Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором хлоринового ряда в офтальмологии (экспериментально-клиническое исследование)
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.19
Автореферат диссертации по медицине на тему Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором хлоринового ряда в офтальмологии (экспериментально-клиническое исследование)
На правах рукописи
ВОЛОДИН Павел Львович
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОМ ХЛОРИНОВОГО РЯДА В ОФТАЛЬМОЛОГИИ
(Экспериментально-клиническое исследование)
14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.08 - глазные болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
0бнинск-2008
003448103
Работа выполнена в отделе лазерной и фотодинамической терапии ГУ-Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук и в Калужском филиале ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи.
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Каплан Михаил Александрович доктор медицинских наук Белый Юрий Александрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Золотков Алексей Григорьевич доктор медицинских наук, профессор Елисеенко Владимир Иванович доктор медицинских наук, профессор Панова Ирина Евгеньевна
Ведущая организация: ФГУ Научно-исследовательский институт онкологии
им. проф. H.H. Петрова Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи.
Защита состоится «»23» 2008 года в 11.00 часов на
заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при ГУ-Медицинский радиологический научный центр РАМН по адресу: 249036, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королева,4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ-Медицинский радиологический научный центр РАМН
Автореферат разослан «
» 2008 года
Ученый секретарь диссертационного совета
Палыга Г.Ф.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы
В последние годы во всем мире отмечается неуклонный рост сосудистых и дистрофических заболеваний органа зрения (возрастной макулярной дистрофии, осложненной миопии, диабетической ретинопатии, тромбозов ретинальных вен и др ) (Bird A.C., Bressler N.M., Bressler S.B , 1995; Friedman E.,1995; Hyman 1., Schachat A, 2000).
Наиболее неблагоприятным осложнением данной офтальмопатологии является развитие неоваскулярных и пролиферативных изменений (неоваскуляризации сетчатки и сосудистой оболочки - хориоидеи, вторичной глаукомы с неоваскуляризацией радужной оболочки), приводящих к необратимому снижению зрительных функций, а нередко и к анатомической гибели глаза (Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., 1990; Нестеров А.П., 1995; Танковский В.Э., 2000; Измайлов A.C., 2001; Bressler N.M., 1988; Lee P., 1988).
Неудовлетворенность результатами традиционных методов лечения вышеперечисленных заболеваний стимулирует поиск и разработку новых альтернативных подходов, основанных на современных достижениях фотохимии, фотобиологии и квантовой физики.
В последние годы отмечается повышенный интерес исследователей к экспериментально-клиническому изучению фотодинамической терапии (ФДТ), как перспективного направления в лечении злокачественных новообразований, а также ряда неонкологических заболеваний, в основе развития которых лежат процессы неоангиогенеза и пролиферации (Каплан М.А., 1993-2008; Миронов А.Ф., 1993-1996; Странадко Е.Ф., 1993-2008).
По современным представлениям, механизм действия ФДТ основан на селективной аккумуляции введенных в организм фотосенсибилизирующих препаратов в клетках с повышенной митотической активностью (в опухолевых клетках, эндотелии новообразованных сосудов и др.). Последующее облучение патологического очага светом с длиной волны, соответствующей максимуму полосы поглощения введенного фотосенсибилизатора (ФС), индуцирует фотохимические реакции в сенсибилизированных клетках и тканях с выделением синглетного кислорода и свободных радикалов - высокоактивных биологических окислителей, что приводит к фототоксическому повреждению патологически измененных клеток (Jon G. et al., 1983; Kessel D.,1997).
Вышеуказанная избирательность действия определяет несомненные преимущества ФДТ для использования в офтальмологии. Прежде всего - это возможность достижения необходимого лечебного эффекта (облитерации неоваскулярной сети или радикального разрушения новообразования) при минимальном повреждении окружающих структур, имеющих важное значение для сохранения зрительных функций.
На сегодняшний день в медицине накоплен достаточный клинический опыт по эффективному применению ФДТ в лечении злокачественных новообразований (рака кожи и слизистых, метастатических поражений кожи, рака молочной железы, в комбинированном лечении трахеобронхиального рака, рака пищевода, мочевого пузыря и др.), а также неопухолевых заболеваний.
Весомый вклад в развитие данного направления внесли российские ученые: М.А. Каплан, (1993-2008), А.Ф. Миронов (1993-1996), Е.Ф. Странадко (1993-2008), М.Л. Гельфонд (2002-2008).
Однако применению метода ФДТ в лечении глазных заболеваний с использованием отечественных препаратов (ФС) и лазерных установок посвящены лишь единичные работы (Копаева В.Г., Андреев Ю.В., 1993, 1996, 2004; Будзинская М.В., 2004; Лихванцева В.Г., 2004-2008).
Одной из основных причин, сдерживающих развитие данного направления в нашей стране, являлось отсутствие до последнего времени фотосенсибилизаторов, обладающих необходимыми фотофизическими и фармакокинетическими свойствами.
Применявшиеся ранее в офтальмологии отечественные препараты («Фотогем», «Фотосенс»), как и их зарубежные аналоги («Фотофрин», CASPc), показавшие высокую эффективность в эксперименте, не являются оптимальными для клинического применения вследствие длительной кожной фототоксичности, требующей строгого соблюдения пациентами ограничений светового режима, либо высокой общей токсичности (Будзинская М.В., Лихванцева В.Г., 2005; Kliman G.,1994; Puliafito СЛ. et al, 2002).
Появление фотосенсибилизаторов нового поколения, в частности, препаратов хлоринового ряда «Фотодитазин», «Радахлорин» (Россия), «Фотолон» (Беларусь), обладающих высокой фотодинамической активностью при низкой кожной фототоксичности и быстрой элиминации из организма, а также совершенствование лазерной техники открывает перспективы широкого внедрения метода ФДТ в офтальмологическую практику.
На сегодняшний день разработка и оптимизация методов фотодинамической терапии в офтальмологии является актуальной, но недостаточно изученной проблемой. Наряду с доказанной эффективностью метода ФДТ в лечении отдельных глазных заболеваний, следует признать, что до настоящего времени не разработаны единые методические подходы к использованию ФДТ в офтальмологии, не определена область потенциально эффективного применению ФДТ при различной офтальмопатологии.
Вышеизложенное послужило основанием для проведения исследований по экспериментальному обоснованию и клиническому применению ФДТ с новым фотосенсибилизатором хлоринового ряда - препаратом «Фотодитазин» в лечении различных глазных заболеваний, сопровождающихся активным неоангиогенезом и пролиферацией, а также внутриглазных новообразований.
Цель исследования
Экспериментально-клиническая разработка и оптимизация методов фотодинамической терапии неоваскулярной офтальмопатологии и внутриглазных новообразований с использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда.
В соответствии с поставленной целью необходимо было последовательно решить следующие задачи:
1. Разработать офтальмологическую установку для проведения фотодинамической терапии (ФДТ) и флюоресцентной диагностики (ФД) с фотосенсибилизаторами (ФС) хлоринового ряда («Фотодитазин», «Фотолон»),
2. Создать модели патологических процессов с активным неоангиогенезом и пролиферацией (неоваскуляризации сосудистой оболочки и роговицы глаза) у экспериментальных животных для последующей отработки методик ФДТ с хлориновыми ФС.
3. Изучить динамику накопления препарата «Фотодитазин» в новообразованных сосудах хориоидеи, сетчатки и роговицы глаза методом флюоресцентной диагностики in vivo и, обосновать оптимальные временные интервалы для лазерного облучения в ходе ФДТ.
4. Установить в эксперименте на функциональном и морфологическом уровне пороговые параметры фотодинамического повреждения интактных структур глаза (сетчатки, хориоидеи) с препаратом «Фотодитазин» для определения эффективных и безопасных режимов ФДТ.
5. В эксперименте разработать методики ФДТ новообразованных сосудов (сосудистой оболочки и роговицы глаза), оценить клинически и морфологически степень их эффективности при различных параметрах лазерного излучения, и, на основании этого, определить оптимальные режимы ФДТ.
6. Провести оценку клинико-функциональных результатов разработанной методики ФДТ с препаратом «Фотодитазин» в лечении дистрофических и сосудистых заболеваний глаза, осложненных хориоидальной неоваскуляризацией.
7. Разработать методику ФДТ неоваскуляризации радужной оболочки и угла передней камеры глаза и оценить ее эффективность, как метода монотерапии, а также в комбинированном лазерно-хирургическом лечении вторичной неоваскулярной глаукомы.
8. Оценить клинические и функциональные результаты предложенной методики транспупиллярной ФДТ с препаратом «Фотодитазин» и определить показания к ее проведению при различных стадиях ангиоматозов сетчатки.
9. Разработать методики транспупиллярной ФДТ внутриглазных новообразований, оценить их клиническую эффективность и определить показания к их применению как самостоятельного метода органосохранного лечения меланом сосудистой оболочки глаза.
Научная новизна
1. Впервые на экспериментальных моделях неоваскулярных и пролиферативных патологических процессов изучена динамика и особенности накопления препарата «Фотодитазин» в новообразованных сосудах переднего и заднего отрезка глаза.
2. Впервые научно обоснованы и определены оптимальные параметры лазерного облучения и доза фотосенсибилизатора при проведении ФДТ с препаратом «Фотодитазин» на моделях индуцированной неоваскулярной патологии у экспериментальных животных.
3. Анализ данных экспериментальных исследований позволил выработать научно обоснованные рекомендации по применению разработанных методов ФДТ с препаратом «Фотодитазин» для повышения эффективности лечения сосудистых и дистрофических глазных заболеваний, сопровождающихся развитием неоваскулярных осложнений, а также внутриглазных опухолей.
4. Предложена оптимизированная методика транспупиллярной ФДТ хориоидальной неоваскуляризации с препаратом «Фотодитазин», позволяющая достичь стабилизации патологического процесса с сохранением и улучшением зрительных функций у пациентов с неоваскулярными формами возрастной макулярной дистрофии, осложненной миопии.
5. Впервые разработана новая технология лазерно-хирургического лечения неоваскулярной глаукомы с предварительным проведением ФДТ, обеспечивающая стабильный регресс новообразованных сосудов радужки и угла передней камеры, что позволяет значительно снизить риск операционных и послеоперационных осложнений.
6. Разработаны новые технологии органосохраняющего лечения внутриглазных новообразований, основанные на поэтапном проведении ФДТ с дробным введением ФС и одновременным флюоресцентным контролем в ходе каждого сеанса, позволяющие добиться максимальной радикальности разрушения меланом сосудистой оболочки глаза, а также ретинальных ангиом.
Практическая значимость
1. Проведенный комплекс экспериментальных исследований по изучению нового фотосенсибилизатора хлоринового ряда («Фотодитазин») и разработке методик фотодинамической терапии на моделях патологических процессов с неоваскуляризацией и пролиферацией является основой для внедрения метода ФДТ в клиническую практику в лечении различной офтальмопатологии.
2. Полученные клинико-функциональные результаты ФДТ с препаратом «Фотодитазин» в лечении хориоидальной неоваскуляризации различного генеза, свидетельствуют о возможности улучшения и длительной стабилизации зрительных функций у пациентов с прогностически неблагоприятной дистрофической патологией сетчатки.
3. Использование разработанной методики ФДТ на предварительном этапе лазерно-хирургического лечения вторичной неоваскулярной глаукомы позволяет добиться значительного снижения частоты операционных осложнений со стабильной компенсацией внутриглазного давления в послеоперационном периоде.
4. Разработанные методики одноэтапной и многоэтапной ФДТ с препаратом «Фотодитазин» расширяют возможности органосохранного лечения внутриглазных опухолей и опухолеподобных заболеваний, в том числе резистентных к общепринятой терапии, обеспечивая тем самым медицинскую и социальную реабилитацию данной тяжелой категории пациентов.
Положения, выносимые на защиту
1. Созданный лазерный офтальмологический комплекс, адаптированный к применению фотосенсибилизаторов хлоринового ряда, обеспечивает безопасное и эффективное проведение ФДТ и ФД с указанными препаратами при различной офтальмопатологии.
2. На экспериментальных моделях неоваскуляризации тканей глаза установлена эффективность ФДТ с препаратом «Фотодитазин» и определены оптимальные параметры воздействия, что является экспериментальным обоснованием к клиническому применению данного препарата для ФДТ при неоваскулярной офтальмопатологии.
3. Проведение ФД с препаратом «Фотодитазин» в ходе ФДТ в режиме реального времени позволяет объективно оценить степень и характер накопления ФС, оптимизировать параметры ФДТ, способствуя повышению клинической эффективности и безопасности данного метода в лечении неоваскулярной офтальмопатологии и внутриглазных опухолей.
4. Разработанная методика транспупиллярной ФДТ хориоидальной неоваскуляризации с препаратом «Фотодитазин», предусматривающая 2-х кратное уменьшение плотности мощности и плотности энергии лазерного облучения, обеспечивает стабилизацию дистрофического процесса с сохранением и улучшением зрительных функций, а также позволяет значительно снизить частоту рецидивов ХНВ.
5. Применение разработанной методики ФДТ на этапе лазерно-хирургического лечения вторичной глаукомы способствует достижению более высоких анатомических и функциональных результатов, а также значительно снижает риск геморрагических операционных и послеоперационных осложнений.
6. Разработанные технологии транспупиллярной ФДТ на основе поэтапного проведения сеансов с дробным введением ФС и одновременным флюоресцентным контролем, позволяют повысить эффективность и расширить показания к органосохраняющему лечению внутриглазных новообразований.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международной научной практической конференции "Лазерные технологии в медицинской науке и практическом здравоохранении" (Москва, сентябрь,
2004); IV Всероссийской научно-практической конференции "Отечественные противоопухолевые препараты" (Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований) (Москва, март, 2005); Заседаниях Ученого совета ГУ -Медицинский радиологический научный центр РАМН (Обнинск, апрель 2005, июль 2006); V Международном конгрессе "EURETINA" (Барселона, Испания, май, 2005); VIII Съезде офтальмологов России (Москва, июнь, 2005); XIV Международном научном симпозиуме "Дистрофические заболевания органа зрения" (Одесса-Генуя, сентябрь, 2005); 3-й Международной конференции "Электромагнитные излучения в биологии" (БИО-ЭМИ-2005) (Калуга, октябрь,
2005); научно-практической конференции "Микроциркуляция в клинической практике" (Москва, апрель, 2006); IV Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, апрель, 2006); научно-практической конференции "Применение полупроводниковых лазеров в медицине" (Санкт-Петербург, май, 2006); VI Международном конгрессе "EURETINA" (Лиссабон, Португалия, май, 2006); научно-практических конференциях «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, март, 2007; март, 2008); VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, март, 2007); заседании Межрегионального отделения Общества офтальмологов России (Смоленск, апрель, 2007); VII Международном конгрессе "EURETINA" (Монте-Карло, Монако, май, 2007); Юбилейной научно-практической конференции "Федоровские чтения-2007", посвященной 80-летию со дня рождения академика С.Н. Фёдорова (Москва, июнь 2007); Всероссийской научно-практической конференции "Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей" (Москва, октябрь, 2007); Научно-практической конференции врачей-офтальмологов Московского гарнизона "Актуальные вопросы военной офтальмологии" (Москва, ноябрь, 2007); Научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Казань, февраль, 2008); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, март, 2008); VIII Международном конгрессе "EURETINA" (Вена, Австрия, май, 2008); V Международной конференции "Fifth International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines" (Москва, июль, 2008).
Диссертация апробирована на совместной общеклинической научной конференции клинического радиологического сектора ГУ-МРНЦ РАМН и ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» 7 апреля 2008 года, протокол № 4.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 55 работ, из них 12 в рецензируемых ВАК МОиН РФ научных журналах и изданиях, а также 10 работ в зарубежной печати. Основные положения диссертации защищены 12 патентами РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 355 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 119 рисунками, содержит 33 таблицы. Список литературы включает 320 авторов: из них 112 отечественных и 208 зарубежных.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Работа состоит из экспериментальной и клинической частей.
Экспериментальные исследования выполнены на 98 кроликах. В экспериментальной части работы изучена динамика и особенности накопления фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в сосудистой системе глаза в норме и при индуцированной патологии; изучены фотодинамические эффекты на интактных внутриглазных структурах, определены безопасные и оптимальные параметры лазерного излучения в ходе ФДТ; разработаны методики ФДТ и оценена их эффективность на моделях неоваскулярных процессов у экспериментальных животных, что позволило перейти к клинической апробации ФДТ с препаратом «Фотодитазин» в лечении различной офтальмопатологии.
Клиническая часть включала разработку и оптимизацию режимов ФДТ с ФС «Фотодитазин» при неоваскулярных формах дистрофических и сосудистых заболеваний глаза, внутриглазных опухолях и опухолеподобных заболеваниях. Клинические исследования проведены у 159 пациентов. Оценены и проанализированы клинико-функциональные результаты предложенных методик ФДТ у пациентов с хориоидальной неоваскуляризацией при возрастной макулярной дистрофии и осложненной миопии; вторичной глаукомой с неоваскуляризацией радужки, ангиоматозами сетчатки и меланомами сосудистой оболочки глаза. Исследования проведены с применением морфологических, клинико-функцио-нальных и математических методов. Статистическая обработка результатов производилась с использованием пакета программ «Statistica 6.0» и «Stat Plus».
Работа выполнена в ГУ-МРНЦ РАМН (научный консультант - зав. отделом лазерной и фотодинамической терапии доктор мед. наук, профессор М.А.Каплан; директор ГУ-МРНЦ РАМН - академик РАМН А.Ф.Цыб) и в Калужском филиале ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н.Фёдорова (научный консультант - зам. директора по научной работе доктор мед. наук, заслуженный врач РФ Ю.А.Белый; директор КФ ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» - кандидат мед. наук, заслуженный врач РФ А.В.Терещенко).
Экспериментальные исследования
Морфологические исследования проводились в лаборатории радиационной патоморфологии ГУ-МРНЦ РАМН под руководством профессора Бродского P.A., в лаборатории патогистологии НИИ глазных болезней РАМН под руководством кандидата мед.наук Фёдорова A.A., а также в лаборатории патологической анатомии и гистологии глаза ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» - зав. лаб. кандидат мед.наук Шацких A.B.
Гистологические методы исследований Энуклеированные глаза фиксировали в 2,5% растворе глютаральдегида в течение 3 ч при температуре таяния льда. После выделения под стереомикроскопом «SV-8» (Opton, Германия) фрагментов стенки глазного яблока в местах лазерного облучения их дофиксировали в течение 1 ч в 1% растворе осмиевой кислоты, отмывали в 3-х порциях фосфатного буфера и после дегидратации в спиртах возрастающей концентрации заливали в смесь эпоксидных смол (эпон-аралдит). Полутонкие срезы толщиной 0,5-1,5 мкм готовили на «Ультратоме-IV» (LKB, Швеция), окрашивали толуидиновым синим или метиленовым синим-фуксином (полихромное окрашивание), заключали в смолу на предметном стекле.
Светооптическое и морфометрическое исследование полученных гистологических препаратов проводили на «Фотомикроскопе III» («Оптон», Германия) с помощью аппаратно-программного комплекса автоматической морфоденситометрии «ДиаМорф Объектив» компании «ДиаМорф» (Россия). Фоторегистрация осуществлялась на цифровой фотовидеокамере «ДиаМорф» в составе комплекта.
Фотосенсибилизатор для ФДТ
Как известно, выбор фотосенсибилизатора для ФДТ во многом определяется наличием определенных химических, фотофизических и фармако-кинетических свойств. Исходя из теоретических предпосылок, оптимальный ФС для офтальмологии должен обладать следующими характеристиками: максимумом поглощения в длинноволновом диапазоне для обеспечения большей проникающей способности лазерного излучения, высокой фотодинамической активностью при минимальной общей токсичности, высоким контрастом накопления в опухолевой и неоваскулярной ткани, а также стремительной фармакокинетикой (быстрым накоплением в тканях-«мишенях» и быстрой элиминацией из организма).
В данной работе использовался ФС нового поколения - препарат «Фотодитазин» (бис-Ы-метилглюкаминовая соль хлорина еб), в полной мере отвечающий по своим характеристикам всем вышеуказанным требованиям (максимум поглощения - 662 нм, низкая световая токсичность, время полного выведения - 28ч). Препарат разработан и производится ООО «ВЕТА-ГРАНД» (Россия) (регистрационное удостоверение № JIC - 001246 от 10.02.2006).
При проведении экспериментальных исследований «Фотодитазин» вводили внутривенно в дозе 2,4 мг/кг веса животного. Количество вводимого препарата соответствовало минимальной клинической дозе препарата (0,8 мг/кг веса) с учетом коэффициента перерасчета дозы на кролика (к„=3,1).
Аппаратура для проведения ФДТ и ФД.
При создании офтальмологических систем для ФДТ и флюоресцентной диагностики (ФД) основными техническими проблемами являются: сложность доставки лазерного излучения к внутриглазным структурам с учетом оптической системы глаза, обеспечение четкой визуализации глазного дна в ходе ФДТ и ФД, а также необходимость адаптации к стандартным офтальмологическим диагностическим приборам.
Указанные задачи были успешно решены в сотрудничестве с ООО «Алком®Медика» (Санкт-Петербург). В результате был создан лазерный офтальмо-микрохирургический комплекс, позволяющий проводить одновременно ФДТ и ФД в режиме реального времени, адаптированный к использованию хлориновых фотосенсибилизаторов (А.-662нм, соответствующая длинноволновому максимуму поглощения вышеуказанных ФС).
Установка для проведения ФДТ и ФД была разработана на базе стандартного диагностического офтальмологического прибора (щелевой лампы), содержащая осветитель, микроскоп, источник лазерного излучения, систему его доставки с оптическим адаптером (формирователем пятна) для транспупиллярного облучения, дополнительный видеоканал и высокочувствительную черно-белую видеокамеру формирования флюоресцентного изображения исследуемого участка глаза с системой переноса изображения на персональный компьютер.
С помощью разработанной аппаратуры в эксперименте in vivo были получены флюоресцентные изображения новообразованных сосудов роговицы и сосудистой оболочки глаза кроликов, что позволило изучить кинетику препарата «Фотодитазин» и, на основании этого, определить оптимальные временные интервалы для терапевтического лазерного облучения в ходе ФДТ. Исследования динамики накопления «Фотодитазина» на экспериментальных моделях осуществлялось путем регистрации максимального коэффициента контрастности (KJ, соответствующего пику накопления препарата в неоваскулярной сети по отношению к окружающим интактным тканям.
Методика ФД. Лазерное облучение в диагностическом режиме осуществляли в различные временные интервалы после введения ФС расфокусированным пучком (диаметром от 4 до 16 мм). Расчетная плотность мощности лазерного излучения (20-40 мВт/см2) и минимальная экспозиция регистрации флюоресценции (3-4 с) практически исключали риск необратимых фотодинамических повреждений интактных структур глаза в ходе ФД.
Плотность мощности лазерного излучения (W) в ходе ФД и ФДТ рассчитывалась по формуле: W= Рв (мВт)/Б(см2), где: Р„ - выходная мощность (мВт); S - площадь пятна облучения; расчетная световая доза или плотность энергии лазерного излучения (Е) - по формуле: Е (Дж/см2) = Р„ (Вт) xt (сек)/ S(cm2), где t - экспозиция лазерного воздействия, S - площадь пятна в фокальной плоскости облучения.
В результате экспериментально-клинических исследований методом ФД с препаратом «Фотодитазин» было установлено, что оптимальным временным интервалом для лазерного облучения в ходе ФДТ неоваскуляризации роговицы, радужки и сосудистой оболочки глаза является - 10-15 мин., а при ФДТ внутриглазных опухолей - 90-120 мин. от начала введения препарата. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований, проводившихся за рубежом с аналогичными хлориновыми ФС (moho-L-аспартил хлорин еб) (Mori К. et al., 1999).
Изучение фотодинамических эффектов in vivo на интактных глазных структурах и моделях неоваскулярных патологических процессов у
животных для обоснования и оптимизации параметров лазерного облучения в ходе ФДТ с препаратом «Фотодитазин».
Исследование фотодинамических эффектов на интактной сетчатке кроликов (36 глаз 18 кроликов) основывалось на внутривенном болюсном введении «Фотодитазина» в дозе 2,4 мг/кг и транспупиллярном лазерном облучении в широком диапазоне плотности энергии (от 15 до 150 Дж/см2).
Степень фотодинамических повреждений сетчатки и сосудистой оболочки экспериментальных животных как при визуальной оценке (биомикроскопически), так и проведении флюоресцентной ангиографии (ФАГ) имела выраженный дозозависимый эффект. Указанные изменения проявлялись в виде экссудативных хориоретинальных фокусов с последующим формированием дистрофических пигментированных хориоретинальных очагов. При этом с повышением плотности энергии излучения соответственно наблюдалось увеличение площади и величины проминенции очага.
При световой микроскопии соответствующих участков интактной сетчатки кролика после ФДТ с низкими параметрами плотности лазерной энергии (до 25 Дж/см2) отмечались локальные деструктивные изменения наружных сегментов фоторецепторов при сохранной архитектонике ее пигментного эпителия, в хориокапиллярном слое выявлялись признаки застойного полнокровия на ограниченном участке в проекции лазерного воздействия. При использовании средних параметров лазерного облучения (от 25 до 75 Дж/см2) в опытной группе отмечались более выраженные деструктивные изменения в ретинальном пигментном эпителии (РПЭ) - в виде нарушения целостности клеточного монослоя. Полнокровие хориокапилляров сменялось агрегацией и агглютинацией эритроцитов с последующим стазом
крови и тромбозом. При использовании высоких параметров лазерного облучения (свыше 75 Дж/см2) все вышеописанные изменения становились более выраженными как по глубине, так и по площади, с тенденцией к распространению практически на всю толщину сосудистой оболочки, вплоть до слоя крупных хориоидальных сосудов.
В результате экспериментально-морфологического исследования были определены пороговые параметры и характер фотоповреждающего воздействия (индуцированный тромбоз хориокапилляров) на интактные структуры глазного дна кроликов при проведении ФДТ с «Фотодитазином», соответствующие плотности энергии лазерного излучения 25 Дж/см2 при дозе ФС -2,4 мг/кг веса.
Контрольное исследование показало, что по отдельности лазерное облучение интактного глазного дна с теми же параметрами, равно как и введение аналогичной дозы ФС без лазерного облучения, не приводят к структурным изменениям сетчатки и сосудистой оболочки кролика.
Диапазон световой дозы от 25 до 75 Дж/см", не вызывающих грубых циркуляторных нарушений в хориоидее и деструктивных изменений пигментного и нейроэпителия сетчатки, следует считать оптимальным для проведения дальнейших исследований по изучению эффективности ФДТ на экспериментальных моделях неоваскулярных процессов.
Разработка методик ФДТ и оценка их эффективности на экспериментальных моделях неоваскуляризации глаза у кроликов.
Экспериментальное моделирование хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) проводилось на 48 глазах 48 кроликов путем модифицированной методики высокоинтенсивной лазеркоагуляции (ЛК) сетчатки (1-532 нм, мощностью -150-300 мВт, экспозицией - 0,1 с, диаметром 50-100 мкм). Критерием "достаточности" воздействия считали образование характерного "парогазового" пузырька или кровоизлияния в сетчатку, свидетельствующих о нарушении анатомической целостности мембраны Бруха.
Формирование ХНВ наблюдалось в сроки 3-4 недели после ЛК и подтверждалось ангиографически и морфологически, что свидетельствовало об эффективности выбранной модели.
ФДТ лазер-индуцированной ХНВ проводили на 18 глазах 18 кроликов с препаратом «Фотодитазин» в дозе 2,4 мг/кг веса, с плотностью энергии в диапазоне от 20 до 75 Дж/см2. Лазерное облучение зон ХНВ, локализованных по данным ФАГ, осуществлялось транспупиллярно, в интервале 10-15 мин от введения препарата, с учетом данных ФД (по достижению пика накопления ФС в очаге до наступления экстравазальной флюоресценции окружающей сетчатки). Результаты оценивались биомикроскопически, ангиографически и морфологически. На ангиограммах определялись достоверные признаки окклюзии новообразованных хориоидальных сосудов.
Гистологические исследования выявили признаки фототромбоза с последующей редукцией новообразованных хориоидальных сосудов. Было
установлено, что ФДТ с плотностью лазерного излучения от 25 до 50 Дж/см2 не приводит к дополнительному повреждению прилежащих клеточных структур сетчатки и хориоидеи у экспериментальных животных.
Таким образом, исследования, выполненные на экспериментальной модели ХНВ, позволили определить оптимально эффективные параметры ФДТ с препаратом "Фотодитазин" (в дозе 2,4 мг/кг) и плотности энергии лазерного излучения 25 Дж/см2, приводящие к фотохимической деструкции лазер-индуцированных хориоидальных новообразованных сосудов.
Следующим этапом экспериментальных исследований являлось моделирование неоваскуляризации роговицы (на 32 глазах 32 кроликов) для последующей отработки режимов ФДТ. Для создания модели неоваскуляризации роговицы использовалась комбинированная методика, включающая интрастромальное наложение швов с тушированием роговицы 10% раствором едкого натра. ФДТ неоваскуляризации роговицы выполнялась с плотностью энергии лазерного излучения в диапазоне от 25 до 75 Дж/см2 и дозе «Фотодитазина» (2,4 мг/кг). В результате ФДТ биомикроскопические признаки деструкции новообразованных сосудов роговицы кроликов наблюдались при использовании плотности энергии 75 Дж/см2.
Гистологически были изучены характер и динамика фотодинамических повреждений новообразованных сосудов роговицы глаз кроликов, энуклеированных в различные сроки после ФДТ. Следует отметить, что инволюция новообразованных сосудов в динамике носила различный характер: в ранние сроки (1-2 нед.) преобладали процессы тромбообразования и фрагментации новообразованных сосудов; в поздние сроки (1 мес.) деструкция сосудистой стенки нарастала и сопровождалась резким истончением вплоть до полного исчезновения базальной мембраны и эндотелиальных клеток новообразованных сосудов роговицы. При этом в контрольной группе животных с неоваскуляризацией роговицы, которым не проводилась ФДТ, как биомикроскопически, так и гистологически, запустевания (редукции) новообразованных сосудов в сроки 1-1,5 мес. не наблюдалось.
Было установлено, что оптимальными параметрами ФДТ для эффективной деструкции экспериментально-индуцированных новообразованных сосудов роговицы кролика являются плотность энергии лазерного излучения 75 Дж/см2 при дозе «Фотодитазина» 2,4 мг/кг веса животного.
Таким образом, в результате комплексных исследований, проведенных на экспериментальных моделях неоваскулярных процессов, были определены оптимальные параметры и режимы ФДТ с препаратом «Фотодитазин», что явилось экспериментально-морфологическим обоснованием и позволило перейти к ограниченным клиническим исследованиям по оценке эффективности данного метода в лечении неоваскулярной офтальмопатологии: неоваскуляризации радужки, хориоидальной неоваскуляризации, ангиоматозов сетчатки и внутриглазных новообразований.
Клинические исследования
Фотодинамическая терапия хориоидалыюй неоваскуляризации.
Методом транспупиллярной фотодинамической терапии с препаратом «Фотодитазин» нами пролечено 64 пациента (70 глаз) с хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ), развившейся на фоне высокой осложненной миопии, возрастной макулярной дистрофии и др. заболеваний. В зависимости от этиологии ХНВ пациенты были распределены на 3 группы (табл. 1).
Для сравнительной оценки эффективности ФДТ были сформированы 3 контрольные группы, в которые были включены 46 пациентов (49 глаз) с аналогичной патологией и состоянием зрительных функций (группы статистически однородны, р=0,8;0,8;0,4, U-критерий Манна-Уитни), которым проводилось общепринятое консервативное лечение
Отбор пациентов для ФДТ с препаратом «Фотодитазин» проводился в соответствии с критериями включения, разработанными ТАР Study Group (2001-2003). Кроме того, в исследование был включены пациенты с исходно высокой остротой зрения (до 0,8) при наличии юкстафовеальной "классической" мембраны миопического и идиопатического генеза. Также были введены дополнительные критерии: «короткий» анамнез заболевания (не более 3 мес.), отсутствие выраженного субретинального фиброза, перифокальной атрофии, обширных субретинальных геморрагий.
Таблица 1. Распределение пациентов в сравниваемых группах по этиологии
ХНВ
Под- Нозологии Основная Контрольная
группы группа (п=70) группа (п=49)
I Высокая осложненная миопия 32 23
II Возрастная макулярная дистрофия 29 20
III Болезнь Беста 1 -
Ангиоидные полосы сетчатки 2 -
Центральный хориоретинит 2 2
Травматический разрыв хориоидеи 1 1
Идиопатическая ХНВ 3 3
Методика ФДТ хориоидалъной неоваскуляризации заключалась в следующем: «Фотодитазин» вводили в/в в дозе 0,8 мг/кг в течение 10 мин, лазерное облучение выполняли транспупиллярно с плотностью энергии 25 Дж/см2 в интервале 15 мин от начала введения препарата с одновременной флюоресцентной визуализацией. Диаметр пятна облучения варьировал от 2 до 4,5 мм в зависимости от линейных размеров ХНВМ. Особенностями разработанной методики являлось 2-х кратное уменьшение световой дозы и
плотности мощности лазерного излучения (до 250 мВт/см ).
Срок наблюдения за пролеченными пациентами составил от 3 месяцев до 4 лет (в среднем 16,4±2,6 мес.).
Динамика зрительных функций после ФДТ. В 1 -й группе пациентов с ХНВ (при высокой осложненной миопии) в результате ФДТ (через 3 мес.) острота зрения (03) повысилась на 19 глазах (60 % случаев), осталась неизменной - на 8 (25%) и снизилась в 5 случаях. Динамика средних значений 03 по группе в сроки 3 мес. и 1 год статистически достоверна (р=0,04). Во второй группе пациентов с ХНВ (при возрастной макулярной дистрофии, ВМД) 03 повысилась на 11 глазах (в 38% случаев); на 9 (31%) - не изменилась и в 9 случаях (31%) снизилась в связи с продолженным ростом ХНВМ (6 случаев), либо исходом ХНВМ в хориоретинальную атрофию (1 случай) и субретинальный фиброз (2 случая). В третьей группе пациентов с ХНВ различной этиологии 03 повысилась на 7 глазах и на 2 глазах осталась неизменной. Повышение остроты зрения носило дифференцированный характер. Так, наиболее высокие функциональные результаты были получены на глазах с «классической» ХНВ экстра- и юкстафовеальной локализации, при высокой осложненной миопии, болезни Беста и идиопатической ХНВ.
Таблица 2. Динамика остроты зрения в сравниваемых группах
Подгруппа Группы п Сроки наблюдения р*
До лечения Ч/з 3 мес. Ч/з 1 год
Основная I 32 0,34±0,03 0,48±0,04 0,45+0,03 0,04
II 29 0,23±0,02 0,26±0,03 0,25±0,03 0,6
III 9 0,41±0,07 0,57±0,08 0,51±0,07 0,11
Контрольная I 23 0,34±0,02 0,27±0,03 0,22±0,02 0,001
II 20 0,24±0,03 0,19+0,03 0,19+0,02 0,09
III 6 0,36±0,08 0,25+0,06 0,19+0,06 0,13
Примечание: *- Сроки наблюдения 1 год (критерий АМОУА, Фридмана)
Наряду с положительной динамикой остроты зрения отмечалась тенденция к повышению фовеальной светочувствительности (ФЧ) после ФДТ. Так, в 1-й основной группе ФЧ повысилась в среднем с 25,34±0,58 до 26,75±0,95 дБ, во 2-й - с 21,66±1,01 до 22,14±1,19 дБ и в 3-й - с 26,78±1,09 до 29,67±1,39 дБ. Однако изменения оказались статистически недостоверны. Напротив, у пациентов 1-й контрольной группы отмечалось значимое снижение ФЧ с 26,30±0,72 до 22,26+1,05 дБ (р=0,0004) к 1 году наблюдений. Во 2-й и 3-й контрольных группах данная тенденция была менее выражена.
Соответственно улучшению зрительных функций после ФДТ отмечалось статистически достоверное увеличение амплитудных характеристик макулярной электроретинограммы (ЭРГ). В 1-й основной группе средние значения амплитуды волны-а повысились с 6,01+0,4 до 6,86±0,37 мкВ (р=0,008), во 2-й группе с 4,95±0,30 до 5,37±0,31 мкВ (р=0,04) и в 3-й группе с
5,83±1,23 до 7,61±0,71 мкВ (р=0,05), что свидетельствует об усилении биоэлектрической активности сетчатки в центральной области и, следовательно, повышении ее функционального состояния. В 1-й и 2-й контрольных группах наблюдалось значимое снижение указанных показателей (р=0,005 и 0,001).
Необходимо отметить, что основным критерием эффективности лечения ХНВ служит регресс неоваскулярной мембраны, определяемый клинически и подтверждаемый данными флюоресцентной ангиографии (ФАГ) и оптической когерентной томографии сетчатки (ОКТ). Как известно, наличие интенсивной экстравазальной флюоресценции ("ликеджа") на ангиограммах свидетельствует о высокой экссудативной активности ХНВМ. С целью объективной интерпретации ангиограмм проводилась количественная оценка экстравазальной флюоресценции. Был введен интегральный коэффициент контрастности (Кк), определяемый как соотношение усредненной яркости флюоресценции в области ХНВМ к средней фоновой флюоресценции интактного участка глазного дна (на расстоянии 1 диаметра ДЗН от ангиографической границы ХНВ).
Сравнение полученных значений до и после лечения рассматривалось, в совокупности с морфометрическими показателями (ОКТ), как важный критерий эффективности ФДТ. В результате отмечено статистически значимое снижение Кк флюоресценции во всех основных группах, что свидетельствует о положительном эффекте ФДТ (снижении активности ХНВМ) (табл.3)
Таблица 3. Динамика интегрального коэффициента контрастности
Группы п Основная п Контрольная
до ФДТ ч/з 3 мес. Р до лечения ч/з 3 мес. р*
I 32 3,23±0,15 1,84±0,12 0,0001 23 3,12±0,19 2,75+0,17 0,001
II 29 2,48+0,12 2,17+0,07 0,0004 20 2,45±0,20 2,63+0,20 0,4
III 9 3,61±0,25 2,08±0,23 0,008 6 3,58±0,25 3,25±0,22 0,03
Примечание: *критерий Вилкоксона
В результате ФДТ с препаратом «Фотодитазин» в отдаленном периоде наблюдения в 1-й и 3-й основных группах установлено статистически достоверное уменьшение фовеальной толщины нейросенсорной сетчатки над ХНВМ (р=0,001) (табл 4)
Одновременно в исследуемых группах отмечалось значимое уменьшение средних значений толщины и расчетной площади хориоидальной неоваскулярной мембраны. Так, в 1-й основной группе площадь мембраны уменьшилась в среднем с 2,12±0,10 до 0,96±0,08 мм2 (р=0,0001) и в 3-й - с 1,62±0,19 до 0,88±0,13 мм2 (р=0,0005) к 1 году наблюдений. Изменения данного показателя у пациентов с ВМД (2-я группа) в среднем с 4,81±0,49 мм2 до 3,94+0,47 мм2 статистически недостоверно.
Таблица 4. Динамика морфометрических показателей (фовеальная толщина ____сетчатки, мкм)___
Группа Под гр. п Сроки наблюдения
До лечения Через 3 мес. Через 1 год р*
Основная (ФДТ) I 32 274,8+12,5 188,3+11,1 161,6+10,2 0,001
II 29 321,2±16,5 281,7±17,1 243,9+19,0 0,47
III 9 258,3±19,5 178,4±13,8 148,9+16,6 0,001
Контрольная (КЛ) I 23 268,4±12,9 295,5+15,1 283,6±14,3 0,4
II 20 316,3+21,6 371,4+28,3 420,5+39,5 0,35
III 6 250,8+19,7 263,7+29,5 234,0+25,7 0,3
Примечание:* Сроки наблюдения 1 год (критерий Фридмана)
Анализ полученных результатов показал, что в 1-й основной группе (высокая осложненная миопия) стабильный регресс хориоидальной неоваскуляризации (к 1 году наблюдения) был достигнут на 27 глазах (84% случаев). Уменьшение ассоциированного с ХНВМ ретинального отека, подтверждаемого данными ОКТ (уменьшение толщины сетчатки над мембраной) и ФАГ (уменьшение экстравазального выхода флюоресцеина) также отмечалось на 27 глазах (84% случаев). В 5 случаях (15,6%) в отдаленном периоде (до 1 года) наблюдался рецидив, либо продолженный рост ХНВ, потребовавший повторного сеанса ФДТ.
В те же сроки во 2-й основной группе (возрастной макулярной дистрофии, ВМД) положительный клинический эффект наблюдался на 20 глазах (69% случаев): из них в 16 случаях (55%) - частичный регресс ХНВ, в 4 случаях (14%) - стабилизация и в 9 (31%) - прогрессирование, с продолженным ростом неоваскулярной мембраны (в 6 случаях). Частота рецидивов ХНВМ по 2-й группе составила 21% в течение года наблюдений.
Отсутствие эффективности ФДТ при хориоидальных неоваскулярных мембранах "скрытого" типа с минимальным "классическим" компонентом у пациентов с ВМД после 1-го сеанса расценивалось как нецелесообразность применения данного метода у пациентов с вышеуказанной патологией.
В 3-й основной группе стабильный регресс неоваскуляризации достигнут в 8 случаях (89%), в 1 случае наблюдался частичный регресс с последующей стабилизацией у пациента с ХНВМ на фоне ангиоидных полос сетчатки.
В 5 случаях (на 1 глазу при болезни Беста, 1 - ХНВ в исходе центрального хориоретинита, 1 - травматического разрыва сетчатки, 1 - при ангиоидных полосах сетчатки и 1 случай идиопатической ХНВМ) на ангиограммах исходная архитектоника неоваскулярных мембран практически не определялась, экстравазальный выход флюоресцеина отсутствовал. В остальных 3 случаях (1 - ХНВМ в исходе хориоретинита, 2 - идиопатической ХНВМ) отмечалось значительное уменьшение интенсивности экстравазальной флюоресценции. Рецидивов неоваскулярной мембраны в 3-й основной группе в
отдаленном периоде наблюдения отмечено не было. Ни в одном случае не наблюдали формирования выраженной перифокальной атрофии пигментного эпителия либо развития грубого субретинального фиброза в исходе ФДТ.
Таким образом, клиническая эффективность транспупиллярной ФДТ с препаратом «Фотодитазин», сопровождающаяся стабилизацией дистрофического процесса с сохранением, или улучшением зрительных функций, составила: в 1-й группе у пациентов с высокой осложненной миопией - 84 %, во 2-й группе у пациентов с ВМД - 69 %, и в 3-й группе с ХНВ различной этиологии -89%.
Полученные клинико-функциональные результаты ФДТ с препаратом «Фотодитазин» в лечении хориоидальной неоваскуляризации во многом совпадают как с данными многоцентровых исследований, опубликованных в отчетах ТАР и VIP Study Group (1999-2006) в рамках рандомизированных клинических испытаний ФДТ с препаратом "Визудин", так и с "пилотными" исследованиями отечественных авторов с различными ФС ("Визудин", "Фотосенс") (Аветисов С.Э. с соавт., 2007; Измайлов A.C., 2006; Золотарев A.B. с соавт., 2007; Медведев И.Б.с соавт., 2007).
Обращает внимание значительно меньший процент рецидивов ХНВМ после ФДТ с препаратом «Фотодитазин», который составил не более 15%. В тоже время, по данным литературы, при ФДТ с препаратом "Визудин", частота рецидивов значительно выше (до 80 %), что требует проведения в среднем до 3,4 повторных сеанса ФДТ в течение первого года наблюдения (VIM Study Group, 2003). Снижение световой дозы (до 25 Дж/см2) при одновременном уменьшении плотности мощности лазерного излучения (в 2,5 раза) в сравнении со «стандартной» процедурой ФДТ (с препаратом "Визудин") позволило исключить вероятность осложнений (острой хориоидальной ишемии, обширных субретинальных геморрагий, а также индуцирования ХНВМ с продолженным ростом), как в раннем, так и в отдаленном периоде наблюдения.
Представленные данные убедительно свидетельствуют о достоверном преимуществе метода ФДТ в сравнении с общепринятой медикаментозной терапией ХНВМ и возможности достижения относительно высоких функциональных результатов при четких критериях отбора пациентов для ФДТ.
Проведенные исследования показали, что ФДТ с препаратом «Фотодитазин» может рассматриваться как эффективный и безопасный метод лечения ХНВ «классического» типа (в активной стадии) при осложненной миопии, идиопатической ХНВМ и ряде других заболеваний с исходно высокими зрительными функциями и "коротким" анамнезом заболевания.
На основании проведенных исследований сформулированы показания и противопоказания для ФДТ с препаратом "Фотодитазин" при ХНВ.
Показания: 1) по этиологии: ХНВМ при высокой осложненной миопии, ВМД, на фоне ангиоидных полос сетчатки, в исходе центральных хорио-ретинитов, травматических разрывов хориоидеи и др., идиопатическая ХНВМ;
2) по локализации: субфовеальная, юкстафовеальная и экстрафовеальная ХНВМ (ближе 500 мк от центра фовеолы);3) по ангиографическому типу ("классические" и "преимущественно классические"; 4)- по площади поражения (не более 9 площадей ДЗН, максимальный диаметр <4,5 мм); 5) по состоянию зрительных функций: острота зрения от 0,1 до 0,5 (до 0,8 при активной ХНВМ экстрафовеальной локализации с тенденцией к росту к центру фовеолы).
Относительные противопоказания: 1) по этиологии: рецидив, либо продолженный рост ХНВМ при возрастной макулярной дистрофии; 2) по ангиографическому типу ("минимально классические" и "скрытые" ХНВМ, в т.ч. фиброваскулярная отслойка пигментного эпителия); 3) по площади (более 9 площадей ДЗН с максимальным линейным диаметром 4,5 мм и более); 5) по состоянию зрительных функций (исходная 03 ниже 0,1); 6) по стадии ХНВМ:инволюционная стадия; 7) недостаточно прозрачные оптические среды.
ФДТ с препаратом «Фотодитазин» на этапе лазерно-хирургического лечения вторичной неоваскулярной глаукомы (НВГ). Впервые разработана и апробирована в клинике методика ФДТ неоваскуляризации радужной оболочки и угла передней камеры с препаратом «Фотодитазин» как в качестве самостоятельного вида лечения неоваскуляризации ("рубеоза") радужки, а также как предварительного этапа лазерно-хирургического лечения вторичной неоваскулярной глаукомы (НВГ).
Под наблюдением находилось 32 пациента (33 глаза) с вторичной НВГ, развившейся как осложнение тромбоза центральной вены сетчатки (15 глаз 15 пациентов), пролиферативной диабетической ретинопатии (14 глаз 13 пациентов) и хронического увеита (4 глаза 4 пациентов). Пациенты были распределены на три группы в соответствии со стадией НВГ с учетом уровня компенсации ВГД (по классификации А.П. Нестерова (1990).
Методика ФДТ. ФДТ выполнялась с препаратом «Фотодитазин» в дозе 0,8 мг/кг веса. Лазерное облучение новообразованных сосудов радужной оболочки и угла передней камеры (УПК) осуществлялось с использованием контактной 3-х зеркальной линзы Гольдмана; последовательно, полями диаметром 4 мм (с расчетной плотностью энергии 75 Дж/см2), в интервале 1015 мин от начала введения препарата.
Клинико-фунщиональные результаты: В результате ФДТ в I и II стадии заболевания во всех случаях наблюдался практически полный регресс новообразованных сосудов радужки в 89,5% случаев и частичный - в 10,5%. В III стадии практически полный регресс - в 66% и частичный - в 34%, соответственно.
Полученные клинические результаты ФДТ позволили перейти ко второму - хирургическому этапу лечения НВГ (трансцилиарному дренированию задней камеры (ТДЗК) по методике Х.П. Тахчиди с соавт., 1991), которое выполнялось при исходном отсутствии компенсации ВГД (II и III стадии НВГ).
Анализ полученных результатов объективно показал статистически значимое снижение частоты геморрагических осложнений после ТДЗК с предварительным проведением ФДТ по сравнению с контролем, где выполнялось только хирургическое лечение (р<0,042, критерий ~/_2) (табл 5).
Таблица 5. Операционные и ранние послеоперационные осложнения
хирургического лечения вторичной НВГ
Осложнения Исследуемая группа Группа сравнения
(ТДЗК с ФДТ) (ТДЗК без ФДТ)
(п =30) (п= =29)
N % N %
Интраоперац. кровотечение в ПК 1 3,3% 4 14%
Послеоперационная гифема 1 3,3% 5 17%
Отслойка сосудистой оболочки 3 10% 2 7%
Послеоперац. иридоциклит 1 3,3% 4 14%
Всего 6 20% 15 52%
В I стадии неоваскулярного процесса (в основной группе) после ФДТ стойкая компенсация ВГД отмечалась во всех 7 случаях, причем без медикаментозного гипотензивного лечения. В среднем по группе ВГД составило 23,7±0,5 мм рт.ст. через 3 мес. и 22,5±0,4 мм.рт.ст. через 6 мес. после ФДТ) (р=0,005) что позволило провести панретинальную ЛК в необходимом объеме. Отдаленные результаты прослежены в течение 6-18 месяцев, рецидива неоваскуляризации радужки не выявлено.
Во II стадии процесса полная компенсация ВГД в результате комбинированного лазерно-хирургического лечения с предварительной ФДТ достигнута на 11 глазах из 12 (92% случаев): их них в 5 случаях на гипотензивном лечении и в 7 - без медикаментозной терапии. Отмечено статистически значимое снижение ВГД (в среднем по группе с 29,1 ±20,5 до 22,5±1,1 мм.рт.ст.) через 6 мес. после лечения (р=0,0001). В III стадии процесса стойкая компенсация ВГД достигнута на 10 глазах из 18 (55,5%) на максимальной медикаментозной терапии. В результате лазерно-хирургического лечения произошло статистически значимое снижение ВГД (в среднем по группе с 35,1±0,7 до 26,2±1,0 мм.рт.ст., р=0,0001) (табл. 6).
Таблица 6. Динамика ВГД во II и III стадии НВГ (Рь мм.рт.ст^
Группа Стадии п Сроки наблюдения
До лечения Ч/з 3 мес. Ч/з 6 мес. р*
Основная группа (ФДТ+ТДЗК) II 12 29,1 ±0,5 21,9+0,9 22,5±1,1 0,0001
III 18 35,1±0,7 23,9±1,1 26,2±1,0 0,0001
Контрольная группа (ТДЗК) II 10 28,5±0,6 24,1±0,8 26,6±0,9 0,001
III 19 34,5±0,8 25,2±1,3 27,8±1,2 0,0001
В основной группе при I стадии НВГ отмечалась тенденция к незначительному снижению порога электрической чувствительности (ПЭЧ) в отдаленном периоде после ФДТ, в то же время в контроле - незначительное повышение средних значений показателя ПЭЧ. Достоверных различий средних значений электрической лабильности (ЭЛ) в основной и контрольной группах также не выявлено. Во II стадии НВГ в основной группе статистически значимые изменения ЭЛ отсутствуют. В контрольной - отмечается достоверное снижение средних значений ЭЛ (р=0,03). При III стадии НВГ в основной группе статистически значимых изменений показателей ПЭЧ и ЭЛ также не выявлено. В контрольной группе статистически значимое снижение ЭЛ через 3 мес. после ТДЗК (р=0,001).
Полученные результаты электрофизиологических исследований свидетельствуют об отсутствии неблагоприятного влияния ФДТ, проводимой в качестве предварительного этапа перед антиглаукоматозной операцией, на функциональное состояние наружных слоев сетчатки и аксиального пучка зрительного нерва у пациентов с различными стадиями НВГ.
Следует отметить, что проведение ФДТ, в отличие от стандартной ЛК новообразованных сосудов радужной оболочки, не вызывало реактивного синдрома (повышения ВГД и воспалительной реакции).
В результате проведенных исследований установлено, что выполнение ФДТ в I стадии НВГ (с компенсированным ВГД) обеспечивает стабильную регрессию новообразованных сосудов радужки, что позволяет в дальнейшем провести панретинальную лазеркоагуляцию в необходимом объеме для стабилизации патологического процесса. Проведение предварительной ФДТ неоваскуляризации радужной оболочки (во II и III стадии НВГ с некомпенсированным и декомпенсированным ВГД) позволяет в 2,7 раза снизить риск тяжелых геморрагических и воспалительных осложнений при проведении антиглаукоматозной операции со стабильной компенсацией ВГД в отдаленном периоде наблюдения.
На основании проведенных нами клинических исследований определены показания и противопоказания для ФДТ при НВГ.
Показания: 1) по этиологии: неоваскуляризация радужной оболочки (посттромботического, диабетического генеза, при хронических увеитах и др.). 2) по стадии: в I стадии - ФДТ как самостоятельный метод лечения рубеоза радужки и профилактики неоваскулярной глаукомы, во П-Ш стадиях как компонент лазерно-хирургического лечения НВГ; 3) по локализации-, неоваскуляризация преимущественно в цилиарном поясе радужки и углу передней камеры; 4) по типу: преимущественно «сетевой» тип неоваскуляризации, свидетельствующий об активности неоваскулярного процесса.
Относительные противопоказания: 1) острые воспалительные заболевания глаза; 2) декомпенсация ВГД на максимальном медикаментозном лечении с отеком роговицы, препятствующем техническому проведению ФДТ.
ФДТ ангиоматозов сетчатки (болезни Гиппеля-Линдау).
Под наблюдением находилось 16 пациентов (16 глаз) с ангиомами сетчатки I-III стадий (по классификации Siegelman,1990) периферической локализации. В 3 случаях (1-я группа) наблюдалась ангиома I стадии, характеризующаяся следующими признаками: плоская ангиома, питающие сосуды не расширены, визуализируются ангиографически, экстравазальная флюоресценция отсутствует; на 5 глазах (2-я группа) диагносцирована II стадия (проминирующая ангиома с незначительно расширенными, но четко определяемыми при офтальмоскопии питающими сосудами, активные сосуды ангиомы с умеренно выраженной экстравазальной флюоресценцией). Острота зрения во всех случаях при периферической локализации ангиом I-II стадий оставалась высокой от 0,8 до 1,0 с коррекцией. На 8 глазах (3-я группа) наблюдалась III стадия ангиомы (проминирующий ангиоматозный узел высотой от 1,5 до 3,0 мм, шириной основания от 3,0 до 5,0 мм) с обширными субретинальными депозитами "твердого" экссудата и локальной серозной отслойкой сетчатки, значительная дилатация и извитость приводящих сосудов. Острота зрения снижена от 0,1 до 0,32 вследствие макулярного отека. В контрольной группе пациентов (11 глаз) с аналогичной патологией проводилась лазеркоагуляция сетчатки по стандартным методикам.
Методика ФДТ «Фотодитазин» вводился: за 1 ч (50% дозы ФС в течение 15 мин) и за 15 мин. (50% дозы в течение 15 мин.) до лазерного облучения.
В I стадии ангиомы облучение проводили одним пятном диаметром 3 мм; во II-III стадиях ангиому облучали последовательно, полями диаметром от 3,0 до 4,5 мм, с перекрытием полей на 15-20% площади.
Сначала облучению подвергалась верхушка ангиоматозного узла (Е=100 Дж/см2); затем проводили облучение периферии ангиомы (Е=50 Дж/см2на одно поле), далее облучали всю площадь экссудативной отслойки с субретинальными отложениями "твердого" экссудата и в последнюю очередь -область "питающих" сосудов. Общее количество полей варьировало от 4 до 12, в зависимости от размеров ангиомы.
Клинико-фупщиональные результаты ФДТ: В результате транспупиллярной ФДТ с препаратом "Фотодитазин" положительный клинический эффект был достигнут в 15 случаях (94% наблюдений).
При этом в I стадии (3 глаза) после ФДТ наблюдалась полная регрессия ангиом с образованием плоского хориоретинального рубца, либо атрофического очага в сроки 1-2 мес. после лечения. Во II и III стадиях процесса на фоне постепенного регресса ангиом, отмечалось прилегание вторичной экссудативной отслойки сетчатки в сроки до 3 мес. после ФДТ. Полученные результаты объективно подтверждались методами флюоресцентной ангиографии, серошкального B-сканирования и цветового допплеровского картирования (табл. 7).
Таблица 7. Динамика эхографических показателей (высота ангиомы, мм)
Группа Стадии п Сроки наблюдения
До лечения Через 3 мес. Через 1 год р*
Основная (ФДТ) II 5 1,0010,14 0,8410,12 0 0,001**
III 8 2,41+0,23 1,1910,07 0,8610,08 0,0005
Контроль ная (ЛК) II 4 1,1210,15 1,4810,31 1,4510,55 0,8
III 5 2,5010,31 3,0010,37 3,6610,40 0,003
Примечание:* Сроки наблюдения 1 год, ** - 3 мес. (критерий Фридмана)
Исследования морфометрических показателей методом ОКТ выявили тенденцию к уменьшению средней толщины сетчатки в фовеальной области в основной группе пациентов (во II и III стадиях) после ФДТ {табл. 8).
Таблица 8.Динамика морфометрических показателей (фовеальная толщина ___сетчатки, мкм)__
Группа Стадии п Сроки наблюдения
До лечения Через 3 мес Через 1 год р*
Основная (ФДТ) II 5 211,0112,6 183,817,3 176,216,6 0,18
III 8 301,8117,5 238,4113,6 224,0115,1 0,0004
Контрольная (ЛК) II 4 203,5113,1 243,5112,9 238,0122,3 0,16
III 5 299,8123,0 358,6147,1 425,8168,5 0,2
Следует также отметить положительную тенденцию к повышению остроты зрения во 2-й (с 0,77±0,07 до 0,8510,07) и 3-й (с 0,32±0,06 до 0,36±0,09) основных группах после ФДТ, что было связано с резорбцией макулярного отека на фоне регрессии ангиоматозного узла. Для сравнения, в контрольной группе в III стадии в отдаленном периоде наблюдения выявлено достоверное снижение 03 (с 0,27±0,05 до 0,11+0,04; р=0,005, критерий Фридмана).
Осложнения раннего периода наблюдения: Характер и частота осложнений раннего периода наблюдений были связаны со стадией и локализацией ангиомы сетчатки Так, у пациентов основной группы (с ангиомами I и II стадий) осложнений не наблюдалось. В III стадии в 1 случае отмечали появление ретинальных геморрагий и в 1 случае - значительное увеличение серозной отслойки сетчатки, которая в дальнейшем полностью прилегла в сроки до 3 мес. В контроле в 4 случаях в III стадии наблюдалось увеличение экссудативной отслойки сетчатки.
Отдаленный период наблюдения. В отдаленные сроки наблюдения (до 3 лет) после ФДТ ни в одном случае не было отмечено рецидивов ангиомы сетчатки, а также развития поздних осложнений в виде вторичной неоваскулярной глаукомы, увергга, формирования катаракты. У 1 пациента с III стадией через 6 месяцев после ФДТ наблюдалось прогрессирование
существовавшей до лечения тракционной отслойки сетчатки (ОС), что потребовало проведения витреоретинальной хирургии.
В контрольной группе во II стадии ангиоматоза прогрессирование процесса наблюдалось в 2 случаях, что потребовало сначала выполнения панретинальной JIK в полном объеме, а затем витрэктомии. В III стадии стабилизация отмечена в 1 случае, в 4 - прогрессирование (2 случая субтотальной тракционной ОС и 2 - НВГ с потерей зрительных функций).
Сравнительный анализ с группой контроля, в которой проводилась лазеркоагуляция сетчатки по стандартным методикам, показал очевидные преимущества метода ФДТ. Эффективность JIK составила 25% при II стадии ангиоматозного процесса и 20% - в III стадии). JIK может применяться только в начальных стадиях ангиом и не препятствует прогрессированию процесса в развитых и далекозашедших стадиях, осложненной экссудативной ОС.
Показания для транспупиллярной ФДТ ангиоматозов сетчатки.
1) по стадии: ангиомы сетчатки I-III стадий: проминирующий ангиоматозный узел высотой до 3,5 мм; с наличием расширенных питающих сосудов, интенсивной экстравазальной флюоресценцией ангиомы на ФАГ; локальной экссудативной отслойкой сетчатки, не более 2 диаметров ДЗН; 2) по локализации: ангиомы сетчатки, расположенные на периферии глазного дна -экваториально и постэкваториально; 3) по характеру и степени васкуляризации (гиперваскулярные ангиомы, по данным ЦДК);
Относительные противопоказания: 1) по размерам: ангиомы сетчатки высотой свыше 3,5 мм; 2) обширная вторичная экссудативная отслойка сетчатки (более 1 квадранта глазного дна, с захватом макулярной области); 3) выраженная фиброглиальная интра- и субретинальная пролиферация; 4) недостаточная прозрачность оптических сред глаза; 5) продолженный рост ангиомы сетчатки после ее деструкции методами JIK, крио-, либо брахитерапии с формированием обширной зоны хориоретинальной атрофии.
Проведенные исследования показали, что разработанная методика ФДТ с препаратом «Фотодитазин» позволяет добиться стабилизации процесса с высокими клинико-функциональными результатами и может рассматриваться как метод выбора в лечении ангиом сетчатки I-III стадии.
ФДТ внутриглазных новообразований
В качестве обоснования применения транспупиллярной ФДТ как самостоятельного метода лечения внутриглазных опухолей было проведено клинико-морфологическое исследование у пациента с MX большого размера T3N0MX (высота - 8,1 мм, диаметр основания - 17 на 20 мм), подлежащей энуклеации.
Методика ФДТ Основными особенностями разработанной методики ФДТ являлось дробное введение ФС, а также проведение транспупиллярного лазерного облучения под флюоресцентным контролем в режиме реального времени. Данный подход обеспечивает достижение более равномерного
накопления препарата как в клетках паренхимы опухоли, так и в ее сосудистой системе, а также позволяет определить оптимальное время накопления ФС в опухоли, что повышает эффективность фотодинамической деструкции МХ.
«Фотодитазин» вводился внутривенно капельно: за 2 ч (70% дозы ФС в течение 20 мин) и за 15 мин (30% дозы) до сеанса ФДТ (в течение 10 мин). Лазерное облучение в диагностическом режиме осуществляли расфокусированным пучком с плотностью мощности излучения 20-40 мВт/см2 По достижению максимального коэффициента контрастности (Кк=4,36) в опухоли по отношению к окружающей сетчатке, регистрируемого через 1,5-2 ч от начала введения 1-й дозы препарата, проводили ФДТ.
Опухоль облучали последовательно, по методике круговых полей (диаметром 6 мм), от периферии к центру новообразования, с перекрытием соседних полей на 10-15% площади и захватом здоровых тканей не менее 1,5 мм от ангиографической границы опухоли. Время окончания облучения определяли по достижению полного угасания флюоресценции («выцветания») препарата соответственно облучаемому участку МХ. В результате доза лазерного излучения в расчете на одно поле составила от 50 Дж/см2 (на периферии опухоли) до 100 Дж/см2 (на верхушке опухоли). На следующие сутки после ФДТ выполняли энуклеацию по стандартной методике.
Патогистологическое заключение: Меланома хориоидеи (состояние после ФДТ), неравномерно пигментированная, смешанная (преимущественно эпителиоидноклеточная), с умеренным полиморфизмом ядер и клеток, с обширными очагами некроза, часть сохранившихся клеток с явлениями лучевого патоморфоза.
В результате транспупиллярной ФДТ с препаратом «Фотодитазин», был достигнут субтотальный некроз (>80% объема и глубиной более 5 мм) хориоидальной меланомы большого размера. Проведенные исследования явились морфологическим обоснованием для использования ФДТ в клинике как самостоятельного метода органосохранного лечения МХ средних и больших размеров.
Последующие клинические исследования проводились у 36 пациентов (36 глаз) с меланомами малых (18 глаз 18 пациентов), средних (12 глаз 12 пациентов) и больших (4 глаза 4 пациентов) размеров, а также хориоидальными метастазами (2 глаза 2 пациентов), составивших 1,2,3 и 4 группы, соответственно.
Основным критерием отбора для ФДТ средних и больших МХ служили данные, полученные при дуплексном ультразвуковом сканировании, свидетельствующие о наличии гиперваскулярного типа опухоли.
Методика ФДТ при малых и средних размерах меланом соответствовала вышеописанной. При больших МХ использовали методику многоэтапной ФДТ, заключающейся в последовательном проведении сеансов ФДТ с интервалом в 1 месяц, основываясь на данных серошкального В-сканирования и ЦЦК ("обеднение" сосудистого рисунка опухоли).
Результаты: Проведение транспупиллярной ФДТ позволило добиться полной регрессии опухоли во всех 18 случаях в 1-й группе при малых размерах МХ. В среднем по группе отмечено уменьшение высоты опухоли с 2,4±0,2 до 0,9±0,06 мм к 3 месяцам наблюдения.
Во 2-й группе (средних МХ) регрессия опухоли наблюдалась в 11 случаях, из них в 8 - полная, и в 3 - частичная, потребовавшая повторного сеанса ФДТ через 1 мес. В 1 случае после ФДТ была отмечена стабилизация без изменения размеров МХ.
В группе МХ большого размера (3-я группа) после многоэтапной ФДТ (3-4 сеанса ФДТ) в 2 случаях отмечен полный регресс опухоли, в 1 случае -частичный регресс и в 1 случае была стабилизация без изменения размеров опухоли. В среднем по группе высота МХ уменьшилась с 5,9±1,2 мм до 2,1 ±0,12 мм (рис. 1).
С учетом полученных эхографических данных (высоты и линейных размеров основания МХ) производился расчет объема опухоли (Уш,мм3) (по формуле эллипсоида) до и в различные сроки после ФДТ. Уменьшение объема опухоли во всех трех группах во все сроки наблюдения было статистически достоверно (критерий Фридмана, р<0,001). В группе малых МХ средние значения расчетного Уш уменьшились с 143,4±22,6 мм3 до 104,5± 17,8 (через 1 мес.) и до 39,2±15,5 мм3 (к 3 мес. после ФДТ). В группе средних МХ исходный Умх составил 364,7+47,7, через 3 мес. - 116,9+30,2 и через 6 месяцев - 66,7±32,8 мм". И в группе МХ больших размеров Уш уменьшился с исходных значений 828,8±42,7 мм3 до 447,9±35,8 (1 мес.), 241,5±35,4 (3 мес.) и 167,5±63,1 (6 мес.) и
О Малые МХ о Средние МХ и Большие МХ
Рис. 1. Динамика уменьшения высоты меланом хориоидеи после ФДТ в различные сроки наблюдения в зависимости от размеров опухоли
В группе метастатических поражений хориоидеи (4-я группа) в обоих случаях был достигнут полный регресс опухолевого узла с формированием плоского фиброзного хориоретинального очага к 3 месяцам после ФДТ.
Осложнения в отдаленном периоде наблюдения. В результате ФДТ в отдаленном периоде наблюдения при периферическом расположении MX, вне зависимости от исходных размеров опухолей, осложнений не наблюдалось.
В случаях центральной и юкстапапиллярной локализации MX снижение остроты зрения в значительной степени являлось неизбежным. Непрогнозируемое снижение 03, обусловленное развитием частичной атрофии зрительного нерва было зафиксировано в 7 случаях. Из них в 4 случаях 03 снизилась вследствие тромбоза ветви ЦВС и оптической нейропатии (2 случая во 2-й группе и 2 случая в 3-й группе) при юкстапапиллярной MX, и в 3 случаях в результате развития кистозной макулярной дистрофии (1 случай - в 1-й группе и 2 случая -во 2-й группе) при парамакулярной локализации опухоли.
Следует подчеркнуть, что в отдаленном периоде наблюдения не было отмечено случаев развития вторичной неоваскулярной глаукомы, формирования катаракты и других осложнений, характерных для брахитерапии.
В целом, лечебный эффект ФДТ при меланомах сосудистой оболочки глаза составил 92,1 %. При малых MX полная регрессия была достигнута в 100%, при средних размерах MX - полная и частичная регрессия (объективный ответ) в 92% и при больших опухолях -15 % в сроки от 6 месяцев до 4 лет. Лишь в одном случае наблюдался продолженный рост, потребовавший энуклеации. По данным литературы (Schieids C.L., 1999), эффективность сравнимых методов органосохранного лечения, в частности, ТТТ при меланомах малого и среднего размера (до 4,0 мм) составляет 80-94% в сроки наблюдения от 1 до 3 лет. По данным И.Е. Пановой (2004), полный регресс отмечен в 50% случаев и частичный - в 35% в сроки от 6 до 18 мес. после ТТТ.
Показания к ФДТ: I) по размерам: MX малого, среднего и большого размера (максимальный диаметр основания не более 14 мм, и высота до 3,5 мм; свыше 3,5 до 6,5 показана двухэтапная или многоэтапная ФДТ/- 2) по локализации: MX, расположенные постэкваториально (юкстапапиллярно, или центрально с захватом макулярной области). 3) по характеру и степени васкуляризации (гиперваскулярные); 4) по степени пигментации (беспигментные, слабо- и умеренно пигментированные MX)
Относительные противопоказания: 1) по размерам: MX большого размера (свыше 15 мм диаметр основания и >6,5 мм по высоте); 2) по локализации: экваториальные и преэкваториальные MX; 3)по характеру васкуляризации. гипо- и аваскулярные; 4) по степени пигментации (гиперпигментированные); 5) обширная вторичная экссудативная отслойка сетчатки над опухолью; 6) рецидив, либо продолженный рост MX после брахитерапии или ТТТ с формированием перифокальной зоны хориоретинальной атрофии вокруг MX; 7) мультицентричный рост опухоли.
выводы
1. Впервые разработан отечественный офтальмологический лазерный аппаратный комплекс, обеспечивающий возможность одновременного проведения фотодинамической терапии (ФДТ) и флюоресцентной диагностики (ФД) с фотосенсибилизаторами (ФС) хлоринового ряда при патологии переднего и заднего отрезка глаза.
2. Разработаны экспериментальные модели неоваскуляризации сосудистой оболочки и роговицы глаза у кроликов, являющиеся основой для проведения исследований по отработке методик ФДТ с хлориновыми ФС и оценки эффективности фотодинамической деструкции новообразованных сосудов клиническими и морфологическими методами.
3. Установлены пороговые параметры фотодинамического повреждения интактной сетчатки и сосудистой оболочки глаза кролика (25 Дж/см2), а также определен оптимальный диапазон плотности энергии лазерного излучения (2575 Дж/'см2), не вызывающий грубых морфологических изменений в сетчатке и циркуляторных нарушений в хориоидее, для изучения эффективности ФДТ на экспериментальных моделях неоваскулярных процессов.
4. Исследования динамики накопления фотосенсибилизатора «Фотодитазин» методом флюоресцентной диагностики in vivo позволили определить оптимальные временные интервалы для лазерного облучения от введения препарата в ходе ФДТ неоваскуляризации роговицы, радужки и сосудистой оболочки глаза (10-15 мин), а также внутриглазных новообразований (90-120 мин).
5. В результате экспериментальных исследований определены оптимальные параметры и режимы лазерного облучения в ходе ФДТ, что явилось экспериментально-морфологическим обоснованием для клинической апробации разработанных методик ФДТ с «Фотодитазином» (в дозе 0,8 мг/кг) в лечении неоваскулярной офтальмопатологии (хориоидальной неоваскуляризации, неоваскуляризации радужки) и внутриглазных новообразований.
6. Разработанная методика ФДТ хориоидальной неоваскуляризации (Е=25 Дж/см2) позволяет добиться стабилизации дистрофического процесса с улучшением или сохранением зрительных функций в 84% при высокой осложненной миопии, в 69% - при возрастной макулярной дистрофии, и в 89% случаев — при ХНВ различной этиологии, а также снизить общую частоту рецидивов ХНВМ до 15,6% в течение года наблюдений.
7. Применение разработанной методики ФДТ (Е=75 Дж/см2) на этапе лазерно-хирургического лечения вторичной неоваскулярной глаукомы позволило в 2,7 раза снизить частоту геморрагических осложнений и добиться стабильной компенсации ВГД в 91% случаев во II стадии и в 56% в III стадии НВГ.
8. Транспупиллярная ФДТ является эффективным методом лечения ангиом сетчатки в начальной и развитой стадиях процесса, обеспечивая полный
регресс ангиоматозного узла с прилеганием вторичной отслойки сетчатки в 94% и дальнейшее безрецидивное течение в сроки наблюдения до 3 лет.
9. Разработанная технология транспупиллярной ФДТ является методом выбора в лечении гиперваскулярных беспигментных и слабопигментированных меланом хориоидеи малых и средних размеров (100% и 92% регресса опухоли, соответственно). Проведение многоэтапной ФДТ расширяет возможности органосохранного лечения больших хориоидальных меланом с полной регрессией в 75 % случаев в сроки наблюдения до 3 лет.
Список основных научных работ, опубликованных по теме диссертации
1. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Каплан М.А., Володин П.Л., Румянцев Д.С., Дерновский В.И., Пономарев Г.В. Офтальмологическая установка для проведения фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики // Лазерная медицина, 2004. - Т. 8, №3. - С. 135-136.
2. Володин П.Л. Экспериментальное изучение порогов фотодинамического повреждения сетчатки и хориоидеи с использованием отечественного фотосенсибилизатора «Фотодитазин» // VIII съезд офтальмологов России: тезисы докладов. - М., 2005. - С. 382.
3. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А., Семенов А.Д, Пономарев Г.В., Баум Р.Ф. Фотодинамическая терапия лазер-индуцированной хориоидальной неоваскуляризации с препаратом "Фотодитазин" в эксперименте // Отечественные противоопухолевые препараты: Материалы IV Всеросс. науч.-практ. конф. - М., 2005. - С. 14-15.
4. Каплун А.П., Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Новиков C.B., Каплан М.А., Пономарев Г.В., Шкворченко Д.О. Способы направленной доставки фотосенсибилизаторов для проведения фотодинамической терапии в офтальмологии // Рефракционная хирургия и офтальмология, 2005. - Т.5, №2.-С. 43-47.
5. Тахчиди Х.П., Белый Ю.А., Терещенко A.B., Семенов А.Д., Каплан М.А., Володин П.Л., Румянцев Д.С., Пономарев Г.В., Баум Р.Ф. Фотодинамическая терапия в офтальмологии // Офтальмохирургия, 2005. - № 1. - С. 45-51.
6. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Экспериментальное изучение препарата «Фотодитазин» для фотодинамической терапии в офтальмологии/УЛазерная медицина.-2005.,Т.9.-№2.-С.26-30.
7. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Перспективы использования фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в экспериментальной офтальмологии // Физическая медицина, 2005. - №2. - С. 8-14.
8. Тахчиди Х.П., Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Семенов А.Д., Каплан М.А., Новиков C.B., Пономарев Г.В., Баум Р.Ф. Экспериментальные результаты фотодинамической терапии в офтальмологии с использованием
отечественных препаратов хлоринового ряда // Офтальмохирургия, 2005. -№ 2. - С. 30-35.
9. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А., Пономарев Г.В. Флюоресцентно-ангиографические критерии фотодинамического повреждения сосудистой системы заднего отрезка глаза в эксперименте // Рефракционная хирургия и офтальмология, 2006. - №1. — С. 38-40.
Ю.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А., Пономарев Г.В.. Сравнительное изучение фотодинамических эффектов фотосенсибилизаторов хлоринового ряда на интактной сетчатке экспериментальных животных // Рефракционная хирургия и офтальмология, 2006. - Т. 6, № 2. - С. 55-59.
11.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л. Клинический случай болезни Беета, осложненной развитием хориоидальной неоваскуляризации (отдаленные результаты фотодинамической терапии) // Офтальмология, 2006.- № 2 -С.37-41.
12.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин ПЛ., Семенов АД., Каплан М.А., Петров П.Т., Иванов A.A. Фотодинамическая терапия на этапе лазерно-хирургического лечения вторичной неоваскулярной глаукомы // Рефракционная хирургия и офтальмология, 2006.-Т.6, №3 - С.35-39.
13.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Семенов А.Д., Каплан М.А., Петров П.Т., Иванов A.A. Первый клинический опыт применения фотодинамической терапии в лечении хориоидальной неоваскуляризации // Рефракционная хирургия и офтальмология, 2006. - Т.6, №3. - С. 40-44.
14.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин ПЛ., Семенов А.Д., Каплан М.А., Петров П.Т., Иванов A.A. Фотодинамическая терапия в сочетании с транспу-пиллярной термотерапией в лечении меланомы хориоидеи // Рефракционная хирургия и офтальмология, 2006.-Т.6, №3,- С. 46-51.
15.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А, Бродский P.A., Бандурко Л.Н., Пупкова Т.Н., Петров П.Т. Фотодинамическая терапия экспериментально-индуцированной неоваскуляризации роговицы с препаратом «Фотолон» // Офтальмохирургия, 2006. - №4. - С. 37-41.
16.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин ПЛ., Каплан М.А. Фотодинамическая терапия с хлориновыми фотосенсибилизаторами в лечении хориоидальной неоваскуляризации II Физическая медицина, 2006.- Т.16, №2.- С.51-55.
17.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л. Фотодинамическая терапия хориоидальной неоваскуляризации при болезни Беста // Физическая медицина, 2006. - Т. 16, № 2. - С. 56-59.
18.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Каплан М.А., Володин ПЛ. Фотодинамическая терапия хориоидальной неоваскуляризации с фотосенсибилизатором хлоринового ряда // Российский биотерапевтический журнал: Отечественные противоопухолевые препараты: Материалы Всерос. науч.-практ. конф. - 2007. -№1. - С. 9-10.
19.Володин П.Л, Терещенко A.B., Белый Ю.А., Каплан М.А. Сочетание фотодинамической терапии и транспупиллярной термотерапии в лечении внутриглазных новообразований // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии: Сб. науч. ст. - М., 2007. - С. 70-74.
20.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Каплан М.А., Володин П.Л. Фотодинамическая терапия на этапе лазерно-хирургического лечения вторичной неоваскулярной глаукомы// РБЖ: Отечественные противоопухолевые препараты: Материалы Всерос. науч-практ. конф.-2007.-№1.-С.10.
21.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Каплан М.А., Володин П.Л., Пупкова Т.Н.. Первый опыт клинического применения фотодинамической терапии в лечении васкуляризированных бельм роговицы // РБЖ: Отечественные противоопухолевые препараты: Материалы Всерос. науч.-практ. конф. -2007. -№1.- С. 10.
22.Белый Ю.А., Терещенко А.В, Каплан М.А., Володин П.Л., Тещин В.В.. Фотодинамическая терапия "малых" меланом сосудистой оболочки глаза // Российский биотерапевтический журнал: Отечественные противоопухолевые препараты: Материалы Всерос. науч.-практ. конф - 2007 - №1,- С. 10-11.
23.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Каплан М.А, Володин П.Л., Пупкова Т.Н. Фотодинамическая терапия экспериментально-индуцированной неоваскуляризации роговицы с препаратом "Фотодитазин" // РБЖ: Отечественные противоопухолевые препараты: Материалы Всерос. науч.-практ. конф. - 2007.-№1,-С. 11.
24.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Федоров A.A., Каплан М.А. Экспериментальные результаты фотодинамической терапии в офтальмологии с использованием препаратов хлоринового ряда И Рефракционная хирургия и офтальмология, 2007. - Т. 7, №1. - С. 27-34.
25.Белый Ю.А., Каплан М.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Тещин В В. Многоэтапная фотодинамическая терапия меланомы хориоидеи // Офтальмология, 2007. - Т. 4, №1. - С. 18-24.
26.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором хлоринового ряда в лечении хориоидальной неоваскуляризации различного генеза // Лазерная рефракционная и интраокулярная хирургия: Тез.докл.-С-Пб, 2007. - С.89-90.
27.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Фотодинамическая терапия с производными хлорина еб в лечении малых хориоидальных меланом // Рефракционная хирургия и офтальмология, 2007. -Т. 7, №3,-С. 33-40.
28.Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А., Тещин В.В. Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором «Фотодитазин» в лечении «малых» меланом сосудистой оболочки глаза // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей: Сб. научн. тр . -М., 2007.-С. 151-156.
29.Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л., Каплан М.А. Фотодинамическая терапия ангиоматоза сетчатки (болезни Гиппеля) с препаратами хлоринового ряда // Рефракционная хирургия и офтальмология, -2007.-Т. 7, №4.-С. 16-21.
30.Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л., Шацких А.В., Каплан М.А., Бродский Р.А., Бандурко Л.Н. Экспериментальное обоснование применения транспупиллярной фотодинамической терапии с производным хлорина еб в лечении меланом сосудистой оболочки глаза // Рефракционная хирургия и офтальмология, 2007. - Т.7, № 4. - С. 22-26.
31.Белый Ю.А., Володин П.Л., Семенов А.Д. Изучение фотодинамического воздействия на хориоидальную неоваскуляризацию в эксперименте // Федоровские чтения-2007: Сб. тез.-М.,2007-С.235-236
32.Володин П.Л., Семенов А.Д. Фотодинамическая терапия в лечении хориоидальных меланом заднего полюса глаза // Федоровские чтения-2007: Сб. тез. / Под ред. Х.П. Тахчиди. - М., 2007. - С. 296-297.
33.Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л., Каплан М.А., Бродский РА., Бандурко Л.Н. Морфологическое изучение фотодинамического воздействия с препаратом "Фотодитазин" на структуру меланомы сосудистой оболочки глаза человека // РБЖ: Отечественные противоопухолевые препараты: Материалы Всерос. науч.- практ. конф. - 2008.- Т. 7, №1. - С. 12.
34.Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л., Каплан М.А. Первый клинический опыт применения фотодинамической терапии в лечении метастатических карцином сосудистой оболочки глаза И РБЖ: Отечественные противоопухолевые препараты: Материалы Всерос. науч,-практ. конф. - 2008. - Т. 7, №1. - С. 13.
35.Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л., Каплан М.А., Шаулов В.В. Оценка возможностей флуоресцентной диагностики при проведении фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда в офтальмологии // Рефракционная хирургия и офтальмология, 2008. - Т.8, №2.-С. 18-23.
36.Belyy Yu.A., Tereschenko A.V., Volodm P.L., Kaplan M.A., Baum R.F. Photodynamic therapy of experimental choroidal neovascularization using chlorine photosensitizer «Photodithazine» // 5th Euretina Congress 2005: Abstract Book. - Barcelona, 2005. - P. 166.
37.Belyy Yu., Tereschenko A., Volodin P., Ponomarev G., Shatskih A. Photodynamic therapy for choroidal melanoma with chlorine еб photosensitizer: a clinico-pathologic case report // 5th International conference on Porphyrins and Phthalocyanines : book of abstracts. - Moscow, 2008. - P. 612.
38.Volodin P., Belyy Yu., Tereshchenko A., Kaplan M. The first clinical experience of multistage photodynamic therapy with chlorine photosensitizer for large choroidal melanoma // 7th Euretina Congress: book of abstracts. - Monte Carlo, 2007.-P. 67.
Список патентов на изобретение по теме диссертации
1. Способ фотодинамической терапии внутриглазных новообразований. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Каплан М.А., Володин П.Л. Патент РФ на изобретение №2271790, приоритет от 23.09.2004.
2. Способ фотодинамической терапии внутриглазных новообразований, осложненных вторичной отслойкой сетчатки. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Каплан М.А., Володин П.Л. Патент РФ на изобретение №2274438, приоритет от 23.09.2004.
3. Способ фотодинамической терапии хориоидальных неоваскулярных мембран. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Каплан М.А., Володин П.Л. Патент РФ на изобретение №2274436, приоритет от 23.09.2004.
4. Способ фотодинамической терапии внутриглазных новообразований. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Каплан М.А., Володин П.Л. Патент РФ на изобретение №2274437, приоритет от 23.09.2004.
5. Способ фотодинамической терапии новообразованных сосудов роговицы. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Каплан М.А., Володин П.Л. Патент РФ на изобретение №2288684, приоритет от 09.02.2005.
6. Способ лечения неоваскулярной глаукомы. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Патент РФ на изобретение №2289374, приоритет от 10.03.2005.
7. Способ лечения неоваскулярной глаукомы. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Патент РФ на изобретение №2290147, приоритет от 10.03.2005.
8. Способ фотодинамической терапии внутриглазных новообразований. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Патент РФ на изобретение №2290150, приоритет от 10.03.2005.
9. Способ лечения неоваскулярной глаукомы. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Патент на изобретение №2297813, приоритет от 11.10.2005.
10.Способ лечения внутриглазных новообразований большого размера. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Патент на изобретение № 2303965, приоритет от 11.10.2005.
11.Способ фотодинамической терапии меланомы хориоидеи. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Патент РФ на изобретение № 2318511, приоритет от 02.10.2006.
12.Способ повышения эффективности фотодинамической терапии меланомы хориоидеи. Белый Ю.А., Терещенко A.B., Володин П.Л., Каплан М.А. Патент РФ на изобретение № 2318480, приоритет от 02.10.2006.
Подписано в печать 04.09.2008. Печать офсетная. Формат 60x84 1/16 Объем 2 печ л. Тираж 100 экз Заказ № 1808. Отпечатано в ГУП «Облиздат» 248600, г. Калуга, пл. Старый торг, 2
Оглавление диссертации Володин, Павел Львович :: 2009 :: Обнинск
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления о механизмах действия фото динамической терапии (ФДТ).
1.2. Основные фотосенсибилизаторы (ФС), применяемые для ФДТ в офтальмологии.
1.3. Аппаратура для ФДТ и флюоресцентной диагностики (ФД) в офтальмологии.
1.4. Фотодинамическая терапия в экспериментальной и клинической офтальмологии.
1.4.1. ФДТ неоваскулярных заболеваний органа зрения.
1.4.2. ФДТ внутриглазных новообразований.
ГЛАВА 2. ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ И АППАРАТУРА ДЛЯ ФДТ И ФЛЮОРЕСЦЕНТНОЙ ДИАГНОСТИКИ
2.1.Характеристика используемого фотосенсибилизатора.
2.2.Разработка установки для ФДТ и ФД в офтальмологии.
2.3. Дозиметрия лазерного излучения.
2.4. Биофотометрические исследования.
2.5. Методы исследования динамики накопления ФС в тканях глаза.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Экспериментальное моделирование неоваскуляризации роговицы и оценка эффективности ФДТ с препаратом «Фотодитазин».
3.1.1. Изучение динамики накопления «Фотодитазина» в новообразованных сосудах роговицы методом ФД.
3.1.2. Разработка методики ФДТ экспериментальной неоваскуляризации роговицы и оценка ее эффективности (результаты биомикроскопии, световой микроскопии).
3.2. Экспериментальное моделирование хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) и оценка эффективности ФДТ.
3.2.1. Изучение фотодинамических эффектов на интактной сетчатке кроликов (результаты биомикроскопии, флюоресцентной ангиографии, световой микроскопии).
3.2.2. Создание экспериментальной модели ХНВ.
3.2.3. Разработка методики ФДТ экспериментально-индуцированной ХНВ и оценка ее эффективности (результаты биомикроскопии, флюоресцентной ангиографии, световой микроскопии).
ГЛАВА 4. ФДТ ХОРИОИДАЛЬНОЙ НЕОВАСКУЛЯРИЗАЦИИ (ХНВ) ПРИ ОСЛОЖНЕННОЙ МИОПИИ, ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДИСТРОФИИ И ДР.
4.1. Материалы и методы клинических исследований.
4.2. Методика ФДТ и флюоресцентной диагностики ХНВ.
4.3. Клинико-функциональные результаты ФДТ хориоидальной неоваскуляризации различной этиологии.
ГЛАВА 5. ФДТ НА ЭТАПЕ ЛАЗЕРНО-ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНОЙ НЕОВАСКУЛЯРНОЙ ГЛАУКОМЫ
5.1. Материалы и методы клинических исследований.
5.2.Методика ФДТ и ФД неоваскуляризации радужной оболочки глаза.
5.3.Клинико-функциональные результаты ФДТ неоваскулярной глаукомы.
ГЛАВА 6. ФДТ АНГИОМАТОЗОВ СЕТЧАТКИ
6.1. Материалы и методы клинических исследований.
6.2. Методика ФДТ ангиоматозов сетчатки.
6.3. Клинико-функциональные результаты ФДТ.
ГЛАВА 7. ФДТ ВНУТРИГЛАЗНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
7.1. Клинико-морфологическое обоснование применения транспупиллярной ФДТ как самостоятельного метода лечения меланом хориоидеи (МХ).
7.2. Материалы и методы клинических исследований пациентов с МХ. Методики ФДТ и ФД меланом хориоидеи.
7.3. Клинико-функциональные результаты ФДТ меланом хориоидеи, средних, больших размеров и хориоидальных метастазов.
Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Володин, Павел Львович, автореферат
Актуальность темы исследования. В последние годы во всем мире отмечается неуклонный рост сосудистых и дистрофических заболеваний органа зрения (возрастной макулярной дистрофии, осложненной миопии, диабетической ретинопатии, тромбозов ретинальных вен и др.) [24, 38, 91, 95, 130, 143, 169, 190, 299, 305, 309]
Нередким осложнением данной офтальмопатологии является развитие неоваскулярных и пролиферативных изменений (неоваскуляризации сетчатки и сосудистой оболочки (хориоидеи), вторичной глаукомы с неоваскуляризацией радужной оболочки глаза), приводящих к необратимому снижению зрительных функций, а нередко и к анатомической гибели глаза [24, 38, 65,91, 119,130, 169,211].
Неудовлетворенность результатами традиционных методов лечения вышеперечисленных заболеваний стимулирует поиск и разработку новых альтернативных подходов, основанных на современных достижениях фотохимии, фотобиологии и квантовой физики.
В последние годы отмечается повышенный интерес исследователей к экспериментально-клиническому изучению фотодинамической терапии (ФДТ) как перспективного направления в лечении злокачественных новообразований, а также ряда неонкологических заболеваний, в основе развития которых лежат процессы активного неоангиогенеза и пролиферации [10, 17, 18, 27-34, 59, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 84, 86-90, 104, 106, 109, 127, 142, 149, 187, 217, 245, 246, 261, 288,308]
По современным представлениям, механизм действия ФДТ основан на селективной аккумуляции введенных в организм фотосенсибилизирующих препаратов (фотосенсибилизаторов, ФС) в клетках с повышенной митотической активностью (в опухолевых клетках, эндотелии новообразованных сосудов, в васкуляризированной пролиферативной ткани и др.). Последующее облучение патологического очага светом с длиной волны, соответствующей максимуму полосы поглощения введенного ФС, индуцирует фотохимические реакции в сенсибилизированных клетках и тканях с выделением синглентного кислорода и свободных радикалов — высокоактивных биологических окислителей, что приводит к фототоксическому повреждению патологически измененных клеток [27, 62, 75, 88, 147, 149, 156, 157, 159, 177, 182, 194, 195, 204, 206, 228, 241,262, 310].
Вышеуказанная избирательность действия определяет несомненные преимущества ФДТ для использования в офтальмологии. Прежде всего — это возможность достижения необходимого лечебного эффекта (облитерации неоваскулярной сети или радикального разрушения новообразования) при минимальном повреждении окружающих структур, имеющих важное значение для сохранения зрительных функций.
На сегодняшний день в медицине накоплен достаточный клинический опыт по эффективному применению ФДТ в лечении злокачественных новообразований (рака кожи, нижней губы, метастатических поражений кожи, рака молочной железы, Саркомы Капоши и др., а также в комбинированном лечении трахеобронхиального рака, рака пищевода, мочевого пузыря и др.), а также неопухолевых заболеваний [11, 17, 18, 27, 29, 30, 32, 34, 59, 62, 70, 74, 84, 86, 87, 89, 104-106, 127, 142, 149, 187, 245].
Весомый вклад в развитие данного направления внесли российские ученые М.А. Каплан, (1993-2008), А.Ф. Миронов (1996-98), Е.Ф. Странадко (1993-2008) [17, 27-34, 62, 87-90, 104, 105].
Однако, применению метода ФДТ в лечении глазных заболеваний, с использованием отечественных препаратов (фотосенсибилизаторов) и лазерных установок посвящены лишь единичные работы [2, 55, 47].
Одной из основных причин, сдерживающих развитие данного направления в нашей стране, являлось отсутствие до последнего времени фотосенсибилизаторов, обладающих необходимыми фотофизическими и фармакокинетическими свойствами.
Применявшиеся ранее в офтальмологии отечественные препараты («Фотогем», «Фотосенс»), как и их зарубежные аналоги («Фотофрин», CASPs) показавшие высокую эффективность в эксперименте, не являются оптимальными для клинического применения, вследствие длительной кожной фототоксичности, требующей строгого соблюдения пациентами ограничений светового режима, либо высокой общей токсичности [4, 8, 9, 45, 46, 98, 208, 244, 254].
Появление фотосенсибилизаторов нового поколения, в частности, препаратов хлоринового ряда: «Фотодитазин», «Радахлорин» (Россия), «Фотолон» (Беларусь), обладающих высокой фотодинамической активностью, при низкой кожной фототоксичности и быстрой элиминации из организма; а также совершенствование лазерной техники открывает перспективы широкого внедрения метода ФДТ в офтальмологическую практику [30-32, 70, 71, 192, 260, 288].
На сегодняшний день разработка и оптимизация методов фотодинамической терапии в офтальмологии является актуальной, но недостаточно изученной проблемой. Наряду с доказанной эффективностью метода ФДТ в лечении отдельных глазных заболеваний, следует признать, что до настоящего времени не разработаны единые методические подходы к применению ФДТ в офтальмологии, не определена область потенциально эффективного применения ФДТ при различной офтальмопатологии.
Вышеизложенное послужило основанием для проведения исследований по экспериментальному обоснованию и клиническому применению ФДТ с новыми фотосенсибилизаторами хлоринового ряда — препаратом "Фотодитазин" в лечении различных глазных заболеваний, сопровождающихся активным неоангиогенезом и пролиферацией, а также внутриглазных новообразований.
Цель исследования
Экспериментально-клиническая разработка и оптимизация методов фотодинамической терапии неоваскулярной офтальмопатологии и внутриглазных новообразований с использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда.
Задачи исследования
1. Разработать офтальмологическую установку для проведения фотодинамической терапии (ФДТ) и флюоресцентной диагностики (ФД) с фотосенсибилизаторами (ФС) хлоринового ряда («Фотодитазин», «Фотолон»).
2., Создать модели патологических процессов с активным неоангиогенезом и пролиферацией (неоваскуляризации сосудистой оболочки и роговицы глаза) у экспериментальных животных для последующей отработки методик ФДТ с хлориновыми ФС.
3. Изучить динамику накопления препарата «Фотодитазин» в интактных сосудах сетчатки, а также новообразованных сосудах хориоидеи и роговицы глаза методом флюоресцентной диагностики in vivo и, обосновать оптимальные временные интервалы для лазерного облучения в ходе ФДТ.
4. Установить в эксперименте на функциональном и морфологическом уровне пороговые параметры фотодинамического повреждения интактных структур глаза (сетчатки, хориоидеи) с препаратом «Фотодитазин» для определения эффективных и безопасных режимов ФДТ.
5. В эксперименте разработать методики ФДТ новообразованных сосудов (сосудистой оболочки и роговицы глаза), оценить клинически и морфологически степень их эффективности при различных параметрах лазерного излучения, и, на основании этого, определить оптимальные режимы ФДТ.
6. Провести оценку клинико-функциональных результатов разработанной методики ФДТ с препаратом «Фотодитазин» в лечении дистрофических и сосудистых заболеваний глаза, осложненных хориоидальной неоваскуляризацией.
7. Разработать методику ФДТ неоваскуляризации радужной оболочки и угла передней камеры глаза и оценить ее эффективность, как метода монотерапии, а также в комбинированном лазерно-хирургическом лечении вторичной неоваскулярной глаукомы.
8. Оценить клинические и функциональные результаты предложенной методики транспупиллярной ФДТ с препаратом «Фотодитазин» и определить показания к ее проведению при различных стадиях ангиоматозов сетчатки.
9. Разработать методики транспупиллярной ФДТ внутриглазных новообразований, оценить их клиническую эффективность и определить показания к их применению как самостоятельного метода органосохранного лечения меланом сосудистой оболочки глаза.
Научная новизна.
1. Впервые на экспериментальных моделях неоваскулярных и пролиферативных патологических процессов изучена динамика и особенности накопления препарата «Фотодитазин» в новообразованных сосудах переднего и заднего отрезка глаза.
2. Впервые научно обоснованы и определены оптимальные параметры лазерного облучения и доза фотосенсибилизатора при проведении ФДТ с препаратом «Фотодитазин» на моделях индуцированной неоваскулярной
-патологии у экспериментальных животных.
3. Анализ данных экспериментальных исследований позволил выработать научно обоснованные рекомендации по клиническому применению разработанных методов ФДТ с препаратом «Фотодитазин» для повышения эффективности лечения сосудистых и дистрофических глазных заболеваний, ч сопровождающихся развитием неоваскулярных осложнений, а также внутриглазных опухолей.
4. Предложена оптимизированная методика транспупиллярной ФДТ хориоидальной неоваскуляризации с препаратом «Фотодитазин», позволяющая достичь стабилизации патологического процесса с сохранением и улучшением зрительных функций у пациентов с неоваскулярными формами возрастной макулярной дистрофии, осложненной миопии.
5. Впервые разработана новая технология лазерно-хирургического лечения неоваскулярной глаукомы с предварительным проведением ФДТ, обеспечивающая стабильный регресс новообразованных сосудов радужки и угла передней камеры, что позволяет значительно снизить риск операционных и послеоперационных осложнений.
6. Разработаны новые технологии органосохраняющего лечения внутриглазных новообразований, основанные на поэтапном проведении ФДТ с дробным введением ФС и одновременным флюоресцентным контролем в ходе каждого сеанса, позволяющие добиться максимальной радикальности разрушения меланом сосудистой оболочки глаза, а также ретинальных ангиом.
Практическая значимость
1. Проведенный комплекс экспериментальных исследований по изучению нового фотосенсибилизатора хлоринового ряда («Фотодитазин») и разработке методик фотодинамической терапии на моделях патологических процессов с неоваскуляризацией и пролиферацией является основой для внедрения метода ФДТ в клиническую практику в лечении различной офтальмопатологии.
2. Полученные клинико-функциональные результаты ФДТ с препаратом «Фотодитазин» в лечении хориоидальной неоваскуляризации различного генеза, свидетельствуют о возможности улучшения и длительной стабилизации зрительных функций у пациентов с прогностически неблагоприятной дистрофической патологией сетчатки.
3. Использование разработанной методики ФДТ на предварительном этапе лазерно-хирургического лечения вторичной неоваскулярной глаукомы позволяет добиться значительного снижения частоты операционных осложнений со стабильной компенсацией внутриглазного давления в послеоперационном периоде.
4. Разработанные методики одноэтапной и многоэтапной ФДТ с препаратом «Фотодитазин» расширяют возможности органосохранного лечения внутриглазных опухолей и опухолеподобных заболеваний, в том числе резистентных к общепринятой терапии, обеспечивая тем самым медицинскую и социальную реабилитацию данной тяжелой категории пациентов.
Положения, выносимые на защиту
1. Созданный лазерный офтальмологический комплекс, адаптированный к применению фотосенсибилизаторов хлоринового ряда, обеспечивает безопасное и эффективное проведение ФДТ и ФД с указанными препаратами при различной офтальмопатологии.
2. На экспериментальных моделях неоваскуляризации тканей глаза установлена эффективность ФДТ с препаратом «Фотодитазин» и определены оптимальные и безопасные параметры лазерного воздействия, что является экспериментальным обоснованием к клиническому применению данного препарата для ФДТ при неоваскулярной офтальмопатологии.
3. Проведение ФД с препаратом «Фотодитазин» в ходе ФДТ в режиме реального времени позволяет объективно оценить степень и характер накопления ФС, оптимизировать параметры ФДТ, способствуя повышению клинической эффективности и безопасности данного метода в лечении неоваскулярной офтальмопатологии и внутриглазных опухолей.
4. Разработанная методика транспупиллярной ФДТ хориоидальной неоваскуляризации с препаратом «Фотодитазин», предусматривающая 2-х кратное уменьшение плотности мощности и плотности энергии лазерного облучения, обеспечивает стабилизацию дистрофического процесса с сохранением и улучшением зрительных функций, а также позволяет значительно снизить частоту рецидивов ХНВ.
5. Применение разработанной методики ФДТ на этапе лазерно-хирургического лечения вторичной глаукомы способствует достижению более высоких анатомических и функциональных результатов, а также значительно снижает риск геморрагических операционных и послеоперационных осложнений.
6. Разработанные технологии транспупиллярной ФДТ на основе поэтапного проведения сеансов с дробным введением ФС и одновременным флюоресцентным контролем, позволяют повысить эффективность и расширить показания к органосохраняющему лечению внутриглазных новообразований.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международной научной практической конференции "Лазерные технологии в медицинской науке и практическом здравоохранении" (Москва, сентябрь, 2004); IV Всероссийской научно-практической конференции "Отечественные противоопухолевые препараты" (Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований) (Москва, март, 2005); Заседаниях Ученого совета ГУ — Медицинский радиологический научный центр РАМН (Обнинск, апрель 2005, июль 2006); V Международном конгрессе "EURETINA" (Барселона, Испания, май, 2005); VIII Съезде офтальмологов России (Москва, июнь, 2005); XIV Международном научном симпозиуме "Дистрофические заболевания органа зрения" (Одесса-Генуя, сентябрь, 2005); 3-й Международной конференции г
Электромагнитные излучения в биологии" (БИО-ЭМИ-2005) (Калуга, октябрь, 2005); научно-практической конференции "Микроциркуляция в клинической практике" (Москва, апрель, 2006); IV Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, апрель, 2006); научно-практической конференции "Применение полупроводниковых лазеров в медицине" (Санкт-Петербург, май, 2006); VI Международном конгрессе "EURETINA" (Лиссабон, Португалия, май, 2006); научно-практических конференциях «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, март, 2007; март, 2008); VI Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, март, 2007); заседании Межрегионального отделения Общества офтальмологов России (Смоленск, апрель, 2007); VII Международном конгрессе "EURETINA" (Монте-Карло, Монако, май, 2007); Юбилейной научно-практической конференции "Федоровские чтения-2007", посвященной 80-летию со дня рождения академика С.Н. Федорова (Москва, июнь 2007); Всероссийской научно-практической конференции "Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей" (Москва, октябрь, 2007); Научно-практической конференции врачей-офтальмологов Московского гарнизона "Актуальные вопросы военной офтальмологии" (Москва, ноябрь, 2007); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, март, 2008); VIII Международном конгрессе "EURETINA" (Вена, Австрия, май, 2008); V Международной конференции "Fifth International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines" (Москва, июль, 2008).
Диссертация апробирована на совместной общеклинической научной конференции клинического радиологического сектора ГУ-МРНЦ РАМН и ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» 7 апреля 2008 года, протокол № 4.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 55 работ, из них 12 в рецензируемых ВАК МОиН РФ научных журналах и изданиях, а также 10 работ в зарубежной печати. Основные положения диссертационной работы защищены 12 патентами РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 355 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований,
Заключение диссертационного исследования на тему "Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором хлоринового ряда в офтальмологии (экспериментально-клиническое исследование)"
ВЫВОДЫ
1. Впервые разработан отечественный офтальмологический лазерный аппаратный комплекс, обеспечивающий возможность одновременного проведения фотодинамической терапии (ФДТ) и флюоресцентной диагностики (ФД) с фотосенсибилизаторами (ФС) хлоринового ряда при патологии переднего и заднего отрезка глаза.
2. Разработаны экспериментальные модели неоваскуляризации сосудистой оболочки и роговицы глаза у кроликов, являющиеся основой для проведения исследований по отработке методик ФДТ с хлориновыми ФС и оценки эффективности фотодинамической деструкции новообразованных сосудов клиническими и морфологическими методами.
3. Установлены пороговые параметры фото динамического повреждения л интактной сетчатки и сосудистой оболочки глаза кролика (25 Дж/см '), а также определен оптимальный диапазон плотности энергии лазерного излучения (25о
75 Дж/см ), не вызывающий грубых морфологических изменений в сетчатке и циркуляторных нарушений в хориоидее, для изучения эффективности ФДТ на экспериментальных моделях неоваскулярных процессов.
4. Исследования динамики накопления фотосенсибилизатора «Фотодитазин» методом флюоресцентной диагностики in vivo позволили определить оптимальные временные интервалы для лазерного облучения от введения препарата в ходе ФДТ неоваскуляризации роговицы, радужки и сосудистой оболочки глаза (10-15 мин), а также внутриглазных новообразований (90-120 мин).
5. В результате экспериментальных исследований определены оптимальные параметры и режимы лазерного облучения в ходе ФДТ, что явилось экспериментально-морфологическим обоснованием для клинической апробации разработанных методик ФДТ с «Фотодитазином» (в стандартной дозе 0,8 мг/кг) в лечении неоваскулярной офтальмопатологии (хориоидальной неовас-куляризации, неоваскуляризации радужки) и внутриглазных новообразований.
6. Разработанная методика ФДТ хориоидальной неоваскуляризации (Е=25 Дж/см2) позволяет добиться стабилизации дистрофического процесса с улучшением или сохранением зрительных функций в 84% при высокой осложненной миопии, в 69% - при возрастной макулярной дистрофии, и в 89% случаев - при ХНВ различной этиологии, а также снизить общую частоту рецидивов ХНВМ до 15,6% в течение года наблюдений.
7. Применение разработанной методики ФДТ (Е=75 Дж/см2) на этапе лазерно-хирургического лечения вторичной неоваскулярной глаукомы позволило в 2,7 раза снизить частоту геморрагических осложнений и добиться стабильной компенсации ВГД в 91% случаев во II стадии и в 56% в III стадии НВГ.
8. Транспупиллярная ФДТ является эффективным методом лечения ангиом сетчатки в начальной и развитой стадиях процесса, обеспечивая полный регресс ангиоматозного узла с прилеганием вторичной отслойки сетчатки в 94% и дальнейшее безрецидивное течение в сроки наблюдения до 3 лет.
9. Разработанная технология транспупиллярной ФДТ является методом выбора в лечении гиперваскулярных беспигментных и слабопигментированных меланом хориоидеи малых и средних размеров (100% и 92% регресса опухоли, соответственно). Проведение многоэтапной ФДТ расширяет возможности органосохранного лечения больших хориоидальных меланом с полной регрессией в 75 % случаев в сроки наблюдения до 3 лет.
Практические рекомендации:
Проведенные экспериментально-клинические исследования позволяют рекомендовать фотодинамическую терапию с препаратом "Фотодитазин":
- как самостоятельный метод лечения внутриглазных опухолевых и опухолеподобных заболеваний (беспигментных и слабопигментированных меланом хориоидеи малого и среднего размера; экваториальной и постэкваториальной, в том числе макулярной и юкстапапиллярной локализации; характеризующихся гиперваскулярным типом кровоснабжения; а также хориоидальных метастазов и ангиом сетчатки 1-Ш стадий). В случаях больших размеров меланом, по показаниям, возможно проведение многоэтапной ФДТ.
- методом выбора в лечении «преимущественно классической» хориоидальной неоваскуляризации (юкста- и субфовеальной локализации), развившейся на фоне высокой осложненной миопии, возрастной макулярной дистрофии, центральных хориоретинитов, ангиоидных полос сетчатки, а также вследствие других дистрофических заболеваний сетчатки, при условии наличия активности неоваскулярного процесса. Исходно высокие зрительные функции и относительно «короткий» анамнез заболевания обеспечивают более благоприятный функциональный прогноз лечения;
- в качестве адьювантной терапии в комбинированном лазерно-хирургическом лечении неоваскулярной патологии переднего отрезка глаза (неоваскуляризации радужной оболочки глаза и угла передней камеры перед проведением антиглаукоматозной операции при вторичной неоваскулярной глаукоме), что обеспечивает более высокие анатомические и функциональные результаты, а также значительно снижает риск развития операционных и послеоперационных осложнений.
Во избежание кожных фототоксических реакций, связанных с внутривенным введением ФС «Фотодитазин», пациентам рекомендуется соблюдать режим ограничений светового режима в течение 2-3 суток.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Володин, Павел Львович
1. Аветисов С.Э., Лихванцева В.Г., Решетников A.B. и др. Отечественный фотосенсибилизатор «Радахлорин» в фотодинамической терапии опухолей эпибульбарной и хориоидальной локализации (экспериментальные исследования) // Вестн. офтальмол- 2005. № 5 — С. 9-13.
2. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Киселева Т.Н. и др. Фото динамическая терапия в лечении субретинальной неоваскуляризации // Вестник Российской АМН. 2007. - № 8. - С. 45-47.
3. Амирян А.Г., Бровкина А.Ф., Лелюк В.Г. Ангиоархитектоника увеальных меланом // Офтальмология. 2005. - Т. 2. - № 1. - С. 37-40.
4. Андреев Ю.В. Фотохимическая деструкция новообразованных сосудов роговицы (в эксперименте):Автореф. Дисс.канд.мед.наук.-М., 1993.- 23с.
5. Бойко Э.В., Ян A.B., Суетнов A.A. и др. Транспупиллярная термотерпия в лечении ангиом Гиппеля-Линдау// Опухоли и опухолеподобные заболеваний органа зрения: сборн. науч. тр. -М, 2007. С. 186-188.
6. Бровкина А.Ф., Таджиева З.А., Мезенцева Г.А. Метастатические опухоли органа зрения при раке молочной железы // Вестн. офтальмол. 1986. - № 4.-С. 36-38.
7. Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. М.: Медицина, 2002. - С. 268-293.
8. Владимиров Ю.А., Потапенко А.Я. Физико-химические основы фотобиологических процессов. — М., 1989.
9. Водовозов A.M. Исследование дна глаза в трансформированном свете. -М.гМедицина, 1986. 254 С.
10. Волков В.В. О показаниях к энуклеации в лечении больных с внутриглазной меланомой // Вестн. офтальмол. 1983. - № 2. - С. 3-6.
11. Гатинская Л.Г., Будько А.П., Пономарев Г.В. и др. Химико-фармацевтическая стандартизация фотодитазина //Российский биотерапевтический журнал 2004. —№ 2. — С.49.
12. Гацу М.В. Транспупиллярная термотерапия в лечении скрытой и классической хориоидальной неоваскуляризации // Съезд офтальмологов России, 8-й: Тез. докл.- М., 20,05 С. 386.
13. Гейниц A.B., Цыганова Г.И. Аналитический обзор научно-исследовательских работ, выполненных в 2005 г. в учреждениях здравоохранения РФ по проблемам лазерной медицины // Лазерная медицина. 2006. - Т. 10. - вып. 2. - С. 47-60.
14. Гельфонд М.Л., Арсеньев А.И., Барчук A.C. Фотодинамическая терапия с фотодитазином в комбинированном лечении трахеобронхиального рака и рака пищевода // РБЖ. 2004. - № 2. - С.49-50.
15. Гришина Е.Е. Метастатические поражения хориоидеи // Офтальмол. журн. -1998.-№5.-С. 347-349.
16. Зиангирова Г.Г., Лихванцева В.Г. Опухоли сосудистого тракта глаза. М.5 2003.-456 с.
17. Золотарев A.B., Малышев A.C., Фадеева A.B. Фотодинамическая терапия субретинальной неоваскуляризации с использованием препарата Визудин // Вестник офтальмол. 2007. -№ 6. - С. 21-23.
18. Измайлов A.C., Балашевич Л.И. Хориоидальная неоваскуляризация (диагностика и лечение): Уч. пособие. С-Пб., 2001.
19. Измайлов A.C., Байбородов Я.В. Комбинирование фотодинамической терапии с интравитреальным введением кеналога первый опыт применения // Всероссийский семинар - круглый стол "Макула-2006, 2-й": Тез. докл. — Ростов-на-Дону, 2006 - С. 53-54.
20. Измайлов A.C., Балашевич Л.И. Фотодинамическая терапия с Визудином: критерии успеха лечения // Вестн.офтальмол. 2007. - № 6.-С. 17-20.
21. Каплан М.А. Фотодинамическая терапия (состояние проблемы) // Физическая медицина. 1993. - Т. 3. -№ 1-2. - С. 3-4.
22. Каплан М.А., Никитина Р.Г., Романко Ю.С. и др. Фотодинамическая терапия саркомы М-1 у экспериментальных животных // Лазерная медицина 1998. - Т. 2. - Вып. 2-3. - С. 38-43.
23. Каплан М.А. Фотодинамическая терапия как новый радикальный метод лечении больных с рецидивными опухолями "неудобной" локализации // Вопросы онкологии. 2000. - Т. 46. - № 2. - С. 238.
24. Каплан М.А., Петров П.Т., Царенков В.М., Цыб А.Ф. Опыт клинического применения нового фотосенсибилизатора "Фотолон" // Новыелекарственные средства: синтез, технология, фармакология, клиника: Межд. науч.конф.: Тез. докл. Минск, 2001. - С. 57.
25. Каплан М.А., Пономарев Г.В., Баум Р.Ф. и др. Изучение специфической фотодинамической активности фотодитазина при фотодинамической терапии у экспериментальных животных опухоленосителей // РБЖ. 2003. - № 4. - С. 23-30.
26. Каплан М.А., Капинус В.Н., Романко Ю.С. и др. Фотодитазин -эффективный фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии // РБЖ. -2004.-Т. 3. № 2. - С. 51.
27. Каплан М.А., Романко Ю.С., Попучиев В.В. и др. Морфо-функциональные особенности саркомы М-1 при фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора "Фотодитазин" // РБЖ. 2004. - № 2.-С. 53.
28. Каплун А.П., Ле Банг Шон, Краснопольский Ю.М., Швец В.И. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ // Вопр.мед.химии. 1999. - Т. 45. -№ 1. - С. 3-12.
29. Катькова Е.А. Ультразвуковой мониторинг течения увеальной меланомы // Вестн. офтальмол. 2006. - № 4. - С. 3-6.
30. Качанов А.Б. Диод-лазерная транссклеральная контактная циклокоагуляция в лечении различных форм глауком и офтальмогипертензий: Автореф.дисс. канд.мед.наук СПб., 1998. - 30 с.
31. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаза. -М.: Медицина, 1990. С. 182-195.
32. Кирилличев А.И. Хирургическое лечение увеальных меланом // Автореф. Дисс. . докт.мед.наук. Л., 1990.
33. Киселев Г.Л., Лощенов В.Б. Распределение лазерного излучения в биологической ткани при фото динамической терапии и диагностике // Рос. хим. журн. 1998. - Т. 42. - № 5.- С.53-64.
34. Кишкина В .Я. Флюоресцентная ангиография глаза и ее роль в офтальмохирургии: Дис. . д-ра.мед.наук. -М., 1989. 392 с.
35. Кишкина В.Я., Семенов А.Д., Магарамов Д.А. Способ лазерной коагуляции сосудов роговой оболочки // Применение лазеров в хирургии и медицине: Тез. межд. симп. по лаз. хирургии и медицине М.,1989. - 4.2. - С.362-364.
36. Коган Е.А., Невольских A.A., Жаркова H.H., Лощенов В.Б. Морфо- и патогенез повреждений злокачественных опухолей при фотодинамической терапии // Архив патологии. 1993. - № 6. - С. 73-76.
37. Копаева В.Г. Современные аспекты сквозной субтотальной кератопластики: Дис. . Д-ра.мед.наук. М, 1982.
38. Копаева В.Г., Андреев Ю.В., Чиссов И.В., Сухин Г.М., Миронов А.Ф. Применение фотодинамической терапии для лечения неоваскуляризации роговицы (экспериментальные исследования) // Офтальмохирургия. 1993. - № 1. - С. 65-70.
39. Копаева В.Г., Андреев Ю.В., Ронкина Т.И. и др. Новый способ фотохимической деструкции новообразованных сосудов роговицы (экспериментальное исследование) // Офтальмохирургия. 1993. - № 3. -С. 50-57.
40. Копаева В.Г., Андреев Ю.В., Пономарев Г.В. и др. Первый опыт фотохимической деструкции сосудов при неоваскуляризации роговичного трансплантата // Сборн. научн. тр. МНТК "Микрохирургия глаза" Вып. 9. -М.,1998. - С. 95-98.
41. Копейко Л.Г., Корецкая Ю.М., Миткох Д.И., Ченцова О.Б. Спектральные характеристики оболочек глазного яблока // Вестн. офтальмол. 1979. - № 1.-С. 46-49.
42. Красновский A.A. Фосфоресценция синглетного кислорода: есть ли перспектива применения в клинической практике?// РБЖ. 2006. — Т. 5. -№ 1.-С. 28.
43. Красновский A.A. Фотодинамическое воздействие лазерного излучения на биомолекулы и клетки // Итоги науки и техники. Современные проблемы лазерной физики.-М., 1990.-Т. З.-С. 79-112.
44. Либман Е.С., Бровкина А.Ф., Безруков A.B. Отдаленные результаты лечения увеальных меланом. Сравнительная оценка энуклеации и органо-сохранных методов лечения //Офтальмол. журн 1989.- № 6 - С. 336-338.
45. Линник Л.Ф. Система органосохранного лечения при новообразованиях сосудистого тракта // Съезд офтальмологов России, 7-й: Тез. докл. М., 2000.-Ч. 2.-С. 113-114.
46. Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Тимофеев Л.В., Яровой A.A. Отдаленные результаты лечения меланом хориоидеи с использованием офтальмоаппликаторов Ru-106 и Rh-106 // Офтальмохирургия. 1998. - № 4.-С. 25-32.
47. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой A.A. и др. Трехлетний опыт использования транспупиллярной диод-лазерной термотерапии как самостоятельного метода лечения увеальных меланом // Офтальмохирургия. 2003. - № 4. - С. 17-24.
48. Лихванцева В.Г., Будзинская М.В., Шевчик С.А. и др. Первый клинический опыт применения фотодинамической терапии с применением отечественного фотосенсибилизатора «Фотосенс» в офтальмоонкологии // РБЖ. 2005. - Т. 2. - № 4. - С. 39-40.
49. Лихванцева В.Г., Федотов А.Ю., Когония Л.М. и др. Фото динамическая терапия в комбинированном лечении внутриглазных метастазов рака грудной железы//РБЖ. 2006. - Т. 5.-№ 1.-С. 29-30.
50. Лушников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека. -М., 1977.
51. Маркичев H.A., Елисеенко В.И., Алексеев Ю.В., Армичев A.A. Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда // Лазерная медицина. — 2005. — Т. 9,.- вып. 1.-С. 16-20.
52. Медведев И.Б., Беликова Е.И., Сямичев М.П. Фотодинамическая терапия с Визудином в лечении хориоидальной неоваскуляризации при осложненной близорукости// Вестник офтальмол 2007. - № 6. - С. 23-25.
53. Меерович И.Г., Стратонников A.A., Рябова A.B. и др. Исследования оптического поглощения сенсибилизаторов в биологических тканях in vivo // РБЖ 2004. - Т. 3. - № 2. - С. 54-55.
54. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака новый метод диагностики и лечения злокачественных опухолей // Соросовский образовательный журнал. -1996. - № 8. - С. 33-38.
55. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе производных хлорофилла // Рос.хим.журн. 1998. - Т. 42. - № 5. - С.23.
56. Миронова Э.М. Роль пигментного эпителия и взаимодействующих с ним структур в патогенезе глазных заболеваний // Автореф.дис. . д-ра. биол. наук.-М., 1990,-31 с.
57. Нестеров А.П. Глаукома. М.: Медицина, 1995. - С. 148-154.
58. Осипов А.Н., Азизова O.A., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме // Успехи биол. химии. 1990. - Т. 31. - С. 180-208.
59. Панова И.Е., Ефименко И.Н., Евсеева C.B., Семенова Л.Е. Постлучевые осложнения органосохранного лечения меланомы сосудистой оболочки глаза // Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии, 3-я: материалы. Екатеринбург, 2003. - С. 21-22.
60. Панова И.Е., Бухтиярова Н.В., Ефименко И.Н. Транспупиллярная термотерапия в органосохранном лечении увеальной меланомы // Офтальмохирургия и терапия. 2004. - Т. 4. - № 3. - С. 32-36.
61. Пачес А.И., Бровкина А.Ф., Зиангирова Г.Г. Клиническая онкология органа зрения. -М. 1980.
62. Родин A.C., Болыпунов А. В. Результаты ФДТ при субретинальных неоваскулярных мембранах по данным флюоресцентной ангиографии и оптической когерентной томографии.// Вестник офтальмол. 2003. - № 2. — С. 11-13.
63. Родин A.C. Диагностические возможности оптической когерентной томографии при возрастной дегенерации макулы // Офтальмология 2005. -Т.1 -№ 2. -С. 31-36.
64. Романко Ю.С. Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. Дисс. . Д-ра мед. наук. Обнинск, 2005. - 42 С.
65. Романко Ю.С., Каплан М.А., Попучиев В.В. Механизмы действия фотодинамической терапии с фотодитазином на саркому М-1 // Лазерная медицина. 2004. - Т.8. - № 1. - С. 147.
66. Ромашенков Ф.А., Плюхова Д.А., Крыль Л.А. и др. Лазерное лечение рубеоза с гипертензией и вторичной неоваскулярной глаукомы присахарном диабете // Актуальные проблемы хирургического лечения глаукомы: Сборн. науч. ст. М., 1989. - С.64-68.
67. Руднева М.А., Шпак A.A., Магарамов Д.А. Роль оптической когерентной томографии в диагностике ранней стадии образования субретинальных неоваскулярных мембран // Новое в офтальмологии 2004.-№3 — С.44-45.
68. Саакян C.B., Юровская H.H., Мякошина Е.Б. Особенности флюоресцентной ангиографии при начальных меланомах хориоидеи // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей: сборн. науч.тр. М, 2007. - С. 122-126.
69. Семенов А.Д. Фотокоагуляция в терапии меланом сосудистой оболочки глаза: Автореф. Дисс. . канд.мед.наук. Куйбышев, 1971. - 15 С.
70. Семенов А.Д., Копаева В.Г., Харизов A.A. Борьба с васкуляризацией трансплантата роговой оболочки методом фотокоагуляции // Актуальные вопросы современной офтальмохирургии. -М., 1977. — С. 52-54.
71. Семенов А.Д. Фотокоагуляционная терапия рубеоза радужной оболочки глаза // Всерос. Съезд офтальмологов, 4-й:Тез. докл.- М.,1982. С. 441-442.
72. Семикова Т.С. Комплексный метод диагностики и лучевой терапии меланомы сосудистой оболочки глаза: Дисс. . канд. мед. наук. -М.,1997. — 115 с.
73. Сипливый В.И., Большунов A.B. Изучение динамики перераспределения хлорина Е6 в тканях глаза при внутривенном введении в эксперименте in vivo// Макула 2006: сборн. тез. Ростов-на-Дону, 2006. - С. 374-375.
74. Соколов В.В., Филоненко В.В., Сухин Д.Г. Фотодинамическая терапия. Возможности и перспективы // Фотодинамическая терапия: Всерос. Симпозиум, 3-й: Материалы. М., 1999. - С. 66-68,
75. Соколов В.В., Жаркова H.H., Фабелинский В.И. Диагностика злокачественных опухолей на основе феноменов экзогенной и эндогенной флюоресценции: пособие для врачей. -М., 2001.
76. Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М., Маркова М.В. Фотодинамическая терапия в урологии // Лазерная медицина. 2006. - Т. 10, вып. 3. - С. 58-61.
77. Странадко Е.Ф. Фотодинамическая терапия рака молочной железы // Новые достижения лазерной медицины 1993. - С. 221-223.
78. Странадко Е.Ф. Механизмы действия фотодинамической терапии // Фотодинамическая терапия: Всерос. Симпозиум, 3-й: Материалы. М., 1999.-С. 3-15.
79. Странадко Е.Ф., Скобелкин O.K., Ворожцов Г.Н. и др. Пятилетний опыт клинического применения фотодинамической терапии // Российский онкологический журнал. 1998. - № 4. - С. 13-18.
80. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии // Лазерная медицина. 2002 - Т. 6. - вып. 1. - С. 4-8.
81. Танковский В.Э. Тромбозы вен сетчатки (клинико-организационное исследование). М., 2000. - 262 с.
82. Тахчиди Х.П., Стренев Н.В., Иванов Д.И. Результаты трансцилиарного дренирования задней камеры при вторичных глаукомах // Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии, 1-я: материалы. Екатеринбург, 1998. -С. 68-69.
83. Тахчиди Х.П., Стренев Н.В., Иванов Д.И. Микроинвазивный способ хирургического лечения глаукомы // Патент РФ на изобретение № 2184514 от 10.07.2002.
84. Терентьева Л.С. Отдаленные результаты фотокоагуляции меланобластом хориоидеи// Офтальмол. журн. 1971. -№ 8. - С. 563-568.
85. Терентьева Л.С., Вит В.В., Шамбра В.В. и др. Эффективность органосохранного лечения увеальных меланом // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. М.Д998. - С. 123-125.
86. Федоров С.Н., Семенов А.Д., Ромашенков Ф.А. Лазеры в клинической медицине // под. ред. С.Д. Плетнева М.,1996. - С.216-240.
87. Федоров С.Н., Кишкина В.Я., Семенов А.Д. Флюоресцентная ангиография глаза и ее роль в офтальмохирургии. М., 1993. - С. 192-204.
88. Федоров С.Н., Копаева В.Г., Андреев Ю.В., Пономарев Г.В., Ронкина Т.И. Разработка метода фотохимической деструкции новообразованных сосудов роговицы (клиническое исследование) // Офтальмохирургия. 1996. - № 1. -С. 17-23.
89. Федоров A.A., Столяренко Г.Е. Патогистологическое исследование субпигментно-эпителиальной новообразованной ткани у больных с сенильной макулярной дистрофией// Вестн. офтальмол. 1998.- № 5. - С. 51-55.
90. Халаим А.Ф., Столяренко Г.Е. Опыт применения препаратов -ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста в офтальмологии // Вестник офтальмол. 2007. - № 5. - С.54-57.
91. Хорошилова-Маслова И.П., Этингоф Р.Н. Морфологические аспекты офтальмологии: Сб. науч. раб. М., 1983. - С. 17-21.
92. Хэм А., Кормак Д. Гистология, (пер. с англ.) М., 1983. - С. 241-252.
93. Черняева Е.Б. и др. Механизмы взаимодействия фотосенсибилизаторов с клетками // Итоги науки и техники. Совр. пробл. лаз. физ. М.:ВИНИТИ, 1990.-Т.З.
94. Цыб А.Ф., Каплан М.А., Романко Ю.С. и др. Лечение злокачественных опухолей кожных и слизистых покровов с помощью фотодинамической терапии // Фотодинамическая терапия: Материалы III Всероссийского симпозиума. -М., 1999.-С. 109-114.
95. Цыб А.Ф., Каплан М.А. Возможности и перспективы применения фото динамической терапии // Российские медицинские вести. 2002. - Т.7. - № 2. — С. 19-25.
96. Чиссов В.И. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей // Новые достижения лазерной медицины 1993. - С. 228-229.
97. Шамшинова A.M., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии. М.: Медицина. - 1998. - С.260-262.
98. Шишкин М.М., Бойко Э.В. Новая техника эндорезекции меланомы хориоидеи в макулярной области // Лазерная рефракционная и интраокулярная хирургия. С-Пб., 2002. - С.80.
99. Якубовская Р.И., Кармакова Т.А., Морозова Н.Б. и др. Возможности управления эффектами ФДТ // РБЖ. 2004. - № 2. - С. 60.
100. Яровой А.А., Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Булгакова Е.С. Малые меланомы хориоидеи: особенности клиники и выбора метода лечения // Новое в офтальмологии. 2004. - № 2. - С. 28-37.
101. Яровой А.А., Линник Л.Ф., Семикова Т.С. Брахитерапия с одновременной диод-лазерной транспупиллярной термотерапией и самостоятельная брахитерапия в лечении меланом хориоидеи; сравнительный анализ // Клин, офтальмол. 2005. - Т. 6. - № 1. - С. 18-23.
102. Ярцева И.В., Гатинская Л.Г., Пономарев Г.В. и др. Разработка реакций подлинности при стандартизации фотодитазина //РБЖ — 2004.-№ 2. С.61.
103. Abe Т., Yoshida М., Капо Т., Tamai М. Visual function after removal of subretinal neovascular membranes in patients with age-related macular degeneration // Graefes Arch.Clin.exp.ophthalmol. 2001. - Vol. 239. - No. 12. -P. 927-936.
104. Agarwal M.L., Clay M.E., Harvey E.J. et al. Photodynamic therapy induces rapid cell death by apoptosis in L5178Y mouse lymphoma cells // Cancer Res. 1991.-V.51.-No. 21.-P. 5993-96.
105. Allison В., Pritchard P., Levy J. Evidence of low-density lipoprotein receptor-mediated uptake of benzoporphyrin derivative // Br. J. Cancer. 1994. - Vol.69. -P. 833-839.
106. Allison R.R., Downie G.H., Cuenca R. et al. Photosensitizers in Clinical PDT // Photodiag. Photodyn. Therapy. 2004. - Vol. 1. - P. 27-42.
107. Ambati B.K., Joussen A.M., Ambati J. et al. Angiostatin inhibits and regresses corneal neovascularization// Arch. Ophthalmol 2002. - Vol.120.-P. 1063-1068.
108. Arroyo J.G., Michaud N., Jakobiec F.A. Choroidal neovascular membranes treated with photodynamic therapy // Arch Ophthalmol. 2003. - Vol.121. -N0.6.-P. 898-903.
109. Avila M.P., Weiter J.J., Jalkh A.E. et al. Natural history of choroidal neovascularization in degenerative myopia // Ophthalmology 1984. - Vol. 91. -P. 1573-1581.
110. Balmer I., Gragoudas E. Advances in treatment of retinal angiomas // Int. Ophthalmol. Clin. 1997. - Vol. 37. - No. 4. - P. 159-170.
111. Barbazetto I.A., Schmidt-Erfurth U. Photodynamic therapy of choroidal hemangioma: two case reports // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2000. -Vol. 238.-P. 214-221.
112. Barbazetto I.A., Lee T.C., Rollins I.S. et al. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy // Am.J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 135. - No. 6. -P. 898-899.
113. Blom D.j., Schuitmaker H.J., de Waard-Siebinga I. et al. Decreased expression of HLA class I on ocular melanoma cells following in vitro photodynamic therapy// Cancer. Lett. 1997.- Vol. 112. - No.2. - P.239-243.
114. Blumenkranz M.S., Woodburn K.W., Qing F. et al. Lutetium texaphyrin (Lu-Tex): a potential new agent for ocular fundus angiography and photodynamic therapy //Am. J. Ophthalmol. 2000.-Vol. 129.-No. 3. - P. 353-362.
115. Bonnett R., Berenbaum M.C. Porphyrins as photosensitizers // Photosensitizing compounds: their chemistry, biology and clinical use. Ciba
116. Foundation Symp. Chichester / ed. by Bock G., Harriett S. UK: Wiley, 1989. -P.40-53.
117. Bonnett R. Photodynamic therapy in historical perspective // Rev. Contemp. Pharmacother. 1999.- Vol. 10.-No. 1.-P. 1-17.
118. Bornfeld N., Kreusel K.M. Capillary hemangioma of the retina in cases of Von Hippel-Lindau syndrome: New therapeutic directions // Ophthalmologe. -2007. Vol. 104. - No. 2. - P. 114-118.
119. Brancato R., Pece A., Avanza A. et al. Photocoagulation scar expansion after . laser therapy for choroidal neovascularization in degenerative myopia // Retina. — 1990.-No. 10.-P. 239-243.
120. Bressler N.M., Bressler S.B., Fine S.Z. Age-related macular degeneration // Surv. Ophthalmol. 1988. - Vol. 32. - No. 6. - P. 375-413.
121. Bruce R.J. Evaluation of hematoporphyrin photoradiation therapy to treat choroidal melanoma // Lasers Surg. Med. 1984. - Vol. 4. - P. 59-64.
122. Bruce R.J. Photoradiation therapy for choroidal malignant melanoma. In: McCaughan J.J., ed. A clinical manual: photodynamic therapy of malignancies. -Austin: RG. Landes, 1993.
123. Cardillo Piccolino F., Eandi C.M., Ventre L. et al. Photodynamic therapy for chronic central serous chorioretinopathy // Retina. 2003. - Vol. 23. - P. 752-63.
124. Chambers R., Arnson D., Davidorf F. et al. Treatment of iris melanoma with dihematopoiphyrin ether and an ophthalmic laser delivery system. Contemp. Ophthal. For. -1986. No.4. - P. 70-84.
125. Chang J.H., Gabison E.E., Kato T., Azar D.T. Corneal neovascularization // Curr. Opin. Ophthalmol. 2001. - Vol. 12. - P. 242-249.
126. Cihelkova I., Soucek P. Findings on optical coherence tomography in patients with macular degeneration treated with photodynamic therapy using Visudyne // Cesk. Slov. Oftalmol. 2003. - Vol. 59. - No.4. - P. 250-256.
127. Connolly B. Verteporfin photodynamic therapy combined with anti-vascular endothelial growth factor antibodies: results of the registry of Visudyne AMD therapy database// Euretina Congress, 7th:Abstracts- Monte-Carlo, 2007. P. 45.
128. Corner C.J., Jester J.V., Razum N.J. et al. Photodynamic therapy of intraocular tumors: examination of hematoporphyrin derivative distribution and long-term damage in rabbit ocular tissue // Cancer Res. 1985. - Vol.45. — P. 3718-3725.
129. Corrent J., Roussel T.J., Tzeng S.C.G., Watson B.D. Promotion of graft survival by phototrombotic occlusion of corneal neovascularization // Arch. Ophthalmol.- 1989.-Vol. 107.-P. 1501-1506.
130. Costa R.A., Farah M.E., Cardillo J.A. et al. Immediate indocyanine green angiography and optical coherence tomography evaluation after photodynamic therapy for subfoveal choroidal neovascularization // Retina. — 2003. — Vol. 23. — No. 2.-P. 159-165.
131. Davidorf J., Davidorf F. Treatment of iris melanoma with photodynamic therapy // Ophthal. Surg. 1992. - Vol. 23. - P. 522-527.
132. Diamond I., McDonagh A., Wilson C. et al. Photodynamic therapy of malignant tumors // Lancet. 1972. - Vol. 2. - P. 1175-1177.
133. Dickinson C. Low vision. Oxford, 1998. - 338 p.
134. Donaldson M.J., Lim L., Harper C.A. Primary treatment of choroidal amelanotic melanoma with photodynamic therapy // Clin. Exp.Ophthalmol. -2005. Vol. 33. - No.5. - P. 548-549.
135. Donati G. Current treatment of choroidal neovascularization in age-related macular degeneration // J.Fr.Ophtalmol. 2002. - Vol. 25. - No.3 - P.740-746.
136. Dougherty T.J. et al. Photoradiation therapy II: cure of animal tumours with hematoporphyrin derivative and light // J. Natl. Cancer Inst. — 1975. Vol. 55. — P. 115-121.
137. Dougherty T.J., Thoma R.E., Boyle D., Weishaupt K.R. Photoradiation therapy of malignant tumors: role of the laser / Ed. by R. Pratesi, C.A. Sacchi. — New York: Springer, 1980.-P. 67-75.
138. Dougherty T.J. Photodynamic therapy // Medical radiology innovations in radiation oncology / Edited by H.R. Winters and LJ. Peters, 1988.- P.175-188.
139. Dougherty T. J., Gomer C. J., Henderson B. W., Jori G., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Peng Q. Photodynamic therapy // J. Natl. Cancer Inst. 1998. -Vol. 90.-P. 889-905.
140. Eckardt C. Surgical removal of submacular neovascularization membrane // Ophthalmologe. 1996. - Vol. 93. - P. 688-693.
141. Epstein R.J., Stulting R.D., Hendricks R.L., Harris D.M. Corneal neovascularization: pathogenesis and inhibition // Cornea. — 1987. Vol. 6. — P. 250-257.
142. Epstein R., Hendricks R., Harris D. Photodynamic therapy for corneal neovascularization // Cornea. 1991. - Vol. 10. - P. 424-432.
143. Eter N., Spaide R.F. Comparison of fluorescein angiography and optical coherence tomography for patients with choroidal neovascularization after photodynamic therapy// Retina. 2005. - Vol. 25. - No. 6. - P. 691-696.
144. Favilla I., Barry W., Gosbell A.D. et al. Phototherapy of posterior uveal melanomas //Br. J. Ophthalmol. 1991. - Vol.75. - P. 718-721.
145. Fingar V.H., Wilman T.J., Wiehle S.A. The role of microvascular damage in photodynamic therapy: the effect of treatment on vessel constriction, permeability and leukocyte adhesion // Cancer Res. 1992. - Vol.52. - P. 49144921.
146. Fingar V.H. Vascular effects of photodynamic therapy 11 J. Clin. Laser Med. Surg. 1996. - Vol. 14. - P. 323-328.
147. Finger P.T., Berson A., Sherr D. et al. Radiation therapy for subretinal neovascularization // Ophthalmology. 1996. - Vol. 103. - No.6. - P. 878-889.
148. Fogelman A.M., Berliner J.A., Van Lenten B.J. et al. Lipoprotein receptors and endothelial cells // Semin. Thromb. Hemost. 1988. - No. 14. - P. 206-209.
149. Franken К., Van Delft J., Dubelman T. et al. Hematoporphyrin derivative photoradiation treatment of experimental malignant melanoma in the anterior chamber of the rabbit // Curr. Eye. Res. 1985. - No 4. - P. 641-654.
150. Friere J., Longton W.A., Miamoto C.T. et al. External radiotherapy in macular degeneration: technique and preliminary subjective response // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1996. - Vol. 36. - No. 4. - P. 857-860.
151. Foote C.S. Photosensitized oxidation and singlet oxygen: consequences in biologic systems // Free radicals in biology / Ed. by Pryor W.A. Orlando, FL: Academic Press., 1985.
152. Foote C.S., Clennan E.L. Properties and reactions of singlet dioxygen // In: Foote C.S., Valentine J.S., Greenberg A., Liebman J.F., eds. Active oxygen in chemistry. Oxford: Blackie Academic and Professional, 1995. - P. 105-140.
153. Foster B.S., Gradougas E.S., Young L.H. Photodynamic therapy of choroidal melanoma// Int. Ophthalmol. Clin. 1997. - Vol. 37. - No. 4. - P. 117-126.
154. Foulds W. Management of intraocular melanoma // Brit. J. Ophthalmol. -1990.-Vol. 74.-No. 5.-P. 559-560.
155. Franken N., Vrensen G., van Delft J. et al. Early morphological changes induced by photodynamic therapy in amelanotic Greene melanoma implanted in the anterior eye chamber of rabbits // Laser.Surg.Med 1988. - No. 3. - P.27-34.
156. Freitas I. Lipid accumulation: the common feature to photosensitizer retaining normal and malignant tissues // J. Photochem. Photobiol. B. 1990. — Vol. 7.-No. 2-4.-P. 359-361.
157. Gartner S., Henkind P. Neovascularization of the iris (rubeosis iridis) // Surv. Ophthalmol. 1978. - Vol. 22. - P. 291-312.
158. Gass J.D.M. Stereoscopic atlas of macular diseases. St. Louis: Mosby,1977.
159. Gauthier D., Husain D., Kim I. et al. Safety and efficacy of intravitreal injection or rhuFabVEGF in combination with verteporfin PDT on experimental choroidal neovascularization //I.O.V.S. 2002. - Vol. 43. - P. 2384-2391.
160. Geliscken F., Inhoffen W., Partsch M. et al. Retinal pigment epithelium tear after photodynamic therapy for choroidal neovascularization // Am. J. Ophthalmol. 2001. - Vol. 131. - No. 4. - P. 518-520.
161. Glaser B.M. Extracellular modulating factors and the control of intraocular neovascularization. An overwiew// Arch. Ophthalmol. — 1988. Vol. 106. — P. 603-607.
162. Gohto Y., Obana A., Kaneda K. et al. Photodynamic therapy for corneal neovascularization using topically administered ATX-S10 (Na) // Ophthal. Surg. Lasers. 2000. - Vol. 31. - P. 55-60.
163. Gohto Y. Obana O., Kanai M. et al. Treatment parameters for selective occlusion of experimental corneal neovascularization by photodynamic therapy using a water soluble photosensitizer, ATX-S10Na // Exp.Eye.Res. 2001. -Vol. 72.-P. 13-22.
164. Gollnick S.O., Evans S.S., Baumann H. et al. The role of cytokines in photodynamic therapy-induced local and systemic inflammation// Br. J. Cancer. 2003. - Vol.88. - No. 11. - P. 1772-1779.
165. Gomer C.J., Murphree A., Doiron D. et al. Preclinical evaluation of ocular photoradiation therapy. Paper presented at: Proceedings of the international symposium on porphyrins in tumor phototherapy, New York, 1984.
166. Gomer C.J., Ferrario A., Hayashi N. et al. Molecular, cellular and tissue responses following photodynamic therapy // Laser. Surg. Med. 1988. - No.8. -P. 450-463.
167. Gonzalez V., Hu L., Theodossiladis P. et al. Photodynamic therapy ofpigmented choroidal melanomas // I.O.V.S. 1995. - Vol.36. - P. 871-878.
168. Green W.R., Wilson D.J. Choroidal neovascularization // Ophthalmology. — 1986.-Vol. 93.—No. 9.-P. 1169-1176.
169. Harriman A. Photosensitization in photodynamic therapy// CRC Handbook of Organic Photochemistry and Photobiology. CRC press, Boka Raton, New York.- 1995.-P. 1374-1378.
170. Hasan T., Parish J. Photodynamic therapy of cancer. In: Holland JEA, ed. // Cancer Medicine. , Vol.1., 4th ed. Baltimore: Williams & Wilkins. 1997. - P. 739-751.
171. Holzer M.P., Solomon K.D., Vroman D.T. et al. Photodynamic therapy with Verteporfin in a rabbit Model of corneal neovascularization // I.O.V.S. 2003. — Vol. 44. - No. 7. - P. 2954-2958.
172. Hoyng C.B., Tromp A.I., Meulendijks C.F.M. et al. Side effects after radiotherapy of age-related macular degeneration with the Nijmegen technique // Graefes.Arch.Clin.Exp.Ophthalmol. 2002. - Vol. 240. - No.5. - P.337-341.
173. Hu L., Huh K., Gragoudas E. et al. Establishment of pigmented choroidal melanomas in a rabbit model// Retina 1994. - Vol. 14. - P. 264-269.
174. Hu L.K., Hasan T., Gragoudas E.S., Young L.H. Photoimmunotherapy of human uveal melanoma cells // Exp.Eye.Res.-1995.-Vol.61.-No.4.-P.385-391.
175. Huang Z. A Review of Progress in Clinical Photodynamic Therapy // Technol. Cancer Res. Treat. 2005. - Vol. 4. - No. 3. - P. 283-293.
176. Husain D., Miller J., Michaud N. et al. Intravenous infusion using liposomal benzoporphyrin derivate verteporfin for photodynamic therapy of experimental choroidal neovascularization//Arch. Ophthalmol 1996-Vol. 114.-P.978-985.
177. Husain D, Miller J., Kenny A. et al. Photodynamic therapy and digital angiography of experimental iris neovascularization using liposomal benzoporphyrin derivate // Ophtalmology. 1997. - Vol. 104. - P. 1242-1250.
178. Hyman L. Epidemiology of eye disease in elderly // Eye. 1987. - Vol. 1. -P.330-341.
179. Isola V., Pece A., Pierro L. Photodynamic therapy with verteporfin of choroidal malignancy from breast cancer // Am. J. Ophtalmology. — 2006. — Vol. 142.-P. 885-887.
180. Jiang F., Allison B., Liu D., Levy J. Enchanced photodynamic therapy of target cells by either monoclonal antibody of low density lipoprotein mediated delivery system // J. Controlled. Rel. 1992. - Vol. 19. - 41-58.
181. Jori G., Reddi E. The Role of lipoproteins in the delivery of tumor-targeting photosensitizes// Int. J. Photobiol. 1993. - Vol. 25. - 1369-1375.
182. Jori G. Tumor photosensitizers: approaches to enchance the selectivity and efficiency of photodynamic therapy// J. Photochem. Photobiol. 1996. — Vol. 36B.-P. 87-93.
183. Jurklies B., Anastassiou G., Ortmans S. et al. Photodynamic therapy using verteporfin in circumscribed choroidal haemangioma // Br. J. Ophthalmol. — 2003. Vol. 87. - No. 1. - P. 84-89.
184. Journee-de Korver J.G.,Oosterhius J.A., De Wollf-Rouendaal D., Kemme H. Histopathological findings in human choroidal melanomas after transpupillary thermotherapy // Br. J. Ophthalmol. 1997. - Vol. 81. - P. 234-239.
185. Kaiser P.K. Verteporfin therapy in combination with triamcinolone: published studies investigating a potential synergetic effect // Curr. Med. Res. Opin. -2005.-Vol. 21.-No. 5.-P. 705-713.
186. Kamizuri H. et al. Monoclonal antibody-mediated drug targeting to laser-induced choroidal neovascularization in the rat. In association for Research in Vision and Ophtalmology. Fort Lauderdale. FL. - 2000.
187. Karacorlu M., Karacorlu S., Williams G.A. Photodynamic therapy with verteporfin for choroidal neovascularization in patients with angioid streaks // Amj.0phthalmol.-2002.-Vol.134.-No. 3.-P. 360-366.
188. Kazi A.A., Peyman G.A., Unal M. et al. Threshold power levels for NPe6 photodynamic therapy // Ophthalm. Surg. Lasers. 2000. - Vol. 31,- P.136-142.
189. Kessel D., Woodburn K. Biodistribution of photosensitizing agents// Int. J. Biochem.- 1993.-Vol. 25.-P. 1377-1383.
190. Kessel D., Dougherty T.J. Agents used in photodynamic therapy // Rev. Contemp. Pharmacother. 1999. - Vol. 10. - P. 19-24.
191. Kessel D., Luo Y., Deng Y., Chang C.K. The role of subcellular localization in initiation of apoptosis by photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. — 1997.-Vol. 65-P. 422-426.
192. Kessel D., Woodburn K., Gomer C.J. et al. Photosensitization with derivatives of chlorin p6 // J. Photochem. Photobiol. 1995.- Vol. 28 - P. 13-18.
193. Kessel D., Luo Y. Mitochondrial photodamage and PDT-induced apoptosis // J. Photochem. Photobiol. 1998. - Vol. 42. - P. 89-95.
194. Kim R., Hu L., Foster B. et. al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness // Ophtalmology. 1996. - Vol. 103. -No. l.-P. 2029-2036.
195. Kliman G., Puliafito C., Stern D. et al. Phthalocyanine photodynamic therapy: new strategy for closure of choroidal neovascularization // Lasers. Surg. Med. -1994.-Vol.15.-P. 2-10.
196. Kreusel M., Bomfeld. N., Lommatzsch P. et al. Rutenium-106-brachytherapy for peripheral retinal capillary hemangioma // Ophthalmology. 1998. - Vol. 105.-No. 8.-P. 1386-1392.
197. Lane C., Turner G., Gregor Z., Birol A. Laser treatment of retinal angiomatosis//Eye. 1983.-Vol. 3.-No. l.-P. 33-38.
198. Lee P., Wang C.C., Adamis A.P. Ocular neovascularization: an epidemiologic review // Surv. Ophthalmol. 1988. - Vol. 43. - P. 245-269.
199. Lewis R., Tse D., Phelps C. et al. Neovascular glaucoma after photoradiation therapy for uveal melanoma // Arch. Ophthalmol.- 1984.- Vol.102. P.839-842.
200. Lieb W.E., Shields J.A., Cohem S.M. et al. Color Doppler imaging in the management of intraocular tumours // Ophthalmology. 1990. - Vol. 97. - No.l. -P.1660-1666.
201. Lingua R., Parel J. Photodynamic therapy for ocular tumors // Photochem. Photobiol. Biol. 1991.-P.l 19-122.
202. Lip P.L., Blann A.D., Hope-Ross M. Age-related macular degeneration in associated with increased vascular endothelial growth factor, hemoreology and endothelial dysfunction // Ophthalmology.- 2001. Vol.108.- No.4. -P.705-710.
203. Lipson R.L., Baldes E.J., Gray M.J. Hematoporphyrin derivative for detection and management of cancer // Cancer. 1967-No. 20. - P. 2255-2257.
204. Liu L.H., Ni C. Hematoporphyrin phototherapy for experimental intraocular malignant melanoma // Arch. Ophthalmol. 1983. - Vol. 101. - P. 901-903.
205. Macular Photocoagulation Study Research Group. Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions of age-related macular degeneration // Arch. Ophthalmol.-1993.-Vol. 111.-P. 1200-1209.
206. Maddock J., Moran H., Maher E. et al. A genetic register for von Hippel-Linday disease//J. Med. Genet. 1996. - Vol. 33.-No.2.-P. 120-127.
207. McDonald H.R., Schatz H.5 Johnson R.N. et al. Vitrectomy in eyes with peripheral retinal angioma associated with tractional macular detachment // Ophthalmology. 1996. - Vol. 103. - P. 329-335.
208. Miller J.W., Stinson W.G., Gregory W.A. et al. Phthalocyanine Photodynamic therapy of experimental Iris Neovascularization // Ophthalmology. 1991. -Vol.98.-P. 1711-1719.
209. Miller J., Adamis A., Shima D. et al. Vascular endothelium growth factor/ vascular permeability factor is temporally and spatially correlated with ocular angiogenesis in a primate model// Am. J. Pathol 1994. - Vol. 145 - P.574-584.
210. Miller J., Walsh A., Kramer R. et al. Photodynamic therapy of experimental choroidal neovascularization using lipoprotein-delivered benzoporphyrin // Arch. Ophthalmol. 1995. - Vol.113. - P. 810-818.
211. Miller H., Miller B. Photodynamic therapy of subretinal neovascularization in the monkey eye // Arch. Ophthalmol. 1993. - Vol.111. - P. 855-860.
212. Moan J. On the diffusion length of singlet oxygen in cells and tissues // J. Photochem. Photobiol. 1990. - Vol. 6. - P. 343-344.
213. Moan J., Berg K. The photodegradation of porphyrins in cells can be used to estimate the lifetime of singlet oxygen // Photochem. Photobiol. 1991. - Vol. 53.-P. 549-553.
214. Moan J., Peng Q., Sorensen R. The biophysical foundations of photodynamic therapy // Endoscopy. 1998. - No. 4. - P. 387-391.
215. Mori K., Yoneya S., Ohta M. et al. Angiographic and histologic effects of fundus photodynamic therapy with a hydrophilic photosensitizer: mono-L-aspartyl chlorin e6 // Ophthalmology. 1999. - Vol. 106. - P. 1384-1391.
216. Moser J.G. Definitions and General Properties of 2nd & 3rd Generation Photosensitizers // In: Moser JG., editor. Photodynamic Tumor Therapy 2nd & 3rd Generation Photosensitizers. - London: Harwood Academic Publishers, 1997.-P. 3-8.
217. Moshfeghi D., Kaiser P.K., Grossniklaus H. et al. Clinicopathologic study after submacular removal of choroidal neovascular membranes treated with verteporfin ocular photodynamic therapy // Am.J.Ophthalmol. 2003. - Vol. 135.-No. 3.-P. 343-350.
218. Murphree A., Cote M., Gomer C. The evolution of photodynamic therapy techniques in the treatment of intraocular tumors // Photochem. Photobiol. — 1987.-Vol.46.-P. 919-923.
219. Murphree A. Retinoblastoma. In: Ryan S, Ogden T, eds. Retina, vol l.St Louis: CV Mosby. 1989. - 544p.
220. Nakashizuka T, Mori K, Hayashi N. et al. Retreatment effect of NPe6 photodynamic therapy on the normal primate macula // Retina. 2001. - Vol. 21. -No. 5.-P. 493-498.
221. Nanda S., Hatchell D., Tiedeman J. et al. A new method of vascular occlusion //Arch. Ophthalmol- 1987.-Vol. 105.-P. 1121-1124.
222. Newsome R.S.B., McAlister J.C., Saeed M., McHugh. Transpupillary thermotherapy (TTT) for the treatment of choroidal neovascularization // Br.J.Ophthalmol. 2001. - Vol.85. - No. 2. - P. 173-178.
223. Obana O., Gohto Y. Scanning laser system for photodynamic therapy of choroidal neovascularization // Lasers Surg. Med 2002 - Vol.30.- P. 370-375.
224. Obana O., Gohto Y., Ikoma A case of Von Hippel-Lindau disease with papillary capillary hemangioma treated by photodynamic therapy // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2004. - Vol. 108. - No 4. - P. 226-232.
225. Ohnishi Y., Yamana Y., Minei M. Photoradiation therapy using argon laser and a hematoporphyrin derivative for retinoblastoma: a preliminary report. // Jpn. J. Ophthalmol. 1986. - Vol. 30. -P.409-419.
226. Oleinick N.L., Evans H.H. The photobiology of photodynamic therapy: cellular targets and mechanism // Radiat. Res. 1998. - Vol. 150, N5 (Suppl.). — P. S146- S156.
227. Packer A., Tse D., Gu X. et al. Hematoporphyrin photoradiation therapy for iris neovascularization // Arch.Ophtalmol. 1984. - Vol. 102. - P. 1193-1197.
228. Pallikaris I., Miltiades M., Iliaki O. et al. Effectiveness of corneal neovascularization photothrombosis using phthalocyanine and a diode laser (675 nm)//Lasers Surg. Med. 1993. - Vol. 13. - P. 197-203.
229. Panagopoulos J.A., Svitra P.P., Puliafito C.A. et al. Photodynamic therapy for experimental intraocular melanoma using chloraluminum sulfonated phthalocyanine // Arch.Ophthalmol. 1989. - Vol. 107. - P.886-890.
230. Pass H.I. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use // J. Nat. Cancer Inst. 1993. - Vol. 85. - No. 6. - P. 443-456.
231. Peng Q., Warloe T., Berg K. et al. 5-Aminolevulinic acid-based photodynamic therapy: clinical research and future challenges// Cancer. 1997. -Vol.79.-P. 2282-2308.
232. Peter A. Jacobi, S. Lanz, I. Chost et al. A new synthesis of chlorins // Organic letters. 2001. - Vol. 3. - No. 6. - P. 831-834.
233. Peyman G.A., Moshfeghi D.M., Moshfeghi A. et al. Photodynamic therapy for choriocapillaris using tin-ethyl-etiopurpurin (SnET2) // Ophthalmic. Surg. Lasers. 1997. - Vol. 28. - P.409-417.
234. Peyman GA, Kazi AA, Moshfeghi D. et al. Threshold and retreatment parameters of NPe6 photodynamic therapy in retinal and choroidal vessels // Ophthalmic Surg Lasers. 2000. - Vol. 31. - No. 4. -P 323-327.
235. Phillips A., Browne B., Allan D. Haematoporphyrin photosenshisation treatment of experimental choroidal melanoma// Eye.-1987.-No.l P.680-685.
236. Pillai C.T., Dua H.S., Hossain P. Fine needle diathermy occlusion of corneal vessels //Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2000. Vol. 41. - P. 2148-2153.
237. Porrini G., Giovannini A., Amato G. et al Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma // Ophthalmology. 2003. - Vol. 110. — No. 4. - P. 674-680.
238. Pribs G.B., Casey R., Wamser K. et al. Photodynamic therapy for corneal neovascularization //Ophthal.Surg. Lasers 1998.-Vol.29.-No.l0.-P.832-838.
239. Puliafito C.A., Rogers A.H., Martidis A., Greenberg P.B. Ocular Photodynamic therapy. -New-York: Slack Inc., 2002. 144 p.
240. Razavi S., Coscas G., Soubrane G. Age related macular degeneration: a review of anti-angiogenic treatments// J.Fr.Ophtalmol. 2002. - Vol. 25. - No. 7.-P. 747-752.
241. Reddi E. Role of delivery vechicles for photosensitizers in the photodynamic therapy for tumours // J. Photochem. Photobiol 1997. - Vol. 37. - P. 189-195.
242. Reichel E., Berrocal A.M., Ip M. et al. Transpupillary thermotherapy (TTT) of occult subfoveal choroidal neovascular membranes in patient with age-related macular degeneration // Ophthalmology.- 1999.-Vol.l06.-P.1908-1914.
243. Renno R.Z., Miller J.W. Photosensitizer delivery for photodynamic therapy of choroidal neovascularization // Adv.Drug.Deliv.Rev 2001.- Vol. 52 - P. 63-78.
244. Richter A.M. Non-oncologic potentials for the photodynamic therapy // Proc. Soc. Photo-optical. Instr. Eng.20778. 1994. - P. 293-304.
245. Roberts W.G., Hasan T. Role of neovasculature and vascular permeability on the tumor retention of photodynamic therapy // Cancer. Res. 1992. - Vol.52. — P.924-930.
246. Rodrigues-Coleman H., Spaide R.F., Yanuzzi L.A. Treatment of angiomatous lesions of the retina with photodynamic therapy // Retina. — 2002. — Vol. 22. — P. 228-232.
247. Rogers A.H., Martidis A., Greenberg P.B., Puliafito C.A. Optical coherence tomography findings following photodynamic therapy of choroidal neovascularization // Am. J. Ophthalmol 2002 - Vol. 134. - No.4. - P. 566-76.
248. Rogers A.H., Greenberg P.B., Martidis A., Puliafito C.A. Photodynamic therapy of polypoidal choroidal vasculopathy // Ophthalmic Surg Lasers Imaging.-2003.-Vol. 34.-No.l.-P. 60-63.
249. Ronn A. M. Pharmacokinetics in photodynamic therapy // Rev. Contemp. Pharmacother. 1999. - Vol. 10. - No. 1. - P. 39-46.
250. Ruiz-Moreno J.M., Montero J.A. Subretinal fibrosis after photodynamic therapy in subfoveal choroidal neovascularisation in highly myopic eyes // Br. J. Ophtalmol. -2003. Vol. 87. - P. 856-859.
251. Schields C.L., Schields J.A., Gross N. et al. Survey of 520 eyes with uveal metastases //Arch. Ophtalmol. 1997.-Vol. 104.-No. 8.-P. 1265-1267.
252. Schields C.L., Schields J.A. Transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma // Curr. Opin. Ophtalmol. 1999. - Vol. 10. - No.3. - P. 197-203.
253. Schields C.L., Schields J.A., Peres N., Singh A.D. et al. Primary transpupillary thermotherapy for small choroidal melanoma in 256 consecutive cases: outcomes and limitations // Ophtalmology. 2002. - Vol. 109. - No.2. -P. 225-234.
254. Schmidt-Erfurth U, Hasan T. Mechanisms of action of PDT with verteporfm for the treatment of age-related macular degeneration // Surv. Ophtalmol. 2000. -Vol. 45.-P. 195-214.
255. Schmidt-Erfurth U, Hasan T., Schomacker K., et al. In vivo uptake of liposomal benzoporphyrin derivative and photothrombosis in experimental corneal neovascularization // Lasers Surg. Med — 1995. — Vol. 17. P. 178-188.
256. Schmidt-Erfurth U., Flotte T., Gragoudas E.S. et al. Benzoporphyrin-lipoprotein-mediated photodestruction of intraocular tumors // Exp. Eye. Res. -1996.-Vol.62.-P. 1-10.
257. Schmidt-Erfurth U., Eisner H., Terai N. et al. Effects of Verteporfin therapy on central visual field function // Ophtalmology. 2004. - Vol. 111. - No. 5. -P.931-939.
258. Schnurrbusch U.E.K., Jochmann C., Einbock W., Wolf S. Complications after Photodynamic therapy // Arch.Ophthalmol. 2005. - Vol.123. - P. 1347-1350.
259. Seregard S., Kock E. Prognostic indicators following enucleation for posterior uveal melanoma: A multivariate analysis of long-term survival follow-up // Acta Ophthalm. Scand. 1995. - Vol. 73. -No.4. - P. 340-344.
260. Sery T., Dougherty T. Photoradiation of rabbit ocular malignant melanoma sensitized with hematoporphyrin derivative // Curr. Eye. Res. 1984. - No. 3. -P. 519-528.
261. Sery T., Shields J., Augsburger J. et al. Photodynamic therapy of human ocular cancer//Ophthal. Surg. 1987.-Vol. 18.-P. 413-418.
262. Sheppard J.D., Epstein D.J., Lattanzio F.A. et al. Argon laser photodynamic therapy of Human corneal neovascularization after intravenous administration of dihematoporphyrin ether // Am. J. Ophthalmol.- 2006.- Vol.141 .-P.524-529.
263. Simmons R., Depperman S., Dueker D. The role of goniophotocoagulation in neovascularization of the anterior chamber angle // Ophthalmology. 1980. -Vol. 87.-P. 79-83.
264. Sitnik T.M., Hampton J.A., Henderson B.W. Reduction of tumour oxygenation during and after photodynamic therapy in vivo: effects of fluence rate//Brit. J. Cancer. 1998. - Vol.77. -No.9. - P. 1386-1394.
265. Soucek P., Cihelkova I. Photodynamic therapy with verteporfin in subfoveal amelanotic choroidal melanoma (clinical case) // Neuro-Endocrinol.Lett. 2006. -Vol. 25, 27.-No. 1-2.-P. 145-148.
266. Sourbane G., Bressler N.M. Treatment of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: focus of clinical application of verteporfin photodynamic therapy // Br. J. Ophthalmol. 2001. — Vol. 85. - No. 4. - P. 483-495.
267. Spaide R., Sorenson J., Maranan L. Photodynamic therapy with verteporfin combined with intravitreal injection of triamcinolone acetonide for choroidal neovascularization // Ophthalmology. 2005.- Vol. 112. - No.2. - P. 301-304.
268. Spikes J.D. Chlorins as photosensitizers in biology and medicine // J. Photochem. Photobiol. 1990. - Vol. 6. - No. 3. -P. 259-274.
269. Stone E. Heritable disorders of RPE, Bruch's membrane and the choriocapillaris // Pediatric ophthalmology and strabismus / Ed. K.W. Wright. -St. Louis: Mosby, Inc., 1995. P. 431-447.
270. Tatar O., Adam A-M., Shinoda K. et al. Influence of verteporfin photodynamic therapy on inflammation in human choroidal neovascular membranes secondary to age-related macular degeneration // Retina. — 2007. — Vol. 27.-No. 6.-P. 713-723.
271. Thomas E., Langhofer M. Closure of experimental subretinal neovascular vessels with digematoporphyrin either augmented argon green laser photocoagulation // Photochem. Photobiol. 1987. - Vol. 46. - P. 881-886.
272. Thomas M.A., Grand M.G., Williams D.F. et al. Surgical management of subfoveal choroidal neovascularization // Ophthalmology. 1992. - Vol. 99. -N0.6.-P. 952-968.
273. Tse D., Dutton J., Weingeist Т., et al. Hematoporphyrin photoradiation therapy for intraocular and orbital malignant melanoma // Arch. Ophthalmol. -1984. — Vol. 102. P. 833-838.
274. Yonea Sh., Tso M. Angioarchitecture of Human Choroid // Arch. Ophthalmol. 1987. - Vol.105. - P. 681-687.
275. Yoon K.C., You I.C., Kang I.S. Photodynamic therapy with Verteporfin for Corneal Neovascularization // Am.J.Ophthalmol. 2007 - Vol.144. - P.190-196.
276. Yoshida T., Ohno-Matsui K., Yasuzumi K. et al. Myopic choroidal neovascularization: a 10 year follow-up // Ophthalmology. 2003. - Vol. 110.— P. 1297-1305.
277. Young L., Howard M., Hu L. et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas using a liposomal preparation of benzoporphyrin derivative //Arch. Ophthalmol. 1996. - Vol.114. - P. 186-192.
278. Valmaggia C., Ries G., Ballinari P. Radiotherapy for subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: a randomized clinical trial //Am. J.Ophthalmol. 2002. - Vol.133. -No.4. - P. 521-529.
279. Verteporfin in Photodynamic therapy Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration // Am. J. Ophthalmol.-2001.-Vol. 131.-No. 5. P. 541-560.
280. Verteporfin in Photodynamic therapy Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: 2-year results of a randomized clinical trial // Ophthalmology. 2003. - Vol. 110. - P. 667-673.
281. Verteporfin therapy in age-related macular degeneration (VAM): an open lable multicenter photodynamic therapy study of 4435 patients // Retina. 2004. -Vol. 24.-P. 512-520.
282. Vinderling J.R., Dielmans I., Bots M.L. Age-related macular degeneration is associated with atherosclerosis. The Rotterdam Study // Am. J. Epidimiol. — 1995. Vol. 142. - No.4. - P. 404-409.
283. Von Tappeiner H., Jodblauer A. Über die Wirkung der photodynamischen (fluorescierenden) Stoffe auf Protozoen und Enzyme. // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1904. - Vol. 80. - P. 427-87.
284. Wachtlin J., Beckrakis N.E., Foerster M.H. Photodynamic therapy with verteporfin for uveal melanoma // Ophthalmologe 2005.- Vol.102.- P.241-246.
285. Wand M., Dueker D.K., Aiello L.M., Grand W.M. Effects of panretinal photocoagulation on rubeosis iridis, angle neovascularization, and neovascular glaucoma//Am. J. Opthalmol. 1978. - Vol. 86. - P. 332-339.
286. Williams R.A., Brody B.L., Thomas R.G. et al. The psychosocial impact of Macular degeneration //Arch. Ophthalmol. 1998 - Vol.116 - P. 514-520.
287. Wilson C., Hathcell D. Photodynamic retinal vascular thrombosis // Invest.Ophthalm.Vis.Sei. 1991. - Vol.32. - P. 2357-2365.
288. Winther J. Porphyrin photodynamic therapy in an experimental retinoblastoma model // Ophthal. Paediatr. Gen. 1987 - Vol. 8. - P. 49-52.
289. Winther J., Ehlers N. Histopathological changes in an intraocular-like tumour following photodynamic therapy // Acta Ophthalmol -1988. Vol.66. - P. 69-78.
290. Winther J., Overgaard J. Photodynamic therapy of experimental intraocular retinoblastomas: dose-response relationships to light energy and photofrin II // Acta Ophthalmol. 1989. - Vol.67. - P. 44-50.
291. White L., Gomer C., Doiron D. et al. Ineffective photodynamic therapy in a poorly vascularized xenograft model // Br.J.Cancer-1988- Vol.57.- P.455-458.
292. Wokff-Korman P.G., Kormann B.A., Hasenfratz G.S., Spengel F.A. Duplex and color Doppler ultrasound in the differential diagnosis of choroidal tumours // Acta Opthalmol. Suppl. 1992. - Vol.204. - P.66-70.
293. Wong E. Diode Laser contact transscleral cyclophotocoagulation for refractory glaucoma in Asian patients // Am. J.Ophthalmol. 1997. - Vol. 124. — N0.6.-P. 794-804.
294. Wu P.C., Yang L.C., Chen C.H. et al. Inhibition of corneal neovascularization by local somatostatin // Graefes.Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.-2003 .-Vol.241 — P.63-69.
295. Wu P.C., Yang L.C., Kuo H.K. et al. Inhibition of corneal angiogenesis by local application of vasostatin // Mol.Vis. 2005. - Vol.11. - P. 18-35.
296. Zimmerman L.E., McLean I.W. Metastatic diseases from untreated uveal melanomas // Arch. Ophthalmol. 1979. - Vol. 88. - P. 524-534.
297. Zimmerman L.E. Malignant melanoma of the uveal tract // Ophthalmic pathology. Philadelphia, 1986. - P. 2072-2139.