Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Фотодинамическая терапия при различных формах акне

0034547ВЭ

На правах рукописи

Демина Ольга Михайловна

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ АКНЕ

14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 5 Д с а ^

Москва 2008

003454769

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Бутов Юрий Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Курдина Мария Игоревна

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

доктор медицинских наук, профессор Панова Ольга Сергеевна

Центральная клиническая больница Российской академии наук

Ведущее учреждение:

Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «22» декабря 2008 г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.072.10 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан «07» ноября 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор

И.В. Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди дерматозов, вызывающих психологический дискомфорт и социальную дезадаптацию существенная доля приходится на acne vulgaris и acne rosacea. Эти два заболевания с различной степенью выраженности поражают преимущественно кожу лица и туловища, сопровождаясь нередко торпидным течением, резистентным к проводимой терапии. Указывается, что возрастной диапазон acne vulgaris в 93% случаев варьирует от 12 до 30 лет, а при acne rosacea - в 10% - от 30 до 50 (Анфимова Н.А , 2005; Монахов С.А., 2005; Gollnick Н., 2003; Gold М., 2007; Lee D. et al., 2008).

Известно, что в патогенезе acne vulgaris важную роль играют гиперсекреция кожного сала, патологический фолликулярный гиперкератоз, плотная колонизация поверхности кожи P.acnes и другими возбудителями на фоне генетической предрасположенности (Потекаев Н.Н, 2007; Кпог Т., 2005; Ozolins M.et al., 2005; Nakatsuji Т. et al., 2008).

В возникновении acne rosacea накоплены сведения о функциональной несостоятельности сосудов, провоцируемые как экзогенными, так и эндогенными факторами, включая патологию желудочно-кишечного тракта, ассоциированную с Helicobacter pylori, инвазию Demodex folliculorum и др. (Карлова В.В. с соавт., 2005; Галкина O.A., 2007; Diamantis S. et al, 2006; Rosina P. et al., 2006; Barco D. et al., 2008).

Несмотря на многочисленные публикации, посвященные acne vulgaris и acne rosacea, до сих пор нет полной ясности в вопросах этиологии и патогенеза (Djakovic Z. et al., 2003; Dahl M, 2004; Grawford G. et al., 2004; Buechner S., 2005; KatzB. etal., 2006).

В литературе обсуждаются противоречивые сведения о роли иммунной системы в их развитии, связанные с дисбалансом клеточного и гуморального звеньев иммунитета с участием системы провоспалительных цитокинов (Федотов В.П., 2004; Ozolins М. et al., 2005; Nagy I. et al., 2006; Wilcox H. et al., 2007; Yamasaki K. et al., 2007, Smith J. et al., 2007; Nakatsuji T. et al., 2008).

Показана целесообразность использования флуоресцентной диагностики при ряде заболеваний, основанной на участии порфиринов и их фотопродуктов (Морозова Н.Б., 2007; Haedersdal М. et al., 2008).

Сообщается о временном эффекте при использовании антибиотиков, антиандрогенов, ретиноидов, антисептиков в период применения (Thielitz А. et al., 2008; Fenner J. et al., 2008). При этом длительное использование лекарственных препаратов сопровождается возникновением побочных реакций и осложнений в виде резистентности бактериальной флоры к антибиотикам, токсического воздействия на печень, особенно от применения системных ретиноидов, что не всегда позволяет достичь желаемого результата (Ochsendorf F., 2006; Kerkhof Р. et al., 2006; Gold M. et al., 2007; Yung A. et al., 2007; Katsambas A. et al., 2008).

Все вышеизложенное дает основание для углубленного исследования патогенеза acne vulgaris и acne rosacea и разработки эффективных

альтернативных терапевтических технологий, к которым можно отнести фотодинамическую терапию (ФДТ), а также изучение ее влияния на клинико-патогенетические звенья различных форм акне.

Цель исследования:

Изучить влияние фотодинамической терапии на клинико-физиологические параметры и иммунологические показатели у больных аспе vulgaris и acne rosacea и оценить ее эффективность.

Задачи исследования:

1. Провести анализ клинических особенностей acne vulgaris и acne rosacea у наблюдаемых больных (основной и контрольной групп, достоверно сопоставимых по сравниваемым характеристикам).

2. Оценить функциональные показатели кожи - кислотность, жирность, влажность, а также уровни эндогенных порфиринов и AJIK-индуцированного протопорфирина IX (AJIK - ППIX) в коже.

3. Исследовать показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, включая содержание интерлейкина la (IL-la) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в динамике.

4. Обосновать режим ФДТ больных аспе vulgaris и acne rosacea и оценить ее эффективность.

Научная новизна исследования.

Впервые разработана технология фотодинамической терапии (ФДТ) с активацией эндо- и экзопорфиринов у больных acne vulgaris и аспе rosacea на основании мониторингового сравнительного исследования уровня эндогенных порфиринов в коже при снижении которых показана возможность их замещения экзогенным фотосенсибилизатором (ФС) - Аласенс (5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК), ФГУП «ГНУ НИОПИК», Россия) с индукцией образования протопорфирина IX в коже.

Впервые выявлен адаптогенный корригирующий эффект ФДТ с активацией эндо- и экзопорфиринов в отношении функциональных параметров кожи (кислотность, жирность, влажность), свидетельствующий о восстановлении функционирования липидной мантии кожи у большинства наблюдаемых пациентов.

Впервые показано положительное влияние ФДТ на параметры клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, включая показатели в сыворотке крови Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, иммуноглобулинов, фагоцитарной активности, а также интерлейкина la (IL-la) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и их динамика в сочетании с клинической эффективностью.

Практическая значимость работы.

По результатам исследования разработан высокоэффективный патогенетически обоснованный метод ФДТ больных аспе vulgaris и аспе rosacea, который обеспечивает устранение клинических проявлений заболеваний и удлинение периода клинической ремиссии у больных аспе

vulgaris и acne rosacea соответственно в течение 10,9±4,2 мес. и 8,2±3,4 мес., тогда как в контрольной - лишь 4,2±2,4 мес. и 2,4±0,7 мес. Полученные результаты впервые научно обосновывают целесообразность включения ФДТ в программу лечения больных acne vulgaris и acne rosacea.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выявленные нарушения барьерных свойств кожи характеризуются смещением кислотности кожи в щелочную среду у больных acne vulgaris и acne rosacea, повышенной жирностью кожи у больных акне и снижением влажности у больных розацеа и нормализуются под влиянием ФДТ.

2. На фоне фотодинамической терапии у всех больных acne vulgaris и acne rosacea происходит коррекция уровней эндогенных порфиринов и АЛК-ПП IX в коже, что свидетельствует об улучшении кровоснабжения и кислородного обеспечения кожи.

3. Под влиянием фотодинамической терапии наблюдается повышение сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в сыворотке крови на фоне снижения содержания IL-la, коррелирующих с регрессом клинических симптомов за счет активации репаративных процессов в пораженной коже и выраженного противовоспалительного эффекта.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Разработанный метод ФДТ больных акне и розацеа используется в лекционном материале кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, а также был использован для лечения амбулаторных больных КВКД №10, №18, №23.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на I Международной конференции «Кожа и окружающая среда. Реакция кожи на внешние стимулы и повреждения» (г. Москва, июнь, 2005); Юбилейной научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней, клинической микологии с курсом дерматокосметологии ФУВ РГМУ «Новое в дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 100-летию Университета (г. Москва, октябрь, 2005); VI Международном Конгрессе Эстетической Медицины (г. Москва, сентябрь, 2006); 3-й ежегодной конференции «Новые аспекты патогенеза, диагностики и терапии в дерматовенерологии, микологии и врачебной косметологии» (г. Москва, декабрь, 2006); Научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ совместно с ККВД № 23 (г. Москва, май, 2007); II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (г. Москва, сентябрь, 2007); 21st World Congress of Dermatology «Global Dermatology for a Globalized World» (Buenos Aires, Argentina September 30 - October 5, 2007); Юбилейной XXV научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология: от истории к инновациям» (г. Москва, январь, 2008); Научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ совместно с ККВД

№ 23 (г. Москва, март, 2008); XIII Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (г. Москва, апрель 2008); Научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» (г. Москва, май, 2008); заседании Московского научного общества дерматовенерологов (г. Москва, июнь, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на 142 страницах машинописного текста и состоят из введения, обзора литературы, глав: материалы и методы исследования, собственные исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации; иллюстрированы 46 таблицами и 21 рисунком. Библиография включает 211 источников литературы (80 - отечественных и 131 - иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Методы исследования и методики лечения больных

Нами изучены особенности клинического течения acne vulgaris и acne rosacea, исследованы некоторые патогенетически значимые функциональные показатели кожи и уровни эндогенных порфиринов и АПК - ПП IX в коже, параметры клеточного и гуморального звеньев иммунной системы с оценкой уровня IL-la и VEGF, а также влияние комплексной терапии на эти параметры. Нами были использованы следующие методы исследования:

• общеклинические исследования;

• определение функциональных параметров кожи методами корнеометрии, себуметрии, рН-метрии (аппарат «Скин-о-мат», Cosmomed GmbH);

• анализ клеточного звена иммунитета проводили по популяции лимфоцитов: CD3+ (Т-лимфоциты) и CD19+ (B-лимфоциты) и их субпопуляций: CD3+CD4+ (Т-хелперы), CD3+CD8+ (Т-цитотоксические лимфоциты) и CD3-CD16+CD56+ (NK-клетки) с помощью моноклональных антител («Becton Dickinson», США) реакции иммунной флуоресценции путем визуального подсчета на проточном цитофлюориметре FACSCalibur.

• для оценки гуморального звена иммунитета определяли иммуноглобулины трех классов (IgA, IgM и IgG) в сыворотке крови с использованием автоматического анализатора BN ProSpec («Dade Behring», США).

• поглотительную активность нейтрофилов изучили в тесте с латексом, спонтанном и индуцированном тестах с нитросиним тетразолием (НСТ-С и НСТ-И) и рассчитывали коэффициент активации фагоцитов.

• уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли методом преципитации сывороточных белков раствором полиэтиленгликоля (4% ПЭГ).

• концентрацию 1Ь-1аи VEGF определяли в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью стандартных наборов «BIOSOURCE INTERNATIONAL, Inc. hIL-lcc kit» и «Inc. hVEGF kit»

• оценка уровня эндогенных порфиринов и AJIK - ПП IX в коже осуществлялась методом флуоресцентной диагностики (ФД) с помощью лазерной электронно-спектральной установки ЛЭСА-01- «БИОСПЕК» (ЗАО «Биоспек», Россия).

• по показаниям проводили консультации терапевта, невропатолога, эндокринолога, гастроэнтеролога, гинеколога, оториноларинголога; ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, щитовидной железы, фиброгастродуоденоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки.

Исследования проводили в динамике - до лечения и после окончания

курса терапии.

Методы лечения. Основную группу больных, получавших ФДТ, по уровню эндогенных порфиринов в коже мы разделили на две подгруппы: I - с высоким уровнем эндопорфиринов и II - с низким. Для проведения ФДТ использовали светодиодное видеофлуоресцентное устройство УФФ-630-01 «Биоспек» (ГОСТ Р 50460-92, регистрационное удостоверение № 29/05020400/0616-00 от 27.07.2000, ЗАО «Биоспек», Россия), излучающего непрерывный свет длиной волны 630 нм. Облучение пораженных участков кожи проводили при плотности энергии 36 Дж/см2 на расстоянии 20 см от поверхности кожи. В первой подгруппе проводили ФДТ с активацией эндопорфиринов 1 раз в неделю на курс 4-8 сеансов. Во второй - ФДТ с активацией экзопорфиринов, в качестве которых применили фотосенсибилизатор - Аласенс (5-АЛК, рег номер 002148/01-2003, ФГУП «ГНУ НИОПИК», Россия) в форме раствора или мази с 10-20% концентрацией 5-АЛК в виде наружных аппликаций в объеме 1-2 мл под прозрачную воздухопроницаемую пленку с герметизацией по всему периметру и не пропускающую воду и микрофлору (пленка «Tegaderm» фирмы ЗМ, Канада) со временем экспозиции 1,5-2 часа. Во II подгруппе для лечения пациентов с acne vulgaris облучение проводили 1 раз в неделю, у пациентов с acne rosacea - 1 раз в 2 недели на курс - 5-10 сеансов. Больным acne vulgaris рекомендовали диету с ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов, дезинфекцию кожи протиранием раствором хлоргексидина биглюконата на весь период проведения ФДТ. Больным acne rosacea - употребление слегка охлажденной пищи, с исключением острых, пряных продуктов, алкогольных напитков, ангиостабилизирующие средства (доксихем по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 месяца), седативные препараты (афобазол по 1 табл 2 раза в сутки в течение 1 месяца). Местно назначали охлаждающие примочки с настоями лекарственных трав (ромашка, календула, шалфей) и хлоргексидин биглюконат. Исключали солнечную инсоляцию в течение 24 часов, а открытые участки кожи покрывали солнцезащитными кремами (фактор защиты не менее 30). Для поддержания

клинической ремиссии больным acne vulgaris и acne rosacea рекомендовали 0,1% гель или крем дифферин в течение 1,5-2,5 месяцев.

В контрольной группе больным acne vulgaris назначали диету, по показаниям: юнидокс-солютаб, роаккутан, дифлюкан, дифферин гель или крем. Больным acne rosacea - диету, орнидазол, афобазол, доксихем, местно -холодные протирания хлоргексидином биглюконатом и настоями лекарственных трав, сульфодекортем, дифферин крем (Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем. Под ред. Кубановой A.A., Кисиной В.И., М., 2005).

Статистическая обработка. Полученные результаты обрабатывали методом вариационной статистики с учетом количества параметров и их определения (тестов Стьюдента и Вилкоксона) и использования компьютерной программы Statistica for Windows («Statistica 6.0»), Для сравнения двух групп по качественным признакам применяли статистический анализ категорированных данных с оценкой значимости различия по %2 - критерию Пирсона. Результаты считались статистически достоверными при значениях р<0,05.

Клиническая характеристика больных.

Под нашим наблюдением находился 121 больной (в том числе с acne vulgaris - 78 и с acne rosacea - 43) в возрасте от 17 до 79 лет. Из них мужчин было 48 (39,7%), женщин - 73 (60,3%). Проведенный клинический анализ позволяет сделать заключение о том, что оба дерматоза чаще встречались у лиц молодого возраста до 30 лет - 74 (61,2%) больной. Самую большую группу составили больные с длительностью заболевания от 1 года до 5 лет - 77 (63,6%).

Первую группу составили 78 (64,5%) больных acne vulgaris в возрасте от 17 до 47 лет. Анализ наблюдений показал, что самую многочисленную группу -66 (84,6%) составили больные молодого трудоспособного возраста (21-30 лет). Женщин было в 1,2 раза больше, чем мужчин. Начало acne vulgaris у 69 (88,5%) больных было в возрасте до 20 лет. Степень тяжести acne vulgaris оценивалась по классификации, принятой на XX Всемирном конгрессе по дерматологии (Париж, 2002) При этом комедональную и папулопустулезную (до 10 элементов) формы acne vulgaris считали легкой степенью тяжести, папулопустулезную (более 10 элементов) и узловатую (до 5 узлов) - средней и узловатую (конглобатную) - тяжелой.

Таблица I

Распределение больных acne vulgaris по степени тяжести и возрасту

Степень тяжести^ до 20 лет 21-30 лет Старше 31 года Всего больных

абс % абс % абс % абс %

Возраст

Легкая - - 9 11,5 3 3,9 12 15,4

Средняя 1 1,2 25 32,1 2 2,5 28 35,8

Тяжелая 3 3,9 32 41,0 3 3,9 38 48,8

Всего больных 4 5,1 66 84,6 8 10,3 78 100

Средняя степени тяжести была констатирована у 28 (35,8%), тяжелая -у 38 (48,8%) (таблица 1).

Вторую группу составили 43 (35,5%) больных acne rosacea в возрасте от 20 до 79 лет, преимущественно преобладали лица женского пола - 31 (72,1%) больная. Согласно классификации J Wilkin, М Dahl, 2003 (National Rosacea Society Expert Committee), всех больных acne rosacea по клиническим формам подразделили на 3 группы: с эритематознотелеангиэктической формой было 16 (37,2%) больных, с папулопустулезной - 25 (58,2%), с фиматозной - 2 (4,6%). Данные распределения больных в зависимости от клинической формы acne rosacea и возраста представлены в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных acne rosacea по клиническим формам п возрасту

Клиническая форма ^ Возраст до 30 лет 30-45 лет Старше 46 лет Всего больных

абс % абс % абс % абс %

Эритематознотелеангиэктатическая 1 2,3 10 23,3 5 11,6 16 37,2

Папулопустулезная 3 7,0 11 25,6 И 25,6 25 58,2

Фиматозная - - 1 2,3 1 2,3 2 4,6

Всего больных 4 9,3 22 51,2 17 39,5 43 100

Из полученных данных видно, что основное количество больных acne rosacea - 22 (51,2%) были в трудоспособном возрасте (от 30 до 45 лет) Самую многочисленную группу составили больные с папулопустулезной формой -

25 (58,2%) (таблица 2).

Анализ анамнестических данных показал, что среди причин начала acne vulgaris нервный стресс и гиперинсоляция были выявлены в группах по 7 (9,0%) больных. Провоцирующие факторы не удалось установить у 64 (82,0%). Причинами, провоцирующими начало acne rosacea у 23 (53,5%) больных явился нервный стресс, у 12 (27,9%) - погрешности в диете, у 8 (18,6%) - перепады температур. Анализ причин рецидивов у больных acne vulgaris выявил у 13 (16,7%) - нервный стресс, в остальном проценте случаев провоцирующий фактор установлен не был. Тогда как у 9 (20,9%) больных acne rosacea была выявлена тенденция к увеличению количества провоцирующих факторов у одного и того же больного с 1 до 2-6 факторов, у

26 (60,5%) основным провоцирующим фактором оставался нервный стресс, в остальном проценте случаев - перепады температур. При обследовании больных acne rosacea Demodex follicullorum был выявлен у 7 (16,3 %) больных с эритематознотелеангиэктатической формой, у 11 (25,6 %) - с папулопустулезной и у 1 - с фиматозной.

При клинико-инструментальном обследовании была выявлена сопутствующая патология у 88 (72,7%) больных.

Среди сопутствующих заболеваний у пациентов acne vulgaris отмечены часто встречающиеся желудочно-кишечные и гепатобилиарные нарушения в виде хронических гастритов, холециститов, дискинезии желчевыводящих путей, хронических энтероколитов, наблюдаемых у 27 (34,6%) больных. Тогда как у больных acne rosacea преобладали заболевания нервной системы (вегетососудистая дистония, неврозы, астенический синдром) - у 25 (58,2%). Гинекологическая патология (хронический сальпингоофорит, сальпингит) была

выявлена как у больных acne vulgaris - у 19 (24,4%), так и у больных acne rosacea-у 6 (13,9%).

Отягощенный семейный анамнез по акне был установлен у 44 (56,4%) больных acne vulgaris и 7 (16,3%) - acne rosacea. При этом у 27 (34,6%) больных acne vulgaris болел один из близких родственников, а у 17 (21,8%) - два и более. У 7 (16,3%) больных acne rosacea один из родственников страдал розацеа.

С целью проведения исследования для решения поставленных задач все больные acne vulgaris по тяжести течения были распределены на 3 группы, включая легкую, среднюю и тяжелую формы - у 12 (15,4 %), 28 (35,8 %) и 38 (48,8%) соответственно. Учитывая отсутствие классификации по степени тяжести acne rosacea, было предложено проанализировать по клиническим формам: с эритематознотелеангиэктической формой было - 16 (37,2%), с папулопустулезной - 25 (58,2%), с фиматозной - 2 (4,6%).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для проведения клинико-лабораторного анализа всех больных разделили на две группы: I - основная - 58 (47,9%) пациентов acne vulgaris и 31 (25,6%) acne rosacea, получавших ФДТ, и II - контрольная - 20 (16,6%) больных acne vulgaris и 12 (9,9%) acne rosacea, получавших традиционное лечение.

Клинико-физиологические показатели (кислотность, жирность, влажность) кожи до лечения

Анализ этих показателей выявил у большинства больных acne vulgaris (55 - 94,8%) и acne rosacea (29 - 93,5%) достоверное (р<0,05) смещение кислотности кожи в щелочную среду (6,0±0,25 и 5,69±0,22), что свидетельствует о существенном нарушении ее барьерных свойств.

Жирность кожи также у большинства больных acne vulgaris (53 - 91,4%) оказалась достоверно повышенной и составила 188,5±16,03 мкг/см2 (р<0,05) при норме 127,5+60,79 мкг/см2, свидетельствуя о гиперпродукции кожного сала; тогда как у больных acne rosacea ее уровень находился в пределах контрольных величин (76,35±48,51 мкг/см2; р>0,05), подтверждая отсутствие вовлечения в патологический процесс сально-волосяных фолликулов (СВФ).

При этом уровень влажности кожи у больных acne vulgaris составил 54,7±8,35 усл. ед. (р>0,05) и соответствовал нормальным значениям (50,0+5,77 усл. ед.), а у больных acne rosacea (24 - 77,4%) был достоверно снижен -38,53+12,02 усл.ед. (р<0,05).

Анализ полученных результатов изменения клинико-физиологических показателей свидетельствует о существенном нарушении барьерных свойств кожи как у больных acne vulgaris, так и у больных acne rosacea, что дает возможность оценить влияние ФДТ на исследуемые параметры.

Оценка параметров иммунного статуса у больных acne vulgaris и acne rosacea до лечения

Важной характеристикой патологического процесса у больных acne vulgaris и acne rosacea является изменение иммунного статуса. Для уточнения роли иммунологических нарушений в патогенезе этих дерматозов мы провели

исследование параметров иммунного статуса у 40 больных acne vulgaris и 32 acne rosacea до и после лечения.

При изучении клеточного звена иммунитета у больных acne vulgaris легким и среднетяжелым течением содержание Т-хелперов (CD3+CD4+) было в пределах нормы (43,2±3,9 %, 801,1±292,9 кл/мкл), а при тяжелом выявлено достоверное их снижение в процентом значении (36,1 ±5,1%; р<0,05) при сохранении нормальных показателей в абсолютном (726,6±286,3 кл/мкл). Также было обнаружено достоверное снижение иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) у больных с тяжелой формой acne vulgaris (1,4±0,4, р<0,05). Содержание лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов (CD3+), Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+), NK-клеток (CD3-CD16+CD56+) было в пределах нормы при всех формах acne vulgaris.

Полученные данные изменения показателей клеточного иммунитета преимущественно у больных acne vulgaris с тяжелым течением до лечения указывают на достоверное снижение Т-хелперов, свидетельствуя о развитии вторичной иммунологической недостаточности в Т-клеточном звене иммунитета.

При анализе показателей гуморального иммунитета у больных acne vulgaris всех степеней тяжести количественное содержание В-лимфоцитов (CD19+) и продуцируемых ими иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG классов до лечения оказалось в пределах нормы. Однако уровень больших ЦИК был достоверно снижен как при легком и среднетяжелом (7,0±3,5%), так и при тяжелом течении acne vulgaris (8,3±4,2%). Уровень средних ЦИК находился в пределах нормы, а ЦИК малых размеров, способных проникать через клеточные мембраны, оказались достоверно повышенными при всех степенях тяжести acne vulgaris, обеспечивая поддержание асептического воспаления.

Анализ полученных данных о системе гуморального иммунитета у больных acne vulgaris выявил изменения только в группах больших и малых ЦИК, что свидетельствует о незначительном дисбалансе в гуморальном звене иммунитета под влиянием хронического воспаления.

При изучении показателей фагоцитоза у больных acne vulgaris латекс-тест до лечения был достоверно повышен только при легком и среднетяжелом течении (55,7±11,1%). Спонтанный НСТ - тест оказался достоверно повышенным у больных всех степеней тяжести acne vulgaris (21,3±5,2% и 19,0±8,1%, соответственно) при достоверном снижении коэффициента активации (1,6±0,2 и 1,8±0,4), что указывает на наличие дисбаланса в фагоцитарном звене иммунитета, преимущественно при тяжелом течении acne vulgaris.

Таким образом, выявленные изменения клеточного и гуморального иммунитета, а также показателей фагоцитоза у больных acne vulgaris свидетельствуют о развитии сочетанной вторичной иммунологической недостаточности, обусловленной снижением Т-хелперов, нарушениями в системе фагоцитоза и дисбалансе ЦИК, коррелирующие со степенью тяжести acne vulgaris.

Анализ показателей клеточного иммунитета у больных acne rosacea выявил, что при эритематознотелеангиэктатической и папулопустулезной формах показатели лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, Т-хелперов (CD3+CD4+), Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+) и иммунорегуляторный индекс оказались в пределах контрольных значений.

При этом содержание Т-лимфоцитов (CD3+) было достоверно повышено в процентных значениях (77,0±4,3%; р<0,05) на фоне нормальных абсолютных (1366,91548,9 кл/мкл; р>0,05), а NK-клеток (CD3-CD16+CD56+) - достоверно снижено (11,7+3,3 %, 195,4+58,1 кл/мкл, р<0,05) лишь у больных с эритематознотелеангиэктатической формой.

Полученные данные свидетельствуют об изменении клеточного иммунитета у больных acne rosacea преимущественно при эритематознотелеангиэтатической форме, обусловленное начальной активацией факторов защиты.

При изучении показателей гуморального иммунитета у больных acne rosacea было выявлено достоверное снижение В-лимфоцитов при папулопустулезной форме (8,6±2,4%, 169,3±80,1 кл /мкл; р<0,05). Уровень IgA, IgM, IgG классов и средних ЦИК у больных обеих клинических форм acne rosacea находился в пределах нормальных значений. Содержание больших ЦИК достоверно снижалось (9,5±6,2% и 6,8±4,9%, соответственно, р<0,05), а содержание малых ЦИК достоверно повышалось как при эритематознотелеангиэктатической, так и при папулопустулезной форме (62,1 ±8,6% и 65,9±10,9%, соответственно, р<0,05).

Анализ полученных данных изменения гуморального иммунитета у больных acne rosacea коррелируют с клинической формой заболевания и свидетельствуют о снижении его функциональной активности, обусловленной дефицитом В-лимфоцитов.

При анализе показателей фагоцитоза у больных acne rosacea латекс-тест при эритематознотелеангиэктатической и папулопустулезной формах до лечения был в пределах нормальных значений (50,9±4,3% и 51,0+6,7%; р>0,05), а спонтанный НСТ-тест оказался достоверно высоким при обеих клинических формах (22,0±2,6% и 23,3±8,2%; р<0,05). При этом было выявлено достоверное повышение индуцированного НСТ-теста (40,6+3,9%; р<0,05) и снижение коэффициента активации (1,8±0,2; р<0,05) лишь при эритематознотелеангиэктатической форме. При папулопустулезной форме acne rosacea индуцированный НСТ-тест (33,3±7,3%; р>0,05) не отличался от контрольных значений при достоверно сниженном коэффициенте активации (1,6±0,7; р<0,05), что свидетельствует о частичной активации фагоцитоза при эритематознотелеангиэктатической форме заболевания в сравнении с папулопустулезной, что, вероятно, обусловлено избыточной антигенной стимуляцией на начальных этапах заболевания.

Таким образом, полученные данные показателей клеточного и гуморального иммунитета и фагоцитоза у больных acne rosacea свидетельствуют о наличии дисбаланса в клеточном звене иммунитета,

преимущественно при эритематознотелеангиэтатической форме, нарушении образования ЦИК и активации фагоцитоза, что, по-видимому, связано с антигенной стимуляцией происходящей под влиянием хронической инфекции.

Оценка содержания цитокина IL-la и сосудистого эндотелиального

фактора роста (VEGF) в сыворотке крови до лечения Известно, что IL-la - провоспалительный цитокин, являющийся ключевым медиатором ответа организма на различные инфекционные агенты. Этот цитокин продуцируется моноцитами и макрофагами при внедрении микроорганизмов или повреждении ткани и опосредует передачу эффекторных сигналов от макрофагов к Т-лимфоцитам. Известно, что практически все микроорганизмы индуцируют экспрессию гена и синтез IL-la путем взаимодействия с toll-like receptor (TLR), при этом содержание цитокина прямо пропорционально содержанию индукторов, что может косвенно свидетельствовать о степени бактериальной агрессии (Кетлинский С.А. с соавт., 2008). Учитывая формирование воспалительной реакции тканей как при acne vulgaris, так и при acne rosacea с целью оценки степени ее активности был проанализирован и оценен IL-la у 26 больных acne vulgaris и 13 - acne rosacea.

Мы предположили, что в процессе формирования хронического воспаления в очагах поражения, как при acne vulgaris, так и acne rosacea происходит активация репаративных процессов, включая ангиогенез. Возможным маркером пластических процессов является VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста - вазоактивный пептид, экспрессирующийся эндотелиальными клетками сосудов. У этих же больных (26 - acne vulgaris и 13 - acne rosacea) исследовали содержание VEGF в сыворотке крови.

Аналогичные показатели (IL-la и VEGF) были исследованы в контрольной группе - у 10 условно здоровых доноров.

3, )6 2 7

1,095 I 1.......... I I ^ J [;Д

контроль (n=1D) аспе vulgaris (n-26) acne rosacea {n* 13)

Рис. 1. Содержание IL-la (пг/мл) в сыворотке крови больных аспе vulgaris 11 acne rosacea до лечения.

Из рис.1 следует, что содержание IL-la в сыворотке крови у больных аспе vulgaris и аспе rosacea до лечения было достоверно (р<0,05) и в 3 раза выше контрольных значений, не имея существенной разницы между исследуемыми группами (р>0,05). Это подтверждает наличие воспалительного процесса при обоих дерматозах при отсутствии зависимости от тяжести аспе vulgaris или клинической формы аспе rosacea.

91,1

■i ;

IHH_

Рис. 2. Содержание VEGF (иг/ил) в сыворотке крови больных acne vulgaris и acne rosacea до лечения.

Представленные на рис 2. данные показывают, что содержание VEGF в сыворотке крови до лечения было достоверно повышено у всех наблюдаемых больных acne vulgaris и acne rosacea по сравнению с контрольными значениями (р<0,05).

Полученные результаты свидетельствуют об исходно повышенном содержании IL-l а в сыворотке крови больных acne vulgaris и acne rosacea при отсутствии корреляции между уровнем цитокина и степенью тяжести acne vulgaris или клинической формы acne rosacea, что указывает на развитие воспалительного процесса и свидетельствует о сходных механизмах вовлечения факторов защиты. Полученные данные повышенной экспрессии VEGF до лечения не являются критерием степени выраженности микроциркуляторных нарушений у больных acne rosacea, так как избыточно секретируются и у больных acne vulgaris, для которой клинически характерно развитие воспалительных папулопустул на фоне бледно-розовой эритемы в сравнении с персистирующей разлитой застойно-синюшной - при acne rosacea, а свидетельствуют об активации репаративных процессов.

С учетом полученных данных клинического и лабораторного исследования для лечения больных acne vulgaris и acne rosacea мы впервые применили новую технологию ФДТ с активацией эндо- и экзопорфиринов и изучили ее влияние на клиническое течение и исследуемые параметры.

Клиническая эффективность курсовой ФДТ наблюдаемых больных В первой подгруппе с высоким уровнем эндопорфиринов было 28 (31,4%) пациентов acne vulgaris и 15 (16,9%) - acne rosacea, которым применили ФДТ в виде только облучения. Во второй подгруппе с низким уровнем эндопорфиринов оказалось 30 (33,7%) пациентов acne vulgaris и 16 (18,0%) -acne rosacea, которым применили ФДТ с аппликацией Аласенса.

Проведенный анализ динамического изменения высыпных элементов у больных acne vulgaris под воздействием ФДТ показал, что регресс клинических симптомов в основной группе больных acne vulgaris легкой степени тяжести наблюдался к шестой неделе (в среднем 23±2,4 дню), при средней степени тяжести - к восьмой (к 30±3,5 дню), при тяжелой - к десятой (в среднем 40,3±5,7 дню). В контрольной - у больных средней степени тяжести - к 8-9 неделе (к 51,2±7,4 дню), при тяжелой - к 15-16 неделе (к 112±15,8 дню).

При анализе динамики разрешения кожного процесса в основной группе у больных эритематознотелеангиэктатической формой acne rosacea снижение

интенсивности эритемы достигнуто к 3-5 неделе лечения (к 18,2±4,8 дню), в контрольной - к 4-6 неделе (к 22,7±4,9 дню); у больных с папулопустулезной формой констатировано уменьшение количества папулопустул, явлений инфильтрации и отека в основной группе - к 4-6 неделе (к 25,7±4,3 дню), в контрольной - к 6-8 неделе (к 29,2±3,3 дню).

Сопоставляя полученные результаты ФДТ больных acne vulgaris и acne rosacea, различий в подгруппах с высоким и низким уровнем эндопорфиринов выявлено не было, в связи с этим, мы проводили анализ клинической эффективности в основной группе.

Анализ результатов ФДТ больных acne vulgaris показал, что клиническая ремиссия была достигнута у 44 (75,9%) больных, значительное улучшение - у 12 (20,7%), улучшение - у 2 (3,4%). В контрольной группе - у 14 (70%), 3 (15%) и 3 (15%) больных соответственно.

Под воздействием ФДТ у больных acne rosacea клиническая ремиссия была достигнута у 17 (54,8%), значительное улучшение - у 10 (32,3%), улучшение - у 4 (12,9%). В контрольной группе у 5 (41,7%), 3 (25%) и 4 (33,3%) соответственно.

Важно подчеркнуть, что продолжительность ремиссии в основной группе у пациентов acne vulgaris составила - 10,9±4,2 мес., acne rosacea - 8,2±3,4 мес., в контрольной - 4,2±2,4 мес. и 2,4±0,7 мес. соответственно.

В процессе лечения наблюдали развитие признаков слабо выраженного реактивного воспаления, которые не требовали назначения дополнительного медикаментозного лечения, т.к. регрессировали самостоятельно.

Динамический анализ эндогенных порфиринов и AJIK - ППIX в коже

Как известно, порфирины в организме человека выполняют очень важную функциональную роль, в частности в отношении кожи. Они являются предшественниками гема, первым этапом биосинтеза которого" является образование 5- аминолевуленовой кислоты (5-AJIK) из глицина и сукцинил СоА в присутствие АЛА-синтетазы. В дальнейшем из двух молекул 5-АЛК синтезируется порфобилиноген, молекулы которого трансформируются в уропорфириноген III с последующим образованием протопорфирина IX (ПП IX), присоединяющего молекулу железа в присутствии феррохелатазы с образованием гема. P.acnes в процессе жизнедеятельности синтезируют копропорфирин III, что значительно увеличивает концентрацию порфиринов в областях пораженной кожи. Известно, что фотохимическая реакция при ФДТ акне является кислородзависимой и реализуется при поглощении излучения эндо- и/или экзогенными порфиринами с последующим образованием синглетного кислорода, оказывающего бактерицидный эффект. В доступной литературе имеются лишь разрозненные данные, характеризующие обмен порфиринов в коже. Однако комплексного мониторинга эндо- и экзогенных порфиринов в коже на фоне ФДТ проведено не было.

Для изучения возможного механизма действия ФДТ мы исследовали уровень эндогенных порфиринов и АЖ - ПП IX в коже методом флуоресцентной диагностики (ФД) у 89 больных, получавших ФДТ в динамике.

По величине эндопорфирииа в коже, функционально важного параметра для определения характера репарации патологического процесса и отражающего уровень оксигенации тканей, все наблюдаемые нами больные были разделены на две подгруппы: с высоким и низким уровнями.

Для изучения сравнительных данных эндо- и экзопорфиринов в коже было обследовано 12 практически здоровых лиц в возрасте от 21 до 42 лет, а также оценен уровень эндопорфиринов у всех обследованных нами больных в очагах непораженной кожи. При этом было установлено, что в норме уровень эндопорфиринов в коже составляет 3,14+1,13 отн. ед.

3 | 4 5 6 7 лечебные сеансы

Рис.3. Динамика изменения Рис.4. Динамика изменения

зндогенных лорфиринов в коже у больных зндогенных порфирннов в коже у больных acne vulgaris в подгруппе с высоким уровнем acne rosacea в подгруппе с высоким уровнем

эндогенных порфирннов в процессе ФДТ. эндогенных порфирннов в процессе ФДТ.

Как следует из рис. 3 и 4, у больных в подгруппе с высоким уровнем эндопорфиринов их показатели в коже при легкой степени тяжести acne vulgaris были значительно ниже уровня эндопорфиринов у больных эритематознотелеангиэктатической формой acne rosacea (3,98±1,47 отн. ед. и 7,36±2,82 отн. ед.), что достоверно выше контрольных величин (р<0,05). Мы установили, что в процессе курса ФДТ, уже после первого сеанса облучения происходило повышение уровня эндопорфиринов как у больных acne vulgaris (4,05±1,64 отн. ед.), так и у больных acne rosacea (9,87±4,56 отн.ед.). Последующие сеансы облучения приводили к дальнейшему повышению уровня эндопорфиринов у больных acne vulgaris, достигнув максимальных значений к пятому сеансу (10,03±4,93 отн.ед.; р<0,05), а у больных acne rosacea - к снижению (4,24+0,43 отн.ед.; р<0,05). Тогда как к восьмому сеансу ФДТ у больных acne vulgaris и к шестому у больных acne rosacea констатировано достоверное снижение их величины (2,74±0,2 отн.ед. и 1,66±0,6 отн.ед.; р<0,05), что было недостоверно от контрольных значений (р>0,05). Данные исследования уровня эндопорфиринов у больных со средней степенью тяжести acne vulgaris и пагтулопустулезной формой acne rosacea показали, что до начала лечения их уровень был достоверно повышен (4,44±1,89 отн.ед. и 6,03±2,49 онт.ед; р<0,05), а после третьего сеанса облучения повышался у больных acne vulgaris (7,11±4,87 отн.ед.) и снижался при - acne rosacea (5,37±1,14 отн.ед;

р<0,05), а к восьмому сеансу облучения констатировано достоверное снижение величин (3,54±0,62 отн.ед. и 1,73±0,65 отн.ед.; р<0,05 соответственно), что также соответствовало контрольным значениям (р>0,05). Исследование уровня эндопорфиринов у больных с выраженной степенью тяжести acne vulgaris выявило их достоверное повышение относительно контрольных значений (8,15±1,33 отн.ед., р<0,05). В процессе ФДТ, начиная с первого сеанса облучения, уровень эндопорфиринов характеризовался достоверным снижением (7,86±0,95 отн.ед., р<0,05), однако сохранялся достоверно (р>0,05) повышенным относительно контрольных значений, и впоследствии нормализовался после восьмого сеанса (3,56±0,31 отн.ед.).

Следовательно, динамический анализ уровня эндопорфиринов в коже при ФДТ в подгруппе с их высоким уровнем как у больных acne vulgaris, так и у больных acne rosacea показал, что выявленное повышение эндопорфиринов свидетельствует об их активации. К окончанию ФДТ отмечалась нормализация эндопорфиринов. Все вышеизложенное свидетельствует о разрешении воспалительного процесса и восстановлении утилизации порфиринов до фотонеактивного гема.

Показательны также изменения уровня эндопорфиринов и АЖ - ПП IX у больных второй подгруппы с низким уровнем эндопорфиринов, получавших ФДТ с аппликацией аласенса (рис. 5 и 6). При этом мы, с целью выявления возможной фотоактивации эндопорфиринов, первые три сеанса облучения проводили без аппликации Аласенса.

Рис.5. Динамика изменения Рис.6. Динамика изменения

эндогенных порфиринов и АЛК-ПП1Х в коже эндогенных порфиринов и АЛК-11П1Х в коже

у больных acne vulgaris в подгруппе с низким у больных acne rosacea в подгруппе с низким

уровнем эндогенных порфиринов в процессе уровнем эндогенных порфиринов в процессе

ФДТ. ФДТ.

Нами было установлено, что исходный уровень эндопорфиринов у

больных_легкой_степени_тяжести_acne_vulgaris_и

эритематознотелеангиэктатической формой acne rosacea второй подгруппы (3,46±0,32 отн. ед и 3,26+0,48 отн. ед) соответствовал контрольным величинам (р>0,05). Ко второму сеансу облучения у больных acne vulgaris и к третьему - у больных acne rosacea было выявлено их повышение (11,36±11,59 отн.ед, р>0,05

и 5,2±1,78 отн. ед., р<0,05), однако к четвертой процедуре уровень эндопорфиринов значительно снижался относительно исходного значения (2,91±1,72 отн.ед. и 3,56±0,77 отн ед.), свидетельствуя об отсутствии фотоактивации и возможном истощении эндогенных фотосенсибилизаторов (ФС), являясь показанием для назначения экзогенных ФС.

Анализ уровня эндопорфиринов и AJIK - ПП IX показал, что после аппликации Аласенса их уровень достоверно повышался, начиная с четвертого сеанса облучения, как у больных acne vulgaris (8,12+5,09 отн.ед.), так и у больных acne rosacea (7,71±2,65 отн.ед.). Последующее облучение приводило к уменьшению исходно высокого уровня эндо- и экзогенных ФС (4,00±1,76 отн ед и 5,27±1,45 отн.ед ; р<0,05). К седьмому сеансу их уровень находился в пределах нормальных значений как у больных acne vulgaris (3,27+0,19 отн.ед.), так и acne rosacea (3,27±0,23 отн.ед.), а накопление Аласенса сопровождалось незначительным увеличением показателей (4,88±0,29 отн.ед. и 4,93+0,3 отн.ед.; р<0,05), снижаясь после облучения до 2,39±0,18 отн.ед. при acne vulgaris и 2,49±0,12 отн. ед. - при acne rosacea Это свидетельствует, что у больных легкой степенью тяжести acne vulgaris и эритематознотелеангиэктатической формой acne rosacea второй подгруппы отсутствует фотоактивация эндопорфиринов и указывает на необходимость дополнительного назначения экзогенных ФС.

До начала ФДТ уровень эндопорфиринов больных acne vulgaris средней степени тяжести (5,69±0,33 отн.ед.) и папулогтустулезной формой acne rosacea (4,72±1,81 отн. ед) второй подгруппы был достоверно повышен по сравнению с контрольными величинами (р<0,05), сохраняясь высоким ко второму сеансу у больных acne vulgaris (5,53±9,54 отн.ед.) и к третьему - у больных acne rosacea (8,77+4,48 отн.ед.), достоверно снижаясь к третьему сеансу у больных acne vulgaris и и к четвертому - у больных acne rosacea (2,67±0,25 отн.ед. и 4,24±1,07 отн.ед.; р<0,05).

Полученные результаты уровня эндопорфиринов и АЖ - ПП IX у пациентов второй подгруппы со средней степенью тяжести acne vulgaris и папулопустулезной формой acne rosacea были такие же как при легкой форме acne vulgaris и эритематознотелеангиэктатической форме acne rosacea, что свидетельствует об единстве патогенетических механизмах ФДТ с аппликацией Аласенса.

При исследовании уровня эндопорфиринов во второй подгруппе больных тяжелой степенью тяжести acne vulgaris и фиматозной формой acne rosacea выявлено их достоверное повышение относительно контрольных значений (6,69±3,48 отн.ед. и 6,83+1,5 отн.ед; р<0,05) и снижение - к четвертому сеансу (4,84±2,4 отн.ед. и 6,79±1,29 отн. ед). Это также может свидетельствовать об истощении резервов эндопорфиринов. Последующие сеансы облучения после аппликации Аласенса у всех больных этой группы характеризовались достоверным повышением показателей эндопорфиринов и АПК - ПП IX, а

после окончания лечения эти параметры нормализовались (3,00±2,57 отн.ед. и 3,28±0,32 отн.ед., р>0,05) относительно контрольных величин.

Полученные данные повышения уровня флуоресценции после применения Аласенса свидетельствуют об увеличении образовании AJIK - ПП IX в очагах пораженной кожи, что связанно с большей активностью в поврежденных клетках AJIA - синтетазы и дефицитом в них феррохелатазы -фермента, превращающего ПП IX в гем. Последующее облучение очагов поражения вызывало развитие фотохимической реакции, приводя к снижению уровня эндо- и экзогенных фотосенсибилизаторов.

Таким образом, анализ полученных результатов динамического исследования уровня порфиринов в коже в подгруппе больных с высоким уровнем эндопорфиринов выявил отсутствие корреляции показателя эндопорфиринов со степенью тяжести acne vulgaris и клинической формой acne rosacea. Нами установлено, что в подгруппе больных с низким уровнем эндопорфиринов Аласенс индуцировал синтез ПП IX, что приводило к повышению эндо- и экзогенных порфиринов в очагах пораженной кожи и обеспечило последующую клиническую эффективность ФДТ.

Анализ клинико-физиологических показателей кожи (кислотность, жирность, влажность) у больных acne vulgaris и acne rosacea с активацией как эндо-, так и экзопорфиринов в процессе ФДТ показал достоверное устранение щелочного сдвига кислотности кожи у 57 (98,2%) больных acne vulgaris (4,64±0,37 и 3,41+0,48; р<0,05) и у 28 (90,3%) acne rosacea (4,81+0,32 и 3,13+0,19, р<0,05), что свидетельствует о восстановлении барьерных свойств кожи.

Повышенная жирность кожи до лечения у больных acne vulgaris после проведения ФДТ у пациентов с активацией эндопорфиринов составила 117,7±18,75 мкг/см2; с активацией экзопорфиринов - 73,28±15,52 мкг/см2 и достоверно нормализовалась у 54 (93,1%) пациентов (р<0,05), свидетельствуя о репарации функции сальных желез и нормализации салооотделения. При нормальном уровне жирности у 25 (80,6%) больных acne rosacea показатели снижались при эндопорфиринах до 33,33±15,77 мкг/см2 и до 25,85+11,99 мкг/см2 - при экзопорфиринах (р<0,05), что обусловлено угнетением функции сальных желез.

Показатели влажности кожи после ФДТ с активацией эндопорфиринов достоверно снижались у 22 (37,9%) больных acne vulgaris до 26,69+11,88 усл. ед. (р<0,05), вероятно под влиянием фототермического эффекта; а у 11 (35,5%) больных acne rosacea наблюдалось достоверное повышение до 45,5±17,37 усл. ед. (р<0,05). Под воздействием ФДТ с аппликацией Аласенса также наблюдалось достоверное повышение влажности кожи у 27 (46,6%) пациентов с acne vulgaris и у 14 (45,2%) с acne rosacea (59,74±11,62 усл. ед и 85,0+11,82 усл. ед.; соответственно р<0,05).

Полученные результаты динамики клинико-физиологических показателей (кислотность, жирность, влажность) указывают на адаптогенный эффект ФДТ,

включающий нормализацию гемодинамики в очагах поражения и восстановление барьерных свойств кожи.

Оценка показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных acne vulgaris и аспе rosacea после лечения

Нами был также проведен анализ показателей иммунитета у больных аспе vulgaris и аспе rosacea после лечения в основной и контрольной группах.

Анализ показателей клеточного звена иммунитета у больных аспе vulgaris и аспе rosacea.

В основной группе больных acne vulgaris, получавших ФДТ. отмечено достоверное снижение нейтрофилов до 53,2±7,5% (р<0,05) при легком и среднетяжелом течении и тенденция к их нормализации при тяжелом (60,0±7,5 %), свидетельствуя о более благоприятном воздействии ФДТ на клеточный иммунитет у больных с легкой и среднетяжелой формами acne vulgaris. При этом было выявлено достоверное повышение исходно низкого количества Т-хелперов (CD3+CD4+) при тяжелом течении acne vulgaris до 41,0+4,9 % (р<0,05), являясь благоприятным прогностическим критерием разрешения воспалительного процесса, свидетельствуя об иммуномодулирующем эффекте ФДТ при тяжелой форме acne vulgaris.

У больных аспе rosacea после лечения отмечалась нормализация содержания Т-лимфоцитов (CD3+) и NK-клеток (CD3-CD16+CD56+) при эритематознотелеангиэктатической форме как в основной (77,0±2,7% и 1338,8±384,9 кл/мкл; 13,4±2,6% и 242,2±107,7 кл/мкл), так и в контрольной группах (75,4±3,8% и 1346,01685,6 кл/мкл; 12,0±4,2% и 198,6±78,3кл/мкл). Тогда как при папулопустулезной форме acne rosacea в контрольной группе отмечалось достоверное снижение абсолютного значения Т-хелперов (CD3+CD4+) (520,5±202,4 кл/мкл; р<0,05) при сохранении нормальных процентных значений (38,1 ±7,5%; р>0,05). Это приводило к достоверному снижению иммунорегуляторного индекса (1,3±0,4; р<0,05) и свидетельствует о развитии относительной вторичной недостаточности клеточного иммунитета.

В результате проведенного лечения отмечалась нормализация параметров клеточного иммунитета в основной группе больных, получавших ФДТ, тогда как в контрольной группе, получавших традиционную терапию, выявлялась относительная вторичная недостаточность клеточного иммунитета, замедляющая разрешение клинических симптомов.

Анализ показателей гуморального иммунитета у больных acne vulgaris и аспе rosacea. У больных аспе vulgaris в основной группе, получавших ФДТ при легком и среднетяжелом, а также при тяжелом течении отмечалась нормализация уровня больших ЦИК в абсолютных значениях (22,0±14,7 у.е./мл и 25,9±12,4 у.е./мл) с тенденцией к восстановлению процентного содержания (8,1±5,2% и 8,4±4,9%) и достоверное повышение абсолютного содержания средних ЦИК (61,6±18,2 у.е./мл и 63,3±21,2 у.е./мл; р<0,05). Уровень малых ЦИК при легком и среднетяжелом течении acne vulgaris достоверно повышался в абсолютных значениях (149,3±31,9 у.е./мл; р<0,05) при тенденции к

снижению в процентных (62,2+6,4 %), а при тяжелом достоверно повышался в процентном содержании (64,2±8,1 %; р<0,05). В контрольной группе больных acne vulgaris, получавших традиционное лечение наблюдалось достоверное снижение больших ЦИК при тяжелом течении acne vulgaris (5,0±1,9% и 14,3±6,9 у.е/мл; р<0,05), при котором дополнительно было выявлено достоверное повышение абсолютного значения средних ЦИК (78,2±22,3 у.е/мл; р<0,05) и достоверное повышение малых ЦИК (64,7±7,9% и 169,5±34,4 у.е./мл; р< 0,05).

При изучении показателей гуморального иммунитета у больных acne rosacea после лечения уровень больших ЦИК достоверно снижался как в основной, так и в контрольной группах при всех формах заболевания в процентном значении (6,7±7,3%; 7,1+6,2%; 4,3±3,3%; 8,7±6,4%; р<0,05) на фоне повышения малых ЦИК, а в контрольной при папулопустулезной форме сопровождался достоверным возрастанием и средних ЦИК(31,3±4,3% и 84,9±29,0 у.е/мл; р<0,05), свидетельствуя о начале разрешения процесса.

Анализ показателей фагоцитоза у больных acne vulgaris и acne rosacea.

В основной группе больных acne vulgaris, получавших ФДТ была выявлена нормализация латекс-теста при легком и среднетяжелом течении (53,2+10,7%), а также тенденция к повышению спонтанного (22,8±6,9% и 21,8±8,5%) и индуцированного НСТ-теста (38,1±9,3% и 36,2±11,2%) при всех формах acne vulgaris, что может свидетельствовать о начальных этапах нормализации показателей. В контрольной группе больных после традиционного лечения как при легком и среднетяжелом, так и при тяжелом течении acne vulgaris наблюдалось достоверное повышение латекс - теста (57,3±7,8% и 53,2+5,8%; р<0,05), спонтанного НСТ-теста (18,3±5,5% и 23,7+7,7%; р<0,05), а при тяжелом - и индуцированного НСТ-теста (43,2±9,4%; р<0,05) на фоне нормализации коэффициента активации. Данные изменения обусловлены антигенным раздражением продуктами цитолиза бактериальных клеток и указывают на сохранение остаточных явлений воспалительного процесса и замедление восстановления фагоцитарного звена.

При анализе показателей фагоцитоза у больных acne rosacea после лечения при эритематознотелеангиэктатической форме как в основной, так и в контрольной группах отмечена тенденция к снижению спонтанного НСТ-теста (21,0±4,5 % и 20,4±2,2%) и нормализации индуцированного НСТ-теста (34,6+14,1% и 38,4±4,0%). А при папулопустулезной форме в основной группе после ФДТ было выявлено сохранение повышенного латекс-теста (61,8±13,8%), спонтанного и индуцированного НСТ-теста (25,5±8,2% и 43,3+13,5%). Кроме того, в контрольной группе при папулопустулезной форме acne rosacea было выявлено повышение уровня секреции IgG (15,2±2,2 г/л; р<0,05) и тенденция к нормализации В-лимфоцитов, что свидетельствует о замедлении разрешения хронического воспалительного процесса. Под влиянием проведенной терапии отмечалась тенденция к нормализации исследуемых показателей с сохранением активации фагоцитоза при папулопустулезной форме acne rosacea, обусловленное повышенным поступлением продуктов воспаления в

кровеносное русло, более выраженной в основной группе больных, получавших ФДТ по сравнению с контрольной группой, получавших традиционную терапию.

Оценка содержания IL-la и VEGF в сыворотке крови наблюдаемых больных acne vulgaris и acne rosacea

После ФДТ проводили оценку содержания IL-la и VEGF в сыворотке крови больных acne vulgaris и acne rosacea.

Содержания IL-la в сыворотке крови у больных acne vulgaris и acne rosacea после ФДТ показано на рис. 7 а и 7 б.

Рис. 7 а. Содержание IL-la (пг/мл) в сыворотке крови больных acne vulgaris до и после ФДТ с активацией эндо- и экзогенных порфиринов.

!—1—I

одг | >8

риноа (п-В) »

Рис. 7 б. Содержание IL-la (пг/мл) в сыворотке крови больных acne rosacea до н после ФДТ с активацией эндо- и экзогенных порфиринов.

Приведенные данные подтверждают равнозначный достоверный (р<0,05) противовоспалительный эффект обоих способов ФДТ (с активацией эндогенных и экзогенных порфиринов).

Анализ содержания VEGF в сыворотке крови больных acne vulgaris и acne rosacea после ФДТ представлен на рис. 8 а и 8 б.

Я] Ь П 71 54 87Й6

1 Г~|

с активацией энпогшных порфиринов (п»10)

Рис. 8 а. Содержание VEGF (пг/мл) у больных acne vulgaris до и после ФДТ с активацией эндо- и экзогенных порфирниов.

S

£ 150

52|2Б 6V5 1 пп 12^72 14^81

контроль (п=10) с активацией зццогенных порфиринов (п=8) до *й экзогенных порфиринов (п=5)

Рис. 8 б. СодержаниеУЕСК (пг/мл) у больных acne rosacea до и после ФДТ с активацией эндо- и экзогенных порфиринов.

Как видно из данных рис.8 а и 8 б после проведения ФДТ с активацией эндогенных порфиринов у пациентов acne vulgaris вызывала тенденцию к снижению цитокина, a acne rosacea - достоверное повышение; ФДТ с активацией экзогенных порфиринов как у больных acne vulgaris, так и acne rosacea - достоверное повышение (р<0,05), что вероятно, обусловлено выраженной активацией репаративных процессов и является прогностически благоприятным критерием.

Следовательно, полученные результаты в сочетании с клиническим регрессом у больных acne vulgaris и acne rosacea дают основание полагать, что достоверное снижение содержания IL-la в сыворотке крови до уровня контрольных значений подтверждает противовоспалительный эффект ФДТ с активацией эндо- и экзопорфиринов, что проявляется разрешением воспалительных папулопустул, узлов и инфильтратов. А повышение в сыворотке крови наблюдаемых пациентов содержания VEGF свидетельствует об активации у них пластических процессов и нормализации функционирования микроциркуляторного русла, являясь прогностически благоприятным критерием. Такая динамика исследованных метаболитов относит их к достоверным маркерам положительной динамики реабилитации в процессе нового способа терапии.

Анализ катамнестических данных 41 больного основной группы, получавших ФДТ, включая 26 больных acne vulgaris и 15 - acne rosacea, и 26 больных контрольной группы, получавших традиционное лечение - 16 и 10 больных соответственно показал, что длительность ремиссии в основной группе больных значительно превышала сроки ремиссии в контрольной группе и составила у больных acne vulgaris 18 месяцев (6 больных), 12 месяцев (13 больных), 9 месяцев (3 больных), 6 месяцев (4 больных) и у больных acne rosacea 10 месяцев (6 больных), 6 месяцев (9 больных). В контрольной группе у больных acne vulgaris ремиссия 9 месяцев (5 больных), 6 месяцев (3 больных), 3 месяца (8 больных), у больных acne rosacea - 2 месяца (4 больных) и 3 месяца (6 больных).

Таким образом, продолжительность ремиссии в основной группе, получавших ФДТ у больных acne vulgaris составила - 10,9±4,2 мес., у больных acne rosacea - 8,2±3,4 мес., в контрольной группе, получавших традиционное лечение - 4,2±2,4 мес. и 2,4±0,7 мес., соответственно.

Разработанный нами метод фотодинамической терапии больных acne vulgaris и acne rosacea является высокоэффективным и патогенетически обоснованным, что подтверждается регрессом проявлений патологического процесса, нормализацией иммунологических параметров, восстановлением барьерных свойств кожи и является методом выбора.

ВЫВОДЫ:

1. Анализ обследованных 121 больных (основной и контрольной группы, достоверно сопоставимых по сравниваемым характеристикам) acne vulgaris (соответственно - 58 и 20) и acne rosacea (31 и 12) показал, что оба дерматоза

чаще встречались у лиц молодого возраста до 30 лет - 74 (61,2%) больной. При этом с легкой формой acne vulgaris было 12 (15,4%) больных, со средней - 28 (35,8%) и с тяжелой - 38 (48,8%); а с эритематознотелеангиэктатической формой acne rosacea - 16 (37,2%), с папулопустулезной - 25 (58,2%) и с фиматозной - 2 (4,6%).

2. Сравнительный анализ выявил положительную динамику патогенетически значимых функциональных параметров кожи под влиянием ФДТ, которые достоверно изменялись от щелочного рН до кислотного у 98,2% больных acne vulgaris и у 90,3% acne rosacea. Отмечено достоверное снижение уровня жирности у 93,1% больных acne vulgaris и сохранение нормальных показателей - у 80,6% больных acne rosacea. Установлено сохранение нормальных параметров влажности кожи у больных acne vulgaris и устранение ее снижения у больных acne rosacea. Влияние ФДТ заключается в совокупной коррекции железистого аппарата кожи и микрососудов, что обеспечивает восстановление барьерных свойств кожи.

3. Выявленный дисбаланс клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также показателей фагоцитоза у больных acne vulgaris и acne rosacea свидетельствуют о развитии сочетанной вторичной иммунологической недостаточности, отягощающей течение этих дерматозов. Показано, что в результате курсовой ФДТ наступает нормализация показателей иммунного статуса, достоверное снижение уровня IL-la в сыворотке крови больных аспе vulgaris и acne rosacea, сочетающиеся с коррекцией уровня эндо- и экзогеннных порфиринов, что подтверждает наличие существенного противовоспалительного эффекта, свидетельствует об улучшении кровоснабжения и кислородного обеспечения кожи и коррелирует с клиническим разрешением у 87,3% больных. Высокая эффективность ФДТ доказывается также достоверным повышением в сыворотке крови уровня VEGF - сосудистого эндотелиального фактора роста, что свидетельствует об активации пластических процессов за счет усиления ее васкуляризации и потому является прогностически благоприятным критерием.

4. Фотодинамическая терапия высокоэффективна в лечении больных аспе vulgaris и аспе rosacea. Так, в основной группе клиническая ремиссия была достигнута у 44 (75,9%) больных acne vulgaris и 17 (54,8%) - аспе rosacea, значительное улучшение - у 12 (20,7%) и 10 (32,3%), улучшение - у 2 (3,4%) и 4 (12,9%). В контрольной группе клиническая ремиссия отмечена у 14 (70%) больных acne vulgaris и у 5 (41,7%) - аспе rosacea, значительное улучшение -у 3 (15%) и 3 (25%), улучшение - у 3 (15%) и 4 (33,3%). Достоверные преимущества ФДТ перед традиционным метом лечения подтверждены и стабильностью полученных результатов, которую отражает длительность клинической ремиссии. В основной группе ее сроки у больных acne vulgaris составили 10,9±4,2 мес. и у больных аспе rosacea - 8,2+3,4 мес., тогда как в контрольной - соответственно - лишь 4,2±2,4 мес. и 2,4±0,7 мес., что свидетельствует о полноте терапевтического эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Разработанный метод ФДТ способствует достижению быстрого и стойкого клинического эффекта, обеспечивает нормализацию физиологических параметров и показателей иммунного статуса, а также увеличение продолжительности ремиссии в 2,5-3 раза.

2. Для достижения клинического эффекта курсовой ФДТ у пациентов acne vulgaris и acne rosacea с физиологической и экономической точек зрения рекомендуется метод с активацией эндогенных порфиринов с последующим применением экзопорфиринов. При этом у пациентов с высоким уровнем эндогенных порфиринов в коже рекомендуется проведение 4-8 сеансов, а с низким - применять топический экзогенный фотосенсибилизатор (ФС) -Аласенс с последующим проведением 5-10 процедур.

3. Следует учитывать, что снижение уровня IL-1а в сыворотке крови больных acne vulgaris и acne rosacea наряду с повышением содержания в ней сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) под влиянием ФДТ свидетельствует о противовоспалительном эффекте и является прогностически благоприятным критерием активации репаративных процессов в пораженной коже.

4. Полученные результаты впервые научно обосновывают необходимость включения ФДТ в программу комплексного лечения пациентов с acne vulgaris и acne rosacea.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Demina О.М., Butov Y.S. Essential problems in laser vascular coagulation // Abstracts of 1st International Conference "Skin & Environment", Moscow - St. Petersburg, Russia 1-6 June 2005, P. 44.

2. Бутов Ю.С., Демина O.M. К вопросу лазерной терапии телеангиэктазий // Российский журнал кожных и венерических болезней, М., 2006, № 2, с.53-57.

3. Бутов Ю.С., Демина О.М. Терапевтическая коррекция и профилактика сосудистых аномалий кожи // Тезисы материалов XI Международного Конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Тенерифе, Испания 22-29 апреля 2006. - Аллергология и иммунология. М., Изд. «Медицина-Здоровье», Т. 7, №1 Март, 2006, с. 136.

4. Бутов Ю.С., Демина О.М., Васенова В.Ю., Школьников М.М.. К вопросу о патогенезе, клинике и терапии розацеа // Клиническая дерматология и венерология, М., 2006, №2, с. 95-97.

5. Демина О.М., Ахтямов С.Н., Бутов Ю.С.. Некоторые аспекты патогенеза розацеа и новые методы терапии // Материалы VI Международного Конгресса Эстетической медицины, Москва 7-9 сентября 2006, с. 11-12.

6. Демина О.М., Бутов Ю.С., Ахтямов С.Н., Кузьмин С.Г. Фотодинамическая терапия акне // Тезисы научных работ II Всероссийского Конгресса дерматовенерологов, Санкт-Петербург, 2007, с. 50.

7. Бутов Ю.С., Ахтямов С.Н, Демина О.М., Каримова Л.Н., Кузьмин С.Г., Лощенов В.Б.. Фотодинамическая терапия угревой болезни // Российский журнал кожных и венерических болезней, М., 2007, №3, с. 64-68.

8. Бутов Ю.С., Ахтямов С.Н., Демина О.М., Кузьмин С.Г. Фотодинамическая терапия угревой болезни // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматовенерологии», посвященной 75-летию кафедры дерматовенерологии Самарского государственного медицинского университета и 115-летию со дня рождения А.С. Зенина, Самара 2007, с. 50-51.

9. Бутов Ю.С., Ахтямов С.Н., Демина О.М. Фотодинамическая терапия в лечении вульгарных угрей // Сборник материалов республиканской научно-практической конференции, посвященной 80-летию Якутского республиканского кожно-венерологического диспансера «Развитие дерматовенерологической службы в республике Саха (Якутия): реальность и перспективы», Якутск, 2007, с. 69-70.

Ю.Бутов Ю.С., Ахтямов С.Н., Демина О.М. Фотодинамическая терапия акне // Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции «Современные вопросы дерматологии и венерологии», посвященной 15-летию кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ и отделения дерматоаллергологии РДКБ, М.: Мед. книга, 2007, с. 183-184.

П.Демина О.М., Бутов Ю.С., Ахтямов С.Н., Кузьмин С.Г. Особенности применения фотодинамической терапии у больных розацеа // Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии», М., РГМУ, 2008, с. 44-48.

Список сокращений:

АЛК - ППIX - протопорфирин, индуцированный 5-аминолевулиновой кислотой

ИЛ (1Ь) - интерлейкин

^ - иммуноглобулин

СВФ - сально-волосяной фолликул

СОЗ+ - Т- лимфоциты

СОЗ+СБ4+ - Т- хелперы

СОЗ+СБ8+ - Т- цитотоксические лимфоциты

СВЗ-СБ16+С056+ - Ж-клетки

СР19+- В-лимфоциты

СБ4+/С08+ - иммунорегуляторный индекс

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ФДТ - фотодинамическая терапия

ФС - фотосенсибилизатор

УЕОБ - сосудистый эндотелиальный фактор роста

5-АЖ - 5-аминолевулиновая кислота

Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы. Среди дерматозов, вызывающих психологический дискомфорт и социальную дезадаптацию существенная доля приходится на acne vulgaris и acne rosacea. Эти два заболевания с различной степенью выраженности поражают преимущественно кожу лица и туловища, сопровождаясь нередко торпидным течением, резистентным к проводимой терапии. Указывается, что возрастной диапазон acne vulgaris в 93% случаев варьирует от 12 до 30 лет, а при acne rosacea - в 10% - от 30 до 50 (Анфимова Н.А., 2005; Монахов С.А., 2005; Gollnick Н., 2003; Gold М., 2007; Lee D. et al., 2008).

Известно, что в патогенезе acne vulgaris важную роль играют гиперсекреция кожного сала, патологический фолликулярный гиперкератоз, плотная колонизация поверхности кожи P.acnes и другими возбудителями на фоне генетической предрасположенности (Потекаев Н.Н., 2007; Кпог Т., 2005; Ozolins M.et al., 2005; Nakatsuji Т. et al., 2008).

В возникновении acne rosacea накоплены сведения о функциональной несостоятельности сосудов, провоцируемые как экзогенными, так и эндогенными факторами, включая патологию желудочно-кишечного тракта, ассоциированную с Helicobacter pylori, инвазию Demodex folliculorum и др. (Карлова В.В. с соавт., 2005; Галкина О.А., 2007; Diamantis S. et al., 2006; Rosina P. et al., 2006; Barco D. et al., 2008).

Несмотря на многочисленные публикации, посвященные acne vulgaris и acne rosacea, до сих пор нет полной ясности в вопросах этиологии и патогенеза (Djakovic Z. et al., 2003; Dahl M., 2004; Grawford G. et al., 2004; Buechner S., 2005; Katz B. etal., 2006).

В литературе обсуждаются противоречивые сведения о роли иммунной системы в их развитии, связанные с дисбалансом клеточного и гуморального звеньев иммунитета с участием системы провоспалительных цитокинов (Федотов В.П., 2004; Ozolins М. et al., 2005; Nagy I. et al., 2006; Wilcox H. et al., 2007; Yamasaki K. et al., 2007; Smith J. et al., 2007; Nakatsuji T. et al., 2008).

Показана целесообразность использования флуоресцентной диагностики при ряде заболеваний, основанной на участии порфиринов и их фотопродуктов (Морозова Н.Б., 2007; Haedersdal М. et al., 2008).

Сообщается о временном эффекте при использовании антибиотиков, антиандрогенов, ретиноидов, антисептиков в период применения (Thielitz А. et al., 2008; Fenner J. et al., 2008). При этом длительное использование лекарственных препаратов сопровождается возникновением побочных реакций и осложнений в виде резистентности бактериальной флоры к антибиотикам, токсического воздействия на печень, особенно от применения системных ретиноидов, что не всегда позволяет достичь желаемого результата (Ochsendorf F., 2006; Kerkhof P. et al., 2006; Gold M. et al., 2007; Yung A. et al., 2007; Katsambas A. et al., 2008).

Все вышеизложенное дает основание для углубленного исследования патогенеза acne vulgaris и acne rosacea и разработки эффективных альтернативных терапевтических технологий, к которым можно отнести фотодинамическую терапию (ФДТ), а также изучение ее влияния на клинико-патогенетические звенья различных форм акне. Цель исследования:

Изучить влияние фотодинамической терапии на клинико-физиологические параметры и иммунологические показатели у больных acne vulgaris и acne rosacea и оценить ее эффективность. Задачи исследования:

1. Провести анализ клинических особенностей acne vulgaris и acne rosacea у наблюдаемых больных (основной и контрольной групп, достоверно сопоставимых по сравниваемым характеристикам).

2. Оценить функциональные показатели кожи - кислотность, жирность, влажность, а также уровни эндогенных порфиринов и AJIK-индуцированного протопорфирина IX (АЛК - ППIX) в коже.

3. Исследовать показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, включая содержание интерлейкина la (IL-la) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в динамике.

4. Обосновать режим ФДТ больных acne vulgaris и acne rosacea и оценить ее эффективность.

Научная новизна исследования. Впервые разработана технология фотодинамической терапии (ФДТ) с активацией эндо- и экзопорфиринов у больных acne vulgaris и acne rosacea на основании мониторингового сравнительного исследования уровня эндогенных порфиринов в коже при снижении которых показана возможность их замещения экзогенным фотосенсибилизатором (ФС) — Аласенс (5-аминолевулиновал кислота (5-AJIK), ФГУП «ГНУ НИОПИК», Россия) с индукцией образования протопорфирина IX в коже.

Впервые выявлен адаптогенный корригирующий эффект ФДТ с активацией эндо- и экзопорфиринов в отношении функциональных параметров кожи (кислотность, жирность, влажность), свидетельствующий о восстановлении функционирования липидной мантии кожи у большинства наблюдаемых пациентов.

Впервые показано положительное влияние ФДТ на параметры клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, включая показатели в сыворотке крови Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, иммуноглобулинов, фагоцитарной активности, а также интерлейкина la (IL-la) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и их динамика в сочетании с клинической эффективностью.

Практическое значение результатов исследования. По результатам исследования разработан высокоэффективный патогенетически обоснованный метод ФДТ больных acne vulgaris и acne rosacea, который обеспечивает устранение клинических проявлений заболеваний и удлинение периода клинической ремиссии у больных acne vulgaris и acne rosacea соответственно в течение 10,9±4,2 мес. и 8,2+3,4 мес., тогда как в контрольной - лишь 4,2±2,4 мес. и 2,4±0,7 мес. Полученные результаты впервые научно обосновывают целесообразность включения ФДТ в программу лечения больных acne vulgaris и acne rosacea.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Разработанный метод ФДТ больных акне и розацеа используется в лекционном материале кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, а также был использован для лечения амбулаторных больных КВКД №10, №18, №23.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на I Международной конференции «Кожа и окружающая среда. Реакция кожи на внешние стимулы и повреждения» (г. Москва, июнь, 2005); Юбилейной научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней, клинической микологии с курсом дерматокосметологии ФУВ РГМУ «Новое в дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 100-летию Университета (г. Москва, октябрь, 2005); VI Международном Конгрессе Эстетической Медицины (г. Москва, сентябрь, 2006); 3-й ежегодной конференции «Новые аспекты патогенеза, диагностики и терапии в дерматовенерологии, микологии и врачебной косметологии» (г. Москва, декабрь, 2006); Научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ совместно с ККВД № 23 (г. Москва, май, 2007); II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (г. Москва, сентябрь, 2007); 21st World Congress of Dermatology «Global Dermatology for a Globalized World» (Buenos Aires, Argentina September 30 — October 5, 2007); Юбилейной XXV научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология: от истории к инновациям» (г. Москва, январь, 2008); Научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ совместно с ККВД № 23 (г. Москва, март, 2008); XIII Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (г. Москва, апрель 2008); Научно-практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» (г. Москва, май, 2008); заседании Московского научного общества дерматовенерологов (г. Москва, июнь, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на 142 страницах машинописного текста и состоят из введения, обзора литературы, глав: материалы и методы исследования, собственные исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации; иллюстрированы 46 таблицами и 21 рисунком. Библиография включает 211 источников литературы (80 - отечественных и 131 — иностранных авторов).

ВЫВОДЫ:

1. Анализ обследованных 121 больных (основной и контрольной группы, достоверно сопоставимых по сравниваемым характеристикам) acne vulgaris (соответственно - 58 и 20) и acne rosacea (31 и 12) показал, что оба дерматоза чаще встречались у лиц молодого возраста до 30 лет - 74 (61,2%) больной. При этом с легкой формой acne vulgaris было 12 (15,4%) больных, со средней - 28 (35,8%) и с тяжелой - 38 (48,8%); а с эритематознотелеангиэк-татической формой acne rosacea — 16 (37,2%), с папулопустулезной - 25 (58,2%) и с фиматозной - 2 (4,6%).

2. Сравнительный анализ выявил положительную динамику патогенетически значимых функциональных параметров кожи под влиянием ФДТ, которые достоверно изменялись от щелочного рН до кислотного у 98,2% больных acne vulgaris и у 90,3% acne rosacea. Отмечено достоверное снижение уровня жирности у 93,1%) больных acne vulgaris и сохранение нормальных показателей - у 80,6%) больных acne rosacea. Установлено сохранение нормальных параметров влажности кожи у больных acne vulgaris и устранение ее снижения у больных acne rosacea. Влияние ФДТ заключается в совокупной коррекции железистого аппарата кожи и микрососудов, что обеспечивает восстановление барьерных свойств кожи.

3. Выявленный дисбаланс клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также показателей фагоцитоза у больных acne vulgaris и acne rosacea свидетельствуют о развитии сочетанной вторичной иммунологической недостаточности, отягощающей течение этих дерматозов. Показано, что в результате курсовой ФДТ наступает нормализация показателей иммунного статуса, достоверное снижение уровня IL-la в сыворотке крови больных acne vulgaris и acne rosacea, сочетающиеся с коррекцией уровня эндо- и эк-зогеннных порфиринов, что подтверждает наличие существенного противовоспалительного эффекта, свидетельствует об улучшении кровоснабжения и кислородного обеспечения кожи и коррелирует с клиническим разрешением у 87,3%) больных. Высокая эффективность ФДТ доказывается также достоверным повышением в сыворотке крови уровня VEGF - сосудистого эндотелиального фактора роста, что свидетельствует об активации пластических процессов за счет усиления ее васкуляризации и потому является прогностически благоприятным критерием.

4. Фотодинамическая терапия высокоэффективна в лечении больных аспе vulgaris и аспе rosacea. Так, в основной группе клиническая ремиссия была достигнута у 44 (75,9%) больных acne vulgaris и 17 (54,8%) - аспе rosacea, значительное улучшение — у 12 (20,7%) и 10 (32,3%), улучшение — у 2 (3,4%) и 4 (12,9%). В контрольной группе клиническая ремиссия отмечена у 14 (70%) больных acne vulgaris и у 5 (41,7%) - аспе rosacea, значительное улучшение - у 3 (15%) и 3 (25%), улучшение - у 3 (15%) и 4 (33,3%). Достоверные преимущества ФДТ перед традиционным методом лечения подтверждены и стабильностью полученных результатов, которую отражает длительность клинической ремиссии. В основной группе ее сроки у больных acne vulgaris составили 10,9±4,2 мес. и у больных аспе rosacea - 8,2±3,4 мес., тогда как в контрольной — соответственно — лишь 4,2±2,4 мес. и 2,4±0,7 мес., что свидетельствует о полноте терапевтического эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Разработанный метод ФДТ способствует достижению быстрого и стойкого клинического эффекта, обеспечивает нормализацию физиологических параметров и показателей иммунного статуса, а также увеличение продолжительности ремиссии в 2,5-3 раза.

2. Для достижения клинического эффекта курсовой ФДТ у пациентов acne vulgaris и acne rosacea с физиологической и экономической точек зрения рекомендуется метод с активацией эндогенных порфиринов с последующим применением экзопорфиринов. При этом у пациентов с высоким уровнем эндогенных порфиринов в коже рекомендуется проведение 4-8 сеансов, а с низким - применять топический экзогенный фотосенсибилизатор (ФС) - Аласенс с последующим проведением 5-10 процедур.

3. Следует учитывать, что снижение уровня IL-la в сыворотке крови больных acne vulgaris и acne rosacea наряду с повышением содержания в ней сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) под влиянием ФДТ свидетельствует о противовоспалительном эффекте и является прогностически благоприятным критерием активации репаративных процессов в пораженной коже.

4. Полученные результаты впервые научно обосновывают необходимость включения ФДТ в программу комплексного лечения пациентов с acne vulgaris и acne rosacea.