Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором "Фотолон" в самостоятельном и комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта

полькин

Вячеслав Викторович

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОМ «ФОТОЛОН» В САМОСТОЯТЕЛЬНОМ И КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия. 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 МДрШ

Обнинск - 2012

005014108

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохоранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Каплан Михаил Александрович доктор медицинских наук Медведев Виктор Степанович

Официальные оппоненты:

- Странадко Евгений Филиппович, доктор медицинских наук, профессор, ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины» ФМБА Минздравсоцразвития России, руководитель Отделения лазерной онкологии и фотодинамической терапии;

- Матякнн Григорий Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГУ «Центральная клиницеская больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, главный врач радиологического корпуса.

Ведущая организация: ФГБУ «Российский научный центр

рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России

Защита состоится 24 апреля 2012 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.132.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 249036, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королева, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан « оЩ»_^Д/ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Палыга Геннадий Фёдорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости рта занимает шестое место в мире среди злокачественных новообразований [Warnakulasuriya S., 2009]. В России за последние десятилетия заболеваемость и смертность от рака органов полости рта имеют тенденцию к неуклонному росту [Чиссов В.И. и соавт., 2011]. Сложное анатомическое строение челюстно-лицевой области, быстрый инфильтративный рост, раннее метастазирование в лимфатические узлы шеи, поздняя диагностика и, как следствие, тяжелое клиническое течение существенно ограничивают радикальность терапии и являются причиной высокой летальности, которая достигает более 40% уже на первом году после установления диагноза [Пачес А.И., 2000].

Анализ результатов лечения этой категории больных за два последних десятилетия свидетельствует об отсутствии заметной динамики в увеличении сроков продолжительности жизни. В изученной литературе нет единого мнения о предпочтительных способах лечения рака органов ротовой полости и губы.

Хирургический метод лечения имеет ряд серьезных ограничений, что связано с анатомо-физиологическими особенностями злокачественных новообразований данной области. Анализ показывает, что, несмотря на значительные успехи за последние годы, этот метод нельзя признать методом выбора, так как даже при небольших размерах опухоли требуется выполнение сложных, травматичных и расширенных операций, которые приводят к нарушениям таких жизненно важных функций, как речь, жевание, глотание, в связи с чем большая доля больных отказывается от хирургического лечения.

Сложности лучевого лечения рака орофарингеалыюй зоны связаны не только со сравнительно невысокой исходной радиочувствительностью этих новообразований, но в значительной степени и с неблагоприятными радиобиологическими характеристиками окружающих опухоль нормальных тканей. Для лучевой эрадикации опухолей органов полости рта, как правило, необходимо подведение суммарных доз, превышающих толерантность нормальных тканей.

В связи с этим представляется актуальной задача поиска наиболее рациональной и простой методики лечения рака слизистой оболочки полости рта, позволяющей добиться излечений при минимальных побочных эффектах. Возможности современной онкологии расширились при появлении фотодинамической терапии (ФДТ). Метод ФДТ основан на способности ряда веществ, так называемых фотосенсибилизаторов (ФС), селективно накапливаться в ткани опухолей и при локальном воздействии лазерного облучения определенной длины волны генерировать образование синглетного р кислорода и свободных радикалов, оказывая цитотоксический эффект. Достоинством метода является возможность сочетания в одной процедуре лечения и флюоресцентной диагностики (ФД). Изучение спектров

флюоресценции, а также получение двухмерных изображений опухоли в видимом диапазоне спектра позволяет определить границы и распространенность опухолевого процесса. Высокая избирательность поражения опухоли при ФДТ позволяет минимально травмировать окружающие здоровые ткани, что обусловливает органосохранную направленность лечения, приводящего к быстрой реабилитации больных.

Многообещающими стали доклинические испытания нового ФС производного хлоринового ряда «Фотолона», свидетельствующие о высокой специфической активности и практическом отсутствии побочных эффектов препарата, но в то же время отсутствует опыт его клинического применения при злокачественных опухолях орофарингеальной области. Поэтому дальнейшее изучение эффективности действия «Фотолона», его токсичности и побочных эффектов в клинике представляет актуальность данной работы. Оптимизация параметров ФДТ позволит улучшить результаты лечения рака слизистой оболочки полости рта, снизить риск возможных осложнений, уменьшить тяжесть постлучевых изменений, обеспечить высокий функциональный и косметический результаты лечения, быструю реабилитацию больных.

Цель работы.

Разработка и оценка эффективности методики фотодинамической терапии (ФДТ) с использованием фотосенсибилизатора (ФС) «Фотолон» в самостоятельном и комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта.

Задачи исследования.

1. Разработать методику ФДТ рака слизистой оболочки полости рта с ФС «Фотолон».

2. Разработать методику флюоресцентной спектроскопии с ФС «Фотолон» рака слизистой оболочки полости рта.

3. Провести сравнительный анализ результатов ФДТ рака слизистой оболочки полости рта в зависимости от дозы «Фотолона» и плотности лазерного излучения.

4. Оценить переносимость и безопасность применения «Фотолона» и ФДТ с ним, выявить возможные побочные эффекты.

5. Оценить непосредственные и отдаленные результаты ФДТ с ФС «Фотолон», применяемой в самостоятельном и комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта.

Научная новизна.

Впервые разработана, использована и оценена методика ФДТ с использованием ФС хлоринового ряда «Фотолон» в лечении рака слизистой оболочки полости рта. Впервые использована комбинация ФДТ, внутритканевой нейтронной терапии источниками 25:СГ, дистанционной лучевой терапии и одновременной полихимиотерапии препаратами цисплатин и 5-фторурацил при лечении плоскоклеточного рака орофарингеальной

области, проведена всесторонняя клиническая апробация нового метода лечения. Проведена временная оптимизация последовательности выполнения лечебных методик.

Практическая значимость.

ФДТ является нетоксичным, эффективным методом лечения рака слизистой оболочки полости рта. Оптимизация параметров ФДТ позволяет улучшить результаты в самостоятельном н комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта, снизить риск возможных осложнений, уменьшить тяжесть постлучевых изменений, обеспечить высокий функциональный и косметический результаты лечения, быструю реабилитацию больных. Разработанные методики могут быть рекомендованы для применения в практическом здравоохранении.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты работы внедрены и используются в практике ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены на: Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (г. Москва, 2008 г.), III конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Сочи, 2009 г.), научно-практической конференции с международным участием «Лазерная медицина XXI» (г. Москва, 2009 г.), Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (г. Минск, Республика Беларусь, 2009 г.), конференции молодых ученных Центрального Федерального округа Российской Федерации (г. Калуга, 2009 г.), IV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2010» (г. Москва, 2010 г.), международном онкологическом научно-образовательском форуме «0нкохирургия-2010» (г. Москва, 2010 г.), 15-м конгрессе Европейской Медицинской Лазерной Ассоциации (Финляндия, г. Хельсинки, 2010 г.), 13-м Всемирном конгрессе Международной Фотодинамической Ассоциации (Австрия, г. Инсбрук, 2011 г.).

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического радиологического сектора ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России 19 сентября 2011 года (протокол № 8).

Публикации.

Основные положения диссертации изложены в 17 печатных работах: в том числе в 3 статьях в журналах, рекомендованных ВАК МОиН РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 189 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 41 рисунком и 33 таблицами. Список использованной литературы включает 79 отечественных и 237 зарубежных публикаций.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы.

В основу работы положено наблюдение за 82 больными раком слизистой оболочки полости рта, находившимися на лечении в Отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами и в Отделе лазерной и фотодинамической терапии Медицинского радиологического научного центра в период с июля 2001 года по май 2011 года. Среди пациентов преобладали мужчины 57 (69,5%), женщин было 25 (30,5%). Возраст наблюдаемой группы больных колебался от 27 до 85 лет. Средний возраст составил 60,3 года. По морфологической структуре у 67 больных (81,7%) диагностирован плоскоклеточный рак с ороговением, у 13 (15,9%) -плоскоклеточный неороговевающий и у 2 (2,4%) - низкодифференцированные формы плоскоклеточного рака.

У 47 больных (57,3%) опухоли были первичными, у 35 (42,7%) -рецидивными или остаточными. Наиболее часто новообразования поражали нижнюю губу - 37 (45,1%), язык - 22 (26,8%), дно полости рта - 13 (15,9%), реже ткани щеки - 7 (8,5%) и слизистую оболочку альвеолярного отростка нижней челюсти - 3 (3,7%). В целом лечению были подвергнуты 86 опухолей полости рта. Для определения степени распространенности опухолевого процесса использовали TNM (классификация Международного противоракового союза, 2009 г.). Первичные опухоли, соответствующие символу Т1, наблюдали у 18 (22%) больных, Т2 - у 24 (29,3%), ТЗ - у 3 (3,7%) и Т4 - у 2 (2,4%). Экзофитная форма роста отмечена у 14 больных (17,1%), язвенная у 25 (30,5%), язвенно-инфильтративная форма у 43 (52,4%). Среди больных с рецидивными и остаточными опухолями у 11 (31,4%) размеры новообразований были до 2 см, у 19 (54,3%) - от 2 до 4 см, у 5 (14,3%) - более 4 см в наибольшем измерении. Метастазы рака в регионарных лимфатических узлах шеи были выявлены и подтверждены морфологическим исследованием у 9(11%) больных.

Основным показанием к проведению ФДТ в самостоятельном варианте или в различных сочетаниях с дистанционной лучевой терапией (ДЛТ), внутритканевой терапией источниками 252Cf и полихимиотерапией (ПХТ) являлись степень распространенности, локализация опухоли и общее состояние больного. В соответствии с приведенными методами лечения все больные были разделены натри клинических группы (табл. 1).

В группе 1 наблюдалось 57 больных (69,5%) с первичными и рецидивными опухолями, получавших самостоятельный курс ФДТ. У половины больных (50,9%) диагностированы рецидивные опухоли. Метастазы рака в регионарных лимфатических узлах шеи до лечения были выявлены у 6 больных (10,5%).

Таблица 1

Распределение больных по группам в зависимости от метода лечения

Группа больных Общее Стадия первичного опухолевого процесса Рецидивные

Метод лечения число больных I II III IV до 4 см более 4 см

1 ФДТ 57 13 13 2 - 25 4

II ДЛТ+ФДТ +/-ПХТ 16 2 7 2 2 2 1

111 :52Cf+nXT +ФДТ 9 3 3 - - 3 -

Всего 82 18 23 4 2 30 5

В качестве ФС был использован «Фотолон», разработанный ОАО «Белмедпрепараты» (г. Минск, Беларусь) совместно с НПО «Биотехновация» (г. Москва). «Фотолон» - ФС второго поколения группы хлоринов, который имеет следующие характеристики: длинноволновой максимум поглощения в красной области (662 нм), высокий квантовый выход интерконверсии (93%), флуоресцирует (668 нм), хорошо растворим в водных растворах. Раствор «Фотолона» готовят ex tempore. Препарат применяли в дозе 0,8-2,5 мг/кг массы тела больного в зависимости от объема опухоли.

ФД проводили на специальном техническом комплексе Lesa-б (фирма Biospec, г. Москва). При спектроскопии у больных было отмечено терапевтическое накопление препарата, превышающее его содержание в коже и здоровой слизистой в 1,8-3,0 раза при наличии злокачественной опухоли. Достоверных отличий интенсивности флюоресценции на границе «опухоль/норма» в зависимости от дозы вводимого «Фотолона» не выявлено. Всем пациентам после введения ФС «Фотолон» проводили визуализацию и мониторинг всей области поражения с помощью матричного светодиодного облучателя (длина волны 665 нм, мощность излучения 40 мВт/см) со встроенной специальной высокочувствительной видеокамерой «Камин-видео-3» (фирма Biospec, г. Москва). У 93,6% (44 из 47) больных первичным раком слизистой оболочки полости рта и нижней губы зона флюоресценции совпадала с визуальными границами опухоли. У 85,7% (30 из 35) больных рецидивным раком слизистой оболочки полости рта зона флюоресценции превышала видимые границы роста опухоли на величину от 0,5 см до 1,0 см, что обусловлено, вероятнее всего, механизмом рецидивирования - ростом опухоли вдоль мышечных волокон. Дополнительные очаги флюоресценции при использовании ФС «Фотолон» не выявлены.

Следовательно, флюоресцентная спектроскопия с дополнительной визуализацией помогает определить границы опухолевого поражения, что позволяет провести более радикальный курс лечения и уменьшить число так называемых краевых рецидивов, выявить скрытые опухолевые очаги, контролировать процесс проводимого лечения.

Сеанс ФДТ проводили через 3 часа после введения «Фотолона». Для проведения ФДТ использовали следующие лазерные установки: ЛД 680-2000, Аткус-2, Латус-2. Облучение проводили перпендикулярно к поверхности опухоли с помощью кварцевых моноволоконных торцевых световодов. Количество (от 1 до 10) и размер (от 0,5 до 3,0 см) полей определяли в зависимости от локализации и размера опухоли. При опухолях свыше 1,0 см в диаметре облучение осуществляли с нескольких полей, расположенных по контуру опухоли, с обязательным их взаимном перекрытием на 0,3-0,4 см. Границы поля облучения формировали с захватом здоровой ткани не менее 0,5 см от видимой или пальпируемой границы опухоли, а при наличии инфильтрации - не менее 1,0 см. К опухолям подводили лазерное излучение с плотностью мощности 0,2-0,68 Вт/см2, плотностью энергии - от 100 до 400 Дж/см* в зависимости от формы, распространенности опухоли и переносимости больным ФДТ. Время облучения Т (с) определяли путем деления заданной величины плотности энергии (Е, Дж/см2), которую необходимо подвести к опухоли на рассчитанную плотность мощности. Количество сеансов ФДТ у одного пациента варьировало от 1 до 4 в зависимости от клинической ситуации. Всего проведен 71 сеанс.

В группе II 16 больным (19,5%) согласно метЬдике на первом этапе проводили ДЛТ на первичный очаг и зоны регионарного лимфатического оттока в комбинации с одновременной ПХТ, а на втором этапе - через 2-20 суток после ДЛТ ФДТ. К опухолям, подводили световое излучение с плотностью мощности 0,31-0,64 Вт/см2, плотностью энергии - от 100 до 300 Дж/см . Количество сеансов ФДТ у одного пациента варьировало от 1 до 2 в зависимости от клинической ситуации, всего проведено 18 сеансов. Дистанционную гамма-терапию в статическом режиме осуществляли на гамма-терапевтической установке «Рокус-АМ», электронотерапию - на аппарате «Микротрон». В зависимости от клинической ситуации суммарная очаговая доза на первичный очаг варьировала от 34 до 66 Гр, на лимфатические узлы шеи - от 34 до 48 Гр.

В схеме ПХТ применяли два препарата - цисплатин и 5-фторурацил. В первый день лечения, одновременно с лучевой терапией, на фоне гипергидратации внутривенно вводили цисплатин из расчёта 100 мг/м2 площади поверхности тела. Затем пациенту начинали внутривенное введение 5-фторурацила в дозе 3000 мг непрерывно в течение 72 часов при помощи инфузионного шприцевого насоса. Цикл химиотерапии в зависимости от клинической ситуации повторяли на 22-й день лечения.

В группе III 9 больным (11%) на первом этапе лечения проводили

252/-1Г

внутритканевую терапию с использованием штырьковых источников Lt, а на втором этапе через 4-7 суток после нейтронного облучения - ФДТ. К опухолям подводили световое излучение с плотностью мощности 0,41-0,64 Вт/см , плотностью энергии - от 200 до 400 Дж/см2. Каждому пациенту проведено по одному сеансу ФДТ. В первый день лечения, одновременно с лучевой терапией, проводили один цикл ПХТ по описанной ранее схеме. Основной вклад, около 90%, в биологическую дозу при внутритканевой терапии вносят быстрые нейтроны со средней энергией 2,35 МэВ и гамма-излучение со средней энергией 1 МэВ. Штырьковый источник 252Cf представляет собой жесткую конструкцию с капсулой из нержавеющей стали, внутри которого герметизирован активный сердечник, содержащий калифорний-252. Диаметр источника составляет 1,0 - 1,2 мм, длина - 20 мм. Конструкция штырьковых препаратов предусматривала проведение внутритканевой нейтронной терапии по принципу последовательного введения игл-интрастатов и радиоактивных источников (simple afterloading). При применении источников 252Cf в наших наблюдениях суммарная очаговая доза нейтронов варьировала от 3,5 до 8,0 Гр в зависимости от степени распространенности опухолевого очага, при суммарной массе радиоактивного вещества от 3,64 до 6,05 мкг и при мощности дозы от 7,28 до 12,1 сГр/час. Продолжительность внутритканевой терапии источниками 252Cf в зависимости от величины и мощности дозы варьировала от 29 до 101 часов. Нами впервые при лечении больных раком органов полости рта была разработана и применена новая методика, согласно которой ФДТ проводилась в сочетании с внутритканевой нейтронной терапией и одновременной ПХТ.

Для выполнения статистических расчетов использовалась программа SPSS, версия 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Различия признавалось достоверным при условии р<0,05.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Первичная реакция.

В первые минуты ФДТ в зоне облучения появлялась локальная реакция на световое воздействие в виде отёка подлежащих и окружающих тканей, в некоторых ситуациях - активная экссудация с поверхности опухоли. Отёк постепенно нарастал и к концу первых суток достигал максимума. Степень выраженности его зависела' от площади поражения и локализации самой опухоли. Эти изменения носили кратковременный характер и купировались в течение 3-8 дней. В первые три дня помимо локальных изменений часто появлялся отёк соответствующей половины лица, иногда шеи на стороне светового воздействия, который самостоятельно купировался.

В конце сеанса ФДТ поверхность опухоли, как правило, становилась бледной. Данное изменение было связано с нарушением кровообращения вследствие тромбообразования в сосудах опухоли, подвергнутой ФДТ. Через

1-2 часа после лазерного облучения бледная окраска опухоли сменялась цианозом. Как правило, спустя 3-4 часа после ФДТ на облученной лазером поверхности опухоли появлялись участки тёмного цвета, которые увеличивались в размерах, сливались между собой. Через сутки зона облучения приобретала фиолетовый или черный цвет, что было связано с формированием геморрагического некроза, который обусловлен разрушением стенки сосудов опухоли. Опухоли слизистых оболочек через 2-3 дня покрывались сероватым фибриновым налётом. К 3-5 дню в области лазерного воздействия зона геморрагического некроза приобретала желтовато-серый цвет, что свидетельствовало о формировании влажного некроза. Отторжение некротизированной ткани происходило в сроки от 4 до 6 недель в зависимости от размера, локализации и глубины некроза. Иногда выполняли некрэктомию. После отторжения некроза образуется грануляционная раневая поверхность, которая эпителизируется через 1-2 недели с образованием бледно-розового цвета рубца. Полная эпителизация дефекта наступала на 6-8-й неделе после ФДТ.

Местные изменения при ФДТ рецидивных опухолей и при фотодинамическом воздействии в плане комплексного лечения имели стандартную цикличность проявлений и не отличались от таковых при ФДТ первичного рака слизистой оболочки полости рта.

Побочные эффекты и осложнения фотодинамической терапии.

У всех больных внутривенное введение путем 30-минутной инфузии ФС «Фотолон» протекало без побочных реакций. Ни в одном случае инфузии ФС не наблюдали аллергических реакций. У пациентов не было отмечено фототоксических реакций кожи при условии соблюдения ими ограниченного светового режима в течение 3 дней.

Динамическое исследование показателей крови и мочи, биохимических показателей не выявило статистически значимых различий их параметров до и после введения «Фотолона», а также после ФДТ (через 24 часа и 7 суток).

Следовательно, отсутствие клинического проявления достоверных изменений биохимических показателей, анализов крови и мочи до и после лечения свидетельствует об отсутствии гематотоксичности, нефротоксичности и гепатотоксичности ФС «Фотолона» и ФДТ с его использованием.

При проведении сеансов ФДТ у больных раком слизистой оболочки полости рта наблюдались болевые ощущения различной степени выраженности: от чувства жжения до резких болей в зоне облучения. Продолжительность болевой реакции после сеанса ФДТ была не более 1-2 недель. Для купирования болевого синдрома после сеанса ФДТ использовали наркотические и ненаркотические анальгетики в сочетании с седативиыми препаратами в обычных терапевтических дозах.

Осложнения в виде остеомиелита отмечено у 10 (12,2%) больных. У всех больных опухоли локализовались в области дна полости рта вблизи

альвеолярного отростка нижней челюсти или располагались непосредственно на нем. В объем фото динамического воздействия в этих случаях обязательно включалась наружная кортикальная пластинка подлежащей кости. Полная эпителизация дефекта наступала у 6 (7,3%) больных. 2 (2,4%) пациентам с остеомиелитом и частичной регрессией опухоли произведено реконструктивно-пластическое вмешательство с резекцией нижней челюсти. Остальные 2 (2,4%) больных отказались от предложенного дальнейшего лечения.

Непосредственные результаты лечения.

Непосредственные результаты лечения оценивались через 2 месяца после проведения ФДТ по стандартным критериям ВОЗ:

- полная регрессия (ПР) или полный ответ - полное исчезновение всех измеримых и оцениваемых опухолей, отсутствие новых опухолевых очагов, отсутствие симптомов заболевания, отсутствие признаков наличия неоцениваемых опухолей;

- частичная регрессия (ЧР) - уменьшение более чем на 50% ниже исходного уровня в сумме размеров всех измеримых очагов, отсутствие прогрессирования оцениваемых опухолей, отсутствие новых очагов;

- стабилизация (СТ) /отсутствие регрессии - уменьшение менее 50% в сумме всех измеримых очагов по сравнению с наименьшей суммой исходного уровня;

- прогрессирование заболевания - отчетливое ухудшение любой оцениваемой опухоли, появление в процессе лечения ранее исчезнувшего опухолевого очага, или появление новой опухоли.

После ФДТ клинически и морфологически подтверждённая ПР опухоли независимо от локализации и степени распространённости была отмечена у 74 больных (90,2%), ЧР - у 5 (6,1%), СТ - у 3 (3,7%) (рис. 1).

100

80 60 40 20 0

87,7

2_5.3

-9Ш

ЛШ

6,2

Ж

□ ПР

0ЧР ■ СТ

группа I группа (I группа III общее

Рис. 1 Непосредственные результаты ФДТ в зависимости от методики

лечения.

Ни у одного больного на фоне проводимого лечения не зарегистрировано прогрессирования первичной опухоли. Таким образом, общий ответ на лечение, т.е. сумма полных и частичных регрессий, составил 96,3%.

При анализе зависимости эффективности лечения от локализации опухоли большее количество ПР наблюдалось при поражении нижней губы -

94,6%, языка - 90,9 %, слизистой оболочки щеки - 85,7% и дна полости рта -84,6%. При раке слизистой оболочки альвеолярного отростка нижней челюсти эти показатели были значительно ниже - 66,7%. Эффективность проводимой терапии уменьшалась в зависимости от увеличения размеров первичной и рецидивной опухоли. Общие показатели ПР опухоли при новообразованиях, соответствующих символу Т1, составляли 100% (18 из 18), при Т2 - 100% (24 из 24), при ТЗ - 33,3% (1 из 3). При рецидивных новообразованиях размером до 4 см в наибольшем измерении ПР опухоли отмечена у 90% (27 из 30), а при опухолях более 4 см - у 40% (2 из 5), когда возможности других методов лечения были исчерпаны или невозможны.

Достоверно наилучший эффект (93,2%) при первичном и рецидивном раке слизистой оболочки полости рта зарегистрирован при дозе ФС 1,1-1,5 мг/кг (р<0,001) (табл.2).

Таблица 2

Частота ПР и ЧР в зависимости от дозы фотосенсибилизатора

Доза, мг/кг Число Полная регрессия Частичная регрессия

больных Абс. % Абс. %

0,8-1,0 10 8 80 1 10

1,1-1,5 44 41 93,2 1 2,3

1,6-2,0 22 19 86,4 3 13,4

2,1-2,5 6 6 100 - -

Анализ данных демонстрирует повышение эффективности лечения при увеличении дозы светового излучения (табл. 3). При использовании «Фотолона» большее количество ПР (94,2%) отмечено при световом воздействия в дозе 300-400 Дж/см2.

Таблица 3

Частота ПР и ЧР в зависимости от световой дозы лазерного излучения

Световая доза, Дж/см2 Число больных Полная регрессия Частичная регрессия

Абс. % Абс. %

100-150 11 9 81,8 1 9,1

200-250 19 16 84,2 2 10,5

300-400 52 49 94,2 2 3,9

Таким образом, непосредственные результаты ФДТ с ФС «Фотолон» в самостоятельном варианте и в сочетании с дистанционным облучением, внутритканевой нейтронной терапией источниками " СГ и ПХТ при лечении рака слизистой оболочки полости рта и нижней губы оказались удовлетворительными. Наиболее эффективным оказалось использование ФДТ при лечении ограниченно распространенных (до 4 см) первичных и

рецидивных новообразованиях. Оптимальной дозой «Фотолона» при ФДТ рака слизистой оболочки полости рта и нижней губы является 1,1-1,5 мг/кг. Большее количество полных регрессий (94,2%) отмечено при световом воздействии в дозе 300-400 Дж/см2.

В результате применения ФДТ в самостоятельном варианте (группа I) общий ответ на лечение составил 94,7%. Большее количество полных ответов наблюдалось при поражении нижней губы (93,9%) и языка (90,9%). При раке дна полости рта и слизистой оболочки щеки эти показатели были несколько ниже - 75%. При раке слизистой оболочки альвеолярного отростка нижней челюсти полная регрессия не отмечена. В зависимости от распространенности первичного очага полная регрессия опухоли после ФДТ при ограниченно распространенных новообразованиях (Tl, Т2) отмечена у 100% больных.

Особый интерес изучения непосредственных результатов лечения представляют 29 больных с рецидивными и остаточными опухолями полости рта и нижней губы, у которых ФДТ была использована как единственный метод радикального воздействия. Лечение радиорезистентных форм и рецидивов рака слизистой оболочки полости рта представляет особенно трудную задачу. Полная регрессия новообразований отмечена у 24 (82,8%) из 29 больных, из них при опухолях языка - у 8 (100%) из 8, нижней губы - у 8 (88,9%) из 9, слизистой оболочки щеки - у 3 (75%) из 4 и дна полости рта - у 5 (71,4%) из 7 больных. Таким образом, общий ответ на лечение, т.е. сумма полных и частичных регрессий, составил 93,1%. При рецидивных новообразованиях размером до 2 см в наибольшем измерении полная регрессия опухоли отмечена у 8 (88,9%) из 9, при опухолях размером от 2 до 4 см - у 15 (93,8%) из 16, а при опухолях более 4 см - у 1 (25%) из 4 больных.

Таким образом, ФДТ в самостоятельном варианте лечения продемонстрировала достаточно высокую эффективность лечения больных с ограниченно распространенными (до 4 см) первичными и рецидивными новообразованиями.

В группе II общий ответ на лечение составил 100%. Использование данной методики лечения демонстрирует равнозначную высокую (100%) эффективность у больных с первичными ограниченно распространенными и местнораспространенными новообразованиями. При рецидивных опухолях полная регрессия опухоли была достигнута у 2 (66,7%) из 3 больных.

В группе III ПР опухоли удалось достичь у 100% (9 из 9) больных. Этот результат показывает высокую эффективность использования ФДТ в комбинации с внутритканевой нейтронной терапией и ПХТ. В таком сочетании ФДТ позволяет уменьшить лучевую нагрузку на нормальные окружающие ткани, то есть снизить вероятность развития лучевых повреждений, не влияя на эффективность лечения.

Отдаленные результаты лечення.

Средняя продолжительность динамического наблюдения за больными в изучаемых группах составила 33 месяца в диапазоне от 3 до 127 месяцев. Трехлетняя общая выживаемость независимо от локализации, степени распространения опухолевого процесса и методики лечения составила 85,1 ±4,8% (73 из 82). В процессе динамического наблюдения от пр'огре'ссирования основного заболевания умерло 10 больных(12,2%). Проведен сравнительный анализ выживаемости больных в зависимости от использованной методики лечения (табл. 4).

Таблица 4

Выживаемость в зависимости от методики лечення_

Группа больных

1

Ш

Метод лечения

ФДТ

ДЛТ+ФДТ +/-ПХТ

'а'+пхт

+ФДТ

Число больных

57

16

Умерло

Общая трехлетняя выживаемость, %

86,7±5,2

75±15,8

87,5±11,7

По степени ухудшения результатов лечения при оценке общей выживаемости больных можно расположить следующие локализации: рак нижней губы, дна полости рта, языка, слизистой оболочки щеки и альвеолярного отростка нижней челюсти. При этом трехлетняя общая выживаемость составила соответственно: 100%, 80,2%, 72,1%, 68,6% и 66,7%.

Анализ показателей выживаемости не выявил статистически значимых различий в зависимости от степени распространения опухоли. Так при опухолях, соответствующих символу Т1 и Т2, трехлетняя выживаемость составила 93,8±6,\, при ТЗ и Т4 - 100% (р=0,4415). Показатель выживаемости был значимо снижен только в случае рецидивных новообразований и составил

72,9±9,3% (р<0,001).

Статистически значимых различий в показателях продолжительности жизни больных в зависимости от морфологической структуры опухоли не выявлено.

Общая трехлетняя выживаемость тех больных, у которых в результате ФДТ достигнута ПР опухоли, была значимо выше выживаемости больных с ЧР - 89,3±4,7% и 60±11,9%, соответственно (р<0,001).

Трехлетняя безрецидивная выживаемость независимо от локализации, степени распространения опухолевого процесса и методики лечения составила 72 2±5 7% (56 из 74). В различные сроки наблюдения рецидив первичной опухоли отмечен у 12 больных (16,2%), а рецидив метастазов в лимфатических узлах шеи у 9 больных (11%). При сравнительном изучении частоты рецидивов

14

в зависимости от методики лечения необходимо отметить, что наибольшее число рецидивов (20%) возникло после проведения ФДТ в самостоятельном варианте лечения (группа I), из них у 3,6% (1 из 28) - после лечения первичных опухолей и у 30% (9 из 29) - после рецидивных и остаточных новообразований. Принимая во внимание, что на предыдущих этапах лечения радикальные методы воздействия у этой группы больных оказались неэффективными, то полученные результаты можно признать удовлетворительными. В группе III у 9 больных с ПР в процессе динамического наблюдения рецидивов первичной опухоли ни в одном наблюдении не отмечено. После проведения ФДТ в комбинации с ДЛТ и ПХТ рецидивы возникли у 13,3% (2 из 15).

При использовании «Фотолона» наименьшее количество рецидивов (9,8%) отмечено при дозе ФС 1,1-1,5 мг/кг(р<0,001) (табл. 5).

Таблица 5

Частота рецидивов в зависимости от дозы фотосенснбилнзатора

Доза, Число больных с Число больных с рецидивами

мг/кг полной регрессией Абс. %

0,8-1,0 8 2 25

1,1-1.5 41 4 9,8

1,6-2,0 19 4 21,1

2,1-2,5 6 2 33,3

Предпочтительнее световое воздействие в дозе 300-400 Дж/см2, так как частота рецидивов опухоли составила 10,2% (р<0,001), что существенно ниже, чем при использовании дозы 100-150 Дж/см2 и 200-250 Дж/см2 - 25% (табл. 6).

Таблица 6

Частота рецидивов в зависимости от световой дозы лазерного излучения

Световая доза, Число больных с Число больных с рецидивами

Дж/см2 полной регрессией Абс. %

100-150 9 3 25

200-250 16 4 25

300-400 49 5 10,2

Полученные отдаленные результаты трехлетней общей и безрецидивной выживаемости у больных злокачественными опухолями полости рта и нижней губы после применения различных методик ФДТ с ФС «Фотолон» практически равноценны с хирургическим, комбинированным лечением, а при рецидивных новообразованиях ФДТ нередко является единственным методом радикального лечения. При рецидивных новообразованиях, когда другие методы радикального лечения были исчерпаны или невозможны, проведение ФДТ позволило у 82,9% больных (29 из 35) достичь полной резорбции опухоли, а у 72,9% - достичь стойкого излечения в течение трех лет.

выводы

1. Разработана и клинически апробирована методика фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором «Фотолон» в самостоятельном и комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта.

2. Флюоресцентная спектроскопия в комбинации с оценкой флюоресцентного изображения позволяет определять границы распространения рака слизистой оболочки полости рта, выявлять субклинические очаги, оценивать уровень фотосенсибилизатора в тканях.

3. ФДТ в самостоятельном варианте и в сочетании с внутритканевой нейтронной терапией и полихимиотерапией позволяют проводить эффективное лечение ограниченных по размеру первичных (Т1-Т2) и рецидивных (до 4 см) опухолей слизистой оболочки полости рта. Сочетание ФДТ с дистанционной лучевой терапией и полихимиотерапией является эффективным методом лечения ограниченно и местнораспространенных опухолей.

4. Независимо от локализации и степени распространения опухоли, а также выбранного метода лечения общий ответ на лечение (сумма полных и частичных регрессий) составил 96,3%, общая трехлетняя выживаемость -85,1 ±4,8%, безрецидивная трехлетняя выживаемость - 72,2±5,7%.

5. Оценена эффективность ФДТ у больных раком слизистой оболочки полости рта при использовании фотосенсибилизатора «Фотолона» с учетом различных доз препаратов, световых режимов. Оптимальной дозой лазерного излучения является 300-400 Дж/см2. Оптимальным следует считать использование «Фотолона» в дозе 1,1-1,5 мг/кг. При использовании этих параметров был получен более высокий процент полной регрессии (94,2% и 93,2% соответственно) и наименьший процент рецидивов первичного очага (10,2% и 9,8 % соответственно).

6. Разработанные методики фотодинамической терапии имеют органосохраняющую направленность, не вызывают функциональных и косметических нарушений, не обладают выраженной кожной фототоксичностью, не вызывают дыхательных, гемодинамических расстройств, изменений клеточного состава крови и биохимических показателей, что позволяет считать их рациональным методом лечения больных плоскоклеточным раком органов полости рта.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Каплан М.А., Медведев B.C., Полькин В.В., Капинус В.Н., Шубина A.M., Спичеикова И.С. Фотодипамическая терапия рака языка, слизистой оболочки полости рта и ротоглотки //Материалы Всероссийской научно-практической, конференции «Отечественные противоопухолевые препараты». Москва, 17-19марта2008. -С.17.

2. Shubina A.M., Kaplan М.Л., Kapinus V.N., Spichenkova I.S., Polkin V.V., Medvedev V.S. The photodynamic therapy of malignant neoplasms of oral cavity and lips //Laser Helsinki 2008, Helsinki, Finland, 22-25 august. - P.545.

3. Семин Д.Ю., Медведев B.C., Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Исаев П.А., Раджапова М.У., Дербугов Д.Н., Полькин В.В. Одновременная химиолучевая терапия рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки //Материалы III конгресса с междунар. участием «Опухоли головы и шеи»,Сочи.-2009.- С.29-30.

4. Полысин В.В., Медведев B.C., Каплан М.А., Капинус В.Н., Семин Д.Ю., Спиченкова И.С. Фотодинамическая терапия в самостоятельном и комплексном лечении плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта //Материалы III конгресса с международным участием «Опухоли головы и шеи», Сочи. -2009. - С.45.

5. Полькин В.В., Каплан М.А., Медведев B.C., Капинус В.Н., Спиченкова И.С, Шубина A.M. Роль фотодинамической терапии в лечении рака слизистой оболочки полости рта //Материалы научно-практической конференции с международным участием «Лазерная медицина XXI», Москва. - 2009. - С.98.

6. Полькин В.В., Медведев B.C., Каплан М.А., Семин Д.Ю., Исаев П.А., Дербугов Д.Н., Спиченкова И.С. Возможности фотодинамической терапии в комбинированном и комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта //Материалы Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи, Минск, Республика Беларусь. - 2009. - С.49.

7. Kaplan М.А., Medvedev V.S., Polkin V.V., Kapinus V.N., Spichenkova I.S., Shubina A.M. Fotolon-mediated photodynamic therapy in the treatment of squamous cell carcinoma of the oral cavity //13th congress European society for photobiology and 2 conference of the European platform for photodynamic medicine, Wroclaw, Poland, September 5-10, 2009. - P. 127.

8. Полькин B.B., Медведев B.C., Каплан M.A., Семин Д.Ю., Исаев П.А., Дербугов Д.Н., Капинус В.Н., Спиченкова И.С. Место фотодинамической терапии в лечении плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа», Москва. - 2009. - С. 196.

9. Полькин В.В., Медведев B.C., Каплан М.А., Семин Д.Ю., Исаев П.А., Дербугов Д.Н., Спиченкова И.С., Шубина A.M. Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором Фотолон в программах органосохраняющего лечения

рака орофарингеальной области //Материалы конференции молодых ученых Центрального Федерального округа РФ, Калуга. - 2009. - С.95.

10. Полькин В.В., Каплан М.А., Медведев B.C., Мардынский Ю.С., Семин Д.Ю., Капинус В.Н., Спиченкова И.С., Исаев ПЛ., Дербугов Д.Н., Шубина A.M. Комплексное лечение рака слизистой оболочки полости рта с использованием фотодинамической терапии //Материалы IV Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология -2010», Москва. - 2010. - С.354.

11. Семин Д.Ю., Мардынский Ю.С., Медведев B.C., Исаев П.А., Раджапова М.У., Дербугов Д.Н., Полькин В.В. Внутритканевая нейтронная терапия источниками калифорния-252 в комбинации с химиолучевой терапией при лечении рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки //Материалы IV Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2010», Москва. - 2010. - С.404.

12. Семин Д.Ю., Мардынский Ю.С., Медведев B.C., Исаев П.А., Гулидов И.А., Раджапова М.У., Дербугов Д.Н., Полькин В.В. Комплексное лечение рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки с использованием внутритканевой нейтронной терапии //Материалы Международного онкологического научно-образовательного форума Онкохирургия - 2010 «В будущее через новые технологии», Москва. - 2010. - С. 146.

13. Полькин В.В., Каплан М.А., Медведев B.C., Мардынский Ю.С., Семин Д.Ю., Капинус В.Н., Спиченкова И.С., Исаев П.А., Дербугов Д.Н., Раджапова М.У. Фотодинамическая терапия как метод выбора в лечении рака орофарингеальной области //Материалы Международного онкологического научно-образовательного форума Онкохирургия - 2010 «В будущее через новые технологии», Москва. - 2010. - С. 188.

14. Polkin V.V., Spichenkova LS., Kaplan M.A., Medvedev V.S. Shubina A.M., Semin D.Y. Complex treatment of tumors in oral cavity with use of photodynamic therapy //Laser Helsinki 2010, Helsinki, Finland, 20-23 august. - P. S7.

15. Семин Д.Ю., Медведев B.C., Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Исаев П.А., Раджапова М.У., Дербугов Д.Н., Полькин В.В. Одновременная химиолучевая терапия рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки // Вопросы онкологии. - 2010. Т. 56, № 5. - С. 544-547.

16. Семин Д.Ю., Медведев B.C., Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Исаев П.А., Раджапова М.У., Дербугов Д.Н., Полькин В.В. Комплексное лечение опухолей орофарингеальной зоны //Бюллетень Национального радиационно-эпиде-миологического регистра «Радиация и риск». - 2010. - Т.19, № 4. - С.72-79.

17. Полькин В.В., Каплан М.А., Медведев B.C., Семин Д.Ю., Капинус В.Н., Спиченкова И.С., Исаев П.А., Дербугов Д.Н., Шубина A.M. Фотодинамическая терапия при комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта // Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра «Радиация и риск». - 2011. - Т.20, № 1. - С.41-49.

Заказ № 387. Тираж 100 экз. Объём 1 п.л. Формат 60x84 '/|6. Печать офсетная.

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Комарова, 6.