Автореферат и диссертация по медицине (14.00.23) на тему:Функциональная морфология внутренних органов при экспериментальном холестеринозе и его коррекции препаратами разного механизма действия

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ КИЕВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ им. акад. А.А.БОГОМОЛЬЦА

На правах р-'кописи

ПИСКУН Раиса Петровна

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ХОЛЕСТЕРШОЗЕ И ЕГО КОРРЕКЦИИ ПРЕПАРАТАМИ РАЗНОГО МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ

14.00.23 - гистология и эмбриология человека 14.00.02 - анатомия человека

Автореферат

диссертации ка соискание ученой степени доктора биологических наук

Киев - 1992

Работа выполнена в Винницком медицинском институте им. Н.И.Пирогоаа и в Киевском медицинском институте им. акад. А..А.Богомольца

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор О.В.РОМЕНСКИЙ

Заслуженный деятель науки УССР, лауреат Государственной премии УССР, доктор медицинских наук, профессор И.И.БОБРИК

Доктор медицинских наук, профессор А.А.СТОЛЯРЧУК

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки УССР, лауреат Государственной премии УССР, лауреат премии им. А.А.Богомольца АН УССР, доктор медицинских наук, профессор К.И.КУЛЬЧИЦКИЙ

Доктор биологических наук Л.А.СТЕЧЕНКО

Доктор медицинских наук, профессор В.К.СЫРЦОВ

Ведущая организация:

Ярославский государственный медицинский институт

Защита диссертации состоится " " 1992 года

в 13 час.30 мин. на заседании специализированного совета Д.088.13.01

по морфологическим специальностям при Киевском медицинском институте имени академика А.А.Богомольца /252057, г.Киев - 57, проспект Победы, 34, морфологический корпус, аудитория № 3/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского медицинского института У252057, г.Киев-57, ул.Зоологическая,17.

Автореферат разослан 1992 года.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук,

профессор В.Г.ЧЕРКАСОВ

fr^fîM^ ' • ">, ...

.. • ' ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

tt-Hi,-j., s.-,.

AKTjajbHogT^^TeuUj. Морфология внутренних органов при холе-стеринозе представляет особый интерес в связи с широким распространением атеросклероза, заболевания в основе которого лежит нарушение обмена холестерина /Ю.ЫЛопухин и соавт., 1983; А.Н.Климов, Н.Г.Никульчева, 1984; Р.Г.Оганов, Т.С.Жуковский, 1968; Е.И.Чазов, 1989; А.А.Болдырев, 1990; Р.Г. Оганов, 1990; Ю.Д.Холодова, П.ПЛа-яло, 1990; J.R.Sabine , 1977; N.B.Myant , 1981; L.L.Smith , 1981; G.F.Gibbons И соавт., 1982; L.Heinoiaann и соавт., 1986 и др./.

Многочисленные эпидемиологические и клинические исследования показывают, что во многих странах мира атеросклероз и его осложнения остаются самой острой и самой актуальной проблемой современной медицины /И.Ы.Ганджа, Н.К.Фуркало, 1978; А.И.Клиорин, 1981;В.Х. Анестиади, В.А.Нагорнев, 1982; Д.Ф.Чеботарев и соавт., 1982; Е.И. Чазов, 1983; С.В.Аничков , Н.С.Сапронов, 1984; Л.Р.Ноздрюхина и соавт., 1985; Г.И.Бурчинский,.1987; Ю.Д.Холодова, П.П.Чаяло, 1990; В.X.Анестиади, Г. .Зота, 1991; M.J.Gybney . , 1986; L.Heinemann и соавт.,. 1986; V.V.Albert и соавт.,. 1989; E.L.v/ynder и соавт., 1969 и др./.

Проведенный нами анализ всей доступной литературы по данной проблеме свидетельствует, что наименее изученными являются вопросы комплексной морфологической оценки атеросклероза, как частного проявления холестериноза. В опубликованных гистологических.работах авторы приводят сведения об изменениях чаще всего со стороны аорты, реже - сердца, печени, почек или иного какого-либо одного органа /Н.И.Ефимова, 1959; Ы.Б.Бавина,.1965; З.А.Власова,.1970; В.А.Циомик, 1973;.Ю.В.Ивановский, 1978;.Э.М.Тарарак, 1979; В.А.На-горнев, 1983; А.Н.Орехов и соавт., 1989; H.Krug , 1975;

A.M.Gotto , 1979; j.skorepa и соавт., 1980/. Еще реже ветре ются подобные работы в сочетании с некоторыми данными биохиыиче ких или иных функциональных исследований. Это дает основание уï верждать, что комплексный морфофункциональный анализ перестрой» большинства внутренних органов в условиях экспериментального хс стериноза актуален и требует своего решения.

Оценивая приведенные в литературе данные, посвященные вопр сам лечения и профилактики атеросклероза, приходится констатирс вать тот факт, что имеющееся множество лекарственных препаратоЕ не удовлетворяют полностью запросам практической медицины, а пр меняемые препараты часто не изучены в плане их влияния на струи ру и функцию внутренних органов при данной патологии. Между теь накапливаются факты, свидетельствующие о том, что введение некс рых лекарственных средств при атеросклерозе нецелесообразно или даже вредно, так как, снимая какой-либо симптом, они приводят i усугублению течения основного заболевания по отношению к конкре ному органу /0.Н.Воскресенский, В.А.Туманов,. 1982; М.Д.Машковсь 1984; В.К.Альпидовский и соавт., 1989; Р.Г.Оганов, Н.В.Перова, 1989; Н.С.Stanton И соавт., 1959; A.Dembinslca-Kiec и соавч 1979; N. Steinberg ,, 1967; ï/.Eisenberg ,.1987; A.M.Gotto 1989 и др./. В необходимости данной работы убеждают также и. прг тически отсутствующие морфологические данные о состоянии, внутр« органов под влиянием новых оригинальных фармакологических препг тов, перспективных в возможности их применения при атеросклерос Исходя из всего изложенного об актуальности и сложности П{ лемы, имеющей важное теоретическое и практическое значение, бьи определены, следующие цель и задачи исследования:

Ц^л^работы^ Целью настоящего исследования, явилось изучега и сопоставление закономерностей структурных и функциональных П]

явлений компенсаторно-приспособительных реакций внутренних органов при экспериментальном холестеринозе и его коррекции препаратами разных фармакологических групп и разного механизма действия.

Для достижения указанной цели были поставлены за^ачи^.

1. Определить характер морфо-функциональных изменений во внутренних органах кролика в условиях экспериментального холесте-риноза с использованием гистологических, морфометрических, гистохимических и ультрамикроскопических методов, а также физиологического и биохимического контроля.

2. Провести сравнительное изучение структурных изменений в аорте, сердце, печени, почках и легких при коррекции экспериментального холестериноза препаратами разных фармакологических групп и разного механизма действия.

3. Провести сравнительное изучение структурных и функциональных изменений в периферических эндокринных железах /щитовидной, надпочечной и панкреатических островках/ при коррекции экспериментального холестериноза.

4. Провести сравнительное изучение особенностей электрокардиограмм и биохимических показателей липидного обмена сыворотки крови при коррекции экспериментального холестериноза.

5. С комплексным учетом структурных и функциональных изменений изученных органов сопоставить полученные результаты для интерпретации их в практической медицине.

На^чная^новизна_. В работе впервые изучены структурные особенности внутренних органов в динамике с функциональным и биохимическим контролем при коррекции экспериментального холестериноза препаратами разных фармакологических групп и разного механизма действия /анаприлин, метозарон, феникаберан, полисорб и лизат биомассы молочнокислых бактерий /ЛШБ/.

Впервые проведен сопоставительный анализ данных о структуре органов с результатами биохимического исследования состояния ли-пидного обмена сыворотки крови и электрокардиографии.

На основе комплексного использования светооптического, элект-ронномикроскопического, биохимического, морфометрического и статна тического анализа впервые представлена сравнительная оценка изученных различных препаратов в плане их влияния на процесс экспериментального холестериноза.

Впервые установлены, как частные признаки, характеризующие процессы восстановления тканевых структур в отдельных органах под влиянием некоторых препаратов, так и общие закономерности, которые расширяют и дополняют представление о возможности обратного развития холестериноза, как общего патологического явления в организме.

Впервые выявлено положительное влияние, феникаберана, полисор-ба и ЛЕЫБ на процесс торможения прогрессировать патологических, изменений и стимуляции восстановления повревденных.структур внутренних органов, при экспериментальном холестеринозе..

основании

проведенного исследования обоснована и разработана методика комплексного экспериментально-морфологического изучения особенностей холестериноза у кроликов.

Полученные данные позволяют.углубить и дополнить знания о компенсаторно-адаптационных возможностях внутренних органов при . . экспериментальном холестеринозе; создают, предпосылки, для морфолог» ческого обоснования не только отдельных звеньев патогенеза заболевания, но и некоторых его осложнений. ......

Результаты проведенного: исследования раскрывают сущность нор' фогенеза деструктивных и регенераторных процессов при экспериментальном холестеринозе; показывают эффект влияния препаратов разног

механизма действия при данной патологии; научно обосновывают патогенетическую целесообразность их применения в клинике.

Полученные данные о влиянии препаратов разного механизма действия на структуру внутренних органов при экспериментальном холе-стеринозе являптся морфологическим обоснованием для более дифференцированного подхода при выборе и тактике применения их в практической медицине.

Полученные нами данные расширяют представление о фармакодина-мике исследованных лекарственных препаратов и новых оригинальных средств. На основании сведений о положительном влиянии феникабера-на, полисорба и ЛЕШ на структуру внутренних органов при экспериментальном холестеринозе, показана целесообразность применения этих препаратов в комплексной терапии при лечении и профилактике атеросклероза. Наибольший эффект в этом плане выявлен у нового оригинального энтеросорбента полисорба. Данные об усугубляющем влиянии анаприлина на структуру внутренних органов при холестеринозе позволят более осторожно и избирательно применять данный препарат в лечебной практике атеросклероза.

При выполнении настоящей работы разработан ряд способов, обеспечивающих методические возможности проведения исследований, которые защищены двумя удостоверениями на рационализаторские предложения и могут быть использованы в научно-исследовательской деятельности.

Основные положения диссертации отражены в 36 научных работах. Сведения по феникаберану вошли в материалы, поданные в Фармакологический Комитет СССР для получения разрешения на проведения его клинических испытаний, которые он ус-пеино пропел и используется в практической медицине с 1980 г. Полученные нами данные входили также в Материалы по феникаберану, кото-

- б -

рые экспонировались на выставке достижений народного хозяйства СССР, где препарат был удостоен бронзовой медали /постановление № 769-н от 28 ноября 1984 года/. Морфологические данные о токсикологической оценке полисорба вошли в материалы, направленные в Фармакологический Комитет СССР для получения разрешения на его наружное применение и получили положительное решение /протокол К 3 от 28 февраля 1991 г./.

Научно-теоретические положения настоящего исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах гистологии и анатомии человека Винницкого, Днепропетровского, Киевского и Черновицкого медицинских институтов; на кафедрах фармакологии Тернопольского, Запорожского, Минского, Кубанского, Винницкого и Черновицкого медицинских институтов; на кафедре внутренних болезней № 2 Днепропетровского. и кафедре госпитальной терапии № 2 Винницкого медицин' ских институтов..................... ........... .....

1. Важнейшим проявлением структурно-функциональных нарушений внутренних органов в процессе развития экспериментального холе-стериноза является изменение липидного компонента тканевых структур и связанная с этим фибробластная реакция соединительной ткани

2. Применение препаратов из групп ангиопротекторного действия /феникаберан/, биостимуляторов /ЛЕМБ/, энтеросорбентов /поли-сорб/ при экспериментальном холестеринозе в разной степени предотвращает развитие глубоких структурных повреждений внутренних органов и стимулирует в них процессы восстановления..

3. Возникшие в результате .развития экспериментального, холе-стериноза дистрофические и деструктивные, изменения внутренних органов усугубляются под.влиянием фосфорорганическрго пестицида фосфамида и бета-адреноблокатора анаприлина.

&9$9й&ЗИЗ*-Шй9Ш> Основные положения диссертации доложены 1 обсуждены на следующих научных форумах: I, П и Ш съездах анато-юв, гистологов, эмбриологов и топографоанатомов УССР /Винница, [980; Полтава, 1985; Черновцы, 1990/; X Всесоюзном съезде анатомов, ■■истологов и эмбриологов /Винница, 1966/; П и 1У итоговой научно-грактической конференциях по использованию НИР в практике /Винница, !978, 1980/; 1У, У и У1 сьездах фармакологов УССР Аернополь, 1981; !апорожье, 1985; Харьков, 1990/; 1У Всесоюзном сьезде геронтологов •ериатров /Кишинев, 1982/; I, П, 1У, УШ и IX обьединенной научной юдико-технической конференции /Винница, 1983, 1984, 1986, 1990 и 991/; УП и Ж областной научно-практической конференциях по эндо-ринологии /Винница, 1985, 1991/; на заседании Всесоюзной проблемой комиссии по "Функциональной морфологии" /Черновцы, 1990/; на Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания /Киев, 1990/; а Всесоюзном рабочем, совещании экспертов по атеросклерозу. /Ивано-о, 1990/; на симпозиуме-совещании "Коррекция сердечно-сосудистых арушений в клинике и эксперименте" /Винница, 1991/; на-симпозиуме Медико-биологические проблемы химии поверхности"./Киев, 1991/; на аседании областного общества АГЭ /Винница, 1991/; на заседании эфедры.анатомии человека /Киев, 1992/.

Основное содержание диссертационной работы отра-зно в 36 печатных научных работах, опубликованных в журналах, меж-здомственных сборниках, а также сборниках трудов сьездов, симпо-

1умов и конференций. . . ... . .......

Диссертация, изложена на 371 . границе машинописного текста, содержит 149.рисунков и 19 таблиц. )стоит из введения, обзора научной литературы, .описания материала методов исследования, 4 разделов собственных исследований, об-'ждения результатов исследований, выводов и списка литературы,

- а -

включающего 630 источников /478 - отечественных и 152 зарубежных авторов/.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение структурных основ компенсаторных и приспособительных процессов, происходящих во внутренних органах в условиях холестериновой нагрузки осуществлено у 250 кроликов породы шиншилла в возрасте 1-1,5 лет, обоего пола, исходной массой тела 2,5-3,5 кг. Модель холестериноза создавалась по классическому способу H.H.Аничкова путем скармливания животным холестерина, растворенного в подсолнечном масле с тертой морковью ежедневно на протяжении трех месяцев в дозе 0,5 г/кг. В последующие 30 дней кролики были разделены на 8 групп /табл. I/ и получали препараты в указанных дозах: , первая группа - интактные животные; вторая - контроль /эксперимент тальный холестериноз без лечения/; третья - лечение феникаберанои; четвертая - метозароном; пятая - анаприлином /это три антианги-нальных препарата/; шестая группа получала фосфамид /фосфороргани-ческий пестицид/; седьмая - ЛЕМБ; восьмая - полисорб /сорбент кремнеземной породы/; девятая - полиспонин. /известное гипохолестерине-мическое средство/. Препараты феникаберан, метозарон, ЛЕМБ.и полисорб являются новыми оригинальными отечественными препаратами и в этом плане исследовались впервые. Препараты анаприлин, фосфамид и полиспонин взяты для сравнения. .....

Прижизненным функциональным подтверждением структурных изменений сердца при экспериментальном, холестеринозе служили данные электрокардиографии. Электрокардиограммы у кроликов записывали до начала опыта, затем.ежемесячно, а также до и после получения ими препаратов. Данные регистрировались на одноканальном портативном электрокардиографе ЭКГТ-04 с тепловой записью во П стандартном

отведении. Биопотенциалы сердца отводились игольчатыми электрода-пи, которые вкалывали под кожу. При записи электрокардиограммы с дельа исключения влияния внешних зрительных раздражителей и во из-5ежание повреждения проводов электродов зубами животных применялся специально изготовленный нами чехол, который одевали на голову «ролика во время записи /удостоверение на рационализаторское пред-южение )? 50 от 10.05.91 г./. При изучении электрокардиограмм определяли длительность атриовентрикулярной проводимости, желудочкового комплекса, электрической систолы желудочков, частоту сер-;ечных сокращений,, амплитуду зубцов, а также состояние сегмента зГ. Эффективность проводимой терапии оценивали по наиболее вероят-шм признакам ишемии миокарда: дислокации сегмента ST по отно-юнига к изоэлектрической линии, изменению амплитуды.зубцов ЖГ 'В.Н.Орлов, 1984; В.Л.Дощицин, 1987; В.В.Мурашко, А.В.Струтинский, '.991/.

Таблица I

Распределение животных по группам исследования

Yk ; Группы кроликов ;. Д%^Р«ов. \ • • • •

Интактные 50

Контроль 50

Феникаберан 10 20

Метозарон 30 15

Анаприлин 5 15

Фосфамид 10 15

ЛШБ 250 35

Полисорб 200 35

Полиспонин 10 Всего: 15 250

- 10 -

Для суждения о степени развития холестериноза у кроликов всех групп и влиянии на него исследуемых препаратов ежемесячно брали кровь из краевой вены уха и определяли в ней следующие биохимические показатели липидного обмена: общий холестерин крови -по методу Илька и унифицированным методом по реакции с хлорным железом после экстракции изопропанолом /В.В.Меньшиков, 1987/; фос-фолипиды сыворотки крови - по методу А.А.Пентюка и соавт. /1985/, вычисляли холестерин-фосфолипидный коэффициент; липопротеины низкой плотности /ЛПНП - бета-липопротеины/ - турбодиметрическим методом /А.А.Покровский, 196?/; триглицериды и общие липиды - методами с использованием стандартных наборов реактивов фирмы Лахема.

По окончании четырех месяцев эксперимента все подопытные кролики, а также интактные, взятые для сравнения, выводились из опыта методом воздушной эмболии.. После вскрытия грудной и брюшной полостей препарировали аорту на протяжении от места-отховдения от сердца до бифуркации, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина и окрашивали Суданом черным Б по Лизону /А.И.Кононский, 1976/. Для изучения степени поражения аорт кроликов атеросклероти ческим процессом был применен метод прямой планиметрии по Г.Г.Ав-тандилову /1973/ с использованием планиметрической линейки из органического стекла с нанесенной на ней сеткой, сторона квадрата которой равнялась одному миллиметру.. При макроскопическом изучении препаратов измерялась общая площадь интимы продольно вскрытой аорты и площадь атеросклеротических изменений, а затем высчиты-вался процент поражения, так.называемый, "атеросклеротический показатель". Часть аорт, подвергалась гистологическому исследованию, для чего из них изготавливались блоки, разработанным нами способом /удостоверение на рационализаторское предложение № 51 от 10.05.91 г./.

Для морфологических исследований брали сердце, легкие, печень, почки, щитовидную, надпочечную и поджелудочную железы. В зависимости от предстоящего способа окраски органов их фиксировали в 10/ь растворе нейтрального формалина, жидкостях Карнуа или Буэна. 1осле фиксации, промывки и обезвоживания кусочки органов заключали либо в целлоидин, либо в парафин. Из замороженных кусочков в {риостате или на замораживающем микротоме изготавливали срезы для жраски на общие липиды по Лизону. Целлоидиновые и парафиновые :резы всех органов окрашивали гематоксилин-эозином и гематоксилин-шкрофуксином по ван Гизону /Г.А.Меркулов, 1969/.

Для суждения о функциональном состоянии периферических, эндо-гринных желез применяли специфические гистохимические методики, 'ак, на срезах щитовидной железы для обнаружения гликопротеина , •иреоглобулина и гликозаминогликанов основного, вещества соедини-■ельной ткани нами использовался комбинированный метод ШИК-реакция ■ альциновый синий Моури /Р.Лилли, 1969/. Содержание аскорбиновой ислоты в коре надпочечников определялось способом Жиру и Леблон П.Ромейс, 1958/. Функциональная активность панкреатических островов оценивалась по характеристике двух основных типов инсулоцитов Б-клеток и А-клеток. Для этого применялся метод Дыбана /1959/.

Для обьективизации результатов исследований в работе исполь-ован метод ыорфометрик. Измерения производились с помощью винто-ого окуляр-микрометра М0В-1-15Х при различных увеличениях обьек-ива. Программа включала следующие измерения: щитовидная железа -иаметр фолликулов и ядер тироцитов, а также высоту клеток фолли-улярного эпителия; надпочечные железы - ширину коры,..а также от-зльно ширину клубочковой, сетчатой и пучковой ее зон; панкреати-зские островки - диаметр.ядер Б-клеток, а также абсолютное число - и Б-клеток в островках. Кроме того, в миокарде, печени, почках

и легких при помощи окулярной тест-сетки Вейбеля /1970/ подсчитывали объемную плотность паренхимы и стромы и вычисляли показатель их соотношения /Л.А.Семенова и соавт., 1985/. Обьем ядер расчитывали по формуле, описанной Г.Г.Автандиловым /1973/.

Для изучения ультраструктурных особенностей развития холесте-риноза в миокарде был использован метод трансмиссионной электронной микроскопии. Обработка материала проводилась по общепринятой методике /Б.Уикли, 1975/.

При оценке полученных данных о влиянии препаратов разного механизма действия при экспериментальном холестеринозе было обнаружено, что наибольшим лечебным эффектом в отношении данной патологии обладает новый отечественный препарат - полисорб. В связи с этим было решено провести морфологическое исследование его токсичности. Для этого в экспериментах использованы белые лабораторные крысы и кролики породы шиншилла. Проведено три .серии опытов: острая, подострая и.хроническая токсичность. Использовалась водная взвесь препарата. При острой токсичности две группы животных /крысы и кролики/, однократно получали максимально возможную для перо-рального введения дозу препарата - 10.г/кг. В остальных двух сериях, животные получали три.дозы препарата: I группа - 100 мг/кг, П группа - 330 мг/кг, Ш группа .- 1000 мг/кг. При подострой токсичности препарат вводили на протяжении 10 дней и кроликам и крысам. При хронической токсичности препарат вводили на протяжении трех месяцев только, крысам. В .каждой группе подопытных животных было, по ,10 особей мужского, пола. Морфологическому исследованию подвергались: сердце, легкие, желудок, кишечник, печень, почки, лимфатические брыжеечные узлы, селезенка, семенники и периферические эндокринные келезв.

Все полученные цифровые данные обработаны машинным способом

на IBM PC/AT /Южная Корея/ с помощью методов вариационной статистики. Достоверность различий между группами определяли с использованием критериев Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБОТДЕНИЯ

Вследствие длительной холестериновой нагрузки у кроликов нарушается липидный обмен, что характеризуется нарастанием в сыворотке крови холестерина - более, чем в 10 раз /табл. 2/, липопро-теинов низкой плотности - в 15 раз /табл. 3/, фосфолипидов - в 3,5 раза, триглицеридов - в 2,2 раза и общих липидов - более, чем в 4 раза. Повышался ,также в 3,4 раза "идекс атерогенности",. то есть коэффициент холестерин/фосфолипиды. Полученные результаты совпадают с аналогичными экспериментальными исследованиями /Л.А. Мясников,.1965; Н.Н.Горев и соавт.,.1972; Л.Р.Ноздрюхина и соавт., 1965; Ю.Д.Холодова, П.ПЛаяло, 1990; П.П.Чаяло, 1990 и др./ и подтверждают закономерность развивающегося процесса. .

Проведенные в дальнейшем морфологические исследования показали, что индуцированная избытком экзогенного.холестерина гиперхо-лестеринемия и гиперлипопротеинемил у кроликов.сочетается с нарушениями структуры и функции внутренних органов.

Так, в аорте обнаруживаются типичные атеросклеротические изменения ее стенки, которые характеризуются наличием липидных пятен, полосок и бляшек, у большинства.животных возвышающихся над . поверхностью интимы и сливающихся в сплошные полосы в области, дуги аорты, ее грудной, а.иногда и .брюшной части. Отдельные мелкие бляшки располагаются в устьях отходящих от аорты артерий. Степень атеросклеротических, поражений составила 54,74 + 9,26$. Микроскопически в строении стенки аорты обнаруживаются как участки с неизмененной структурой, имеющие обычное для этого сосуда строение, так

и участки с разной степенью атеросклеротических изменений, начиная со слабой диффузной липидной инфильтрации основного межклеточного вещества подэндотелиального слоя и появления там единичных пенистых клеток до сформированных атеросклеротических бляшек с липидным детритом в ядре и фиброзной покрышкой снаружи /В.Х. Анестиади, В.А.Нагорнев, 1982; В.Х.Анестиади, Е.Г.Зота, 1991/.

В сердце определяются атеросклеротически измененные коронарные артерии разного калибра, жировая инфильтрация кардиомиоцитов и стромальных элементов, очаги белкового набухания, некробиоза и некроза мышечных клеток сердца, а также разрастание соединительной ткани, вплоть до появления мелких очагов фиброза. Ультраструктурные изменения в кардиомиоцитах характеризуются накоплением липидов, набуханием и разрушением .митохондрий, .лизисом миофибрилл и интенсивным образованием остаточных телец /С.В.Мишина, Л.М.Непомнящих, 1981, 1991/. Электрокардиографическое исследование показало нарушение функционального состояния сердечной мышцы: ускоряется частота сердечных сокращений, понижается вольтаж зубцов ЭКГ, изменяется и смещается вверх или вниз от изоэлектрической линии сегмент ST, изменяется зубец Т, появляется патологический зубец Q . Эти отклонения в характере электрокардиограмм свидетельствуют о гипоксии и нарушении питания миокарда /табл. 4/, о повреждении кардиомиоцитов вплоть до некрозов и соединительнотканных постинфарктных,рубцов /В.Н.Орлов, 1964; Н.Б.Журавлева, 1990; В.В.Мурашко, А.В.Струтинский, 1991; Е.К. Chung , 1974; W.T.Foster , 1976/. ......

В печени возникают морфологические изменения, как со стороны паренхимы, так и со стороны строыы органа. Гепатоциты подвергаются выраженной жировой инфильтрации е.. последующей дистрофией, некробиозом и гибелью. Соединительная ткань интенсивно разраста-

ется по коду синусоидных капилляров внутри долек, перипортально и между дольками /Н.И.Ефимова, 1959; В.П.Лавров, 1967; И.П.Ван-джура, 1970; Ю.М.Лопухин, 1983; Л.Р.Ноздрюхина и соавт., 1985/.

В почках наблюдались патологические изменения больше всего выраженные в мозговом веществе и представленные очагами жировой дистрофии, некробиоза, атрофии и десквакации эпителия почечных канальцев, а также отеком, лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией, жировым пропитыванием и фиброзом интерстициальной ткани /В.И.Би-чевина, 1962; И.П.Вандаура, 1970; Л.Р.Ноздрюхина и соавт., 1985/.

В легких обнаруженные изменения затрагивают преимущественно строму органа, что проявляется в клеточной пролиферации соединительной ткани, инфильтрации ее липидаыи, утолщении межальвеолярных перегородок, лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрации их. Эпителиальные и хрящевые клетки.стенки бронхов накапливают липиды..

Итак, результаты проведенного морфологического исследования внутренних органов неоднозначно указывают ..на общность морфологической картины изменений, которые можно охарактеризовать, как компенсаторно-приспособительные реакции /Г.Селье, 1960, 1967; . З.И.Медведев, 1984; Д.С.Саркисов, 1987;. Б.М.Федоров, 1990. и др./. 1о нашему представлению, процесс развивается следующим образом.

Избыток липопротеинов, циркулирующих, в крови, приводит к реакции эндоцитоза, то есть, резорбции и фагоцитозу нейтрального. , тара, который освобождается при распаде хиломикронов /Ю.Д.Холодова, П.П.Чаяло, 1990/. В эту реакцию включаются клетки, окружающие юсуды микроциркуляторного русла. Это адвентициальные клетки, которые. являются источником новообразований различных, направлений щфференцировки - фиброзной, жировой, гладкомыиечной, костной и ;р. Можно допустить, что на. той же основе возникает и, так называемое, простое ожирение внутренних органов, когда жировая клет-

чатка в большем или меньшем количестве образуется в интерстиции последних, состоящем из мелких сосудов и соединительнотканных волокон и в норме почти не содержит жировых клеток, что мы и наблюдаем в нашем эксперименте в миокарде, печени, почках и легких.

Необходимо отметить, что параллельно процессу новообразования жировых клеток, в интерстиции внутренних органов происходят реакции клеточного метаморфоза или структурной трансформации клеток /В.И.Казанин, 1983; К.А.Зуфаров, 1988/. В ответ на изменившиеся условия существования, в результате захвата жира, преимущественно методом активного фагоцитоза, в ксантомные или пенистые клетки трансформируются макрофаги, возможно, фибробласты, а в аорте и гладкомышечные клетки /А.Н.Климов и соавт., 1979; Л.В.Ковальский, 1990; В.Х.Анестиади, Е.Г.Зота, 1991/.

Позже в реакции адаптации включаются клетки паренхимы органов. По методу активной резорбции они поглощают- липиды. Эта, .так называемая, принудительная загрузка клеток избытком метаболита определяется в наших исследованиях, как липидная /жировая/ инфильтрация гепатоцитов, нефроцитов, кардиомиоцитов. и эпителиоцитов бронхов. В дальнейшем наблюдалась жировая дистрофия, гибель клеток паренхимы и замещение их волокнистой соединительной тканью. .. .

На правильность приведенного суждения указывают результаты структурного анализа паренхиматозно-стромальных взаимоотношений, который мы провели во всех изучаемых органах /табл. 5/. Из представленных в таблице данных следует, что показатель соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы сердца, печени, .почек и легких у кроликов с экспериментальным холестериновом значительно ниже, чем в органах интактных животных соответственно в 4,1, 4,2, 11,2 и 3,3 раза, что как,раз .и является следствием разрастания в органах соединительной ткани.

Для полноты оценки полученных данных необходимо остановиться на обнаруженных нами во внутренних органах явлениях пролиферации, гипертрофии и атрофии.

Пролиферация, которая в виде лимфоидных, макрофагальных, лимфо-гистиоцитарных инфильтратов наблюдается во всех изучаемых органах, можно, по нашему мнению, объяснить двумя факторами: во-первых - это воспалительная пролиферация, отражающая развитие в организме реакции гуморального и клеточного иммунитета, а в данном случае признак иммунной пролиферативной реакции - гиперчувствительности замедленного типа, что характерно для заболеваний аутоиммунной природы, каковым по А.Н.Климову /1981/ является атеросклероз; во-вторых, это заместительная после повреждения, то есть, репаративная пролиферация /Л.К.Романова, 1984/.

Что касается гипертрофии, то известно, что регенерация поврежденного специализированного эпителия осуществляется по типу ре-генерационной гипертрофии, при которой в очагах повреждения ткани возникает рубцевание, а в соседних участках.происходит..новообразование клеточных элементов и гиперплазия внутриклеточных структур сохранившихся клеток перенхимы, что мы и наблюдали в легких, почках и, особенно четко, в печени. Некротизированная мышечная ткань сердца даже на незначительных участках, как правило,, замещается рубцовой соединительной тканью, а в сохранившихся кардиомиоцитах, аналогично эпителиоцитам, развиваются процессы внутриклеточной регенерации, документирующиеся гиперплазией их ультраструктур, в ре-зельтате чего клетки гипертрофируются и.масса миокарда.в ранние зроки /до трех месяцев/ эксперимента восстанавливается.

В поздние сроки эксперимента /4-6 месяцев/ вследствие сужения юрты и артерий, питающих внутренние.органы, развивается недостаточность их кровоснабжения и атрофия.

- 18 -

Анализ результатов морфо-функциональных исследований периферических эндокринных желез позволяет отметить, что в них развиваются перестройки, аналогичные таковым в вышеописанных внутренних органах, но с рядом выраженных особенностей. Известно /О.К.Хмельницкий, А.С.Ступина, 1989/, что это адаптационные перестройки, которые характеризуются стадийностью изменений и вначале носят приспособительный характер, а затем сменяются состоянием плюро-гландулярной недостаточности.

В наших исследованиях к концу четвертого месяца холестериновой нагрузки в щитовидной железе кроликов /табл. 6/ отмечалось увеличение диаметра фолликулов, уплощение клеток фолликулярного эпителия, и уменьшение.. обьема их ядер, уплотнение внутрифоллику-лярного коллоида и отсутствие в нем краевых резорбционных вакуолей. Большинство фолликулов заполнено и растянуто плотным .резко ШИК-положительным коллоидом,.в котором видны единичные, чаще центрально расположенные вакуоли. Все изученные морфометрические показатели статистически достоверно свидетельствуют о гипофункции щитовидной железы. ...

Надпочечники характеризовались достоверным увеличением толщины коры /табл. 7/. Во всех зонах коркового слоя преобладали крупные светлые клетки, в большинстве которых отмечалась резкая вакуолизация цитоплазмы и отчетливо определялись дистрофические изменения. Содержание липидов в корковом веществе значительно увеличивалось. Жировые включения в клетках пучковой и сетчатой зон часто имели форму одной крупной капли, занимавшей всю цитоплазму и оттеснявшей ядро к периферии. Нередко в коре наблюдались мелкие очаги цитолиза, выполненные жировым детритом. Содержание аскорбиновой кислоты в кортикоцитах было значительно, снижено. Одновременно . с этим наблюдалась мелкоклеточная инфильтрация стромы органа и раз-

Изменение содержания общего холестерина /ммоль/д/ в сыворотке крови кроликов с экспериментальным холестериновом и коррекции его препаратами разного механизма действия М + и /

Группы кроликов

Интактные Контроль

Феникаберан

Метозарон Анаприлин

Количество

Исходные ' До введения

данные : препаратов

После введения препаратов

21 33

4___________:_________5____

2,08 +0,21 2,17 +0,18

2,52 +0,28

1,98 +0,21 2,05 +0,19

1,82 + 0,19 12,02+ 2,07

10,23 + 2,08

11.73 + 2,39 9,36 + 2,08

1,88 + 0,17

21,67 +6,55

Р1 < 0,01 Р3 -С 0,001 5,85 + 1,12 Р1 > 0,1

Р2 < 0,02 Р3 < 0,02 18,63 + 2,22 Рх ^ 0,05 Р2 > 0,1 15,11 + 3,22 > 0,1 Р2 > 0,1

«о

I

8

9

8

I у 2 3 : 4

продолжение таблицы 2

¿■»-»«»"'.ллллл

Фосфамид 8 1,78 + 0,18 12,78 + 1,79

ЛШБ 8 2,25 + 0,27 12,91 + 1,19

Полисорб 9 2,28 + 0,33 13,56 + 1,86

Полиспонин 8 2,64 + 0,31 13,26 + 3,52

Р^ - достоверность различий средних величин по .сравнению с данными до введения препаратов;

- достоверность различий по сравнению с контролем; Рд - достоверность различий по сравнению с исходом.

24,02 + 3,35

Р1 < 0,01

Р2 :> 0,1

4,24 + 0,34

Р1 < 0,001

Р2 < 0,001

Р3 0,1

4,94 + 1,31

^ 0,002

Р2 < 0,001

рз > 0,1

6,08 + 1,43

Р1 > 0,1

Р2 ^ 0,05

р3 < 0,05

ТО

о

Таблица 3

Изменение содержания липопротеинов низкой плотности /г/л/ в сыворотке крови кроликов с экспериментальным холестерино-зом и коррекции его препаратами разного механизма действия М + м/

Группы : Количе-: Исходные : До введения :После введения

кроликов . ство : данные : препаратов :препаратов

нтактные 21 1,25 + 0,24 1,22 + 0,21 1,23 + 0 34

онтроль 33 1,09 + 0,46 14,81 + 2,21 16,05 + 2 89

Рх > 0 I

еникаберан 8 1,51 + 0,53 17,16 + 3,24 15,79 + I 88

?! > 0 I

Р2 >0 I

етозарон 9 1,82 + 0,34 14,18 + 1,96 15,12 + I 23

Рх > 0 I

Р2 > 0 I

наприлин 8 1,19 + 0,35 13,95 + 2,82 15,18 + I 73

?1 > о I

Р2 >0 I

эсфамид 8 1,62 + 0,39 14,56 + 1,73 18,95 + 3 04

Рх 2 о 05

Р2 >0 I

3/1Б 8 1,35 ¿0,12 18,28 + 3,18 15,81 + 2 41

Рц > 0 I

Р2 >0 I

элисорб 9 1,18 + 0,21 12,33 + 1,08 11,15 + 2 63

Р: > 0 I

Р2 ^0 05

)ЛИСПОНИН 8 1,74 + 0,54 14,00 + 2,29 12,75 + I 98

Рх > о I

Р2 >0 I

Примечание: Р^ и Р2,

как в таблице 2.

Таблица 4

Степень атеросклеротических изменений аорт и количество кроликов с ишемическими отклонениями ЭКГ при экспериментальном холестеринозе и его коррекции

Степень атеросклеро- Количество животных с

Группы тических изменений ишемическими отклоне-

кроликов аорт /в % 1 ниями /в каждой группе

п » 10/

Интактные 0 0

Контроль 54,74 + 5,26 6

Феникаберан 52,51 + 4,71 3

Ыетозарон 55,32 + 2,12 5

Анаприлин 58,17 + 4,52 7

Фосфамид 61,54 + 4,16' 8

Л Б М Б 35,71 + 3,38к 3

Полисорб 10,32 + 3,18м 2

Полиспонин 34,63 + 3,21* 4

к - достоверность различий по сравнению с контролем.

показатель соотношения ооьемнои плотности паренхимы и стромы внутренних органов кроликов с экспериментальным холестериновом и его коррекции

Гоупгш ;^ка2аШ^соотноден^обьемной^ ______

кр ликов ^ сердце : печень : почки | легкие

Интактные 19,25 + 0,57 26,11 + 0,53 33,04 + 0,36 1,02 + 0,03

Контроль 4,71 + 0,62 6,21 + 0,51 2,96 + 0,27 0,31 + 0,01

Феникаберан 15,33 + 0,57х II,80 + 0,60* 10,19 + 0,59*

Метозарон 5,75 + 0,25 7,08 + 0,62 6,73 + 0,23

Анаприлин 6,27 + 0,63 5,92 + 0,25 6,41 + 0,25

Фосфамид 4,55 + 0,26 5,75 + 0,61" 3,94 + 0,12 0,35 + 0,01

Л Б М Б 16,16 + 0,57* 21,86 + 0,53* 12,56 + 0,57* 0,65 + 0,04;

Полисорб 14,50 + 0,57* 18,51 + 0,57* 10,85 + 0,58* 0,75 + 0,02:

Полиспонин 10,18 + 0,60х 12,00 + 0,57х 9,00 + 0,56* и ' 0,57 + 0,02

зе - достоверность различий по сравнению с контролем.

Таблица 6

Морфометрические показатели щитовидной железы кроликов с экспериментальным холестеринозом без лечения и под влиянием препаратов

Группы кроликов п * 5

Интактные Контроль

Феникаберан Фосфамид Л Б М Б Полисорб

Полиспонин

1иаметр фолликулов /мкм/

Высота тироцитов /мкм/

20,62 + 0,34

35.41 + 0,7

Р ^ 0,001 25,5 + 1,2 Р < 0,01 Рх с 0,001

33.77 + 2,79 Р < 0,002 Р!>0Д

35.78 + 1,24 Р < 0,001 Рз: >0,1

44.42 + 4,68 Р «'о,001 Р^ОД

33,01 + 1,16 Р 0,001 Рх >0,1

7,12 + 0,31 2,81 + 0,13 Р ^ 0,001 4,72 + 0,9 Р < 0,05 Рт < 0,05 8Д9 + 0,42 Р <0,05 Рт <0,001 7,12 + 0,3

р «"о

Рг < 0,001 6Д5 + 0,46 Р > ОД Р1 < 0,001

6,29 + 0,43

р >"од

Р^ 0,001

Обьем ядер тироцитов

/мкм3/

104,17 + 4,51 31,5 +"б,86 Р ^'0,001 58,85 + 6,19 Р - 0,001 Р];< 0,02 66,56 + 4,75 Р < 0,001 Рх -<0,01 64,21 + 8,59 Р. < 0,002 Рх <0,02 45,78 + 10,31 Р ^"0,001 Р^ОД

53,61 + 5,16 Р 0,001 ?1 <0,05

Р - достоверность различия показателей по сравнению с интактными.

Р^ - достоверность различия показателей по сравнению с контролем.

Таблица 7

Морфометрические показатели коры надпочечников кроликов с экспериментальным холестеринозом и под влиянием препаратов. Ширина коры и ее зон /мкм/

Группы кроликов

клубочковая

т

Лш—кору.

пучковая

сетчатая

Кора

Интактные 200,0 + 6,6 900,0 + 90,7 450,2 + 39,7 ' 1550,2 + 34,8

Контроль 90,0 ± 5,3 550,0 + ззд 2280,2 +212,1 2920,2 +132,6

Р < 0,001 Р < 0,001 Р < 0,001 Р ^ 0^001

Феникаберан 170,3 ± 6,6 330,6 + 39,7 2275,0 +198,9 2775,9 + 71,2

Р > 0,1 Р < 0,001 Р 0,001 Р -с С)'001

Р1 < 0,001 р1< 0,001 Р1> 0,1 Рг >0,1

Метозарон 97,0 ± 7,3 532,0 + 36,5 2222,8 +210,2 2851,8 + 94,2

Р с 0,001 Р < 0,001 Р < 0,001 Р < 0ДЮ1

р1 > 0,1 Р1> од Р1> 0,1 > 0,1

Анаприлин 92,0 + 6,1 510,0 + 38,6 2500,0 +154,5 3102,0 +158,8

Р -с 0,001 Р < 0,001 Р < 0,001 р < о'оог

Р1> 0,1 0,1 Р1> 0,1 Рх > 0,1

Фосфамид 119,2 + 13,2 544,0 + 32,2 3526,0 +111,6 4189,2 +146,2

Р <; 0,001 Р ^ 0,001 Р < 0,001 р < о'оо1

Р:< 0,05 Р1> 0,1 р1< 0,001 Рг < 0,001

м 01

продолжение таблицы 7

I : 2 : 3 П

Л Б М Б 176,4 + 11,6 1020,0 + 152,2 1546,0 + 158,8 2742,4 + 126,6

Р > 0,1 Р >' 0,1 Р < 0,001 Р < 0,001

?г ^ 0,001 Р1 <. 0,01 Р1 < °'01 > 0,1

Полисорб 160,4 + 12,8 1112,0 + 121,6 1027,2 + 167,2 2299,6 + 67,2

Р 0,01 Р 0,001 Р < 0,001 Р < 0,001

Рх < 0,001 Рх < 0,001 Рг < 0,001 ?! < 0,001

Полиспонин 138,8 + 13,3 1229,2 + 121,8 1693,6 + 171,8 3061,6 + 137,4

Р <0,001 Р ^ 'о ,05 Р < 0,001 Р < 0,001

Р: < 0,001 Рх < 0,001 Рх < 0,05 Р1 > 0,1

1

Р - достоверность различий в сравнении с интактными животными; PJ - достоверность различий в сравнении с контролем.

растание соединительной ткани. Все перечисленные изменения в своей совокупности свидетельствуют о понижении функциональной активности коры надпочечников.

В поджелудочной железе наблюдались небольшие панкреатические островки. В некоторых из них выявлялись изменения со стороны Б-клс-ток. В цитоплазме последних обнаруживались признаки дегрануляции, явления дистрофии, а подчас и атрофические изменения, уменьшалось количество альдегид-фуксинофильной Уинсулин-содержащей/ зернистости и обьем ядер Б-клеток, что можно расценивать как гипофункцию инсулярного аппарата.

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что во внутренних органах кроликов с экспериментальным холе-стеринозом выявляются как реактивные, так и деструктивные изменения различной степени, глубины и распространенности по сравнению с интактными животными. Эти изменения, судя по их особенностям, имеют неспецифический характер и более всего выражены в печени и коре надпочечников.

Изучение целого ряда органов позволило при сопоставлении морфологических данных выявить ряд интересных закономерностей. Так, исследуя холестериноз у кроликов в динамике на протяжении шести месяцев, мы обнаружили, что процесс развивается волнообразно. Медленное нарастание атеросклеротического поражения аорты на протяжении первого, пятого и шестого месяцев сменяется резким подъемом в течение второго и четвертого. При этом к концу второго месяца в интиме аорты определяются преимущественно только липидные пятна и полоски, а к концу четвертого - формируются типичные атеросклеро-тические бляшки с липидным ядром и фиброзной покрышкой. Кроме того, к концу второго и четвертого месяцев во-первых, по всем морфологическим и морфометрическим признакам снижается функциональная

активность эндокринных желез и, во-вторых, отмечается нарастание изменений в структуре других изучаемых внутренних органов. При этом, если первый пик приводил к признакам компенсаторной реакции в органах /фагоцитоз липидов клетками стромы и паренхимы, гиперплазия и гипертрофия клеток паренхимы и т.п./, то •■ второй пик иллюстрировал признак декомпенсации, истощения /дистрофия и гибель клеток паренхимы и заместительная пролиферация клеток стромы с последующим фиброзом/.

На основании всего изложенного мы пришли к выводу, что наиболее целесообразно вмешательство в процесс холестериноза является время на протяжении четвертого месяца эксперимента, когда уже почти исчерпаны компенсаторные возможности организма, но еще не наступила декомпенсация, то есть процесс сохраняет обратимый характер и отнесли испытание влияния препаратов разного механизма действия именно на этот срок. Полученные данные укладываются в три варианта: прогресс, стабилизация и регресс.

Первый вариант - прогрессирование - характерен для препаратов фосфамид и анаприлин. При этом проявления холестериноза увеличиваются, процесс патологически усугубляется. Так, под влиянием фос-фамида и анаприлина содержание холестерина в сыворотке крови увеличивается соответственно на 87,9$ и 61,4%, а липопротеинов низкой плотности на 30,]$ и 8,8$ по сравнению с данными до получения препаратов /табл. 2 и табл. 3/. Мы обнаружили также сдвиги в характере отдельных компонентов электрокардиограммы. Определяется выраженная брадикардия, .удлиняется внутрижелудочковая проводимость, увеличивается систолический показатель, понижается вольтаж зубцов и и 2 . Перечисленные данные статистически достоверны. Кроме того, у большинства кроликов этих групп отмечено изменение сегмента БТ и смещение его вверх или вниз от изоэлектрической

пинии /табл. 4/.

В ходе исследований нами получены новые данные, которые капаются функциональной морфологии внутренних органов и заключаются з следующем. В аорте интенсивно накапливаются липиды и формируются типичные атеросклеротические бляшки. Степень атеросклеротичес-шго поражения в связи с этим возрастает на 12,4% и на 6,3$ по ¡равнению с контролем у фосфамида и анаприлина соответственно 'табл. 4/.

В сердце усугубление патологических изменений проявляется 5олее частыми атеросклеротическими поражениями коронарных артерий, V также выраженными явлениями жировой дистрофии, некробиоза и ¡елкоочагового фиброза. Электронная микроскопия показала деструк-¡ию внутриклеточных образований: тотальный лизис миофибрилл, напухание и распад митохондрий, вакуолизацию и фрагментацию эндо-[лазматического ретикулума и накопление в связи с этим миэлино-;одобных фигур.

В печени прогрессируют явления цирроза, что проявляется об-ирными полями некроза паренхимы и интенсивным разрастанием соеди-ительной ткани.

В почках наблюдаются обширные участки амилоидно-жировой ди-трофии стромы мозгового слоя, более частые поражения и некроз ефроцитов и разрастание соединительной ткани на месте погибших ефронов.

В легких появляотся очаги кровоизлияний, круглоклеточной ин-ильтрации интерстициальной ткани, значительное накопление жира пителиальными и хрящевыми клетками.

Во внутренних органах прогрессирует уменьшение показателя оотношения обьемной плотности паренхимы и стромы под влиянием осфамида и анаприлина соответственно: в сердце - на 3,4% и 3,3%,

- 30 -

в печени - на 7,455 и 4,6$, по сравнению с контролем.

В щитовидной железе /табл. 6/ под влиянием фосфамвда диаметр фолликулов уменьшается на 4,7$, высота тироцитов увеличивается в 2,9 раза, обьеи их ядер увеличивается в 2,1 раза по сравнению с контролем. То есть на фоне гипофункции железы, вызванной холесте-ринозом, проявляется тенденция к нормализации внутриклеточного синтеза гормонов, но сохраняется задержка выведения его из фолликулов.

В коре надпочечников под влиянием фосфаыида, так и анаприлина, по сравнению с контролем, мало изменяется ширина клубочковой и пучковой зон, но увеличивается толщина сетчатой зоны и.всей коры на 54,6$ и 9,6$ и на 43,5$ и 6,2$ соответственно /табл. 7/, что свидетельствует об усугублении процесса. Обширные поля инфильтра-тивного ожирения чередуются с такими же обширными полями гибели эндокриноцитов и очагами пролиферации клеточных элементов соединительной ткани и коллагеногенеза.

В панкреатических островках прогрессируют явления гипофункции - уменьшается обьем ядер и количество специфической зернистости в Б-клетках.

Второй вариант влияния препаратов - стабилизация - присущ феникаберану и метозарону. При этом проявления холестериноза изменяются мало, процесс слабо отклоняется в ту или иную сторону. Согласно впервые полученным нами данным, содержание общего холестерина на 42,8$ снижается под влиянием феникаберана и на 58,8$ повышается под влиянием метозарона по сравнению с данными, полученными до начала лечения кроликов препаратами /табл. 2/. Липопротеины низкой плотности изменяются меньше. Их количество уменьшается на 8$ под влиянием феникаберана и увеличивается на 6,6$ под влиянием метозарона /табл. 3/.

- 31 -

После применения указанных препаратов длительность интерва-ов ЭКГ не менялась, проявилась тенденция к нормализации числа ердечных сокращений. Метозарон не оказывал заметного влияния на ольтаж зубцов ЭКГ. Применение феникаберана привело к некоторому овышению амплитуды зубца в ) сниженной до лечения. Смещение ин-ервала 2Т наблюдалось у пяти кроликов, леченных метозароном, у трех, леченных феникабераном.

Степень атеросклеротических изменений аорты феникаберан меньшал на 4,1$, а метозарон увеличивал на 1,1%, по сравнению с энтролем Утабл. 4/.

В сердцах кроликов, получавших метозарон, структура миокарда ультраструктура кардиомиоцитов практически не отличалась от аковой контрольных животных, но мелких очагов некрозов было мень-э и соответственно показатель соотношения обьемной плотности па-знхимы и стромы повышался на 22%. У кроликов, леченных феникабе-1ном, этот показатель увеличивался в 3,2 раза Утабл. 5/. При сом редко встречались атеросклеротичееки измененные сосуды, «еньшалась жировая инфильтрация, а также явления дистрофии и дедукции кардиомиоцитов. На электроннограммах видно, что сократи-гльный аппарат кардиомиоцитов существенных нарушений не имеет, глкие липидные капли располагаются в клетках под сарколеммой, соло ядер и между миофибриллами, тесно контактируя с митохондри-!и. Несколько повышенное, по сравнению с интактными животными, »держание жировых включений существенно не отражается на строе-га внутриклеточных компонентов. Просветы капилляров большей частью юширены, в цитоплазме эндотелиоцитов обнаруживается много пино-[тозных пузырьков.

В печени под влиянием феникаберана уменьшается липидная ин-[льтрация гепатоцитов и явления гибели среди них. Ослабляется

процесс разрастания соединительной ткани, благодаря чему показатель соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы увеличивается на 90$ по сравнению с контролем. Метозарон повышает этот показатель всего на 22$ /табл. 5/, так как его положительное влияние на структуру печени значительно меньше.

В почках феникаберан приводит к значительному уменьшению патологических изменений эпителия почечных канальцев, ограничению очагов липоидоза и лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрации стромы мозгового слоя почек. Показатель соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы увеличивается в 3,4 раза, а под влиянием мето-зарона - в 2,3 раза /табл. 5/.

В щитовидной железе феникаберан уменьшает морфологические признаки пониженного функционального состояния: на 28$ уменьшает средний диаметр фолликулов, на 68$ увеличивает высоту тироцитов и на 87$ увеличивает обьем их ядер по сравнению с контролем. В фолликулах появляются краевые резорбционные вакуоли, что свидетельствует о стимуляции феникабераном как фазы секреции, так и фазы выведения гормонов в кровяное русло.

Феникаберан стимулирует деятельность Б-клеток панкреатических островков, увеличивая на 36,3$ обьем их ядер и содержание специфических гранул в их цитоплазме.

Стабилизирующее действие препаратов проявляется и в отношении коры надпочечников. Они почти не изменяют толщину коры, распределение ее зон /табл. 7/, а также структурные особенности коркового вещества по сравнению с контролем, за исключением клубочковой зоны, которая под влиянием феникаберана увеличивалась в толщину почти в 2 раза, приближаясь к цифрам интактных животных, что может предполагать стимуляцию феникабераном синтеза минералокортикоидов.

Третий вариант влияния препаратов - регресс - выявлен у ЛШБ,

полисорба и полиспонина. При этом проявления холестериноза явно уменьшаются.

Все изученные показатели липидного обмена сыворотки крови под влиянием указанных препаратов снижались. Особенно четко у препаратов проявлялось гипохолестеринемическое и гиполипопротеине-мическое действие. Так, по сравнению с контролем, уровень холестерина /табл. 2/ уменьшался под влиянием ЛШБ в 5,1 раза, полисорба

- в 4,4 раза, полиспонина - в 3,6 раза; количество липопротеинов низкой плотности уменьшал ЛЕМБ на 1,5%, полисорб - 30,5%, поли-спонин - на 20,5%; фосфолипидов - ЛЕМБ - на 51%, полисорб - на 43,9%, полиспонин - на 42,6%; коэффициент атерогенности - ЛШБ -на 60%, полисорб - на 59,2%, полиспонин - на 51,2%, триглицеридов

- ЛЕМБ - на 40%, полисорб - 46%, полиспонин - на 6,3%; общих ли-пидов,- ЛШБ - на 55,6%, полисорб - на 66,9%, полиспонин - на 61,6%. Как. видно из приведенных данных,новые оригинальные препараты ЛШБ и полисорб во всех случаях обладают более выраженным положительным эффектом, чем лекарственный препарат полиспонин.

В аорте положительное влияние препаратов проявляется резким сокращением количества липидных включений в стенке аорты, относительной упорядоченностью ее структурных компонентов, организацией имеющихся атеросклеротических бляшек и статистически достоверным снижением степени атеросклеротического поражения ЛЕМБ - на 34,7%, полисорбом - на 81,1%, полиспонином - на 36,7%.

Препараты ЛЕМБ, полисорб и полиспонин оказывают примерно одинаковое влияние на электрокардиографические показатели: длительность интервалов электрокардиограммы менялась мало, уменьшалась частота сердечных сокращений, амплитуда зубцов ЖГ проявляла тенденцию в нормализации. Смещение интервала £Г от изоэлектричес-кой линии наблюдается у трех животных, леченных ЛЕМБ, у двух -

- 34 -

леченных полисорбом и у четырех, леченных полиспонином.

В сердцах кроликов, получавших ЛШБ, полисорб и полиспонин, редко встречаются атеросклеротические поражения коронарных сосудов, уменьшается жировая инфильтрация, явления дистрофии и деструкции кардиомиоцитов. Показатель соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы по сравнению с контролем увеличивается под влиянием ЛШБ в 3,3 раза, под влиянием полисорба - в 3,1 раза и полиспонина - в 2,2 раза.

При электронной микроскопии в кардиомиоцитах наблюдаются мелкие очаги лизиса только отдельных групп миофиламентов в пределах одного саркомера по ходу миофибрилл. Остальные саркоиеры этих и соседних миофибрилл выглядят неповрежденными. Мелкие очаги лизиса не приводят к нарушению целостности и непрерывности сократительных органелл в пределах клетки. Расстояние между базальными мембранами мышечных клеток и капилляров непостоянно." Цитоплазма эндотелиальных клеток содержит большое количество свободных рибосом, крупных митохондрий и пиноцитозных пузырьков.

В печени препараты в разной степени уменьшают картину холестеринового цирроза,что проявляется уменьшением липидной инфильтрации гепатоцитов и явлений гибели среди них, а также торможением процесса разрастания соединительной ткани, что способствует росту, по сравнению с контролем, показателя соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы под влиянием ЛШБ в 3,5 раза, полисорба - в 3 раза, полиспонина - в 1,9 раза. Кроме того, в перипортальной области печени кроликов, получавших ЛШБ, постоянно наблюдалось значительное количество двухьядерных клеток, что свидетельствует об активации восстановительных процессов в этом органе /В.Я.Бродский, 1966; З.Я.Рябинина, В.А.Бенюш, 1973; В.Я.Бродский, И.В.Уры-ваева, 1961/.

В легких кроликов, леченных полиспонином, несколько меньше, чем у контроля, выражены очаги интерстициальной пневмонии, спровоцированной холестериновой нагрузкой. Слабо проявляются признаки указанной патологии в легких животных, получавших препараты ЛШБ и полисорб, о чем свидетельствуют мелкие очаги сосудистых расстройств и редкие участки утолщения межальвеолярных перегородок, благодаря чему показатель соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы повышается по сравнению с контролем, ЛШБ - в 2,1 раза, полисорбом - в 2,4 раза, полиспонином - в 1,8 раза.

В почках в разной степени уменьшают картину экспериментальной патологии все три препарата, о чем свидетельствует почти полное отсутствие патологических изменений эпителия почечных канальцев, а также мелкие очаги липоидоза и лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрации стромы мозгового вещества, что ведет к повышению, по сравнению з контролем, показателя соотношения обьемной плотности паренхимы я стромы ЛШБ - в 4,2 раза, полисорбом - в 3,7 раза, полиспонином - в 3 раза.

Что касается гипофункции щитовидной железы, вызванной холе-гтеринозом, то ни один препарат не приводит железу к норме, хотя зсе три изменяют ее морфофункциональное состояние к лучшему. При этом изменения носят не однозначный характер. Так, препараты увенчивают, по сравнению с контролем, обьем ядер тароцитов /ЛШБ -га 103,8$, полисорб - на 45$ и полиспонин - на 70$/ и высоту фол-шкулярного эпителия /ЛШБ - на 153,4$, полисорб - на 118$ и по-шспонин - на 123,8$/, но только полиспонин незначительно /на 6,8$/ 'меньшает диаметр фолликулов, а ЛШБ на 1% и полисорб - на 25,4$ ¡го увеличивают. То есть, препараты стимулируют фазу внутриклеточ-юй секреции гормона, но не оказывают влияния на фазу выведения ¡го в кровяное русло.

- 36 -

В панкреатических островках под влиянием рассматриваемой группы препаратов, явления гипофункции также уменьшаются, о чем свидетельствует незначительное число островков с дистрофичными Б-клетками, увеличение в цитоплазме этих клеток специфической альдегид-фуксинофильной зернистости и увеличение обьема их ядер /ЛШБ - на 56/?, полисорбом - на 49$, полиспонином - на 50$/, по сравнению с контролем.

Кора надпочечников под влиянием означенных препаратов тоже претерпевает положительные сдвиги. Правда, меньше это заметно в отношении полиспонина: толщина коры в этой группе кроликов еще на 4,8$ больше, чем у контроля, но зато по-иному происходит распределение по зонам. Уменьшается на 25,7% толщина сетчатой зоны и увеличивается на 54,2$ ширина кщбочковой и на 123,5$ - пучковой зоны /табл. 7/.

Остальные два препарата /ЛШБ и полисорб/ по характеру влияния на распределение коркового вещества по зонам обладают сходным действием: увеличивают ширину клубочковой зоны /ЛШБ на 96$, полисорб - на 78$/, ширину пучковой зоны /ЛШБ - на 86$, полисорб -на 102$/, уменьшают ширину сетчатой зоны /ЛБМБ - на 32,2$, полисорб - на 54,9$/ и всю толщину коркового вещества надпочечников /ЛШБ - на 6,1$, полисорб - на 21,2$/.

Различия наблюдаются также в картине морфологических изменений сетчатой зоны. У кроликов, леченных полиспонином, здесь встречаются явления глубокой деструкции, вплоть до очагов некроза. У животных же, леченных препаратами ЛШБ и полисорбом, клетки, под -~рер)Кенные цитолизу наблюдаются редко, зато часто обнаруживаются мелкие темные эндокриноциты и аденоматозные разрастания в мозговом веществе,.в капсуле, а у некоторых особей появляется даже добавочная кора. Образование перечисленных структур, которые, судя

ю запасам липидов и аскорбиновой кислоты, способны к синтезу горюнов, является своеобразным компенсаторным приспособлением для шравнивания функции органа /О.К.Хмельницкий, А.С.Ступина, 1969/.

Проведенное морфологическое исследование токсичности поли-:орба показало, что препарат при однократном, десятикратном и дли-■ельном /на протяжении трех месяцев/ введении крысам и кроликам ;е вызывает патологических изменений в структуре изученных внут-юнних органов.

ВЫВОДЫ

1. Структурно-функциональные изменения внутренних органов при кспериментальном холестеринозе и его коррекции препаратами разного еханизма действия являются проявлением защитной реакции организма

сопровождаются местными и системными компенсаторно-приспособи-ельными процессами.

2. При холестериновой нагрузке у кроликов наблюдаются измене-ия структуры аорты, сердца, печени, почек, легких и морфо-функци-^ального состояния периферических эндокринных желез. Нарушения в эриод до трех месяцев введения холестерина носят компенсаторно-зиспособительный характер и проявляются эндоцитозом липидов, межуточными взаимодействиями, клеточными метаморфозом, пролифераци-\ стромальных элементов и гипертрофией паренхимы внутренних орга-)в, а также реакциями напряжения и повышения функциональной актив->сти эндокринных желез. Поздние стадии холестериноза характеризуйся явлениями декомпенсации: дистрофическими и деструктивными из-шениями внутренних органов, признаками гипофункции и истощения ¡лез внутренней секреции.

3. Патогенетическая цепь причинно-следственных отношений в :намике экспериментального холестериноза включает следующие звенья:

гиперхолестеринемия - гиперлипопротеинемия - липоидоз - жировая дистрофия - некроз - фиброз - гипо- и атрофия внутренних органов с выраженным уменьшением их функциональной активности.

4. В стенке аорты кроликов с экспериментальным холестеринозом выявляются липидные пятна, полоски и атеросклеротические.бляшки разной величины. ЛШБ, полисорб и полиспонин уменьшают степень атеросклеротического поражения. Стабилизируют состояние структурных нарушений аорты препараты бензофуранового ряда - феникаберан

и метозарон. Увеличивают степень атеросклеротических.изменений аорты пестицид фосфамид и бета-адреноблокатор анаприлин.

5. В сердце кроликов холестериноз вызывает типичные атеросклеротические поражения коронарных артерий, деструкцию кардиомиоцитов, разрастание соединительной ткани и уменьшение в связи с этим соотношения обьемной плотности паренхимы и стромы. Электрокардиографически определяется учащение ритма сердечных сокращений, уменьшение вольтажа зубцов всего комплекса ЭКГ, появление смещений сегмента йГ от изоэлектрической линии. Сходная картина наблюдается у кроликов, получавших метозарон. Препараты ЛШБ, полисорб, феникаберан и полиспонин способствуют уменьшению поражений коронарных сосудов

и кардиомиоцитов. Усугубляют патологическое состояние сердца анаприлин и фосфамид.

6. Экспериментальный холестериноз в печени кроликов вызывает жировую инфильтрацию гепатоцитов, гибель их и разрастание соединительной ткани с последующим снижением паренхиматозно-стромального соотношения. Не изменяют состояние органа препараты метозарон и анаприлин. Полисорб, ЛШБ, феникаберан и полиспонин в разной степени уменьшают липоидоз гепатоцитов и явления деструкции среди них тормозят разрастание соединительнотканной стромы. Фосфамид увеличивает очаги некроза паренхимы и стимулирует фиброз органа.

7. В легких кроликов с экспериментальным холестеринозом определяется клеточная пролиферация, липидная инфильтрация соединительной ткани и утолщение межальвеолярных перегородок. Мало выражены описанные нарушения структуры легких кроликов, получавших препараты ЛШБ, полисорб и полиспонин. Фосфамид усугубляет эти нарушения обширными очагами кровоизлияний, круглоклеточной инфильтрации, липоидозом стромы и эпителия, появлением атеросклеро-тических изменений сосудов.

8. В почках кроликов с экспериментальным холестеринозом возникают очаги жировой дистрофии, некробиоза, атрофии и десквамации эпителия почечных канальцев, отек, лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация, жировое пропитывание и фиброз интерстициальной ткани мозгового вещества. Мало изменяют картину экспериментальной патологии препараты метозарон, анаприлин и полиспонин. Феникаберан, ЛЕМБ и полисорб предупреждают развитие патологических нарушений эпителия почечных канальцев, уменьшают очаги липоидоза и фиброза в мозговом веществе почек. Усугубляются структурные изменения органа под влиянием фосфамида.

9. В щитовидной железе кроликов с экспериментальным холестеринозом понижается функциональная активность: увеличивается диаметр фолликулов, снижается высота тироцитов и обьем их ядер, уплотняется и застаивается интерфолликулярный коллоид. Все изученные препараты в разной степени увеличивают обьем ядер тироцитов и высоту фолликулярного эпителия, то есть стимулируют фазу внутриклеточной секреции гормонов, не влияя на фазу выведения их в кровь. Исключение составляет феникаберан, под влиянием которого проявляются тенденция к нормализации диаметра фолликулов, признаки резорбции и выведения секрета.

10. В панкреатических островках холестериноз проявляется

явлениями гипофункции инсулярного аппарата, что характеризуется изменением формы Б-клеток, уменьшением обьема их ядер и количества специфической альдегид-фуксинофильной зернистости в цитоплазме. Под влиянием феникаберана, ЛШБ, полисорба и полиспонина явления • гипофункции уменьшаются: увеличивается обьем ядер Б-клеток и содержание специфической зернистости в цитоплазме. Фосфамид на явления гипофункции не влияет.

11. Холестериноз понижает функциональную активность коры надпочечников: увеличивается ширина коркового вещества с интенсивной жировой инфильтрацией кортикоцитов и уменьшением в них содержания аскорбиновой кислоты; отмечается гиперплазия одних клеток, атрофия и гибель других; пролиферация клеток стромы и коллагеногенез. Мало изменяют такое состояние железы препараты метозарон, анаприлин и феникаберан. Проявляют тенденцию к нормализации морфофункционально-го состояния органа препараты полисорб, ЛШБ, полиспонин. Усугубляет проявления патологического процесса в коре надпочечников фосфамид.

12. Биохимические показатели липидного обмена сыворотки крови /общий холестерин, липопротеины низкой плотности, триглицериды, общие липиды/ кроликов с экспериментальным холестеринозом значительш возрастают. Введение анаприлина и метозарона эти показатели меняе,т мало. ЛШБ, полисорб и полиспонин и феникаберан в разной степени способствуют снижению изученных показателей. Введение фосфамида приводит к их дальнейшему росту.

13. Полисорб при однократном введении в дозе 10 г/кг, а также при подостром и хроническом применении в дозах 100, 330 и

1000 мг/кг не оказывает повреждающего действия.на структуру и функ цию внутренних органов.

14. Полученные данные раскрывают общебиологическую закономер-

ность развития дистрофических и деструктивных процессов в организме в ответ на экзогенную нагрузку холестерином и научно обосновывают целесообразность применения препаратов гипохолестеринемичес-кого и гиполипидемического действия, стимуляторов обменных процессов и ангиопротекторов. Морфологические данные аргументируют нецелесообразность длительного применения анаприлина и нежелательность контакта с фосфамидом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕГ® ДИССЕРТАЦИИ

1. Пискун Р.П. Содержание аскорбиновой кислоты в коре надпочечников кроликов с экспериментальным атеросклерозом //Тезисы П-й итоговой научно-практической конф. по использованию НИР в практике.

- Винница. - 1978. - С. 26-27.

2. Иванова Н.И., Пискун Р.П. Влияние феникаберана на некоторые биохимические показатели липидного обмена и морфологическую структуру внутренних органов кроликов с экспериментальным атеросклерозом //Там же. - С.20-21.

3. Гринев А.Н., Панишева Е.К., Столярчук A.A., Иванова Н.И., 1искун Р.П. Новый лекарственный препарат феникаберан //Химико-фармацевтический журнал. - М.: Медицина. - 1979. - $ II. - Т. ХШ.

- С. II8-I2I.

4. Пискун Р.П. Влияние феникаберана и клофибрата на структуру цитовидной железы и коры надпочечников кроликов с экспериментальным атеросклерозом //Тезисы 1У итоговой научной конф. по использованию ИР в практике. - Винница. - 1980. - С. 9-10.

5. Иванова Н.И., Пискун Р.П. Сравнительное изучение влияния феникаберана и клофибрата на экспериментальный холестериновый ате-зосклероз /ЭХА/. /Лам же. - С. 48.

6. Столярчук A.A., Иванова Н.И., Пискун Р.П. О влиянии феника-!ерана на экспериментальный холестериновый атеросклероз //Фармако-шгия и токсикология. - Республиканский межведомственный сборник, лев: Здоров"я. - 1980. - Вып. 15. - С. 78-84.

7. Иванова Н.И., Пискун Р.П. Сравнительное изучение влияния анаприлина и клофибрата на экспериментальный холестериновый атеросклероз //Актуальные вопросы фармакологии и токсикологии. - 1У сьезд фармаколого УССР. - Тернополь. - 1981. - С. 50-51.

8. Столярчук A.A., Иванова Н.И., Пискун Р.П. Влияние феникабе-рана и клофибрата на экспериментальный атеросклероз кроликов разныз возрастных групп // 1У Всесоюзный сьезд геронтологов и гериатров.

- Тезисы и рефераты. - Киев-Кишинев. - 1982. - С. 366.

9. Пискун Р.П., Иванова Н.И. Влияние профилактического введения феникаберана на экспериментальный холестериновый атеросклероз // I объединенная научная медико-техническая конф. - Тезисы докла дов. - Винница. - 1983. - С. 65-66.

10. Шамрай П.Ф., Бескоровайная Э.А., Иваненко А.Ю., Пискун Р.' и др. Морфологическое изучение влияния пестицидов в эксперименте //Материалы объединенного 1У съезда травматологов-ортопедов и

I сьезда АГЭ Белоруссии. - Минск. - 1984. - С. 182.

11. Степанюк Г.И., Столярчук A.A., Пискун Р.П., Гриценко С.И. Влияние феникаберана на коллатеральное кровообращение миокарда в эксперименте // П объединенная научная медико-техническая конф.

- Тезисы докл. - Винница. - 1984. - С. 38-39.

12. Столярчук A.A., Иванова Н.И., Пискун Р.П. Особенности течения экспериментального атеросклероза под влиянием некоторых антиангинальных препаратов //Гипертоническая-болезнь, атеросклеро: и коронарная недостаточность. - Республ. междуведомственный сборник. - Киев: Здоров"я. - 1964. - Вып. 16. - С. 99-102.

13. Пискун Р.П. Патоморфологические изменения в органах кроликов при действии фосфамида на фоне атерогенной диеты //Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов. -Киев: Здоров"я. - 1984. - Вып. 14. - С. 85-66.

14. Пискун Р.П. Влияние фосфамида на структуру эндокринных желез кроликов с экспериментальным атеросклерозом //Тезисы докл. У сьезда фармакологов Украинской ССР. - Запорожье. - 1985. - С. I

15. Пискун Р.П. Состояние надпочечников при лечении экспериментального атеросклероза препаратами микробного происхождения //

Вопросы патологии эндокринной системы. - Тезисы докл. УП областной научно-практ. конф. - Винница. - 1965. - С. 33.

16. Пискун Р.П. Морфологическое изучение влияния лизата биомассы молочнокислых бактерий при экспериментальном атеросклерозе //Актуальные вопросы морфологам. - Тезисы докл. П сьезда АГЭ УССР. - Полтава. - 1985. - С. 155.

17. Столярчук A.A., Пискун Р.П. О влиянии фосфамида на некоторые показатели липидного обмена у кроликов с экспериментальной гиперлипидемией //Окружающая среда и здоровье населения. - Тезисы докл. X республ. практич. конф. - Самарканд- Ташкент. - 1985. -С. 142-143.

18. Пискун Р.П., Иванова Н.И. Особенности течения экспериментального атеросклероза на фоне интоксикации фосфамидом //Фармакология и токсикология. - Республ. межведомственный сборник. - Киев: Здоров"я. - 1986. - Вып. 21. - С.72-75.

19. Пискун Р.П. Характеристика структурных изменений при атеросклерозе в эксперименте под влиянием лизата биомассы молочнокислых бактерий // X Всесоюзный сьезд анатомов, гистологов и эмбриологов. - Тезисы докл. - Винница. - 1986. - С. 270-271.

20. Пискун Р.П. Морфология сердца и аорты под влиянием ФОМК при экспериментальном атеросклерозе /Морфология некоторых органов и тканей человека и млекопитающих. - Труды Крымского мед. ин-та. -Симферополь. - Т. 109. - 1986. - С. 93-96.

21. Шамрай П.Ф., Рычко A.B., Бескоровайная Э.А., Пискун Р.П. и др. К вопросу о некоторых аспектах влияния пестицидов на организм //1У обьединенная научная медико-техническая конф. - Тез. докл. - Винница. - 1986. - С.40-41.

22. Пискун Р.П. 0 влиянии лизатов биомассы молочнокислых бактерий на процесс обратного развития экспериментального атеросклероза //Фармакология и токсикология. - Республиканский межведомственный сборник. - Киев: Здоров"я. - 1987. - Вып. 22. - С. 43-45.

23. Иваненко A.D., Бескоровайная Э.А., Рычко A.B., Пискун Р.П. и др. К вопросу о морфологических аспектах влияния ядохимикатов на

организм // Проблемы реактивности и адаптации клеток, тканей и органов. - 1У конф. морфологов республик Средней Азии и Казахстана. - Караганда. - 1988. - С. 77-78.

24. Луцюк Н.Б., Пентюк A.A., Однорогов Ю.В., Пискун Р.П. и др. Эффективность и безопасность энтерального и аппликационного применения аэросила в эксперименте //Результаты НИР.в практику здравоохранения. - Тез. докл. - Винница. - 1989. - С. 27-28.

25. Якубовский М.М., Король А.П., Пискун Р.П. Гипофизарно-тиреоидная система при воздействии ксенобиотиков //Там же. -

С. 49-50.

26. Луцгак Н.Б., Рыбак П.Г., Пентюк A.A., Пискун Р.П. и др. 0 возможности использования сорбентов кремнеземной природы для лечения холестеринозов //Республ. научно-практическая конф. "Синтез и применения энтеросорбентов". - Конаково. - 1990. - С. 56.

27. Пентюк A.A., Пискун Р.П., Однорогов Ю.В. и др. Изучение токсичности сорбента медицинского назначения полисорба //Биологическая активность соединений кремния, германия и олова. - Тез. докл. 1У Всесоюзной конф. - Иркутск. - 1990. - С. 92.

28. Пискун Р.П. Морфологическая характеристика восстановительных процессов при холестеринозе в эксперименте //Актуальные вопросы морфологии. -..Тез. докл. Ш съезда анатомов, гистологов, эмбриологов и топографоанатомов Украинской ССР. - Черновцы. -1990. - С. 240.

29. Пискун Р.П. Электрокардиографические показатели при экспериментальном холестеринозе у кроликов. - УШ обьединенная научная медико-техническая конф. - Тез. докл. - Винница. - 1990. -

С. 62-63.

30. Пискун Р.П., Луцгак Н.Б. Патоморфологическое исследование полисорба в остром и хроническом экспериментах //Там же. - С. 6364.

31. Пискун Р.П., Луцюк Н.Б., Пентюк A.A., Однорогов Ю.В. Исследование антиатерогенного действия полисорба //Фармакология:

состояние и перспективы исследований. - У1 сьезд фармакологов Украинской ССР. - Харьков. - Г990. - С. 244.

32. Пискун Р.П. Инкреторный аппарат подпелудочной г.елезы Три экспериментальном холестериновом атеросклерозе и его коррекции препаратами разного механизма действия //Актуальные проблемы диагностики и лечения эндокринных заболеваний: - Тез. докл. ХШ эбластной научно-практической конф. - Винница. - 1991. - С. 40-41.

33. Пискун Р.П. Морфология аорты при экспериментальном холе-:теринозе и его коррекции препаратами разного механизма, действия. ''/Коррекция сердечно-сосудистых нарушений в клинике и эксперименте. - Симпозиум-совещание. - Тез .докл. -'Винница. - 1991. - С. 49-

34. Пискун Р.П., Иванова Н.И. Соотношение мо.чевой кислоты и солестерина в крови кроликов с экспериментальным холестеринозом

1 влияние на него некоторых антиангинальных препаратов //Там же. - С. 51-52.

35. Пискун Р.П. Сравнительное изучение влияния полисорба и юлиспонина на состояние сердца при экспериментальном холестери-10зе //Актуальные вопросы сердечно-сосудистой патологии. - Семи-гар-совещание. - Тез. докл. - Винница. - 1991. - С.-26-27.

35. Пискун Р.П. Изменение паренхиматозно-стромальных соотношений в легких кроликов с экспериментальным холестеринозом // IX

эбьединенная научная медико-техническая конф. - Тез. докл. - Винни-№. - 1991. - С. 65.

50.

писано к печати ¡¡л96.92

Печа1ь сх^етрал Зшшэ 4

. л. 6, б25~

Типаж /"£>¿7

}0016, г. Вннпгаю, ул. Хмолыцшкое. шоссе, 25 ШП'И зтапрчнт Вшшииого Ц1ПТ1