Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда в комбинированном лечении рака легкого

На правах рукописи

РАГУЛИН Юрий Александрович

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ С ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРАМИ ХЛОРИНОВОГО РЯДА В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ ЦЕНТРАЛЬНОГО РАКА ЛЕГКОГО

14 00 19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание-----

кандидата медицин«

А г^820

Обнинск - 2007

003173820

Работа выполнена в отделении лучевого и хирургического лечения торакальной области ГУ-Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Каплан Михаил Александрович, кандидат медицинских наук Медведев Виктор Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Золотков Алексей Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор Трахтенберг Александр Харитонович

Ведущая организация — ФГУ "Российский научный центр

рентгенорадиологии Росмедтехнологий»

Защита диссертации состоится 27 ноября 2007 года в 11 00 часов на заседании диссертационного совета Д 001 011 01 при ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН по адресу. 249036, Калужская область, г Обнинск, ул Королева 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ-Медицинский радиологический научный центр РАМН

Автореферат разослан « ^ »октября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета Т/У Палыга Г Ф

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема лечения рака легкого была и остается актуальной в силу того, что данная патология имеет широкое распространение и тенденцию к росту В течение последних десятилетий рак легкого устойчиво занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований [Трахтенберг АХ и др , 2000, Чиссов В И и др, 2007]. Очень малое различие в среднем возрасте заболевших и умерших является следствием неблагополучного прогноза при этой форме опухоли, характеризующейся высокой одногодичной летальностью Распространенность опухолевого процесса, сопутствующая патология, исходный неудовлетворительный статус, пожилой возраст больных создают дополнительные трудности и не дают возможности проведения специфического лечения у большинства больных Поэтому рак легкого является не только медицинской, но и одной из важнейших социальных проблем В последние годы проблема медицинской помощи больным раком легкого в нашей стране обострилась По данным В И Чиссова и соавт (2004), из 55488 больных с впервые выявленным раком легкого в РФ в 2003 г, специфическое лечение удалось провести только 13759, что составило 24,8% от впервые заболевших Эти данные демонстрируют снижение процента больных, которым применялись высокотехнологичные и дорогостоящие методы лечения

В связи с этим представляется актуальной задача поиска альтернативных методов оказания паллиативной и симптоматической помощи инкурабельным больным и выработка методик специфического лечения, которые будут обладать минимальными побочными эффектами [Santos R S et al, 2004, Harrod-Kim P et al, 2006] Возможности современной онкологии расширились при появлении фотодинамической терапии [Чиссов В И и др , 1998; Сажин В П и др , 2003, Kato Н et al, 1998] Метод ФДТ основан на применении экзогенных фотосенсибилизаторов, обладающих способностью избирательно накапливаться в тканях злокачественной опухоли и под действием света или лазерного излучения вызывать фотохимические реакции, приводящие к разрушению раковых клеток В механизме противоопухолевого воздействия в первую очередь следует отметить фотохимические реакции с образованием синглетного кислорода, повреждающего клеточные мембраны Усиление прямого фототоксического эффекта происходит благодаря нарушению кровообращения опухоли при повреждении эндотелия сосудов опухоли, термическому воздействию поглощенных квантов света, цитокиновым реакциям [Dougherty TJ et al, 1978, Pass HI et al, 1993] Несомненными достоинствами данного метода лечения являются избирательность поражения опухоли и возможность многократного повторения лечебной процедуры [Странадко Е Ф и др, 2000, Соколов В В и др, 2005, Harrod-Kim Р. et al, 2006] Фотодинамическая терапия, начав активно внедряться в клиническую онкологию в конце 70-х годов

/

прошлого века, к настоящему времени заняла устойчивое место среди стандартных методов противоопухолевого лечения Благодаря уникальным возможностям ФДТ смогла в ряде случаев преодолеть недостатки традиционных методов и расширить показания к специфическому лечению большого количества больных Современные данные литературы позволяют уверенно говорить о значимом вкладе ФДТ в результаты лечения рака легкого и, вместе с тем, открывают перед исследователями ряд задач, основными из которых являются поиск новых фотосенсибилизаторов и возможность комбинирования с другими методами лечения [Kato Н et al, 1998, Nmane V et al, 1999, Pass H1,2002, Sibata С H et al, 2001]

Цель работы. Целью настоящей работы является разработка методики фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизаторов хлоринового ряда для улучшения непосредственных результатов лечения больных центральным раком легкого

Основные задачи исследования.

1 Разработать оптимальные параметры проведения процедуры фотодинамической терапии центрального рака легкого с использованием фотосенсибилизаторов хлоринового ряда

2 Оценить непосредственные клинические, рентгенологические и эндоскопические результаты процедуры фотодинамической терапии

3 Сравнить эффективность применения различных фотосенсибилизаторов хлоринового ряда

4 Провести анализ частоты и степени тяжести осложнений процедуры фотодинамической терапии, разработать методы их профилактики и способы лечения

5 Определить непосредственный вклад ФДТ в результаты комбинированного лечения центрального рака легкого, оптимальную временную последовательность проведения используемых методов

Научная новизна.

1. Впервые разработана, использована и оценена методика фотодинамической терапии с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда в лечении рака легкого

2 Впервые представлена и оценена эффективность ФДТ в комбинированном лечении больных центральным раком легкого с использованием фотосенсибилизаторов хлоринового ряда

3 Проведен сравнительный анализ непосредственных результатов лучевой терапии в комбинации с ФДТ и только лучевой терапии

Практическая значимость работы. ФДТ является нетоксичным, эффективным методом симптоматической и паллиативной помощи больным центральным раком легкого Применение этого метода может улучшить результаты комбинированного лечения, повысить качество жизни больных раком легкого, которым не может быть проведено традиционное

противоопухолевое лечение Это позволяет рекомендовать фотодинамическую терапию для более широкого внедрения в клиническую практику

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на IV Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2005 год, на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» в рамках VI съезда онкологов России, Ростов-на-Дону, 2005 год, на 10-м Юбилейном Московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии, Москва, 2006 год, на 5-м Международном Конгрессе по раку легкого, Патра, Греция 2007 год, на VI Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2007, на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в кардиоторакальной и онкохирургии», Краснодар, 2007 г По материалам исследования опубликовано 10 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях

Диссертация апробирована на научной конференции клинического сектора ГУ-Медицинский радиологический научный центр РАМН 16 июля 2007 года (протокол № 10)

Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, 3-х глав обзор литературы и две главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 116 стр машинописного текста, включает 31 таблицу, 7 диаграмм, 10 рисунков Библиографический указатель содержит 74 отечественных и 155 зарубежных работ

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе анализируются клинические наблюдения 67 больных морфологически верифицированным раком легкого в возрасте от 42 до 81 года (средний возраст 60,2 года), лечившихся в Медицинском радиологическом научном центре РАМН в период с 2000 по 2007 годы включительно. 41 из них была проведена эндоскопическая фотодинамическая терапия с препаратами Фотолон и Фотодитазин, 26 пациентов, получавших только лучевую терапию, составили контрольную группу для оценки вклада ФДТ в результаты комбинированного лечения

Обследование первичных больных включало сбор анамнеза, клинический осмотр, общепринятые лабораторные методы, рентгенографию и томографию органов грудной клетки, бронхоскопию с биопсией, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов, сцинтиграфию костей скелета, по показаниям проводилось рентгенологическое

3

исследование желудочно-кишечного тракта, мочевыводящей и костно-суставной систем, компьютерная томография, эндоскопические методы исследования

Эффективность процедуры фотодинамической терапии оценивали по следующим критериям

1) динамика изменения симптомов заболевания,

2) эндоскопически определяемая степень регрессии экзофитного компонента опухоли, восстановление бронхиальной проходимости, контрольное исследование проводилось через 7-10 дней и через 4-5 недель после ФДТ,

3) рентгенологически определяемая степень восстановления пневматизации легочной ткани,

4) изменение показателей ФВД

С целью оценки непосредственного вклада ФДТ в результаты комбинированного лечения была сформирована группа из 20 больных центральным раком легкого, имевших обтурационные вентиляционные нарушения, которым перед лучевой терапией проводилась ФДТ с целью реканализации бронха и восстановления пневматизации легочной ткани В качестве контрольной группы использовались результаты лечения 26 больных центральным раком легкого с аналогичной местной распространенностью процесса и проводимым лечением Лучевая терапия больных проводилась по методике ускоренного суперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы (дневная доза 2,5 Гр подводилась за две фракции 1 Гр и 1,5 Гр с интервалом 4-5 ч). Сеансы выполнялись на гамма-терапевтических аппаратах АГАТ-С, АГАТ-Р1, РОКУС-М Курс лучевой терапии проводили в соответствии с показаниями по радикальной (СОД 70 Гр) или паллиативной программе (СОД 50 Гр) Контрольное рентгенологическое исследование выполнялось при достижении СОД-45-50 Гр Эффективность применения ФДТ оценивали по степени восстановления пневматизации легочной ткани у больных в сравниваемых группах

Группы больных были сопоставимы по стадиям заболевания, морфологическим вариантам, возрастным характеристикам и полу пациентов

Используемые фотосенсибилизаторы. Фотолон - фотосенсибилизатор второго поколения группы хлоринов, созданный ОАО «Белмедпрепараты» (Республика Беларусь) совместно с НПО «Биотехновация» (г Москва) Препарат представляет собой сухую пористую массу зеленовато-черного цвета, без запаха, растворимую в воде Вводится внутривенно капельно на 200,0 мл физиологического раствора из расчета 1,5-2,5 мг/кг веса в затемненном помещении за 3 ч до начала облучения Обладает полосой поглощения в красной области спектра - 660-670 нм Фотодитазин — оригинальный отечественный препарат, представитель нового поколения фотосенсибилизаторов для ФДТ опухолей, обладает полосой поглощения в длинноволновой красной области спектра с максимумом на длине волны 662 нм Отличается высокой

степенью чистоты, низкой токсичностью, обладает способностью связываться с клеточными мембранами опухолевой ткани, что обуславливает его высокую фотодинамическую активность При введении его в организм максимум накопления в опухоли наступает через 1,5 — 2 ч.

Источником лазерного излучения служил полупроводниковый лазерный аппарат «Ламеда» (генерирует свет с длиной волны 666 нм, производитель ООО «Электромагнитные медицинские инструменты», Россия, г Москва) или «Аткус-2» (генерирует свет с длиной волны 662 нм, производитель ЗАО «Полупроводниковые приборы», г С -Петербург) Для доставки лазерного света использовались гибкие кварцевые моноволоконные торцевые световоды диаметром 600 мкм или такие же световоды с микролинзой или диффузором на конце Воздействие световым излучением производилось методом кругового поля перпендикулярно к поверхности опухоли, а также дополнительными (тангенциальными) полями При этом подводимая с дополнительных полей на одну опухоль световая энергия суммировалась Границы зоны облучения формировались с захватом здоровых тканей - не менее 2-4 мм от видимой границы опухоли Количество и размер полей определялся в зависимости от локализации и размера опухоли К опухолям подводилось лазерное излучение с плотностью энергии 100-350 Дж/см2 в зависимости от формы и распространенности опухоли и от переносимости больным эндоскопической процедуры ФДТ В большинстве случаев применяли световые дозы с плотностью энергии 200-300 Дж/см2

Лазерное облучение опухолей проводили однократно, через 3 ч после введения фотосенсибилизатора Эндоскопические процедуры выполняли с использованием видеоинформационной системы OLYMPUS EVIS Exera 160 Для обезболивания использовали местную анестезию лидокаином и седацию

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наибольшей информативностью в оценке эффекта ФДТ обладает эндоскопическое исследование Контрольная бронхоскопия проводилась через 5-7 дней и через 4-5 недель после лечебной процедуры Оценивая степень повреждения опухоли на ранних сроках, мы ориентировались на процент уменьшения размеров опухоли и характер ее поверхности Повреждение расценивалось как поверхностный некроз в случае уменьшения размеров опухоли и наличия очагов ее распада. При глубоком некрозе опухоль уменьшается более чем на 50%, формируются язвенно-некротические изменения с восстановлением проходимости и анатомии бронха При отсутствии эффекта ФДТ опухоль не меняла размеров, формы, структуры

Непосредственные результаты лечения оценивались через 4-6 недель после ФДТ Учитывая особенности распространения опухоли и достигаемую цель проводимой процедуры, к оценке результатов лечения поверхностных и распространенных опухолей подходили дифференцировано Для поверхностно

расположенных опухолей, не прорастающих стенку бронха и не распространяющихся на легочную паренхиму, степень ответа оценивалась следующим образом

1 полная регрессия (ПР) — полное исчезновение всех проявлений болезни, клиническое и эндоскопическое, подтвержденное результатами морфологических исследований в течение 1-2 мес после проведенного лечения,

2 частичная регрессия (4P) — уменьшение размеров опухоли на 50% и более, а также когда при внешнем полном отсутствии опухолевого роста при морфологическом исследовании выявлены опухолевые клетки,

3 уменьшение опухоли менее чем на 50% или отсутствие изменения размеров опухоли расценивалось как отсутствие эффекта

Это наиболее часто используемая исследователями классификация, однако, она является не совсем удобной при оценке степени регрессии распространенных, прорастающих стенку бронха и поражающих легочную паренхиму новообразований Во-первых, не всегда четко определим истинный размер первичной опухоли в просвете бронха до лечения Во-вторых, за развитием некротических процессов следует формирование рубцовых изменений и деформаций, которые не позволяют полноценно высказаться о степени регрессии В-третьих, при комбинированном лечении последующие морфологические исследования могут быть нивелированы повреждающими опухоль химио- и/или радиотерапией Поэтому мы использовали классификацию, предложенную Hugt-Jones et al, 1987, согласно которой

1 полная регрессия (ПР) — восстановление просвета обтурированного бронха на 90% и более,

2 частичная регрессия (4P) - восстановление просвета на 10-90%,

3 отсутствие изменений со стороны опухоли или восстановление просвета бронха менее чем на 10% расценивается как отсутствие эффекта

При оценке степени повреждения опухоли, выполненной у 37 больных на 5-7 сутки, частота ответа опухоли составила 94,6%, глубокий некроз экзофитного компонента опухоли зарегистрирован у 73% больных (Табл 1)

Таблица 1 Первичная реакция опухоли на 5-7 сутки

№ Фотосенсибилизатор Кол-во Глубокий Поверхностный Без

больных некроз некроз эффекта

1 Фотодитазин 12 9 (75%) 2(16,7%) 1

2 Фотолон 25 18(72%) 6(24%) 1

Всего 37 27 (73%) 8(21,6%) 2 (5,4%)

Эндоскопические результаты также оценивались через 4-5 недель после ФДТ, полученные данные наиболее полно отражают эндоскопическую эффективность лечебной процедуры, поскольку фототоксический эффект максимально реализуется на данных сроках (Табл 2)

Таблица 2 Непосредственные эндоскопические результаты

фотодинамической терапии центрального рака легкого с _фотосенсибилизаторами хлоринового ряда_

№ Фотосенсибилизатор Кол-во Полная Частичная Без

больных регрессия регрессия эффекта

1. Фотодитазин 12 7 (58,3%) 4(33,3%) 1

2 Фотолон 25 16 (64%) 8(32%) 1

Всего 37 23 (62,2%) 12 (32,4%) 2 (5,4%)

Существенных различий в частоте ответов опухоли при применении различных фотосенсибилизаторов не наблюдалось, что говорит об их одинаковой эффективности

Одним из основных факторов, влияющих на результаты лечения, является доза лазерного излучения подведенного к опухоли К настоящему времени вопросы дозиметрии светового воздействия во время проведения фотодинамической терапии остаются сложными и малоизученными, в большей степени это относится к опухолям внутренних органов, когда подведение лазерного излучения оказывается затруднено К сожалению, накопленный мировой опыт не позволяет убедительно говорить об оптимальной дозе лазерного излучения, поскольку имеющиеся данные порой противоречивы Kato etal (1998) при использовании дозы 150-200 Дж/см2 получили 81% полных регрессий, а в исследовании Sanfilippo et al (2001), использовавших лазерное излучение в дозе 150 Дж/см2, был зарегистрирован выраженный некроз опухоли, приведший к летальному кровотечению В других исследованиях применение лазерного излучения в дозе 300 Дж/см2 и более позволило добиться полной регрессии у 62-64% пациентов [Imamura S et al, 1994, Patelli M et al, 1999], что даже несколько меньше средних показателей Тем не менее наиболее адекватной считается доза 200 Дж/см2, при которой удается получить от 30,8% до 95% полных регрессий [Moghissi К et al, 2003]

В ходе нашего исследования была выявлена зависимость степени первичного ответа опухоли от дозы лазерного излучения Результаты представлены в таблице 3

Таблица 3 Доза лазерного излучения и степень первичного ответа опухоли

№ Световая доза (Дж/см2) Кол-во больных Выраженный некроз Поверхностный некроз

Абс % Абс %

1 Менее 200 11 5 45 5 45

2 200 и более 26 22 84,6 3 11,5

Всего 37 27 73 8 21,6

Таким образом, при подведении дозы лазерного излучения 200 Дж/см2 и более выраженный некроз опухоли наблюдался практически в два раза чаще, чем при использовании меньших доз (р<0,05), что свидетельствует о необходимости подведения 200 Дж/см2 к опухоли для достижения лучшего терапевтического эффекта

Как уже было сказано выше, наиболее полно эффект ФДТ реализуется на 4-5 неделе после лечебной манипуляции, поэтому на данном сроке была проанализирована зависимость непосредственных эндоскопических результатов ФДТ от подведенной дозы лазерного излучения Данные представлены в таблице 4

Таблица 4 Непосредственные результаты лечения и доза лазерного излучения

Световая доза Кол-во Полная Частичная Без

№ (Дж/см2) больных регрессия регрессия эффекта

Абс % Абс % Абс (%)

1 Менее 200 11 2 18,2 8 72,7 1

2 200 и более 26 21 80,8 4 15,4 1

Из них 300 и более 6 3 50,0 2 33,3 1

Всего 37 23 62,2 12 32,4 2(5,4)

При анализе результатов выявлено, что использование различных световых доз влияет на непосредственные результаты лечения (через 4-5 недель) и применение дозы 200 Дж/см2 и более вызывает достоверно большее число полных регрессий, чем применение дозы менее 200 Дж/см2 (р<0,5) Тогда как применение больших доз (300 Дж/см2 и более) не улучшило результатов лечения В связи с тем, что количество наблюдений недостаточно для выявления отсутствия различий, такой вывод делать преждевременно, хотя тенденция прослеживается отчетливо

Учитывая различную степень выраженности первичной реакции после процедуры фотодинамической терапии, нами была проанализирована зависимость степени регрессии опухоли от выраженности первичного ответа, результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5 Зависимость степени регрессии опухоли от выраженности

первичного ответа

Кол-во Полная Частичная

№ Первичная реакция больных регрессия регрессия

Абс % Абс %

1 Выраженный некроз 27 22 81,5 5 18,5

2. Поверхностный некроз 8 1 12,5 7 87,5

Всего 35 23 65,7 12 34,3

Таким образом, можно утверждать, что степень регрессии зависит от выраженности первичного ответа опухоли (р,<0,05) и по нему можно прогнозировать отдаленные результаты процедуры

Степень эндоскопически определяемой регрессии опухоли зависит от ее распространенности Так, полной регрессии удается добиться в 80% случаев лечения опухолей с размером экзофитного компонента менее 2 см в наибольшем измерении, в то время как при лечении опухолей с размером 2 см и более полная регрессия достигнута у 41,2% больных (Табл 6)

Таблица 6 Зависимость степени регрессии от размеров экзофитного

компонента опухоли

Размер Кол-во Полная Частичная Без

№ опухоли больных регрессия регрессия эффекта

Абс % Абс %

1 Менее 2 см 20 16 80 3 15 1

2 2 см и более 17 7 41,2 9 52,9 1

Всего 37 23 62,2 12 32,4 2 (5,4%)

Учитывая вышеприведенное, можно сказать, что степень регрессии экзофитного компонента опухоли зависит от ее размера (р<0,05), чем меньше размер, тем чаще достигается полная регрессия.

Значительную трудность представляет лечение рецидивов опухоли, как НМРЛ, так и МРЛ в силу своей химио- и радиорезистентности, а в ряде случаев из-за невозможности проведения стандартного противоопухолевого лечения Результаты ФДТ первичных и рецидивных опухолей продемонстрированы в таблице 7

Таблица 7 Эффективность ФДТ с использованием ФС хлоринового ряда

у больных с первичным и рецидивным раком легкого

Характер Кол-во Полная Частичная Без

№ опухоли больных регрессия регрессия эффекта

Абс % Абс % Абс

1 Первичная 31 21 67,7 8 25,8 2

2 Рецидив 6 2 33,3 4 66,7 0

Всего 37 23 62,2 12 32,4 2

Представленные в таблице 7 данные позволяют сделать вывод, что результаты лечения рецидивных опухолей хуже результатов лечения первичных опухолей, т к в меньшем числе случаев удается добиться полной регрессии (р>0,05) Это может объясняться структурными и метаболическими изменениями в опухоли после проведенного лечения, что может приводить к

худшему накоплению фотосенсибилизатора и худшему проникновению лазерного излучения

Клинически реализация эффекта ФДТ оценивалась по изменению симптомов заболевания одышки, кашля, кровохарканья (Табл 8)

Таблица 8 Динамика симптомов рака легкого после ФДТ*

Симптом Кол-во Исчезновение Уменьшение Без Усиле-

больных эффекта ние

Одышка 38 7 11 18 2

Кашель 40 6 16 16 2

Кровохарканье 20 11 4 5 -

в случае развития воспалительных осложнений изменение симптомов оценивалось после их купирования

Как видно из данных, представленных в таблице 8, наиболее эффективно можно применять ФДТ для купирования кровохарканья, с чуть меньшей эффективностью - для уменьшения кашля и одышки Особенно важна указанная симптоматическая эффективность для больных с рецидивными опухолями, когда применение других методов противоопухолевого лечения невозможно, а ФДТ способна устранить на длительное время данный симптом и, тем самым, улучшить качество жизни больного Отмечено также, что в первые 2-3 суток у больных может отмечаться как уменьшение (60%), так и усиление (40%) кашля Первый факт может объясняться гибелью нервных окончаний в слизистой бронхов, которые ответственны за формирование кашлевого рефлекса Во втором случае усиление кашля обуславливается гиперпродукцией слизи в ответ на эндобронхиальную манипуляцию, сопровождающуюся повреждением опухолевой, а иногда и здоровой ткани Данное предположение может подтверждаться тем, что усиление кашля в 87,5% случаев сопровождается увеличением количества отделяемой мокроты

14 больным с вентиляционными нарушениями (ателектаз-12, гипо-вентиляция - 2) проводилось исследование функции внешнего дыхания до ФДТ и через 3-4 недели после нее Оценивались следующие параметры жизненная емкость легких (ЖЕЛ), дыхательный объем (ДО), резервный объем вдоха (РОВд), резервный объем выдоха (РОВыд) (табл 9, диаграмма 1, табл 10)

Учитывая данные таблиц 9, 10 и диаграммы 1, можно сделать вывод, что в среднем процедура ФДТ позволяет восстановить 27% утраченной жизненной емкости легких (ЖЕЛ после - ЖЕЛ до / ЖЕЛ должное - ЖЕЛ до) и увеличить ее на 11% должной величины Максимальное зафиксированное увеличение ЖЕЛ в нашем исследовании составило 33% от должной величины и 86% от исходного значения (1,63 л до ФДТ и 3,03 л после ФДТ) Увеличение данного показателя происходило в основном за счет увеличения резервного объема выдоха, в меньшей степени за счет резервного объема вдоха, а показатели дыхательного

объема имели тенденцию К уменьшению. Это может быть связано с уменьшением дыхательной недостаточности, нормализацией частоты и ритма дыхания. Таким образом, ФДТ способна эффективно улучшить показатели спирометрии за счет увеличения объема вентилируемой легочной ткани после восстановления бронхиальной проходимости.

Таблица 9. Средние и сказатели ФО Д на различи ых этапах лечения.

Срок исследования ЖЕЛ, л ЖЕЛ, % от должного ДО, л РОВд, л РОВыд, л

До ФДТ 2,4 56,5 0,62 0,91 0.90

После ФДТ 2,9 67,4 0,61 0,96 1,35

До ФДТ После ФДТ

Диаграмма 1. Изменение показателей ФВД после фотодинамической терапии.

Таблица 10. У величение показателей ФВД после фотодинам и ческой терапии.

Значение показателей ЖЕЛ, л ЖЕЛ, % от должного РОВд, л РОВыд, л

Среднее 0,5 10,9 0,05 0,45

Максимальное 1,4 33 0,35 0,57

Рентгенологически выявляемая динамика заключалась В уменьшении вентиляционных нарушений, которые были зарегистрированы у 25 больных (ателектаз - 13 пациентов, гиповептиляция - 1.2). Положительный эффект отмечен у 21 больного (84%), разрешение ателектаза - у 11 из 13 (84,6%).

У всех больных введение фотосенсибилизатора протекало без побочных реакций, и переносимость этих фармпрепаратов была удовлетворительной. Пи у одного больного не отмечено боли по ходу вены, через которую

осуществлялось введение препарата Существенных изменений показателей периферической крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ) и биохимического состава крови (АлТ, АсТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин, мочевина, креатинин) не отмечено Ни в одном случае инфузии фотосенсибилизаторов не наблюдали аллергических реакций Наиболее часто встречающимися осложнениями процедуры ФДТ являются местные воспалительные процессы Из 39 наблюдаемых больных у 5 развилась пневмония легкой степени тяжести течения, сопровождавшаяся характерной клинической и рентгенологической симптоматикой У 4 больных -эндобронхит, проявлявшийся усилением кашля, увеличением количества отделяемой мокроты, повышением температуры тела до субфебрильных цифр, при эндоскопическом исследовании определялась очаговая отечность и гиперемия слизистой бронхов на стороне поражения.

В ходе выполнения исследования для снижения частоты воспалительных осложнений нами было принято решение использовать антибиотики широкого спектра действия сразу после процедуры ФДТ в течение 5-7 суток, что в значительной степени позволило уменьшить число бронхитов и пневмоний Результаты представлены в таблице 11

Таблица 11 Частота воспалительных осложнений у больных

Осложнение Без антибиотика С антибиотиком

п-10 п-29

Пневмония 3 (30 %) 2 (6,9%)

Бронхит 2(20%) 2 (6,9%)

Всего 5(50%) 4(13,8%)

Учитывая полученные данные, можно сделать вывод, что при применении антибиотиков удалось втрое сократить число воспалительных осложнений процедуры ФДТ (р<0,05), а также рекомендовать данный подход для их профилактики

Выделение ряда теоретических предпосылок использования ФДТ для улучшения результатов комбинированного лечения ставит перед исследователями задачу поиска ее оптимального места в терапевтических схемах Необходимо определить практическую возможность комбинирования методов, наилучшую временную последовательность их проведения, а также безопасность их совместного использования С целью определения непосредственного вклада ФДТ в результаты комбинированного лечения были сравнены рентгенологические результаты лечения больных, получавших только лучевую терапию и лучевую терапию с предшествующей ФДТ В качестве критериев мы рассматривали динамику изменения вентиляционных нарушений, которые были обусловлены опухолевым стенозом бронха и присутствовали у всех больных Эти результаты представлены в таблице 12

Кол-во Положительная динамика Без Отриц

№ Лечение больных Выраженная Слабая эффекта динамика

1 ЛТ 26 14 (53,8%) 3(11,5%) 7 (26,9%) 2

2 ЛТ+ФДТ 20 17 (85%) - 3 (15%) -

Всего 46 31 3 10 2

Как видно из таблицы 12, положительная рентгенологическая динамика достигнута у большего числа больных, получавших лучевую терапию с ФДТ по сравнению с больными контрольной группы Разрешение ателектаза с полным восстановлением пневматизации наблюдалось у 4 больных из 9 (44,4%) группы ФДТ+ЛТ, в то время как в контрольной группе данное событие отмечено лишь в 2 случаях из 10 (20%) Отсутствие эффекта и отрицательная динамика были зафиксированы у 9 (34,6%) больных группы №1, а в группе №2 лишь у 3 (15%)

выводы

1 Разработана и апробирована методика фотодинамической терапии с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда (Фотодитазин, Фотолон) в комбинированном и комплексном лечении центрального рака легкого

2 ФДТ с препаратами Фотодитазин и Фотолон обладает высокой клинической эффективностью и способна снизить интенсивность кровохарканья у 75% больных, одышки - у 47% больных, кашля - у 55% больных центральным раком легкого

3 Эффективность использования фотосенсибилизаторов хлоринового ряда (Фотодитазина и Фотолона) сходна Частота ответа опухоли и число полных регрессий экзофитного компонента опухоли составляет 91,7% и 58,3% для Фотодитазина и 96% и 64% для Фотолона, соответственно

4 Непосредственные эндоскопические результаты, определяемые степенью регрессии экзофитного компонента опухоли, зависят от дозы лазерного излучения Применение дозы 200 Дж/см2 и более вызывает достоверно большее число полных регрессий, чем применение дозы меньшей 200 Дж/см2, 18,2 % и 80,8 % соответственно (р<0,05)

5 Использование ФДТ перед лучевой терапией у больных с опухолевым стенозом крупных бронхов позволяет добиться выраженного положительного эффекта, заключающегося в ликвидации ателектаза и устранении гиповентиляции, у 85% против 53,8% положительного эффекта у больных, получающих только лучевую терапию

6 ФДТ с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда удовлетворительно переносится пациентами, не обладает выраженной кожной фототоксичностью, не вызывает дыхательных, гемодинамических расстройств, изменений клеточного состава крови и биохимических показателей

7 Наиболее часто встречающимися осложнениями процедуры ФДТ являются местные воспалительные процессы Применение антибактериальных препаратов непосредственно после эндоскопической манипуляции позволяет снизить частоту бронхитов и пневмоний с 50% до 13,8%

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Рагулин Ю А , Капинус В Н, Каплан М А , Медведев В Н, Пономарев Г В Возможности фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором «Фотодитазин» в лечении центрального рака легких // Отечественные противоопухолевые препараты Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции -Москва, 2005 - С 40-41

2 Рагулин Ю А, Капинус В Н, Каплан М А, Медведев В Н Возможности фотодинамической терапии в комбинированном и комплексном лечении центрального рака легких // Физическая медицина, 2005 - № 1 - С 56 -58

3 Рагулин Ю.А, Капинус В Н, Каплан М А, Медведев В Н Возможности фотодинамической терапии в комбинированном и комплексном лечении центрального рака легких // Материалы IX Российского онкологического конгресса-Москва, 2005 -С 121-122

4 Рагулин Ю А , Петере В В , Каплан М А, Медведев В Н , Капинус В Н Эндоскопическая фотодинамическая терапия центрального рака легкого // Сборник тезисов 10-го Юбилейного Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии —Москва, 2006 —С 173-174

5 Рагулин Ю А, Каплан М А , Медведев В Н, Капинус В Н Изменение показателей функции внешнего дыхания после фотодинамической терапии рака легкого//Материалы IV Съезда онколог и радиолог СНГ - Баку, 2006 - С 113

6 Ragulin Y, Kaplan М, Medvedev V Photodynamic therapy with chlonne photosensitizers on the central lung cancer Lung cancer 2007 Jan, 55(Supp 1) 3-4

7 Рагулин Ю A , Каплан M A , Медведев В H, Капинус В Н Эффективность фотодинамической терапии с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда в лечении центрального рака легкого // Материалы VI Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» -Москва, 2007 - С 24

8 Рагулин Ю А, Каплан М А, Медведев В Н, Капинус В Н Непосредственные результаты фотодинамической терапии центрального рака легкого // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в кардиоторакальной и онкохирургии» Краснодар, 2007 - С 48-49

9 Рагулин Ю А, Каплан М А, Медведев В Н, Капинус В Н Фотодинамическая терапия, как метод симптоматической и паллиативной помощи больным центральным раком легкого // Сборник научных работ IX Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» Анталия, 2007 - С 12

10 Рагулин Ю А , Каплан М А , Медведев В Н, Капинус В Н, Петере В В ФДТ - новый и перспективный метод в лечении центрального рака легкого // Сборник научных трудов XVI научно-практической конференции «Современные возможности лазерной медицины и биологии» Великий Новгород-Калуга, 2007 - С 174-178

Подписано к печати 03 10 2007г Формат 60x84/16 Уел п л 1,0 Тираж 100 экз Заказ № 20 Отпечатано в AHO ВНИИГМИ-МЦД, 249035, Обнинск, ул Королева, 6

В настоящее время в большинстве развитых стран рак легкого является наиболее распространенной формой опухоли у мужчин и одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем. Очень малое различие в среднем возрасте заболевших и умерших является следствием неблагополучного прогноза при этой форме опухоли, характеризующейся высокой одногодичной летальностью [1, 68, 69,115,169].

В России стандартизованный показатель заболеваемости раком легкого свидетельствует, что в 1967 году на 100 ООО населения заболеваемость среди мужчин составила 39,9, у женщин - 5,9, а в 1994 году 75,9 и 7,9 соответственно. Абсолютное число, заболевших раком легкого в России в 1994 г. составило 69100, в 2000 году раком легкого заболело 63,1 тыс. человек, а число умерших от рака легкого равнялось 58,9 тысячам [5,16, 69]. Хотя в последние годы отмечается снижение темпов роста заболеваемости и смертности, эти показатели остаются на первых местах в структуре онкопатологии [68]. В настоящее время ежегодно в России заболевают раком легкого свыше 67000 человек, в том числе свыше 56000 мужчин. Более 20000, или 34,2%, выявляются в IV стадии заболевания [68].

Увеличение случаев смертности происходит практически параллельно увеличению заболеваемости раком легкого, и различаются они в пределах 810%. Среднегодовой темп прироста смертности от рака легкого в 1980 - 1994 гг. у мужчин в России был больше, чем увеличение заболеваемости [16, 69].

В России около 75% всех заболевших раком легкого имеют немелкоклеточный морфологический вариант [58]. Наиболее радикальным методом лечения немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) считается хирургическое лечение. Однако только 15-30% больных HMPJI являются операбельными на момент постановки диагноза [33, 58, 61]. У остальных пациентов возможно проведение дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) и полихимиотерапии, однако, распространенность процесса, осложнения и сопутствующая патология ограничивают применение этих методов [99]. В последние годы проблема медицинской помощи больным раком легкого в нашей стране обострилась. По данным В.И. Чиссова и соавт. (2004) из 55488 больных с впервые выявленным раком легкого в РФ в 2003 г., специфическое лечение удалось провести только 13759, что составило 24,8% от впервые заболевших [69]. Эти данные демонстрируют снижение процента больных, которым применялись высокотехнологичные и дорогостоящие методы лечения [33,69].

В связи с этим представляется актуальной задача поиска альтернативных методов оказания паллиативной и симптоматической помощи инкурбельным больным и выработка методик специфического лечения, которые будут обладать минимальными побочными эффектами [126,173,178,194,203]. Возможности современной онкологии расширились при появлении фотодинамической терапии. Метод ФДТ основан на применении экзогенных фотосенсибилизаторов, обладающих способностью избирательно накапливаться в тканях злокачественной опухоли и под действием света или лазерного излучения вызывать фотохимические реакции, приводящие к разрушению раковых клеток. В механизме противоопухолевого воздействия в первую очередь следует отметить фотохимические реакции с образованием синглетного кислорода, повреждающего клеточные мембраны. Усиление прямого фототоксического эффекта происходит благодаря нарушению кровообращения опухоли при повреждении эндотелия сосудов опухоли, термическому воздействию поглощенных квантов света, цитокиновым реакциям [12]. Несомненными достоинствами данного метода лечения являются избирательность поражения опухоли и возможность многократного повторения лечебной процедуры. К настоящему времени накоплен определенный опыт применения ФДТ в лечении больных раком легкого, в частности это относится к паллиативной помощи и лечению неинвазивных и микроинвазивных форм рака. ФДТ может успешно применяться для флуоресцентной диагностики в случае эндоскопических трудностей определения границ опухоли и выявления новых очагов [60]. При лечении неинвазивного рака легкого (Т in situ) у больных, имеющих противопоказания к лучевому и хирургическому лечению, ФДТ является методом выбора [71,134,156]. Ряд исследований посвящен сравнительной оценке эффективности способов паллиативного лечения с целью реканализации просвета обтурированного бронха, а также возможностям уменьшения изнуряющих больного симптомов - кашля и одышки. Pass et al. показали преимущества фотодинамической терапии в решении данных задач перед неодимовым ИАГ лазером [187, 228]. ФДТ также рассматривается как метод предоперационного лечения, с целью увеличения операбельности и сокращения объёма резекции [144,212]. У больных со сниженными функциональными возможностями возможно проведение фотодинамической терапии ранних форм периферического рака легкого [182]. Таким образом, множество разноплановых работ в данном направлении диктует необходимость продолжения исследований по возможности применения фотодинамической терапии в лечении рака легкого. Это касается систематизации имеющихся данных, определения показаний к проведению лечения и поиска определенного места ФДТ в лечении рака легкого, которая основывается на современных постулатах экспериментальной и клинической онкологии. Циторедуктивное действие, реализующееся через механизмы противоопухолевого действия ФДТ, способно улучшить результаты радио- и химиотерапии [79,100,157]. Восстановление проходимости бронхов, в случае опухолевой обтурации, препятствует развитию воспалительных и гнойных осложнений, что обеспечивает возможность адекватного проведения лучевой и химиотерапии [183]. Повреждение эндотелия сосудов и следующий за этим тромбоз устраняет кровохарканье, являющееся противопоказанием к лучевой терапии при центральном раке легкого [227]. Разрешение ателектаза и уменьшение вентиляционных нарушений снижает вероятность возникновения и степень тяжести последующих лучевых реакций и повреждений легочной ткани [163,198].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Целью настоящей работы является разработка методики фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизаторов хлоринового ряда для улучшения непосредственных результатов лечения больных центральным раком легкого.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Разработать оптимальные параметры проведения процедуры фотодинамической терапии центрального рака легкого с использованием фотосенсибилизаторов хлоринового ряда.

2. Оценить непосредственные клинические, рентгенологические и эндоскопические результаты процедуры фотодинамической терапии.

3. Сравнить эффективность применения различных фотосенсибилизаторов хлоринового ряда.

4. Провести анализ частоты и степени тяжести осложнений процедуры фотодинамической терапии, разработать методы профилактики и способы их лечения.

5. Определить непосредственный вклад ФДТ в результаты комбинированного лечения центрального рака легкого, оптимальную временную последовательность проведения используемых методов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Впервые разработана, использована и оценена методика фотодинамической терапии с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда в лечении рака легкого.

2. Впервые представлена и оценена эффективность ФДТ в комбинированном лечении больных центральным раком легкого с использованием фотосенсибилизаторов хлоринового ряда.

3. Проведен сравнительный анализ непосредственных результатов лучевой терапии в комбинации с ФДТ и только лучевой терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

ФДТ является нетоксичным, эффективным методом симптоматической и паллиативной помощи больным центральным раком легкого. Применение этого метода может улучшить результаты комбинированного лечения, повысить качество жизни больных раком легкого, которым не может быть проведено традиционное противоопухолевое лечение. Это позволяет рекомендовать фотодинамическую терапию для более широкого внедрения в клиническую практику.

Результаты работы внедрены и используются в практике ГУ МРНЦ

РАМН.

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на IV Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва 2005 год; на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» в рамках VI съезда онкологов России, Ростов-на-Дону 2005 год; на 10-м Юбилейном Московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии, Москва 2006 год; на 5-м Международном Конгрессе по Раку легкого, Патра, Греция 2007 год; на VI Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва 2007; на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в кардиоторакальной и онкохирургии», Краснодар 2007 г. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

ВЫВОДЫ.

1. Разработана и апробирована методика фотодинамической терапии с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда (Фотодитазин, Фотолон) в комбинированном и комплексном лечении центрального рака легкого.

2. ФДТ с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда удовлетворительно переносится пациентами, не обладает выраженной кожной фототоксичностью, не вызывает дыхательных, гемодинамических расстройств, изменений клеточного состава крови и биохимических показателей.

3. Эффективность использования фотосенсибилизаторов хлоринового ряда (Фотодитазина и Фотолона) сходна. Частота ответа опухоли и число полных регрессий экзофитного компонента опухоли, оцененная эндоскопически, составляет 91,7% и 58,3% для Фотодитазина и 96% и 64% для Фотолона соответственно.

4. Непосредственные эндоскопические результаты, определяемые степенью регрессии экзофитного компонента опухоли, зависят от дозы о лазерного излучения. Применение дозы 200 Дж/см и более вызывает достоверно большее число полных регрессий экзофитного компонента опухоли, чем применение дозы меньшей 200 Дж/см , 18,2 % и 80,8 % соответственно (р<0,05).

5. Использование ФДТ перед лучевой терапией у пациентов с опухолевым стенозом крупных бронхов позволяет добиться выраженного положительного эффекта, заключающегося в ликвидации ателектаза и устранении гиповентиляции, у 85% больных против 53,8% у больных, получающих только лучевую терапию.

6. ФДТ с препаратами Фотодитазин и Фотолон обладает высокой клинической эффективностью и способна снизить интенсивность кровохарканья у 75% больных, одышки у 47% больных, кашля у 55% больных центральным раком легкого. 7. Наиболее часто встречающимися осложнениями процедуры ФДТ являются местные воспалительные процессы. Применение антибактериальных препаратов непосредственно после эндоскопической манипуляции позволяет снизить частоту бронхитов и пневмоний с 50 % до 13,8%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Проведение ФДТ позволяет добиться выраженного положительного клинического эффекта, что может использоваться как самостоятельно, так и в комбинированном и комплексном лечении центрального рака легкого.

2. Для достижения лучшего непосредственного результата необходимо подведение к опухоли дозы лазерного излучения не менее 200 Дж/см , что обеспечивает 80,8% полных регрессий экзофитного компонента опухоли.

3. Применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия позволяет на 36,2% снизить частоту воспалительных осложнений ФДТ. Поэтому необходимо их назначение непосредственно после эндоскопической манипуляции.