Формирование сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 1-го типа у детей и их коррекция

Алимова, Ирина Леонидовна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Формирование сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 1-го типа у детей и их коррекция

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Алимова, Ирина Леонидовна Смоленск 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Формирование сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 1-го типа у детей и их коррекция

На правах рукописи

АЛИМОВА ИРИНА ЛЕОНИДОВНА

ФОРМИРОВАНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА У ДЕТЕЙ И ИХ КОРРЕКЦИЯ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Смоленск 2004

Работа выполнена в Смоленской государственной медицинской академии

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Козлова Людмила Вячеславовна Доктор медицинских наук Сухорукое Владимир Сергеевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Леонтьева Ирина Викторовна Доктор медицинских наук, профессор Тогузов Руслан Тимофеевич Доктор медицинских наук, профессор Шаробаро Валентина Егоровна

Ведущая организация:

Научный центр здоровья детей Российской АМН

Защита диссертации состоится года в

//С-часов на заседании диссертационного совета Д 208.097.02 Смоленской государственной медицинской академии по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии

Автореферат разослан

004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д. м. н., профессор

А.А. Яйленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Медико-социальное значение сахарного диабета 1 типа определяется ростом заболеваемости и развитием хронических осложнений, приводящих к инвалидизации и смертности в молодом возрасте.

В Российской Федерации зарегистрировано 285000 больных сахарным диабетом 1 типа, из них почти 10% составляют дети и подростки, и ежегодно заболеваемость увеличивается в среднем на 5% [Дедов И.И. и соавт., 2003; Касаткина Э.П. и соавт., 1999].

В настоящее время при развитии сахарного диабета 1 типа в детском возрасте продолжительность жизни больных остается ниже среднепопу-ляционной [Сунцов Ю.И. и соавт., 2002]. Основной причиной смерти являются сердечно-сосудистые осложнения, среди которых миокардиодист-рофия наиболее часто приводит к развитию сердечной недостаточности, а кардиальная автономная нейропатия играет главную роль в развитии внезапной сердечной смерти [Александров А.А., 2003; Соколов Е.И., 2002; Балаболкин М.И. и соавт., 2002; Ziegler D., 1994; Левина Л.И., 1989].

Формирование поздних осложнений сахарного диабета начинается в детском возрасте [Петеркова В.А. и соавт., 2003; Ludvigsson J. et al., 2001]. Однако сведения о распространенности кардиальной автономной нейро-патии и миокардиодистрофии у детей единичны, что связано с отсутствием клинически значимых проявлений и унифицированных рекомендаций по доклинической диагностике данных осложнений [Кузнецова И.Г. и соавт., 2003; Гнусаев С.Ф. и соавт., 2002; Gotzsche О. et al., 1996; Raev D.C., 1994]. С этих позиций разработка и внедрение методов раннего выявления сердечно-сосудистых осложнений приобретают первостепенное значение именно в детском возрасте, поскольку своевременная профилактическая терапия способна предотвратить прогрессирование патологического процесса и развитие тяжелых форм заболевания [Дедов И.И. и соавт., 2003; White N.H. et al., 2001; Deckers S. et al., 2001; Касаткина Э.П. и соавт., 1999; Holder M. et al., 1997].

H R ?004; Ат^кея^утргт A.A., РОС. HiitunHint.uiu ■ I

2003; Wallace С, 2000; Капелько В.И., 1999; Кушаковский М.С., 1998], сопутствующим течению заболевания. Поскольку выявление и активная коррекция факторов риска являются необходимыми и обязательными условиями лечения больных сахарным диабетом, интерес представляет изучение вклада факторов, определяющих энергетическое обеспечение сердечной деятельности, на разных этапах формирования кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии у детей.

Поддержание углеводного обмена в рамках компенсации является главной мерой первичной и вторичной профилактики поздних осложнений сахарного диабета [DCCT, 1993]. Однако современная схема лечения не позволяет добиться оптимального уровня компенсации заболевания (НЬА1с<7,6%) у большинства детей, особенно подросткового возраста [Дедов И.И. и соавт., 2003; Сивоус Г.И. и соавт., 2003; Kordonouri О. et al., 1999; Mortensen H.B., 1998]. Поэтому на фоне сохраняющегося высокого риска развития и прогрессирования специфических осложнений актуальным является разработка методов комплексной терапии больных сахарным диабетом с использованием медикаментозных средств, направленных на различные звенья патогенеза сердечно-сосудистых осложнений. Вместе с тем на сегодняшний день отсутствует единство взглядов на подходы к лечению и профилактике кардиальной автономной нейропатии и миокар-диодистрофии у детей, больных сахарным диабетом 1 типа [Чернышева Ю.Л. и соавт., 2002; Лукушкина Е.Ф. и соавт., 2000; Галенок В.А. и соавт., 1999; Turpeinen A.K. et al., 1999].

Таким образом, учитывая прогностическую значимость и возможность регресса начальных стадий кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии, практический интерес представляют изучение факторов риска, разработка и внедрение методов доклинической диагностики и принципов коррекции сердечно-сосудистых осложнений в детском возрасте.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании комплексного исследования энергетического обмена и структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы изучить особенности формирования кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии при сахарном диабете 1 типа у детей и разработать принципы их коррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать распространенность и структуру кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии при СД 1 типа у детей.

2. Выявить стадийность развития кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии при СД 1 типа у детей.

3. Определить значение основных факторов риска формирования кар-днальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии при СД 1 типа у детей.

4. Изучить динамику состояния клеточного энергообмена у детей, больных СД 1 типа, по данным цитохимического анализа лимфоцитов периферической крови.

5. Провести сравнительный анализ клинических, цитохимических, биохимических и иммунологических показателей при СД 1 типа у детей.

6. Определить значение вегетативной дисфункции в формировании адаптационно-компенсаторных реакций сердечно-сосудистой системы на разных стадиях заболевания у детей, больных СД 1 типа.

7. Установить структурно-функциональные особенности сердечнососудистой системы в зависимости от состояния энергетического обмена при СД 1 типа у детей.

8. Обосновать применение энерготропной коррекции сердечно-сосудистых осложнений при СД 1 типа у детей и оценить ее эффективность.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Изучена распространенность и структура кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии при СД 1 типа у детей. Показано, что в детском возрасте регистрируются доклинические стадии развития данных осложнений.

Установлена стадийность формирования кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии. Начальная стадия кардиальной автономной нейропатии характеризуется нарушением парасимпатической иннервации сердца, что проявляется снижением вариабельности сердечного ритма, развитием синусовой тахикардии, нарушением циркадного профиля ЧСС и АД. К начальным признакам диабетической миокардиодистрофии относится диастолическая дисфункции ЛЖ, характеризующаяся перераспределением трансмитрального диастолического потока в пользу предсердного компонента на фоне формирования гипертрофии и повышения диастолической ригидности миокарда.

Доказана взаимосвязь между диастолической функцией ЛЖ и автономной иннервацией сердца при сахарном диабете 1 типа у детей. Начальные стадии кардиальной автономной нейропатии способствуют формированию диастолической дисфункции ЛЖ.

Показано, что нарушения энергетического обмена, проявляющиеся гипергликемий, гиперлактатемией, дислипидемией, низкой активностью СДГ и а-ГФДГ, являются наиболее значимыми факторами риска формирования диабетических сердечно-сосудистых осложнений у детей.

Установлено, что в динамике заболевания стадийность нарушения энергетического обмена от гиперактивации до ингибирования аэробного метаболизма сопровождается структурно-функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы. У больных в стадии напряжения энергетического обмена отмечено преобладание гиперкинетического типа гемодинамики (77%). Снижение интенсивности аэробного метаболизма сопровождается формированием миокардиодистрофии с нарушением диастолической (40,9%) и систолической (13,6%) функций ЛЖ, а также карди-алыюй автономной нейропатии (31%).

Выявлен разнонаправленный характер изменений энергетического обмена при СД 1 типа у детей в зависимости от клинического течения, степени тяжести и длительности заболевания. Высокая интенсивность процессов энергообмена наблюдается у пациентов при манифестации диабета в пубертатном возрасте, лабильной компенсации углеводного обмена и длительности заболевания до 5 лет, наличии диффузного нетоксического зоба. Снижение интенсивности процессов аэробного энергообмена характерно для пациентов с длительностью заболевания более 5 лет, задержкой физического и полового развития, наличием жирового гепатоза и периферической нейропатии.

Определена роль вегетативной дисфункции в развитии адаптационно-приспособительных реакций сердечно-сосудистой системы при СД 1 типа у детей. В динамике заболевания при нарушениях энергетического обмена напряжение и перенапряжение компенсаторно-приспособительных механизмов сменяются истощением и срывом адаптационных реакций, что способствует формированию сердечно-сосудистых осложнений.

Выявлены дополнительные маркеры для диагностики состояния энергетического обмена при СД 1 типа у детей, основанные на цитохимическом анализе активности ферментов лимфоцитов периферической крови.

виях декомпенсации углеводного обмена. При высокой активности СДГ наблюдаются усиление гликолитических процессов, повышение уровня общего холестерина, активация свободно-радикального окисления и системы антиоксидантной защиты. При низкой активности СДГ на фоне дальнейшего усиления гликолиза и липидной пероксидации отмечаются инги-бирование антиоксидантной системы, развитие дислипидемии.

Выявлено наличие положительной взаимосвязи между состоянием клеточного энергообмена и функциональной активностью Т- и В-лимфо-цитов (CD71 и CD23), что в динамике заболевания отражает стадийность течения аутоиммунного процесса и, возможно, является иммунопатогене-тической основой формирования осложнений СД 1 типа.

Показано, что достижение компенсации углеводного обмена (НbA1с<7,6%) у детей с кардиальной автономной нейропатией и миокар-диодистрофией не приводит к нормализации структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы. На основании установленного вклада нарушений энергетического обмена в формирование сердечнососудистых осложнений обоснован комплексный подход к их терапии с применением энерготропных препаратов. Доказана эффективность использования а-липоевой кислоты и витаминно-минеральных комплексов в лечении кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании проведенной активной диагностики создана база данных о распространенности и структуре сердечно-сосудистых осложнений при СД 1 типа у детей, что позволило повысить эффективность организации диспансерного наблюдения и улучшить планирование работы региональной диабетологической службы.

Установлено, что основную группу риска по формированию кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии составляют дети с неудовлетворительной компенсацией заболевания и нарушениями энергетического обмена. Поэтому комплекс мероприятий, включающий качественное обучение пациентов, создание и поддержание стойкой мотивации больных и их родителей на самоконтроль заболевания, является основой профилактики данных осложнений.

Для доклинической диагностики сердечно-сосудистых осложнений обоснована необходимость динамического применения инструментальных методов исследования: КИГ для выявления кардиальной автономной нейропатии и доплерЭхоКГ для диагностики миокардиодистрофии.

Показано, что наиболее доступным и информативным методом диагностики ранней стадии формирования кардиальной автономной нейропа-тии является КИТ с использованием компьютерной программы обработки данных.

Для диагностики начальных стадий формирования миокардиодист-рофии у детей с нарушениями энергетического обмена обоснована целесообразность проведения доплерЭхоКГ на фоне пробы с физической нагрузкой и определение миокардиального резерва.

Показано, что информативным, простым в исполнении, непродолжительным во времени, не требующим использования дорогостоящего оборудования, скрининг-методом диагностики состояния энергетического обмена и выделения группы риска по формированию сердечно-сосудистых осложнений при СД1 типа у детей является визуальный морфометри-ческий цитохимический анализ активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови.

Разработаны схемы энерготропной коррекции нарушений энергетического обмена и сердечно-сосудистых осложнений, доказана эффективность применения а-липоевой кислоты и витаминно-минеральных комплексов у детей с кардиальной автономной нейропатией и миокардиодист-рофией.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях Смоленского отделения Союза педиатров России (Смоленск, 2000,

2001), областной и городской конференциях врачей-педиатров (Смоленск, 2001, 2002), I Всероссийской конференции "Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология)» (Москва, 2001), I и II Всероссийских конгрессах "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии" (Москва, 2002,2003), на X Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Смоленск,

2002), Национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002), Всероссийских семинарах «Проблемы сохранения здоровья детей и подростков в амбулаторно-поликлинических условиях» (Москва, 2003,2004), III Всероссийском семинаре детских кардиологов (Архангельск, 2003), конференции с международным участием «Практикующий врач» (Рим,

2003).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В практике работы областной детской клинической больницы (г. Смоленск), областного детского диабетологического центра (г. Смоленск), клинико-диагностического центра (г. Брянск), МЛПУ «Городская детская больница» (г. Калуга), Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ используются цитохимический метод диагностики нарушений энергетического обмена, определение лактата, липидного обмена, доплер-ЭхоКГ с оценкой диастолической функции ЛЖ в покое и при использовании физической нагрузки, холтеровское мониторирование с оценкой вариабельности ритма сердца, суточное мониторирование АД, а также методы энер-готропной коррекции сердечно-сосудистых осложнений у детей, больных СД 1 типа.

Результаты исследований внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной педиатрии СГМА с курсом последипломного образования, материалы работы используются в лекциях и на практических занятиях у студентов 5-6 курсов педиатрического факультета СГМА, врачей-интернов Смоленской, Брянской и Калужской областей, а также клинических ординаторов, врачей педиатров и детских эндокринологов. По теме диссертации опубликованы 34 работы, материалы диссертации использованы при подготовке цикла образовательных программ местного телевидения.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 300 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 475 источников, из них 261 отечественных и 214 зарубежных. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 36 рисунками.

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной и областной программ «Сахарный диабет», а также в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ Смоленской государственной медицинской академии (№ гос. регистрации ВНТИЦ 01.200.113632).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические методы исследования. Работа была выполнена на базе отделения №1 Смоленской областной детской клинической больницы и

Областного детского диабстологического центра, ЦНИЛ СГМА за период 1998-2003 гг.

Под динамическим наблюдением в течение 5 лет находились 160 детей в возрасте 7-15 лет, больных сахарным диабетом 1 типа, с длительностью заболевания от 0 до 10 лет. Диагноз СД1 типа ставился на основании классификации и диагностических критериев ВОЗ (1999) с учетом анамнестических сведений, совокупности клинических признаков, данных лабораторных исследований. Обследование проводилось вне наслоения ин-теркуррентных заболеваний и острой декомпенсации основной патологии. Из исследования исключались лица, находящиеся на медикаментозном лечении по поводу осложнений (нефропатия, нейропатия), а также страдающие тяжелой сопутствующей патологией. Контрольную группу составили 50 практически здоровых детей.

Лабораторные методы исследования

1. Цитохимический анализ ферментного статуса лимфоцитов периферической крови по методу Пирса в модификации Р.П. Нарциссова (1986) включал исследование активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и а-гли-церофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ) визуальным и компьютерным методами морфометрии (пакет программ «Видеотест», методика B.C. Cyxopy-кова, Е.В. Тозлиян) с использованием реактивов фирмы ООО МНПК «Хим-техмаш», ГосНИИ ИРЕЛ.

2. Содержание гликозилировашюго гемоглобина (HbA1c) в капиллярной крови определяли методом аффинной хроматографии с использованием набора «Диабет-тест» (ЛО «Фосфосорб», г. Москва).

3. Уровень общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) исследовали в сыворотке крови энзиматическим колориметрическим методом с использованием наборов АО «Vital diagnostics» (г. Санкт-Петербург). Расчетным путем определяли содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), коэффициента атерогенности.

4. Лактат и пируват в сыворотке крови определяли ферментативным калориметрическим методом с использованием набора «Biosub» (Германия).

5. Параметры КОС и газы крови регистрировали на аппарате США фирмы «Korning» (Дания).

6. Оценку показателей свободно-радикального окисления (СРО) и антиоксидантной активности (ЛОЛ) проводили методом хемилюминесцен-ции в плазме венозной крови на отечественном люминометре фирмы «Диалог» с помощью программы «CL3603».

7. Общее количество и субпопуляционный состав Т и В-лимфоцитов определяли методом непрямой иммунофлуоресценции с использованием панели моноклональных антител (CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD23, CD71, CD95, CDDR) производства ТОО «Сорбент» (г. Москва).

8. Определение сывороточной концентрации гормонов (ТТГ, Т4, Т3, С-пептид) осуществляли радиоиммунным методом с помощью стандартных наборов (International cis, Франция и ИБОХАМНБССР).

Инструментальные методы исследования

1. Электрокардиографическое исследование (ЭКГ) осуществляли с использованием многоканального электрокардиографа «Kardimax FX-326U 6 НЕК» по стандартной методике.

2. Кардиоинтервалографическое исследование (КИГ) проводили с применением диагностического комплекса «Кардио» на базе ПЭВМ-586 и оценкой общепринятых показателей и состояния адаптации по методу P.M. Баевского(1984).

3. Суточное мониторирование ЭКГ и АД проводили в течение 24 часов с помощью портативного кардиомонитора «Кардиотехника-4000» и «Кардиотехника-4000 АД» в условиях свободной активности обследуемого с последующей дешифровкой записи на персональном компьютере с помощью специальной программы комплекса «Инкарт». Вариабельность сердечного ритма оценивали на основании показателей временного и спектрального анализа.

4. Доплер-эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводили на диагностическом ультразвуковом аппарате Sonos-100 фирмы Hewlett Packard (США) с использованием секторального датчика с частотой 3,5 мГц по стандартной методике. Параметры диастолической функции ЛЖ и диастоличес-кий резерв определяли по доплеровской кривой трансмитралыюго кровотока в покое и после физической нагрузки (проба Н.А Шалкова 5).

Статистический анализ полученных данных осуществляли на ПЭВМ с помощью пакета программ «Statgraphics Plus Version 2.1» и «Excel 97 фирмы Microsoft» с использованием непараметрических и параметрических критериев. Проверка статистических и корреляционных гипотез осуществлялась на уровне значимости =0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По данным Государственного регистра СД 1 типа, созданного в Смоленской области в 1999 г., отсутствовала база данных о больных с карди-

альной автономной нейропатией и миокардиодистрофией среди детского населения. Указанные осложнения у пациентов при включении в данное исследование также не были диагностированы.

При клинической оценке состояния ССС большинство больных жалоб не предъявляли, но некоторые из них (21,2%) при целенаправленном опросе отмечали быструю утомляемость, эмоциональную лабильность, боли в области сердца, сердцебиение. При объективном обследовании границы относительной сердечной тупости у всех больных были в пределах возрастной нормы. ЧСС у 51,8% детей соответствовало нормативным показателям, у 30% - выявлялась тахикардия, а у 18,2% - отмечалась лабильность пульса со склонностью к брадикардии. Приглушение и ослабление звучности I сердечного тона на верхушке наблюдалось у 20% пациентов. У 63,1% больных выслушивался систолический шум над верхушкой и/или в 5 точке, короткий, мягкий, функционального характера. Артериальная гипертензия по результатам оценки индивидуальных средних значений систолического и диастолического АД у обследованных детей не регистрировалась.

По данным стандартного ЭКГ-исследования, патологические изменения выявлялись у 89% больных СД. Достоверно чаще по сравнению с контрольной группой отмечались синусовая тахикардия (32,5%), синдром ранней реполяризации желудочков (30%), нарушения атриовентрикуляр-ной проводимости (18,2%) и процессов реполяризации (35%). У 2 детей выявлено удлинение электрической систолы желудочков на 0,05-0,07" по отношению к норме для соответствующей частоты сердечных сокращений.

Таким образом, клинические и ЭКГ-проявления со стороны ССС в отношении выявления диабетических осложнений оказались неспецифическими и малоинформативными, что подтверждает литературные данные о клинической манифестации этих процессов в возрасте 25-40 лет [Александров А.А., 2002; Балаболкин М.И. и соавт., 2002; Ziegler Б., 1994] и необходимости применения специальных методов диагностики КАН и ДМД у детей.

Определение доклинической стадии КАН проводилось на основании данных стандартных кардиоваскулярных тестов и оценки вариабельности ритма сердца. При проведении дыхательной пробы у 16,8% детей с сахарным диабетом наблюдались признаки нарушения парасимпатической иннервации сердца со значением разницы между максимальным и минимальным ЧСС <= 11 ударов в мин. Анализ данных КИТ у 25% обследованных пациентов выявил снижение вариабельности сердечного ритма (АХ мень-

ше возрастной нормы) с резким увеличением индекса напряжения регуля-торных систем (ИН 300-989 усл. ед.), что свидетельствовало о развитии КАН с парасимпатической недостаточностью. .

При исследовании суточного сердечного ритма по данным холтеров-ского мониторирования у 23% пациентов ЦИ находился в диапазоне менее 1,24, что указывало на появление ригидности ритма сердца с нарушением его циркадного профиля. Анализ временных показателей ритма сердца (ББК^ рКШ0, гМ^Б) выявил у этой категории больных снижение чувствительности синусового узла к парасимпатическим влияниям, что подтверждало диагноз автономной нейропатии.

Признаки нарушения парасимпатической иннервации сердца по результатам двух методов исследования (тест с вариацией ЧСС и КИГ) обнаружены у 15,8% больных, трех (тест с вариацией ЧСС, КИГ и ХМ) - у 14,7%. При этом совпадение заключения КИГ и кардиоваскулярного теста имело место только у больных с выраженным снижением ВРС (АХ меньше 50% величины возрастной нормы по данным КИГ) при одновременно практически полном соответствии данных инструментальных методов исследования (КИГ и ХМ).

При выполнении теста Шелонга у 4,1% больных наблюдались признаки вегетативной кардиальной нейропатии с недостаточной симпатической иннервацией сердца, о чем свидетельствовало снижение в ортополо-жении систолического АД >= 30 мм. рт. ст. По результатам КИГ с применением клиноортостатической пробы у 14,7% больных выявлена асимпати-котоническая вегетативная реактивность. Среди них у 8,8% пациентов при высоком исходном напряжении регуляторных систем, обусловленном снижением парасимпатического тонуса ВНС, отмечены признаки недостаточности симпатической активности со значением отношения ИН2 в ортопо-ложении к ИН, в покое менее 0,7, что свидетельствовало об истощении компенсаторных механизмов адаптации ССС и прогрессировании формирования КАН.

Полученные результаты оценки состояния автономной иннервации сердца показали целесообразность (клиническую и экономическую) использования КИГ-метода с применением компьютерных программ обработки данных для скрининг-диагностики КАН у детей.

При проведении доплерЭхоКГ для определения ранних признаков дистрофии миокарда у 20% обследованных больных выявлена диастоли-ческая дисфункция ЛЖ на основании значения показателя соотношения скоростей потоков в фазы раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ <= 1,0. При анализе морфометрических показателей у пациентов с

нарушенной диастолической функцией ЛЖ отмечались признаки гипертрофии миокарда на фоне повышения его диастолической ригидности: увеличение массы миокарда, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, уменьшение индекса конечного диастолического объема при наличии тенденции к увеличению размеров ЛП (табл.1).

Таблица 1. Морфометрические параметры миокарда в зависимости от состояния диастолической функции ЛЖ у больных сахарным диабетом

Контрольная Больные СД

Показатель группа С нарушенной С нормальной

п=25 ДФЛЖ (п=18) ДФЛЖ (п=72)

КДО/ППТ, Ме 73,6 63,4* 66,8

25-75% 71,6-75,7 54,9-71,2 63-73,8

ЛП, мм, Ме 25,1 29,2 27,8

25-75% 24,5-28,7 27,7-30 25,9-29

ТМЖП, мм, Ме 6,5 7,4* 6,8*

25-75% 5,3-7 6,5-7,9 5,5-6,2

ТЗСЛЖ, мм, Ме 5,3 6,5* 6,1

25-75% 5,1-5,8 6-7,5 5,2-6,6

ММЛЖ, г, Ме 80,8 100,9* 89

25-75% 55,2-83 87,6-142 77-98,7

Примечание:

* - достоверность отличий показателей ЭхоКГ контрольной группы и больных СД;

• - достоверность отличий показателей у больных СД.

Кроме того, нарушение систолической функции ЛЖ (фракция выброса менее 60%) наблюдалось у 4,4% детей с сахарным диабетом.

Исследование характера взаимосвязи изменений ДФ сердца и начальных стадий КАН показало, что нарушение кардиалыюй иннервации непосредственно участвует в формировании дисфункции ЛЖ. Уменьшение парасимпатического влияния на сердце (АХ) коррелирует (р<0,05) со снижением скорости ТМДП в фазу раннего наполнения (г=+0,47) и увеличением скорости ТМДП в фазу позднего наполнения (г=-0,51). При индивидуальном анализе у 67% больных (р<0,05) с диастолической дисфункцией ЛЖ диагностирована КАН.

В настоящее время установлено, что формирование сердечно-сосудистых осложнений при СД 1 типа является следствием большого количества факторов, в том числе метаболических, гемодинамических

и генетических, которые тесно взаимосвязаны между собой [Смирнова О.М. и соавт., 2003; Шестакова М.В. и соавт., 2003; СейеИо Л. й а1., 1999]. По результатам проведенного нами дисперсионного анализа на развитие КЛН и ДМД в детском возрасте из комплекса рассмотренных клинико-лабораторных показателей наибольшее влияние оказывают метаболические нарушения как генерализованные, так и происходящие на клеточном уровне, при наличии тенденции к зависимости от длительности заболевания.

Выраженные признаки энергетической дисфункции у детей, больных СД 1 типа, выявлены при цитохимическом исследовании. Уменьшение в клетке количества (18,1±0,5 усл. ед. при 21,2±0,8 усл. ед. в контроле, р<0,05), размеров (1,82+0,01 мкм2 при 3,80+0,36 мкм2в контроле, р<0,05) и оптической плотности гранул СДГ (0,19+0,01 усл. ед. при 0,20+0,01 усл. ед. в контроле, р<0,05) указывало на снижение интенсивности энергетического метаболизма. Увеличение гетерогенности гранул по оптической плотности (80,1+4,9 усл. ед. при 50,6+2,3 усл. ед. в контроле, р<0,05) свидетельствовало о депрессии части митохондрий и компенсаторной гиперактивации других.

Цитохимические показатели имели достоверную корреляцию с длительностью течения сахарного диабета (г= +0,70, р<0,001). В динамике заболевания происходило фазное изменение активности СДГ лимфоцитов (рис.1). Интенсивность функционального напряжения, направленная на поддержание оптимального уровня клеточного энергообмена, достигала максимума на 1-м году заболевания, о чем свидетельствовал показатель оптической плотности гранул (0,23+0,01 усл. ед. при 0,20+0,01 усл. ед. в контроле, р<0,01). Если состояние неудовлетворительной компенсации углеводного обмена сохранялось на протяжении длительного времени, то в течение последующих 2-4 лет появлялись признаки перенапряжения и «истощения» параметров энергообмена: снижение оптической плотности (0,19+0,01 усл. ед. при 0,20+0,01 усл. ед. в контроле, р<0,05) на фоне увеличения гетерогенности гранул (100,2+4,8 усл. ед. при 50,6+2,3 усл. ед. в контроле, р<0,001). Наиболее значительные нарушения энергетического обмена в виде депрессии аэробного метаболизма выявлялись у больных с длительностью сахарного диабета более 5 лет: показатель оптической плотности гранул составил 0,17+0,01 усл. ед. (0,20+0,01 усл. ед. в контроле, р<0,01).

Рис.1. Изменение показателей СДГ в динамике заболевания у больных сахарным диабетом

При индивидуальном анализе у половины больных СД (50,6%) активность СДГ была сниженной, у 31,3% соответствовала средним значениям, а у 18,1%- повышенной (р<0,05 между группами). При впервые выявленном сахарном диабете исходно до начала терапии инсулином отмечалось снижение активности СДГ по сравнению с контрольной группой (16,2±1,1 усл. ед. и 21,2±0,8 усл. ед. соответственно, р<0,05). Повторное исследование через 10-14 дней на фоне терапии практически у всех больных (88%, р<0,05) определяло однотипную динамику в виде возрастания числа очагов ферментной реакции в клетке, приближающегося к норме (16,2± 1,1 усл. ед. и 20,9±1,5 усл. ед. соответственно, р<0,001).

При обследовании пациентов на 1-м году заболевания уже отмечалась гетерогенность контингента больных сахарным диабетом по активности СДГ, которая носила разнонаправленный характер (рис.2).

Рис.2. Распределение больных сахарным диабетом (%) по активности СДГ в динамике заболевания

В дальнейшем показатели претерпевали в динамике значительные изменения, во многом зависящие от исходного уровня функциональной активности фермента, длительности и характера течения заболевания.

У всех больных с высокой активностью СДГ наблюдалось в динамике достоверное снижение числа депозитов (28,8± 1,4 усл. ед. и 18,1± 1,1 усл. ед. соответственно, р<0,01). Причем, чем выше была начальная активность фермента, тем значительнее снижался показатель СДГ при повторных исследованиях. Более стабильными в динамике, особенно при небольшой продолжительности сахарного диабета, оказались показатели средней активности СДГ с колебаниями значений в диапазоне нормативных величин (19,9±0,7 усл. ед. и 20,4±0,3 усл. ед. соответственно, р>0,05). Однако с увеличением длительности заболевания (более 5 лет) происходило снижение активности СДГ (20,7±0,4 усл. ед. и 18,4±0,3 усл. ед. соответственно, р<0,01). Динамика исходно низких показателей СДГ в виде повышения активности на ранних этапах заболевания определялась, как правило, ухудшением компенсации углеводного обмена. При длительном течении сахарного диабета активность СДГ оставалась сниженной и достоверно в динамике не изменялась (15,1±О,5 усл. ед. и 16,2±0,3 усл. ед. соответственно, р>0,05). Следует подчеркнуть, что у 62% детей с длительностью заболевания более 5 лет, имеющих низкую активность СДГ, отмечалось состояние гиперактивации фермента на ранних стадиях сахарного диабета.

В целом, с увеличением длительности сахарного диабета возрастало количество больных, имеющих низкую активность фермента, и, соответственно, уменьшалось число лиц с высокой активностью СДГ (рис.2). Так, при длительности заболевания до 5 лет 46,7% пациентов имели низкую

активность фермента, а при стаже СД более 5 лет их число увеличилось в 1,5 раза (71,4% р<0,05).

Одним из факторов, оказывающих влияние на энергетический обмен при СД 1 типа, является возраст пациентов (рис.3).

0,4 т-

Манифестация 3 года 7 лет

Длительность заболевания

Рис.3. Возрастная динамика оптической плотности гранул СДГ у больных сахарным диабетом

Так, для детей пубертатного периода (10-15 лет) характерно более быстрое и выраженное снижение функциональной активности энергетического аппарата клетки по сравнению с детьми допубертатного возраста (7-9 лет). Разница между показателями оптической плотности гранул СДГ у пациентов сравниваемых возрастных групп становилась очевидной при длительности заболевания более 5 лет (0,17+0,03 усл. ед. и 0,24+0,02 усл. ед. соответственно, р<0,001). По-видимому, условия напряженной метаболической адаптации в период ускоренного физического и полового развития с повышением нагрузки на регуляторные нейро-эндокринные системы организма способствуют быстрому прогрессированию энергетической недостаточности у пациентов подросткового возраста.

Практический интерес представляют данные по изучению взаимосвязи активности СДГ и уровня НЬА1с- общепринятого критерия компенсации углеводного обмена при сахарном диабете. При корреляционном анализе обнаружена прямая связь между данными показателями, при этом коэффициент корреляции менялся в зависимости от длительности диабета (табл.2).

Таблица 2. Коэффициенты корреляции между активностью СДГ и НЬЛ у больных сахарным диабетом в динамике заболевания

Все Длительность сахарного диабета

Показатель больные Манифестация Менее 5 лет Более 5 лет

п=160 п=38 п=72 п=50

г +0,44 +0,72 +0,50 +0,22

Р <0,001 <0,001 <0,001 >0,05

Сниженная активность СДГ у детей с впервые выявленным диабетом, быстрая положительная динамика на фоне инсулинотерапии могут быть связаны с изменениями рецепторов и проницаемости мембран лимфоцитов для энергетических субстратов в условиях дефицита инсулина.

У детей с длительностью диабета до 5 лет наиболее высокие показатели активности СДГ отмечены при декомпенсации заболевания (НЬА1с>9%): оптическая плотность гранул составила 0,24±0,04 усл. ед. при 0,20±0,01 усл. ед. в контроле, р<0,05. По мере улучшения состояния углеводного обмена (НЬА1с<7,6%) снижалась функциональная активация ферментных систем: оптическая плотность гранул СДГ составила 0,21 ±0,03 усл. ед. при 0,20±0,01 усл. ед. в контроле, р>0,05. Однако даже идеальная компенсация сахарного диабета не приводила к восстановлению всех мор-фометрических показателей активности фермента до уровня нормы. В целом, повышение активности СДГ у больных с длительностью заболевания до 5 лет (число гранул 23,4±0,7 усл. ед. при 21,2+0,8 усл. ед. в контроле, р<0,05) можно рассматривать как компенсаторную реакцию, направленную на поддержание оптимального энергетического обмена в условиях неудовлетворительной компенсации сахарного диабета, что чревато перенапряжением и срывом адаптационных возможностей ферментного аппарата клеточного энергообеспечения.

У детей с длительностью диабета более 5 лет не выявлено четкой зависимости активности СДГ от состояния углеводного обмена. Оптимизация инсулинотерапии и достижение компенсации заболевания не влияли на динамику показателей активности фермента. В целом, снижение интенсивности энергообмена у больных сахарным диабетом с длительностью заболевания более 5 лет (число гранул 16,5+0,9 усл. ед. при 21,2+0,8 усл. ед. в контроле, р<0,05) можно расценивать как срыв адаптационных реакций ферментного комплекса в условиях длительно текущего патологического процесса.

Вместе с тем гетерогенность исходной активности сукцинатдегидро-геназы у больных сахарным диабетом при одинаковой степени компенсации углеводного обмена и неоднозначность ее динамики в процессе течения заболевания могут свидетельствовать об изначально различном генетическом уровне активности ферментов клеточного энергообмена, определяющем особенности общего функционально-метаболического статуса организма и, возможно, течение и исход заболевания.

Следует отметить, что при цитохимическом исследовании выявлена прямая связь между активностью митохондриалыюй сукцинатдегидроге-назы и а-глицерофосфатдегидрогеназы при высокой степени достоверности коэффициента корреляции (г= +0,79, р<0,001), что также свидетельствует об определенной интеграции клеточного метаболизма и общности регулирующих воздействий.

При интерпретации результатов цитохимического анализа учитывалась возможность изменения показателей активности лимфоцитарных ферментов в связи со специфическими (иммунными) функциями этих клеток, играющих основную роль в реализации аутоиммунной реакции при СД 1 типа. При анализе субпопуляционного состава лимфоцитов абсолютные значения показателей активированных T-(CD71) и В-лимфоцитов (CD23) у пациентов с высокой активностью СДГ оказались достоверно выше (5,7+0,8% и 4,3+0,6% соответственно) по сравнению с детьми, имеющими низкую активность СДГ (1,9+0,4% и 2,7+0,3% соответственно). На основании полученных данных можно предположить, что, с одной стороны, у детей с СД 1 типа корреляция состояния клеточного энергообмена и функциональной активности лимфоцитов (CD23, г= +0,49, р<0,05 и CD71, г= +0,52, р<0,05) в определенной мере отражает стадийность течения аутоиммунного процесса. С другой стороны, снижение энергетических процессов соответствует нарушению функциональной активности лимфоцитов и, возможно, является иммунопатогенетической основой формирования осложнений СД.

Для подтверждения вклада нарушений энергетического обмена в формирование сердечно-сосудистых осложнений больные СД были распределены на три группы: с высокой активностью СДГ (1-я группа - 29 человек); со средней активностью СДГ (2-я группа - 50 человек); с низкой активностью СДГ (3-я группа - 81 человек). При этом средними считались значения СДГ, полученные в контроле с учетом разброса показателей в пределах двух стандартных отклонений.

Клиническое течение диабета у детей 1-й группы характеризовалось доминированием пациентов подросткового возраста (13,6+0,3 лет, р<0,05

по сравнению с 3-й группой) с меньшей продолжительностью заболевания (3,1 ±0,5 года, р<0,05 по сравнению с 3-й группой), лабильностью компенсации углеводного обмена (НЬА|с 11,4±0,6%, р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД), развитием патологии щитовидной железы в виде диффузного нетоксического зоба (82,8%, р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД).

Пациенты 2-й группы были сопоставимы по возрасту и длительности СД с больным 1-й и 3-й групп (р>0,05), но имели лучшие показатели компенсации заболевания по уровню

Из особенностей клинического течения СД у больных 3-й группы следует отметить большую продолжительность заболевания (4,6±0,3 года, р<0,05 по сравнению с 1-й группой) при отсутствии компенсации углеводного обмена и наличие симптомокомплекса диабетза-висимых нарушений (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) в виде задержки физического и полового развития (40,7%), жирового гепатоза (34,5%) и нейропатии (29,6%). Сочетание осложнений чаще имело место также у детей 3-й группы (33,3%, р<0,05).

При анализе биохимических показателей (рис.4) наибольшие изменения КОС и газов крови выявлены при низкой активности СДГ (г= +0,58 между СДГ и рН, р<0,001). У 65,8% детей 3-й группы регистрировался метаболический ацидоз, который носил субкомпенсированный характер (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД), а у 19,5% больных выявлялись декомпенсированные нарушения. В то же время у пациентов с высокой и средней активностью СДГ преобладала стадия компенсации КОС (33% и 44,4% соответственно, р<0,05 по сравнению с 3-й группой) при отсутствии случаев декомпенсированных нарушений.

НвА1с ОХ ТГ ХЛПВП ВЕ Лактат Пируват

Рис.4. Биохимические показатели энергетического обмена у больных сахарным диабетом

Усиление активности процессов СРО отмечалось у детей 1-й (2841 ими при 1027 имп. в контроле, р<0,05) и 3-й групп (1861 имп. при 1027 ими. в контроле, р<0,05) при нормальных показателях у пациентов 2-й группы (1375 имп. при 1027 имп. в контроле, р>0,05). При этом у больных с низкой активностью СДГ достоверное повышение показателя величины светосуммы (1890 имп/ц при 11137 имп/ц в контроле, р<0,05) свидетельствовало о снижении АОЛ плазмы. Вероятно, усиление процессов СРО и ослабление АОЛ плазмы (г=-0,69 между активностью СДГ и 8 светосуммы, р<0,01) являются одними из повреждающих механизмов в общей цепи метаболических нарушений у больных 3-й группы, которые приводят к изменению структурной целостности мембран клеток и трансформации активности внутриклеточных ферментов.

Признаки тканевой гипоксии с нарушением процессов аэробного окисления в митохондриях и компенсаторным усилением анаэробного гликолиза выявлены при анализе лактат-пируватного комплекса при низкой и высокой активности СДГ. При этом наибольшая интенсивность анаэробных окислительно-восстановительных процессов характерна для детей 3-й группы (г=+0,61 между СДГ и лактатом, р<0,001 и г=-0,55 между СДГ и пируватом, р<0,01), что проявлялось увеличением содержания лактата (2,10+0,09 ммоль/л при 1,76+0,04 ммоль/л в контроле, р<0,05) на фоне снижения уровня пиру вата (0,17+0,02 ммоль/л при 0,43+0,03 ммоль/л в контроле, р<0,05) и повышением коэффициента лактат/пируват (16,9+1,8 при 5,6+0,9 в контроле, р<0,05). Более половины (51,1%) детей этой группы имели повышенное содержание лактата в сыворотке крови (р<0,05 по сравнению со 2-й группой), такая же закономерность выявлена в отношении сниженного уровня пирувата (42,8%).

Однако энергетический баланс гликолиза является недостаточным для восполнения клеточного энергетического дефицита, и полученные данные о состоянии липидного обмена свидетельствуют о компенсаторной активации липолиза и развитии дислипидемии у больных 1-й и 3-й групп (г=- 0,65 между СДГ и ТГ, р<0,001; г=- 0,52 между СДГ и ЛПОНП, р<0,001; г=+ 0,67 между СДГ и ЛПВП, р<0,001).

При высокой активности СДГ количественные и качественные сдвиги в липидном составе сыворотки крови в виде повышенного содержания ОХ (4,52+0,15 ммоль/л при 4,14+0,09 ммоль/л в контроле, р<0,05) и ХС ЛПВП (1,68+0,18 ммоль/л, р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД), вероятно, носят адаптивный характер в условиях неудовлетворительной компенсации основного заболевания при небольшой длительности СД.

Наиболее выраженные изменения липидного спектра крови выявлены при низкой активности СДГ в виде увеличения содержания ОХ (4,69+0,18 ммоль/л при 4,14+0,09 ммоль/л в контроле, р<0,05), высокоатерогенных фракций липидов: ТГ (1,15+0,07 ммоль/л при 0,92+0,11 ммоль/л в контроле, р<0,05) и ХС ЛПОНП (0,52+0,03 ммоль/л при 0,42+0,05 ммоль/л в контроле, р<0,05), а также повышения индекса атерогенности (3,21+0,17 при 1,79+0,10 в контроле, р<0,05), интегрального показателя, определяющего выраженность атерогенных свойств сыворотки крови.

При индивидуальном анализе липидограмм установлено, что у 59,2% детей 3-й группы отмечалось повышение уровня общего холестерина (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД), и только дети с низкой активностью СДГ (20,4%) имели варианты дислипидемий с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений за счет одновременного повышения уровня ОХ более 6,0 ммоль/л, ХС ЛПНП более 4,0 ммоль/л и снижения ХС ЛПВП менее 1,0 ммоль/л.

На основании полученных данных с определенной долей уверенности можно сказать, что активность СДГ является клеточным маркером, адекватно отражающим стадийность биохимических процессов и глубину метаболических нарушений при сахарном диабете 1 типа, играющих важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений.

Длительность совокупного воздействия различных гормонально-метаболических факторов оказывает непосредственное влияние и на состояние регуляторно-адаптивных механизмов ССС, конечным результатом действия которых является поддержание оптимального энергетического баланса организма.

Сравнивая показатели КИТ в динамике заболевания, следует отметить наиболее выраженную активность симпатического отдела ВНС у детей с высокими значениями СДГ на 1-м году заболевания, что является отражением напряжения и перенапряжения адаптационных процессов, которые поддерживаются главным образом за счет интенсивного функционирования регуляторных систем (ИН2 996,1 усл. ед. при 63,9 усл. ед. в контроле, р<0,001). При индивидуальном анализе у 75,8% пациентов (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) регистрировалось состояние напряжения адаптационных механизмов сердечной деятельности, у остальных- перенапряжения (рис.5).

Наиболее оптимальное соотношение симпатического и парасимпатического влияния на ритм сердца свойственно детям со средними значениями активности СДГ и длительностью диабета до 5 лет (ИН, 53,9 усл. ед. при 55,5 усл. ед. в контроле, р>0,05). Среди пациентов данной группы до-

минировала (35,8%, р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) стадия удовлетворительной адаптации (рис.5). Вместе с тем повышенная активность центральных регуляторных систем управления сердечным ритмом при нагрузке свидетельствовала о сохранении напряженности адаптационных процессов (ИН2 154,5 усл. ед. при 63,9 усл. ед. в контроле, р<0,05).

1-я группа 2-я группа 3-я группа

Рис.5. Состояние адаптации (%) у больных сахарным диабетом

В конечном итоге следствием состояния длительного максимального напряжения адаптивно-регуляторных механизмов является перенапряжение и истощение компенсаторных возможностей ССС, приводящих к срыву адаптации, что наиболее характерно (22,2%, р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) для больных с низкой активностью СДГ (рис.5).

Таким образом, у больных сахарным диабетом при отсутствии стабильной компенсации заболевания параллельные изменения показателей энергетического обмена и вегетативной нервной системы (R=+0,5 1 между СДГ и ИН,, р<0,01) отражают стадийность течения адаптационно-приспособительных механизмов сердечной деятельности.

В условиях длительной метаболической декомпенсации наиболее подвержены развитию патологических изменений структуры тканей и органов, функционирование которых требует больших энергетических затрат, в первую очередь это относится к ССС [Леоньева И.В., 2004; Александров А.А., 2003; Смирнова О.М. и соавт., 2003]. Проведенное комплексное инструментальное обследование позволило выявить специфические изменения со стороны ССС у больных СД с различным состоянием энергетического обмена.

Так, для пациентов 1-й группы характерными оказались сочетан-ные нарушения сердечного ритма в виде синусовой тахикардии (37,9%

при 10% в контроле, р<0,05), нарушений внутрипредсердной проводимости (27,6% при 5% в контроле, р<0,05) и синдрома предвозбуждения желудочков (24,1% при 5% в контроле, р<0,05). Однако аритмия носила транзиторный и изменчивый характер. По данным холтеровского мони-торирования, синусовая тахикардия выявлялась в 1,5 раза реже, чем на ЭКГ покоя (р<0,05), но достоверно чаще по сравнению с пациентами 2-й группы (рис.6).

Рис.6. Частота синусовой тахикардии (%) по данным ЭКГ и ХМ у больных сахарным диабетом

При анализе циркадного профиля ритма сердца у 13,3% пациентов 1-й группы ЦИ находился в диапазоне менее 1,24, но при повторном исследовании через 6 месяцев отмечалась нормализация показателя суточного ритма ЧСС без применения медикаментозного лечения. Результаты суточного монитор ирования АД показали увеличение в дневное (15,3 мм рт. ст.) и ночное время (14,3 мм рт. ст.) вариабельности САД у больных 1-й группы. При индивидуальном анализе половина детей относились к группе пациентов с повышенной вариабельностью АД. В отличие от других групп больных СД (р<0,05) четверть пациентов этой группы оказались over-dippers (рис.7), у которых имело место повышенное ночное снижение САД и ДАД (более 20%).

Рис.7. Распределение больных сахарным диабетом (%) по степени ночного снижения САД

Показатели центральной гемодинамики у пациентов 1-й группы характеризовались повышенными значениями УВ (69,7 мл при 56,4 мл в контроле, р<0,05) и УИ (49,9 мл/м2при 45,0 мл/м2в контроле, р<0,05) на фоне уменьшения ОПС (884 динхсхсм'5 при 1375 динхсхсм-5 в контроле, р<0,05) и увеличения ЧСС (88 в мин при 71 в мин в контроле, р<0,05). У 77% детей выявлен гиперкинетический тип центральной гемодинамики (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) (рис.8).

При этом у пациентов 1-й группы отмечалось максимальное значение фракции выброса ЛЖ (69,2% при 65% в контроле, р<0,05). При индивидуальном анализе у 65,4% лиц 1-й группы (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) показатель ФВ превышал 70%, отражая увеличение сократимости миокарда ЛЖ.

Рис.8. Частота встречаемости типов гемодинамики (%) у больных сахарным диабетом

Следствием ускорения релаксации миокарда ЛЖ у пациентов 1 -й группы (табл.3) явилось повышение средних значений параметров интегральной скорости трансмитрального потока в фазу раннего диастолического наполнения (13,1 см при 10,6 см в контроле, р<0,05) и в фазу систолы предсердий (7,0 см при 3,6 см в контроле, р<0,05) и, соответственно, снижение их соотношения (1,67 при 3,0 в контроле, р<0,05). При индивидуальном анализе больных с нарушенной ДФЛЖ как в покое, так и при выполнении пробы с физической нагрузкой не выявлено.

Таким образом, у больных СД 1 типа с высокой интенсивностью процессов энергетического обмена сердечно-сосудистые нарушения зависят в большей степени от выраженности нейровегетативной дисфункции с наличием симпатической гиперактивации и формированием гиперкинетического гемодинамического синдрома.

У больных 2-й группы показатели структурно-функционального состояния ССС больше всего соответствовали норме: доминировали нормальный синусовый ритм с сохранностью циркадного профиля ЧСС (1,36), эукинетический тип центральной гемодинамики (51,3%, р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) (рис.8). Выявленное по результатам ХМ преобладание (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) миграции предсердного водителя ритма (76,1%) и умеренно выраженной аритмии (71,4%) с преимущественной фиксацией в ночные часы характерно для здоровых детей данного возраста [Макаров Л.М., 2000].

Анализ временных характеристик вариабельности суточного сердечного ритма установил у больных данной группы повышение показателей, отражающих функцию разброса (SDNN, pNN50, p<0,05 по сравнению с 3-й группой), что свидетельствует об отсутствии нарушения парасимпатической иннервации сердца (рис.9).

1-я группа - 2-я фуппа • 3-я группа

Рис.9. Показатели (общие) временного анализа ритма сердца у больных сахарным диабетом

При индивидуальном анализе сердечного ритма максимальные значения ЦИ (1,56) отмечены у 23,8% больных 2-й группы (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) за счет брадикардии в ночное время, что характерно для высокого исходного уровня ваготонии и повышения чувствительности ритма сердца к симпатическим влияниям. При суточном монито-рировании ЛД у 42,9% детей 2-й группы (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) определялся нормальный Шррег-тип суточных кривых САД и ДЛД с оптимальным понижением АД во время сна (рис.7).

Достоверных отличий морфо-функциональных показателей миокарда ЛЖ по данным ЭхоКГ у больных 2-й группы по сравнению с контролем не отмечено. Однако следует заметить, что у 10,2% детей в покое и у 22,8% пациентов после пробы с физической нагрузкой выявлены нарушения ДФЛЖ (Е/А<1,0), являющиеся ранним признаком дистрофического поражения миокарда. Полученные ЭхоКГ-данные свидетельствуют о неоднородности контингента больных 2-й группы. У пациентов с выявленными нарушениями ДФЛЖ при динамическом исследовании установлено, что средняя активность СДГ является переходной стадией от гиперактивации клеточного энергообмена до ингибирования аэробного метаболизма, которые сопровождаются соответствующими стадийными изменениями структурно-функционального состояния ССС. У больных с исходно нормальной активностью СДГ, сохраняющейся на протяжении динамического цитохимического наблюдения, признаки формирования миокардиодис-трофии отсутствовали. В подобной ситуации гиперкинетический тип гемодинамики в сочетании с нарушениями процессов энергетического обмена следует рассматривать как прогностически неблагоприятный признак развития диабетической миокардиодистрофии, что диктует необходимость проведения профилактических мероприятий у данного контингента больных.

Наиболее значительные изменения структурно-функционального состояния ССС выявлены у больных 3-й группы. Так, для шгх характерными оказались сочетанные нарушения ритма сердца и проводимости, которые имели место у 44,4% детей (р<0,05 по сравнению с контролем и другими группами больных СД). Синусовая тахикардия (рис.6) по данным холте-ровского мониторирования выявлялась у 58% детей (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) при увеличении ЧСС как в дневные (105 в мин, р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД), так и в ночные часы (84,5 в мин, р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) на фоне стойкого снижения вариабельности и формирования ригидности сердечного ритма (ЦИ 1,25, р<0,05 по сравнению с другими груп-

пами больных СД) (рис.9). При этом у 31% обследованных пациентов отмечалось снижение вариабельности сердечного ритма (АХ меньше возрастной нормы) по данным КИГ с резким увеличением индекса напряжения регуляторных систем (до 1000 усл. ед.). У 30,3% больных (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) по данным ХМ циркадный индекс находился в диапазоне менее 1,24, а у 13% из них - менее 1,20, что указывало на развитие автономной кардиальной нейропатии с нарушением как афферентного, так и эфферентного звеньев вагосимпатической регуляции ритма сердца. Наличие данного феномена клинически ассоциируется с ухудшением прогноза заболевания, высоким риском аритмоген-ных состояний и внезапной смерти [Макаров Л.М., 2000; Aronson D. et al., 1999; Donaghue K.C., 1998].

Желудочковая экстрасистолия при ХМ зарегистрирована у 23,3% больных 3-й группы, что в 2,5 раза чаще по сравнению с детьми 2-й группы при отсутствии данного ЭКГ-феномена у пациентов 1-й группы. Хотя следует отметить, что частота аритмии не превышала 30 экстрасистол в час, носила эпизодический характер с преимущественно дневным циркадным ритмом.

Показатели суточного мониторирования АД характеризовались повышением в ночные часы САД (108,5 мм рт. ст., р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) и индекса времени гипертензии САД (14%, р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) и ДАД (18,5%, р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД). В то же время при индивидуальном анализе индекс времени гипертензии не превышал 25%. Большая часть детей (60%) по СНС САД относилась к non-dippers, а оставшиеся 40% (р<0,001 по сравнению с другими группами больных СД) -night-peakers (рис.7), что при отсутствии диабетической нефропатии является следствием изменения соотношения тонуса парасимпатического и симпатического отделов ВНС при формировании КАН (г=+0,56 между ДХ и СНС САД, р<0,01 и г=+0,69 между ДХ и СНС ДАД, р<0,001).

Показатели центральной гемодинамики в виде повышения значений МО (4,99 л/мин при 3,81 л/мин в контроле, р<0,05) и ЧСС (92 в мин при 71 в мин в контроле, р<0,05) при отсутствии изменений УВ (62 мл при 56,4 мл в контроле, р>0,05) и ОПС (1283 динхсхсм"5 при 1375 динхсхсм'5 в контроле, р>0,05) также свидетельствовали о нарушениях нервно-регуля-торных механизмов, обеспечивающих адекватные гемодинамические сердечно-сосудистые соотношения.

При анализе результатов ЭхоКГ-исследования наибольшие изменения выявлены со стороны показателей, характеризующих ДФЛЖ (табл.3),

что является ранним признаком формирования диабетической миокарди-одистрофии. Так, у пациентов 3-й группы отмечалось снижение показателя нормализованной максимальной скорости раннего наполнения (4,94 с"1 при 6,16 с'1 в контроле, р<0,05) и повышение фракции позднего наполнения (37,6% при 28,4% в контроле, р<0,05), свидетельствующих об увеличении вклада систолы предсердия в общее наполнение ЛЖ.

Таблица 3. Показатели диастолической функции ЛЖ у больных СД

Контрольная Больные СД

Показатель группа 1-я группа 2-я группа 3-я группа

п=25 п=26 п=39 п=44

Е, см/с, Ме 89 87 90 87

25-75% 83-93 84-100 84-100 80-100

А, см/с, Ме 55 55 63 60

25-75% 55-60 48-72 53-69 47-72

E/A, Ме 1,57 1,77 1,44 1,42

25-75% 1,38-1,70 1,2-1,81 1,25-1,72 1,12-1,58

Ei, см, Ме 10,6 13,1* 9,3 11,6

25-75% 9,6-11,0 9,9-20,8 7,5-12 9,6-14,1

Ai, см, Ме 3,6 7,0* 4,5 5,6

25-75% 3,3-4,0 5,2-10,4 3,1-4,7 3,8-7,1

Ei/Ai, Ме 3,0 1,67* 2,04 1,97

25-75% 2,47-3,31 1,36-2,05 1,54-2,84 1,57-2,74

ВИР, мс, Ме 60 62 59 67

25-75% 52-70 55-81 53-74 52-78

ФНП, %, Ме 28,4 31,4 31,2 37,6*

25-75% 23-34 21-36 24-42 33,3-42,3

Ен, с"', Ме 6,16 6,03 6,34 4,94*

25-75% 5,28-8,11 4,72-6,25 5,19-7,04 3,97-5,91

Примечание:

* - достоверность отличий показателей контрольной группы и больных СД.

При индивидуальном анализе у 40,9% детей 3-й группы (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) в покое выявлены изменения ДФЛЖ. У подавляющего большинства из них- 15 человек (83,4%, р<0,05) - диастолические нарушения выражались изменением гемодина-мического профиля заполнения ЛЖ с преобладанием предсердного заполнения по сравнению с данным показателем контрольной группы и снижением соответственно отношения скоростей потоков в фазы раннего и по-

зднсго диастолического наполнения (Е/Л<1,0). У 3 (16,6%) пациентов регистрировались изменения в виде уменьшения вклада предсердий в диас-толическое наполнение левого желудочка без изменения скорости потока в фазу раннего диастолического наполнения и увеличения отношения скоростей потоков в фазы раннего и позднего диастолического наполнения (Е/А>2).

Тест с физической нагрузкой выявил у 15 (34,1%) больных скрытые в покое нарушения ДФЛЖ (Е/А<1,0). В целом, у 33 (75%) из 44 детей 3-й группы обнаружена диастолическая дисфункция ЛЖ. Кроме того, у пациентов данной группы с нормальной ДФЛЖ после физической нагрузки наблюдалось снижение показателя диастолического резерва ЛЖ (1,17, р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД). Таким образом, в условиях нагрузочного теста у больных СД с низкой активностью СДГ, имеющих латентную стадию дистрофического поражения миокарда, усиливаются расстройства метаболизма кардиомиоцитов, и в результате нарушается энергозависимый процесс релаксации миокарда, в значительной степени определяющий пиковую скорость и длительность потока раннего наполнения (г=+0,67 между СДГ и А, р<0,001 и г=-0,53 между СДГ и Е, р<0,001).

При анализе патогенетических механизмов развития нарушений диа-столической функции ЛЖ установлены признаки гипертрофии миокарда в виде увеличения массы миокарда (100,9 г при 80,8 г в контроле, р<0,05), толщины межжелудочковой перегородки (7,4 мм при 6,5 мм в контроле, р<0,05) и задней стенки ЛЖ (6,5 мм при 5,3 мм в контроле, р<0,05). Вероятно, у больных СД с дисфункцией энергетического обмена гипертрофия миокарда (г=-0,77 между СДГ и ММЛЖ, р<0,001) направлена на предотвращение развития сердечной недостаточности. Кроме того, обнаружено уменьшение ИКДО (63,4 при 73,6 в контроле, р<0,05) при наличии тенденции к увеличению размеров ЛП (29,2 мм при 25,1 мм в контроле, р>0,05). Выявленные изменения объясняются повышением диастоличес-кой ригидности миокарда (г=+0,67 между СДГ и ИКДО, р<0,001) за счет нарушения структурных компонентов и активных метаболических процессов расслабления мышцы сердца у больных СД в условиях клеточного энергодефицита.

У 13,6% детей 3-й группы (р<0,05 по сравнению с другими группами больных СД) выявлено снижение сократительной способности миокарда ЛЖ (ФВ менее 60%). В процессе непрерывной гиперфункции при нарушении энергетического метаболизма возникает последовательная мобилизация энергетических и структурных резервов миокардиальных клеток

с последующим истощением ресурсов адаптации миокарда и нарушением его систолической функции (г=+0,87 между СДГ и ФВ, р<0,001; г=+0,83 между СДГ и ФУ, р<0,001; г=+0,53 между СДГ и УВ, р<0,01).

На основании полученных результатов комплексного инструментального обследования детей, больных СД 1 типа, имеющих нарушения энергетического обмена в виде депрессии аэробного метаболизма, следует рассматривать как группу риска по формированию сердечно-сосудистых осложнений: миокардиодистрофии с нарушением диастолической и систолической функций ЛЖ, гипертрофии миокарда, кардиальной автономной нейропатии с нарушением циркадного профиля сердечных сокращений и АД, прогностически неблагоприятных аритмий.

В современной диабетологии основным принципом коррекции осложнений является превентивная тактика, которая означает, что лечение должно быть начато как можно раньше, задолго до развития необратимых изменений в различных органах [Дедов И.И. и соавт., 2003; White N.H. et al., 2001; Deckers S. et al., 2001; Касаткина Э.П. и соавт., 1999].

Проспективным наблюдением (1-5 лет) за больными СД нами установлено, что достижение компенсации углеводного обмена (НЬА1с<7,6%) у 55,5% детей с КАН и у 42,8% детей с ДМД не сопровождалось положительной динамикой показателей структурно-функционального состояния ССС (р>0,05). Возможно, отсутствие статистически значимых различий связано с малочисленностью выборки пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями среди детей, больных СД. Кроме того, среди них нам удалось добиться состояния компенсации заболевания только у 37,3% больных. Поэтому важным для клинической практики является вопрос о возможности путем комплексной медикаментозной коррекции подвергнуть обратному развитию начальные проявления КАН и ДМД.

На основании установленного вклада нарушений энергетического обмена в формирование сердечно-сосудистых осложнений было проведено комплексное лечение 54 детей с применением энерготропных препаратов: а-липоевая кислота («Берлитион» по 300-600 мг/день), вита-минно-минеральные комплексы («Юникап-М», «Мульти-табс» по 1 т/день). У пациентов 1-й группы использовались витаминно-минераль-ные комплексы. Учитывая выявленную ассоциацию кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии, у больных 3-й группы проводилась комбинированная терапия а-липоевой кислотой в сочетании с витаминно-минеральными комплексами. Длительность энерготропной коррекции составляла 1-2 месяца. В группу сравнения вошли дети, нахо

дящиеся на традиционной схеме лечения без применения энерготроп-ных препаратов.

При динамическом обследовании через 1 месяц на фоне энерготроп-ной терапии цитохимические показатели изменялись в зависимости от исходного уровня активности СДГ и длительности заболевания. У всех 16 больных с высокой активностью СДГ в динамике наблюдалось снижение числа депозитов, приближающееся к норме (27,9±0,8 усл. ед. и 23,4±0,5 усл. ед. соответственно, р<0,05). При низких показателях активности СДГ и при небольшой длительности заболевания (до 5 лет) у всех больных (21 пациент) отмечалось увеличение числа депозитов, достигающее средних значений (15,3±0,9 усл. ед. и 19,8±0,6 усл. ед. соответственно, р<0,05). У детей с длительностью сахарного диабета более 5 лет показатели в динамике возрастали, но оставались на уровне ниже среднего (14,8±0,6 усл. ед. и 16,3±1,1 усл. ед. соответственно, р>0,05), и через 30 дней активность СДГ достигла нормативных значений у 9 (52,9%) пациентов 3-й группы (р>0,05). У остальных больных терапия продолжалась в течение 2 месяцев, в результате которой показатели активности СДГ пришли к норме у 15 (88,2%, р<0,05) из 17 пациентов. В целом, в группе больных с исходно низкой активностью СДГ и длительностью диабета более 5 лет после завершения лечения отмечалась нормализация активности СДГ (14,8±0,6 усл. ед. и 18,8±0,4 усл. ед. соответственно, р<0,05).

При традиционной терапии за данный промежуток времени показатели активности СДГ у больных СД достоверно не изменялись.

При обследовании в динамике после окончания курса медикаментозного лечения у 36 больных (66,6%, р<0,05) через 6-12 месяцев показатели активности СДГ возвращались к своим первоначальным значениям или появлялись тенденции, отмеченные ранее у пациентов без проведения энер-готропной коррекции.

Помимо изменения количества гранул СДГ на фоне терапии наблюдались другие морфометрические признаки улучшения состояния клеточного энергообмена. У больных 1-й группы снижалась оптическая плотность (0,24+0,01 усл. ед. и 0,21+0,02 усл. ед. соответственно, р<0,05), увеличивались площадь (1,99+0,26 мкм2 и 2,31+0,19 мкм2 соответственно, р<0,05) и разнородность очагов ферментной активности по оптической плотности (72,1+1,9 усл. ед и 83,1+1,1 усл. ед. соответственно, р<0,05). У больных 3-й группы наблюдалось увеличение оптической плотности (0,18+0,03 усл. ед. и 0,19+0,02 усл. ед. соответственно, р>0,05) и площади депозитов (1,87+0,32 мкм2 и 1,98+0,47 мкм2 соответственно, р<0,05), хотя

РОС. национальная!

БНБДЙОГЕКА ! С-Петергург I

уровня нормы эти показатели не достигли, особенно у детей с длительностью заболевания более 5 лет.

Следует подчеркнуть, что улучшение показателей активности СДГ на фоне приема энерготропных препаратов сопровождалось снижением уровня НЬА1с(10,9±0,6% и 9,8±0,4% соответственно, р<0,05) и тенденцией к увеличению количества детей в состоянии оптимальной компенсации углеводного обмена (22,9% и 31,2% соответственно, р>0,05), хотя достоверных различий по уровню НвА1с исходно и после завершения лечения между сравниваемыми группами не получено. В динамике не произошло статистически значимого изменения суточной дозы инсулина (0,89±0,04 ЕД/кг и 0,87±0,08 ЕД/кг соответственно, р>0,05), поэтому положительные изменения показателей углеводного обмена, по-видимому, связаны с улучшением качества самоконтроля заболевания. Динамическое наблюдение за больными показало, что через 6-12 месяцев после окончания лечения мотивация на самоконтроль снижалась, и ухудшались показатели гликемии и Эти сведения еще раз подчеркивают необходимость еже-

годных повторных курсов обучения детей и их родителей в «Школе диабета».

При анализе показателей КИГ мы не выявили достоверных различий исходных данных и результатов повторного исследования после окончания лечения. Вместе с тем под влиянием комплексной терапии с применением энерготропных препаратов происходило повышение резерва компенсаторно-приспособительных реакций ССС у детей с СД за счет уменьшения числа больных с неудовлетворительной адаптацией и срывом адаптации (39,5% и 18,7% соответственно, р<0,05).

Динамика показателей КИГ у детей 1-й группы свидетельствовала о снижении высокой активности симпатического отдела ВНС, а также централизации управления сердечным ритмом и напряжения регуляторных механизмов сердечной деятельности. В результате проводимой терапии отмечалось уменьшение ИН, с 70,4 усл. ед. до 61,3 усл. ед., а также ИН2 с 672 усл. ед. до 337 усл. ед. (р<0,05) и ЛМо2 с 72% до 56% (р<0,05) на фоне увеличения ДХ2 с 0,11" до 0,20". У пациентов 3-й группы достоверной разницы средних значений показателей КИГ до и после применения энер-готропных препаратов не получено. Вместе с тем у больных 3-й группы с КЛН комплексное лечение приводило к восстановлению показателя ДХ, до уровня нормы (с 0,17" до 0,32", р<0,05), что свидетельствовало об уменьшении дисбаланса в соотношении активности симпатического и парасимпатического отделов ВНС. При индивидуальном анализе улучшение вариабельности сердечного ритма отмечено у 68% пациентов (рис.10).

Рис. 10. Эффективность применения энерготропных препаратов у больных сахарным диабетом (%) с сердечно-сосудистыми осложнениями

Эффективность применения энерготропной терапии у детей с признаками поражения миокарда подтверждалась нормализацией скоростных показателей трансмитрального диастолического потока (Е/Л 1,41 при 1,57 в контроле, р>0,05) за счет снижения скорости потока в фазу предсердно-го диастолического наполнения ЛЖ (60 см/сек при 55 см/сек в контроле, р>0,05). Подобная динамика наблюдалась у 77% детей (рис. 10). Кроме того, у детей, получавших энерготропную терапию, улучшение диастолическо-го наполнения ЛЖ происходило на фоне увеличения конечного диастолн-ческого индекса (68,8 при 73,6 в контроле, р>0,05), вероятно, за счет уменьшения ригидности миокарда ЛЖ в фазу диастолы. Наблюдалось также уменьшение массы миокарда ЛЖ (92 г при 80,8 г в контроле, р>0,05), толщины задней стенки ЛЖ (6,2 мм при 5,3 мм в контроле, р>0,05) и межжелудочковой перегородки (6,8 мм при 6,5 мм в контроле, р>0,05), хотя различия не достигли статистической достоверности по сравнению с исходным уровнем. У всех пациентов с нарушенной систолической функцией ЛЖ выявлялась отчетливая положительная динамика показателей сократительной способности миокарда (ФВ 57% и 61,9% соответственно, р<0,05).

Таким образом, комплексное лечение сердечно-сосудистых осложнений с применением энерготропной терапии на фоне оптимизации гликс-мического контроля приводит к улучшению показателей клеточного энергообмена и параметров внутрисердечной гемодинамики, уменьшению дисбаланса в соотношении активности симпатического и парасимпатического отделов ВНС, что способствует повышению адаптационных возможностей ССС у детей, больных СД 1 типа. Безусловно, следует признать, что в формирование сердечно-сосудистых осложнений, помимо описанных нарушений энергетического обмена, вносят свой вклад и другие пато-

генетические механизмы. Однако полученные результаты позволяют рекомендовать применение энерготропных препаратов для лечения и профилактики прогрессирования кардиальной автономной нейропатии и ми-окардиодистрофии при СД 1 типа у детей.

ВЫВОДЫ

1. При СД 1 типа в детском возрасте регистрируются доклинические стадии сердечно-сосудистых осложнений. Распространенность кардиаль-ной автономной нейропатии с нарушением парасимпатической иннервации сердца составила 25% и симпатической - 8,8%; частота миокардиоди-строфии с нарушением диастолической функции ЛЖ - 20% и систолической - 4,4%.

2. Начальные стадии формирования кардиальной нейропатии характеризуются снижением вариабельности ритма сердца и развитием тахикардии, уменьшением циркадного индекса сердечных сокращений и степени ночного снижения АД. К ранним признакам миокардиодистрофии относится развитие диастолической дисфункции ЛЖ по гипертрофическому варианту с уменьшением процессов расслабления миокарда. Развитие кардиальной автономной нейропатии с парасимпатической недостаточностью способствует формированию нарушений диастолической функции ЛЖ (67%).

3. Основными факторами риска развития кардиальной автономной ней-ропатии и миокардиодистрофии являются нарушения энергетического обмена в виде гипергликемии, дислипидемии, пшерлактатемии, низкой активности сукцинатдегидрогеназы. При этом у 55,5% детей с кардиальной автономной нейропатией и у 42,8% детей с миокардиодистрофией достижение компенсации углеводного обмена не сопровождается положительной динамикой структурно-функционального состояния ССС.

4. Установлен гетерогенный характер энергетического обмена при сахарном диабете 1 типа: у 18,1% детей отмечена высокая напряженность процессов энергообмена, у 31,3% - удовлетворительное состояние метаболической компенсации, у 50,6% - выявлены признаки ингибирования аэробного метаболизма, что является наиболее частым исходом некомпенсированного (р=0,001) и длительного (р=0,04) течения сахарного диабета при манифестации заболевания в пубертатном возрасте (р=0,05).

в пубертатном возрасте (10-15 лет), с лабильной компенсацией углеводного обмена, при длительности заболевания до 5 лет и при наличии диффузного нетоксического зоба (82,8%). Снижение интенсивности процессов аэробного метаболизма характерно для пациентов с длительностью заболевания более 5 лет, задержкой физического и полового развития (40,7%), наличием жирового гепатоза (34,5%) и периферической нейропатии (29,6%).

6. В динамике заболевания происходят взаимосвязанные изменения цитохимических, биохимических и иммунологических показателей. Начальные стадии сахарного диабета при декомпенсации углеводного обмена характеризуются усилением процессов анаэробного гликолиза, липид-ной пероксидации, повышением активности сукцинатдегидрогеназы, увеличением количества Т- и В-лимфоцитов с маркерами ранней активации. Длительная декомпенсация заболевания сопровождается дальнейшей интенсификацией процессов гликолиза, свободно-радикального окисления, снижением антиоксидантной активности, развитием дислипидемии, уменьшением активности сукцинатдегидрогеназы и количества Т- и В-лимфо-цитов с маркерами ранней активации.

7. Проявления вегетативной дисфункции при сахарном диабете отражают стадийность течения адаптационно-приспособительных механизмов сердечно-сосудистой системы. Значительное напряжение (75,8%) и перенапряжение (24,2%) компенсаторно-приспособительных механизмов у пациентов с высокой интенсивностью энергетического обмена сменяются истощением и срывом (22,2%) адаптационных реакций сердечно-сосудистой системы у пациентов в стадии угнетения аэробного метаболизма.

8. Структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете 1 типа у детей определяются состоянием энергетического обмена. У больных с высокой интенсивностью энергетического обмена отмечено преобладание гиперкинетического типа гемодинамики (77%), характеризующегося усилением сократительной способности миокарда ЛЖ. У больных в стадии ингибирования аэробного метаболизма выявлены признаки формирования миокардиодистрофии с нарушением диастолической (40,9%) и систолической (13,6%) функций ЛЖ, а также кардиальной автономной нейропатии (31%).

9. Применение энерготропной терапии в комплексном лечении детей, больных СД1 типа, приводит к нормализации состояния клеточного энергообмена, уменьшению регуляторного дисбаланса симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (68%), улучшению внутрисердечной гемодинамики (77%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для первичной профилактики кардиальной автономной нейропа-тии и миокардиодистрофии, направленной на достижение оптимальной компенсации углеводного обмена, необходимо проведение ежегодных повторных курсов программно-целевого обучения детей, больных СД1 типа, и их родителей для создания и поддержания стойкой мотивации на самоконтроль заболевания.

2. При организации диспансерного наблюдения среди больных СД 1 типа следует выделять группу риска развития сердечно-сосудистых осложнений, которую составляют дети с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена, дислипидемией, гиперлактатемией, низкой активностью сукцинатдегидрогеназы, длительностью сахарного диабета более 5 лет, манифестацией заболевания в подростковом возрасте (10-15 лет).

3. Больные из группы риска нуждаются в ежегодном обследовании с проведением КИГ и доплерЭхоКГ для диагностики доклинических стадий формирования кардиальной автономной нейропатии и миокардиоди-строфии.

4. Для скрининг-диагностики состояния энергетического обмена и определения риска формирования сердечно-сосудистых осложнений целесообразно использовать визуальный морфометрический анализ активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови с проведением исследования 1-2 раза в год.

5. В комплекс лечебных мероприятий у детей, больных СД 1 типа, для коррекции структурно-функциональных нарушений ССС наряду с поддержанием оптимального гликемического контроля необходимо включать энерготропные препараты: а-липоевую кислоту (300 мг/сут до 10 лет и 600 мг/сут старше 10 лет) и/или витаминно-минеральные комплексы («Юникап-М» или «Мульти-табс» 1 т/сут).

6. У больных с гиперкинетическим типом гемодинамики в стадии напряжения и перенапряжения адаптационно-приспособительных реакций ССС, при высокой активности сукцинатдегидрогеназы целесообразно применение витаминно-минеральных комплексов в течение 1 месяца для предупреждения прогрессирования структурно-функциональных нарушений ССС.

7. Для коррекции кардиальной автономной нейропатии, миокардио-дистрофии у больных с низкой активностью СДГ необходимо применять комбинированное назначение а-липоевой кислоты и витаминно-минераль-ных комплексов в течение 1-2 месяцев.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анализ деятельности ЛПУ г. Смоленска по работе с детьми инвалидами // Физическая культура- фактор укрепления здоровья, профилактики и лечения заболеваний: Матер, межвузовской конф.- Смоленск, 1996.-С. 183-184 (в соавт. Стоянова Н.С., Олейникова В.М., Шестакова В.Н. и др.).

2. Анализ состояния здоровья детей г. Смоленска // Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей: Тез. докл. 6 Межд. научно-практической конф.- Смоленск, 1997.- С.98-99 (в соавт. Козлова Л.В., Ко-роид О.А., Бекезин).

3. Использование плазмофереза в комплексной терапии диабетического кстоацидоза // Неотложные состояния у детей: Матер. 6 Конгресса педиатров России.- М., 2000.- С. 143 (в соавт. Козлова Л.В., Пересецкая О.В., Голынькова М.В.).

4. Самоконтроль при инсулинзависимом сахарном диабете у детей: Пособие для врачей,- Смоленск, 2000.-11 с. (в соавт. Козлова Л.В., Рябу-хин Ю.В., Дехнич Г.С. и др.).

5. Здоровье детей (оценка уровня здоровья, донозологическая диагностика, реабилитация) / Под ред. проф. Л.В. Козловой.- Смоленск, 2000.71 с. (в соавт. Дорощенко В.Н., Короид О.А., Козлов СБ. и др.).

6. Классификация, диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей: Учебно-методическое пособие / Под ред. проф. Л.В. Козловой. -Смоленск: СГМА, 2000.- 38 с. (в соавт. Рябухин Ю.В., Бекезин В.В., Пересецкая О.А.).

7. Митохондриальная дисфункция при сахарном диабете 1 типа у детей // Митохондрии в патологии: Матер. Всероссийского рабочего совещания.- Пущино, 2001.- С.60-62 (в соавт. Сухоруков B.C., Козлова Л.В.)-

8. Состояние и перспективы развития эндокринологической помощи детскому населению г. Смоленска//Вестник СГМА.- 2001.- №4.- С.38-40.

9. О состоянии здоровья детей в регионах экологического неблагополучия // Вестник США. - 2001.- №4.- С.90-92 (в соавт. Пашинская Н.Б.).

10. Особенности тиреоидного статуса у детей, больных сахарным диабетом 1 типа // Образовательные учреждения интернатного типа- источник здоровья: Матер, научно-практ. конф.- Смоленск, 2001.- С.110-112 (в соавт. Ковгунова И.И., Санникова Г.В., Осташкова Н.Е. и др.).

11. Диагностическое значение бактериологического исследования мочи у детей с сахарным диабетом 1 типа // Образовательные учреждения

интернатного типа - источник здоровья: Матер, научно-практ. конф.- Смоленск, 2001.- С. 130-132 (в соавт. Козлова Л.В., Бекезин В.В., Дружинина Т.В.).

12. Коматозные состояния при сахарном диабете у детей и подростков: Учебно-методическое пособие / Под ред. проф. Л.В. Козловой.- Смоленск: СГМА, 2001.- 21 с. (в соавт. Бекезин В.В., Пересецкая О.В.).

13. Классификация основных нозологических форм в педиатрии: Учебно-методическое пособие/Под ред. Л.В. Козловой.- Смоленск: СГМА,

2001.-127 с. (в соавт. Козлова Л.В., Яйленко А.А., Пашинская Н.Б. и др.).

14. Практические аспекты ранней диагностики сахарного диабета у детей // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Матер. 10 Российского симпозиума по хирургической эндокринологии.- Смоленск,

2002.-С.10.

15. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей: Учебно-методическое пособие / Под ред. проф. Л.В. Козловой.- Смоленск: СГМА, 2002.- 49 с. (в соавт. Козлова Л.В., Бекезин В.В., Рябухин Ю.В.).

16. Взаимосвязь показателей вегетативного гомеостаза и энергетического метаболизма у детей с сахарным диабетом 1 типа // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Матер. 1 Всероссийского конгресса.- М., 2002.- С.457-458 (в соавт. Козлова Л.В., Пересецкая О.В., Сухорукое B.C.).

17. Functional status of the vegetative nervous system and energetic metabolism in children with diabetes mellitus // Mitochondrion.- 2002.- V.I, №6,- P. 519 (в соавт. Kozlova L.V., Peresetskaya O.V., Sukhorukov VS.).

18. Особенности ЭКГ у детей, больных сахарным диабетом 1 типа // Вестник США. - 2002.- №4.- С.71-73 (в соавт. Цурцилина Е.А., Куманько-ва И.Н., Короткевич Е.А.).

19. Реанимация и интенсивная терапия в педиатрии: Учебно-методическое пособие / Под ред. В.В. Кожекина - Смоленск, 2003.- 125 с. (в соавт. Васильев Н.С., Грибко Т.В., Жаркова Л.П. и др.).

20. Особенности гемодинамической адаптации детей, больных сахарным диабетом 1 типа, в зависимости от состояния клеточного энергообме-на//Современные проблемы профилактической педиатрии: Матер. 8 Конгресса педиатров России.- М., 2003.- С.12 (в соавт. Козлова Л.В., Акимова И.П.).

21. Стандарты оказания лечебно-диагностической помощи при заболеваниях у детей: Учебно-методическое пособие / Под ред. Ю.В. Рябухи-на. - Смоленск, 2003.- 122 с. (в соавт. Аверченкова Л.Н., Андросюк Е.И., Бирюкова Н.В. и др.).

22. Влияние метаболической терапии на энергетический статус лимфоцитов при сахарном диабете 1 типа у детей // Человек и лекарство: Тез. докл. 10 Российского национального конгресса.- М., 2003.- С.219 (в соавт. Козлова Л.В.).

23. Оценка степени тяжести йодного дефицита в Смоленской области // Российский педиатрический журнал.- 2003.- №3.- С.22-26 (в соавт. Козлова Л.В., Пашинская Н.Б.).

24. Метаболическая коррекция вегетативных дисфункций при сахарном диабете 1 типа у детей: Матер. 3 Всеросс. семинара детских кардиологов.- Архангельск, 2003.- С.9-11 (в соавт. Козлова Л.В.).

25. Применение метаболической терапии с целью коррекции нарушений клеточного энергообмена и профилактики развития осложнений сахарного диабета 1 типа у детей // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Матер. 2 Всероссийского конгресса.- М., 2003.- С.322 (в соавт. Козлова Л.В., Сухорукое B.C.).

26. Нарушения клеточной энергетики при сахарном диабете 1 типа у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии, - 2003.- №4.- С.35-39 (в соавт. Сухоруков B.C., Козлова Л.В.).

27. Вегетативная дисфункция у детей и подростков (классификация, клиника, диагностика, лечение): Учебно-методическое пособие / Под ред. проф. Козловой Л.В., проф. Самсыгиной ГА- Смоленск, 2003.- 80 с. (в соавт. Козлова Л.В., Самсыгина ГА, Мурашко Е.В. и др.).

28. Взаимосвязь нарушений клеточной энергетики и липидного обмена при сахарном диабете 1 типа у детей // Вестник СГМА - 2003,- №5.-С.83-85 (в соавт. Санникова Г.В., Меренкова Т.В., Глушаченкова Т.В.).

29. Распространенность сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 1 типа у детей и роль метаболических нарушений в их формировании // Консилиум.- 2003.- №5.- С.29-30 (в соавт. Козлова Л.В.).

30. Применение энерготропных препаратов в комплексной терапии миокардиодистрофии при сахарном диабете 1 типа у детей // Педиатрическая фармакология.- 2004.- №1.- С. (в соавт. Козлова Л.В., Сухоруков B.C.).

31. Сахарный диабет 1 типа у детей и подростков, сердечно-сосудистые осложнения (классификация, диагностика, лечение): Учебно-методическое пособие / Под ред. проф. Козловой Л.В.- Смоленск, 2004.- 29 с.

32. Структура циркадного ритма сердца у детей, больных сахарным диабетом 1 типа, в зависимости от состояния клеточного энергообмена // Вестник аритмологии.- 2004.- №35.- С. 123 (в соавт. Козлова Л.В., Цурци-лина Е.А.).

33. Нарушения клеточной энергетики и состояние диастолической функции левого желудочка при сахарном диабете 1 типа у детей // Актуальные проблемы педиатрии: Матер. 9 Конгресса педиатров России.- М., 2004.- С.205 (в соавт. Козлова Л.В.).

34. Взаимосвязь нарушений клеточного энергообмена и морфофунк-ционального состояния миокарда при сахарном диабете 1 типа у детей // Педиатрия.- 2004.- №5.- С. (в соавт. Козлова Л.В., Куманькова И.Н.).

Список используемых сокращений

АНС - автономная нервная система

АОА - антиоксидантная активность

ВНС - вегетативная нервная система

ВР - вегетативная реактивность

ВРС - вариабельность ритма сердца

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДМД - диабетическая миокардиодистрофия

ДФ - диастолическая функция

ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ИВТ - исходный вегетативный тонус

КАН - кардиальная автономная нейропатия

КИТ - кардиоинтервалография

КОП - клиноортостатическая проба

ЛЖ - левый желудочек

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СНС - симпатическая нервная система

СРО - свободно-радикальное окисление

ССС - сердечно-сосудистая система

СФ - систолическая функция

ТМДП - трансмитральный диастолический поток

ЧСС - число сердечных сокращений

ЦИ - циркадный индекс

ЦНС - центральная нервная система

ХМ - холтеровское мониторирование

ЭхоКГ - эхокардиография

Подписано в печать 19. 03. 2004 г. Формат60x84 1/16. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Объем 2 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 2815

Отпечатано в ФГУП «Смоленская городская типографиях 214000, г. Смоленск, ул. Маршала Жукова, 16, тел.: 9-44-68, 33-28-65.

к - 6 33«

Оглавление диссертации Алимова, Ирина Леонидовна :: 2004 :: Смоленск

ВВЕДЕНИЕ.5

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.13

1.1. Патогенетические механизмы формирования сердечнососудистых осложнений при сахарном диабете 1 типа.13

1.2. Метаболические нарушения и риск сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 1 типа.19

1.3. Цитохимический анализ в оценке нарушений клеточного энергообмена и состояния здоровья ребенка.31

1.4. Влияние вегетативной дисфункции на течение сахарного диабета 1 типа.42

1.5. Клинико-инструментальная характеристика миокардио-дистрофии при сахарном диабете 1 типа.51

1.6. Современные подходы к профилактике и лечению сахарного диабета 1 типа и его осложнений.58

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.69

2.1. Методы исследования.69

2.2. Клиническая характеристика обследованных детей.81

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.93

3.1. Распространенность, структура и факторы риска сердечнососудистых осложнений при сахарном диабете 1 типа у детей.93

3.2. Нарушения клеточного энергообмена при сахарном диабете

1 типа у детей.101

3.2.1. Состояние клеточного энергообмена при сахарном диабете 1 типа у детей на разных стадиях заболевания. 101-120 3.2.2. Взаимосвязь цитохимических, биохимических и иммунологических показателей при сахарном диабете 1 типа у детей.121

3.3. Фрмирование кардиальной автономной нейропатии при сахарном диабете 1 типа у детей.139

3.3.1. Динамика показателей вегетативного статуса и состояния адаптации по данным кардиоинтервалографии при сахарном диабете 1 типа у детей.139

3.3.2. Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма по данным холтеровского мониторирования при сахарном диабете 1 типа у детей.157

3.3.3. Показатели суточного мониторирования артериального давления при сахарном диабете 1 типа у детей.167

3.4. Формирование миокардиодистрофии при сахарном диабете 1 типа у детей.174

3.4.1. Динамика структурно-функциональных показателей миокарда левого желудочка по данным доплерэхо-кардиографии при сахарном диабете 1 типа у детей.174

3.4.2. Нарушения сердечного ритма по данным электрокардиографии и холтеровского мониторирования при сахарном диабете 1 типа у детей.190

3.5. Эффективность применения энерготропной коррекции сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 1 типа у детей.198

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Алимова, Ирина Леонидовна, автореферат

Медико-социальное значение сахарного диабета 1 типа определяется ростом заболеваемости и развитием хронических осложнений, приводящих к инвалидизации и смертности в молодом возрасте.

В настоящее время при развитии сахарного диабета 1 типа в детском возрасте продолжительность жизни больных остается ниже среднепопуляционной [222]. Основной причиной смерти являются сердечно-сосудистые осложнения, среди которых миокардиодистрофия наиболее часто приводит к развитию сердечной недостаточности, а кардиальная автономная нейропатия играет главную роль в развитии внезапной сердечной смерти [10, 38, 209, 111, 474].

Формирование поздних осложнений сахарного диабета начинается в детском возрасте [84, 159, 399]. Однако сведения о распространенности кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии у детей единичны, что связано с отсутствием клинически значимых проявлений и унифицированных рекомендаций по доклинической диагностике данных осложнений [43, 237, 324]. С этих позиций разработка и внедрение методов раннего выявления сердечно-сосудистых осложнений приобретают первостепенное значение именно в детском возрасте, поскольку своевременная профилактическая терапия способна предотвратить прогрессирование патологического процесса и развитие тяжелых форм заболевания [195, 206].

Патогенез хронических диабетических осложнений сложен и еще окончательно не установлен. Неоспорима только роль гипергликемии, как пускового фактора в цепи реакций, приводящих к структурным и функциональным нарушениям различных органов у больных сахарным диабетом [3, 53, 344]. Сердечно-сосудистая система является наиболее чувствительной к нарушениям энергетического обмена [28, 82, 109, 113], сопутствующим течению сахарного диабета. Поскольку выявление и активная коррекция факторов риска являются необходимыми и обязательными условиями лечения больных, интерес представляет изучение вклада факторов, определяющих энергетическое обеспечение сердечной деятельности, на разных этапах формирования кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии у детей.

Поддержание углеводного обмена в рамках компенсации является главной мерой профилактики поздних осложнений сахарного диабета [326, 327]. Однако современная схема лечения не позволяет добиться оптимального уровня компенсации заболевания (HbAic<7,6%) у большинства детей, особенно подросткового возраста [159, 195, 206, 222]. Поэтому на фоне сохраняющегося высокого риска развития и прогрессирования специфических осложнений актуальным является разработка методов комплексной терапии больных сахарным диабетом с использованием медикаментозных средств, направленных на различные звенья патогенеза сердечнососудистых осложнений. Вместе с тем на сегодняшний день отсутствует единство взглядов на подходы к лечению и профилактике кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии у детей, больных сахарным диабетом 1 типа [44, 156, 248,260].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ На основании комплексного исследования энергетического обмена и структурно-функционального состояния сердечнососудистой системы изучить особенности формирования кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии при сахарном диабете 1 типа у детей и разработать принципы их коррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. Определить значение основных факторов риска формирования кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии при СД 1 типа у детей.

8. Обосновать применение энерготропной коррекции сердечнососудистых осложнений при СД 1 типа у детей и оценить ее эффективность.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Изучена распространенность и структура кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии при СД 1 типа у детей. Показано, что в детском возрасте регистрируются доклинические стадии развития данных осложнений.

Доказана взаимосвязь между диастолической функцией ЛЖ и автономной иннервацией сердца. Начальные стадии кардиальной автономной нейропатии способствуют формированию диастолической дисфункции ЛЖ.

Установлено, что в динамике заболевания стадийность нарушения энергетического обмена от гиперактивации до ингибирования аэробного метаболизма сопровождается структурно-функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы. У больных в стадии напряжения энергетического обмена отмечено преобладание гиперкинетического типа гемодинамики (77%). Снижение интенсивности аэробного метаболизма сопровождается формированием миокардиодистрофии с нарушением диастолической (40,9%) и систолической (13,6%) функций ЛЖ, а также кардиальной автономной нейропатии (31%).

Выявлены дополнительные маркеры для диагностики состояния энергетического обмена при СД 1 типа у детей, основанные на цитохимической анализе активности ферментов лимфоцитов периферической крови.

Установлено, что активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов является информативным показателем, отражающим динамику и степень выраженности метаболических нарушений при сахарном диабете в условиях декомпенсации углеводного обмена. При высокой активности СДГ наблюдаются усиление гликолитических процессов, повышение уровня общего холестерина, активация свободно-радикального окисления и системы антиоксидантной защиты. При низкой активности СДГ на фоне дальнейшего усиления гликолиза и липидной пероксидации отмечаются ингибирование антиоксидантной системы, развитие дислипидемии.

Выявлено наличие положительной взаимосвязи между состоянием клеточного энергообмена и функциональной активностью Т- и В-лимфоцитов (CD71 и CD23), что в динамике заболевания отражает стадийность течения аутоиммунного процесса и, возможно, является иммунопатогенетической основой формирования осложнений СД 1 типа.

Показано, что достижение компенсации углеводного обмена (HbAic<7,6%) у детей с кардиальной автономной нейропатией и миокардиодистрофией не приводит к нормализации структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы. На основании установленного вклада нарушений энергетического обмена в формирование сердечно-сосудистых осложнений обоснован комплексный подход к их терапии с применением энерготропных препаратов. Доказана эффективность использования а-липоевой кислоты и витаминно-минеральных комплексов в лечении кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ На основании проведенной активной диагностики создана база данных о распространенности и структуре сердечно-сосудистых осложнений при СД 1 типа у детей, что позволило повысить эффективность организации диспансерного наблюдения и улучшить планирование работы региональной диабетологической службы.

Показано, что наиболее доступным и информативным методом диагностики ранней стадии формирования кардиальной автономной нейропатии является КИГ с использованием компьютерной программы обработки данных.

Для диагностики начальных стадий формирования миокардиодистрофии у детей с нарушениями энергетического обмена обоснована целесообразность проведения доплерЭхоКГ на фоне пробы с физической нагрузкой и определение миокардиального резерва.

Показано, что информативным, простым в исполнении, непродолжительным во времени, не требующим использования дорогостоящего оборудования, скрининг-методом диагностики состояния энергетического обмена и выделения группы риска по формированию сердечно-сосудистых осложнений при СД 1 типа у детей является визуальный морфометрический цитохимический анализ активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови.

Заключение диссертационного исследования на тему "Формирование сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 1-го типа у детей и их коррекция"

ВЫВОДЫ

1. При СД 1 типа в детском возрасте регистрируются доклинические стадии сердечно-сосудистых осложнений. Распространенность кардиальной автономной нейропатии с нарушением парасимпатической иннервации сердца составила 25% и симпатической- 8,8%; частота миокардиодистрофии с нарушением диастолической функции ЛЖ- 20% и систолической- 4,4%.

3. Основными факторами риска развития кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии являются нарушения энергетического обмена в виде гипергликемии, дислипидемии, гиперлактатемии, низкой активности сукцинатдегидрогеназы. При этом у 55,5% детей с кардиальной автономной нейропатией и у 42,8% детей с миокардиодистрофией достижение компенсации углеводного обмена (HbAic<7,6%) не сопровождается положительной динамикой структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы.

4. Установлен гетерогенный характер состояния энергетического обмена при сахарном диабете 1 типа: у 18,1% детей отмечена высокая напряженность процессов энергообмена, у 31,3%оптимальное состояние метаболической компенсации, у 50,6%-выявлены признаки ингибирования аэробного метаболизма, что является наиболее частым исходом некомпенсированного (р=0,001) и длительного (р=0,04) течения сахарного диабета при манифестации заболевания в пубертатном возрасте (р=0,05).

5. Выделены особенности клинического течения заболевания у больных с различным состоянием энергетического обмена. Высокая интенсивность энергообмена наблюдается у пациентов при манифестации диабета в пубертатном возрасте (10-15 лет), с лабильной компенсацией углеводного обмена, при длительности заболевания до 5 лет и при наличии диффузного нетоксического зоба (82,8%). Снижение интенсивности процессов аэробного метаболизма характерно для пациентов с длительностью заболевания более 5 лет, задержкой физического и полового развития (40,7%), наличием жирового гепатоза (34,5%) и периферической нейропатии (29,6%).

6. В динамике заболевания происходят взаимосвязанные изменения цитохимических, биохимических и иммунологических показателей. Начальные стадии сахарного диабета при декомпенсации углеводного обмена характеризуются усилением процессов анаэробного гликолиза, липидной пероксидации, повышением активности сукцинатдегидрогеназы, увеличением количества Т- и В-лимфоцитов с маркерами ранней активации. Длительная декомпенсация заболевания сопровождается дальнейшей интенсификацией процессов гликолиза, свободно-радикального окисления, снижением антиоксидантной активности, развитием дислипидемии, уменьшением активности сукцинатдегидрогеназы и количества Т- и В-лимфоцитов с маркерами ранней активации.

9. Применение энерготропной терапии в комплексном лечении детей, больных СД 1 типа, приводит к нормализации состояния клеточного энергообмена, уменьшению регуляторного дисбаланса симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (68%), улучшению внутрисердечной гемодинамики (77%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для первичной профилактики кардиальной автономной нейропатии и миокардиодистрофии, направленной на достижение оптимальной компенсации углеводного обмена, необходимо проведение ежегодных повторных курсов программно-целевого обучения детей, больных СД 1 типа, и их родителей для создания и поддержания стойкой мотивации на самоконтроль заболевания.

2. При организации диспансерного наблюдения среди больных СД 1 типа следует выделять группу риска развития сердечнососудистых осложнений, которую составляют дети с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена, дислипидемией, гиперлактатемией, низкой активностью сукцинатдегидрогеназы, длительностью сахарного диабета более 5 лет, манифестацией заболевания в подростковом возрасте (10-15 лет).

5. В комплекс лечебных мероприятий у детей, больных СД 1 типа, для коррекции структурно-функциональных нарушений ССС наряду с поддержанием оптимального гликемического контроля необходимо включать энерготропные препараты: а-липоевую кислоту (300 мг/сут до 10 лет и 600 мг/сут старше 10 лет) и/или витаминно-минеральные комплексы ("Юникап-М" или "Мульти-табс" 1 т/сут).

7. Для коррекции кардиальной автономной нейропатии, миокардиодистрофии у больных с низкой активностью СДГ необходимо применять комбинированное назначение а-липоевой кислоты и витаминно-минеральных комплексов в течение 1-2 месяцев.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Алимова, Ирина Леонидовна

1. Агапов Ю.Л. Кислотно-щелочной баланс. М.: Медицина, 1968,-184 с.

2. Активность ферментов антиоксидантной защиты при инсулинзависимом сахарном диабете у детей / Л.Н. Щербачева, Н.Б. Лебедев, А.П. Князева и др. // Проблемы эндокринологии.-1994.- Т.40, №5.- С. 7-9.

3. Аметов А. С. Сахарный диабет 1 типа: проблемы и перспективы // Русский медицинский журнал. 1999.- №12.- С. 752-758.

4. Антипенко А.Е., Калинский М.И., Лызлова С.Н. Метаболизм миокарда при различных функциональных состояниях. Екатеринбург: Из-во Уральского университета, 1992.- 211 с.

5. Аныкина Н.В. Особенности энергообмена у больных ИЗСД, находящихся на интенсифицированной инсулинотерапии: Автореф. дис.канд.мед.наук.- Москва, 1995.- 20 с.

6. Ашмарин И.П., Стукалов П.В., Ещенко Н.Д. Биохимия мозга. -СПб.: СПб. университет, 1999.- 328 с.

7. Баевский P.M., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения // Ультразвуковая и функциональная диагностика.- 2001.- №3. -С. 108-127.

8. Баевский P.M., Кирилов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ сердечного ритма при стрессе. М.: Наука, 1984.- 219 с.

9. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000.- 672 с.

10. Балаболкин М.И. Применение препарата "Мильгамма" в комплексной терапии диабетической нейропатии: Метод, реком. -М., 2002.- 22 с.

11. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е. Диабетическая автономная нейропатия: Учебно-метод. пособие. Ижевск: Экспертиза, 2001.-35 с.

12. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии. 2000.- №6.- С. 29-34.

13. Балашова Т.С., Кубатиев А.А. Влияние танакана на ПОЛ крови и агрегационные свойства тромбоцитов у больных ИЗСД // Тер. архив. 1998.- №12.- С. 49-54.

14. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации // Кардиология. 1998.- №5.- С. 69-77.

15. Барсуков А.В., Горячева А.А. Клинико-патогенетические аспекты вариабельности артериального давления при артериальной гипертензии // Кардиология. 2003.- №2.- С. 82-86.

16. Бархатова К.Н., Казакова Л.В., Лукушкина Е.Ф. Показатели суточного мониторирования АД у детей с СД 1 типа // Вестник аритмологии. 2000.- №18.- С.65-66.

17. Белозеров Ю.М., Болбиков В.В. Ультразвуковая семиотика и диагностика в кардиологии детского возраста. М.: МЕДпресс, 2001.- 176 с.

18. Белоконь Н.А., Кубергер М.Б. Болезни сердца и сосудов у детей. В 2 т.- М.: Медицина, 1985.

19. Белоусов Ю.Б., Ханина Н.Ю., Упницкий А.А. Диастолическая дисфункция левого желудочка при хронической сердечнойнедостаточности: вопросы патогенеза, диагностики, лечения // Клиническая медицина. 2001.- №2.- С. 17-20.

20. Биомеханика сердечной мышцы / В.Я. Изаков, Г.П. Иткин, B.C. Мархасин и др. М.: Наука, 1981.- 325 с.

21. Бирюкова Е.А. Особенности вегетативного статуса у больных с нарушениями углеводного обмена: Автореф. дис.канд.мед.наук. Воронеж, 1999.- 27 с.

22. Битакова Ф.И., Гришкин Ю.Н. Контурный анализ электрокардиограммы при вегетативной кардиальной нейропатии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2001.- №1.- С. 90-97.

23. Бойчук С.В., Миннебаев М.М., Мустафин И.Г. Ключевая роль митохондрий в апоптозе лимфоцитов // Вестник РАМН.- 2001.-№12.- С. 644-647.

24. Бондарь И. А. Клинические, метаболические и иммунные особенности формирования поздних осложнений сахарного диабета: Дис.д-ра мед.наук. Новосибирск, 1997.- 330 с.

25. Бондарь И.А., Пупышев А.Б., Климонтов В.В. Активность лизосомальных ферментов сыворотки и лейкоцитов крови у больных СД типа 1 // Проблемы эндокринологии.- 2000.- №5.- С.3-6.

26. Брода А. Эволюция энергетического обмена. М.: Мир, 1980.287 с.

27. Василенко В.Х., Фельдман С.Б. Миокардиодистрофия. М.: Медицина, 1989.- 272 с.

28. Васильев С.Ц., Сафонов А.Б. Роль янтарной кислоты в терапии митохондриальных болезней у детей // Педиатрия.-2000.-№2.- С. 89-91.

29. Васильева Е.В. Метаболическая регуляция клеточного дыхания в сердце: Автореф. дис.канд.биол.наук. Москва, 1994.- 24 с.

30. Вегетативные расстройства // Под ред. A.M. Вейна. М.:МИА, 1998.-750 с.

31. Вельтищев Ю.Е. Актуальные направления научных исследований в педиатрии // Росс, вестник перинатологии и педиатрии.- 2003.- №1.- С. 5-11.

32. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах// Соровский образовательный журнал. 2000.-Т.6, №12.-С. 13-19.

33. Влияние ингибиторов АПФ на функциональное состояние сердца при ИЗСД / В.А. Галенок, Т.В. Озерная, Ю.Ю. Ясюлюнас и др. // Проблемы эндокринологии. 1999.- №5.- С. 21-25.

34. Влияние тиоктацида на течение диабетической кардиомиопатии / Е.О. Обухова, O.K. Ненастьева, Е.Г. Рунова и др. // Тез. Докл. 7 Росс, национального конгресса "Человек и лекарство". М., 2000.-С. 198.

35. Внезапная сердечная смерть у больных СД / М.И. Балаболкин, Т.Е. Чернышова, В.И. Витер и др. М.: Экспертиза, 2002.- 87 с.

36. Возможности цитоморфометрического анализа лимфоцитов в диагностике и лечении митохондриальных кардиомиопатий / С.Ц.

37. Васильев, С.В. Петричук, И.А. Себелева и др. // Митохондрии в патологии: Матер. Всеросс. раб.совещ.- Пущино, 2001.- С.32-35.

38. Галстян Г.Р., Анциферов М.Б. Лечение дистальной диабетической полинейропатии // Русский медицинский журнал.-2000.- Т.8, №4.- С. 201-203.

39. Гармаш И.П., Ойфе В.А. Психосоматические аспекты сахарного диабета у школьников // Проблемы эндокринологии. 1992. - №4.-С.48.

40. Гликозилированные протеины / В.А. Галенок, П.Н. Боднар, В. Е. Гиккер и др. Новосибирск: Наука, 1999.- 258 с.

41. Гнусаев С.Ф., Иванов Д.А. Раннее выявление и профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у детей с сахарным диабетом: Пособие для врачей. Тверь, 2002.- 33 с.

42. Гнусаев С.Ф., Иванов Д.А., Дианов О.А. Способ профилактики миокардиодистрофии у детей с СД: Тез. Докл. 10 Рос. нац. конгресса "Человек и лекарство". М., 2003.- С. 149.

43. Гончар И.В. Влияние инсулина на поглощение энергетических субстратов миокардом при экспериментальном аллоксановом диабете // Журн. АМН Украины. 2000.- Т.6, №2.- С. 382-390.

44. Горбань Г.Э. Атерогенные дислипопротеидемии и состояние ПОЛ плазмы крови и тромбоцитов при сахарном диабете у детей: Автореф. дис.канд.мед.наук. Тверь, 1999.- 22 с.

45. Городецкий В.В. Лечение диабетической полиневропатии и других дистрофически-дегенеративных и воспалительных заболеваний периферической нервной системы метаболическими препаратами: Метод, рабработки. М.: Медпрактика, 2002.- 36 с.

46. Гришкевич Н.Ю., Манчук В.Т., Савченко А.А. Особенности метаболизма и морфологического состава лимфоцитов крови удетей с ожирением // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Матер. 1 Всеросс. конгресса.- М., 2002.- С. 312.

47. Грязнухина Н.Н. Показатели клеточного метаболизма у детей с кардиомиопатиями и ВПС: Автореф. дис.канд.мед.наук.-Москва, 1999.- 26 с.

48. Дамбровски А., Дамбровски Б., Пиотрович Р. Суточное мониторирование ЭКГ.- М.: Медпрактика, 2000,- 208 с.

49. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов. М.: Медицина, 1992.-256 с.

50. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: Метод, рекомендации.-М.: Медиа Сфера, 2002.- 88 с.

51. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. Руководство для врачей.- М.: Из-во Берег, 1998.- 200 с.

52. Демидов А.А., Панов А.А., Фурникова Н.В. Ферментная активность нейтрофилов и моноцитов крови у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет.- 2001.- №3,- С. 41-42.

53. Джеймс Р. Соуэрс, Мелвин А. Лестер Диабет и сердечнососудистые заболевания // Международный медицинский журнал.-1999.-№11-12.- С. 619-625.

54. Диагностика и лечение митохондриальных болезней / С.В. Петричук, С.Ц. Васильев, B.C. Сухоруков и др. // Митохондриальные болезни (взгляд цитохимика): Сб. научн.тр. Под ред. Р.П. Нарциссова.- М., 1999.- С. 11-32.

55. Диагностика и лечение митохондриальной дисфункции при кардиомиопатиях у детей (пособие для врачей) / И.В. Леонтьева, Ю.М. Белозеров., B.C. Сухоруков и др. М., 2001. -35 с.

56. Диагностическое значение кардиоваскулярных тестов в оценке вегетативной нейропатии при сахарном диабете 1 типа у детей /

57. JI.В. Казакова, Е.И. Карпович, Е.Ф. Лукушкина и др. // Вестник аритмологии.- 1998.- №6.- С. 19.

58. Диастолическая дисфункция левого желудочка как раннее проявление миокардиодистрофии у детей с СД / Д.А. Иванов, С.Ф. Гнусаев, О. А. Дианов и др. // Вестник аритмологии.- 2000.- №18.-С.85.

59. Дислипидемия при сахарном диабете у детей и ее коррекция / Л.Л Вахрушева, Ю.А. Князев, Т.И. Туркина и др. // Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения: Тез. докл. 2 Росс, диабетологического конгресса.- М., 2002.- С. 264.

60. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Особенности диабетической дислипидемии и пути ее коррекции: эффект статинов // Проблемы эндокринологии.- 2001.- Т.41, №5.- С. 35-38.

61. Древаль А.В. Профилатика и лечение диабетической макроангиопатии // Проблемы эндокринологии.- 1995.- №2.- С. 29-35.

62. Дривотинов Б.В., Клебанов М.В. Поражение нервной системы при эндокринных заболеваниях.- Минск, 1989.- 208 с.

63. Жаринов О.И., Антоненко JI.H. Нарушения расслабления миокарда: патогенез и клиническое значение // Кардиология.-1995.- Т. 35, №4.- С. 57-60.

64. Жемайтите Д.И. Связь реакции сердечного ритма на пробу активного ортостаза с характеристиками центральной гемодинамики // Физиология человека.- 1989.- Т.15, №2.- С. 30-47.

65. Жук Е.А. Клинико-иммунные аспекты сахарного диабета 1 типа: Автореф. дис.д-ра мед.наук.- Новосибирск, 2000.- 37 с.

66. Жук Е.А., Галенок В.А. Клинико-иммунологические субтипы сахарного диабета 1 типа // Тер. архив,- 2002.- №10.- С. 15-20.

67. Загоскин П.П. Митохондриальные болезни- новая отрасль современной медицины // Вопросы медицинской химии.- 2002.- Т. 48.- С. 321-326.

68. Зак К.П., Малиновская Т.Н., Тронько Н.Д. Иммунитет у детей, больных сахарным диабетом.- Киев: Книга плюс, 2002,- 112 с.

69. Здоровье, болезнь и лекарство / Под ред. проф. Р.П. Нарциссова.-М., 1999. 57 с.

70. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения // Кардиология.-1997.- №11.-С. 81-90.

71. Зорин А.В. Нарушения вегетативной регуляции при ишемии миокарда // Тер. архив.- 1999.- №9.- С. 61-66.

72. Изменения состава иммунокомпетентных клеток крови у детей с начальным сахарным диабетом / Г.Д. Жумангалиева, Э.Г. Скрябина, В.В. Смирнов и др. // Педиатрия.- 1996.- №2.- С. 28-31.

73. Изучение субпопуляций лимфоцитов и экспрессия маркеров активации при сахарном диабете 1 и 2 типов / К.В. Саложкин, E.JI. Насонов, В.В. Сура и др. // Клин, медицина.- 1989.- №10.-С. 118-121.

74. Казакова Л.В., Карпович Е.И., Бархатова К.Н. Состояние ССС при развитии субклинической диабетической кардиомиопатии у детей // Нижегородский медиц. журн.- 2001.- №2.- С. 42-46.

75. Капелько В.И. Ранняя стадия кардиомиопатии: механизмы повреждения и компенсации // Росс, физиологический журнал.-1999.-№7.- С. 931-940.

76. Кардиомиопатии и миокардиты / П.Х. Джанашия, В.А. Круглов, В.А. Назаренко и др. // М.: РГМУ, 2000.- 107 с.

77. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков.- М.: Медицина, 1996.- 240 с.

78. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. М.: Медицина, 1985.- 271 с.

79. Клебанов М.З. Поражения нервной системы при сахарном диабете у больных пубертатного возраста: Автореф. дис.д-ра мед.наук.- Минск, 1984.- 24 с.

80. Клембовский А.И., Сухоруков B.C. Клиническая морфология в педиатрии // Росс, вестник перинатологии и педиатрии. 2001. -№6. - С. 6-11.

81. Клембовский А.И., Сухоруков B.C. Митохондриальная недостаточность у детей // Архив патологии.- 1997.- №5.- С. 3-7.

82. Клембовский А.И., Сухоруков B.C. Учение о митохондриальной патологии в современной медицине// Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология): Матер. 1 Всеросс. конф,- М., 1999.- С. 28-30.

83. Климов А.Н. Причины и условия развития атеросклероза. Биохимические основы патогенеза атеросклероза.- Л., 1980.- 345 с.

84. Клиническая иммунология: Рук-во для врачей. Под ред. Е.И. Соколова,- М: Медицина, 1998.- 270 с.

85. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Спиричев В.Б. Обмен витаминов группы В при сахарном диабете // Проблемы эндокринологии.- 2000.- №5.- С. 39-45.

86. Козлова Л.В., Пашинская Н.Б., Козлов С.Б. Вегето-сосудистая дистония у детей: Метод реком.- Смоленск: СГМА, 1998.- 27 с.

87. Козлова Л.В., Плескачевская Т.А. Метаболическая терапия вегетативной дисфункции у детей: Тез. докл. 8 Росс, национального конгресса "Человек и лекарство".- М., 2001.- С. 30.

88. Коледова Е. Современные проблемы инсулинотерапии // Сахарный диабет.- 1999.- №4.- С. 35-40.

89. Колесник Ю.М., Абрамов А.В., Василенко Г.В. Изменения эндокринной части поджелудочной железы белых лабораторных крыс при сахарном диабете, адаптации к гипоксии и их сочетание (иммуноцитохимическое исследование) // Морфология.- 1996.-№1.- С. 91-94.

90. Комиссарова И.А. Информативность ферментного статуса лейкоцитов крови в оценке организма в норме и при патологии у детей: Автореф. дис.д-ра мед.наук.- Москва, 1983.- 34 с.

91. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий / Е.И. Маевский, А.С. Розенфельд, Е.В. Гришина и др.- Пущино, 2001,- 155 с.

92. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г., Кондрашова М.Н. Янтарная кислота- новый природный агент для терапии диабета// Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве: Сб. научн. статей.-Пущино, 1997.- С. 133-136.

93. Крюкова Е.В., Манчук В.Т., Савченко А.Л. Изучение зависимости клеточного и гуморального иммунитета у детей и подростков от продолжительности инсулинзависимого сахарного диабета // Вестник новых медицинских технологий.- 1999,- №2.-С. 65-68.

94. Кубышкин В.Ф., Ушаков А.В., Легконогов А.В. Некоторые патогенетические аспекты диабетического поражения сердца // Врачебное дело.- 2000.- №1.- С. 54-56.

95. Кузнецова И.Г. Влияние автономной кардиальной нейропатии на нарушение диастолической функции сердца при сахарном диабете у детей: Матер. 9 съезда педиатров России.- М., 2001.-С. 311.

96. Кутерман Э.М., Хаспекова Н.Б. Ритм сердца при пробе 6 дыханий в минуту // Физиология человека.- 1992.- №4.- С. 52-55.

97. Курданов М.А., Болатчиев Х.Л. К вопросу о механизмах развития нарушений ритма и проводимости сердца у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с диабетическоймиокардиодистрофией // Южно-Российский медицинский журнал.-1999.-№6.- С. 43-45.

98. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность.- СПб: Фолиант, 1998,- 318 с.

99. Панкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология.- 2000.- №7.- С. 48-61.

100. Левина Л.И. Сердце при эндокринных заболеваниях. М.: Медицина, 1989.-264 с.

101. Ленинджер А. Биохимия. М.: Мир, 1974.- С. 459-486.

102. Леонтьева И.В. Миокардиодистрофии у детей (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение).- М., 2004,- 76 с.

103. Леонтьева И.В. Роль L-карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для лечения заболеваний сердца: Научный обзор.- М., 2002. 31 с.

104. Леонтьева И.В., Агапитов Л.И. Метод суточного мониторирования АД в диагностике артериальной гипертензии у детей // Росс, вестник перинатологии и педиатрии.- 2000.- №2.-С.32-38.

105. Леонтьева И.В., Сухоруков B.C., Литвинова И.С. Метаболическая коррекция заболеваний миокарда у детей: Тез. докл. 8 Росс, национального конгресса "Человек и лекарство".- М., 2001.- С. 37.

106. Лосев Н.И., Воинов В.А. Физико-химический гомеостаз // В кн.: Гомеостаз / Под ред. П.Д. Горизонтова.- М.:Медицина, 1976.- С. 376-428.

107. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник Росс, академии мед. наук.- 2000.- №9.- С. 3-11.

108. Макаров JI.M. Циркадный индекс как показатель стабильной организации суточного ритма сердца // Клиническая медицина. -2000.-№1.- С. 24-27.

109. Макаров JI.M. Структура циркадного ритма сердца при холтеровском мониторировании // Кардиология.- 1999.- №11.-С.34-37.

110. Макаров JI.M. Холтеровское мониторирование (Руководство для врачей по использованию метода у детей и лиц молодого возраста).- М.: Медпрактика, 2000.- 216 с.

111. Маколкин В.И., Аббакумов С.А., Сапожников А.А. Нейроциркуляторная дистония (клиника, диагностика, лечение): Пособие для врачей.- Чебоксары, 1995,- 249 с.

112. Маколкин В.И. Возможно ли использование термина «функциональные болезни сердца?» // Тер. архив.- 1998.- №8.- С.5-7.

113. Малов Ю.С. Параметры гомеостаза- показатели здоровья человека // Клин, медицина.-1999.- №3.- С. 56-59.

114. Манвелов JI.C., Смирнов В.Е. Сахарный диабет как фактор риска цереброваскулярных заболеваний // Лечащий врач.-1999.-№9.- С. 9-15.

115. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационных реакциях // Вестник РАМН.- 2000.- №4.- С. 16-21.

116. Маньковский Б.Н. Функциональное состояние головного мозга и церебральная гемодинамика у больных СД: Автореф. дис.канд.мед.наук.- Киев, 1990.- 22 с.

117. Медведев В.И. Взаимодействие физиологических и психологических механизмов в процессе адаптации // Физиология человека.- 1998.- №4.- С. 7-13.

118. Меерсон Ф.З. Физиология адаптационных процессов: Руководство по физиологии.- Д.: Наука, 1986.- 90 с

119. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам.- М.: Медицина, 1988.-256 с.

120. Метаболизм магния в терапевтическое значение его препаратов / М.А. Школьникова, С.Н. Чупрова, Л.А. Калинин и др.- М.: Медпрактика, 2002.- 28 с.

121. Метаболическая адаптация у детей с дисфункцией вегетативной нервной системы / О. Зайцева, Л. Скибицкая, В. Манчук и др. // Врач.- 1998.- №12.- С. 23-24.

122. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / В.А. Алмазов, Я.В. Благосклонная, Е.В. Шляхто и др.- СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1999.- 208 с.

123. Митохондриальные болезни / Ю.А. Князев, К.Д. Краснопольская, Е.А. Мытникова // Вестник РАМН.- 2000.- №7.- С. 46-50.

124. Митохондриальные болезни (взгляд цитохимика): Сб. научн.тр. Под ред. Р.П. Нарциссова.- М., 1999.- 51 с.

125. Минаков Э.В., Бирюкова Е.А. Оценка вегетативного гомеостаза у больных ИЗСД по данным временного и спектрального анализа ритмограммы // Паллиативная медицина и реабилитация.- 1998.-№2-3.- С. 147.

126. Минкин С.А. Регуляция сердечного ритма и функциональная активность миокарда у больных сахарным диабетом 1 типа: Автореф. дис.канд.мед.наук.- Москва, 1986.- 22 с.

127. Михайлов М.Д. Клинико-функциональная характеристика вегетососудистой дистонии у детей: Дис. канд. мед. наук.-Ташкент, 1992.- 195 с.

128. Мищук Н.Е. Оценка диастолической функции ЛЖ у больных СД 1 типа // Врачебное дело.- 1998.- №1.- С. 78-81.

129. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике: Пер. с англ. / Под ред. Б.Д. Вайнтрауба.- М.: Медицина, 2003.- 496 с.

130. Мохова Е.Н. Метаболическое состояние митохондрий в лимфоцитах // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза,-Новосибирск: Наука, 1987.- С. 169-182.

131. Мравян С.Р. Повреждение миокарда и состояние его метаболизма при миокардите и дилатационной кардиомиопатии // Кардиология.-1995.- №2.- С. 73-77.

132. Мравян С.Р., Калинин А.П. Патогенез артериальной гипертензии при СД // Клин. медицина.-1999.- №9.- С. 4-7.

133. Мухарлямов Н.М. Клиническая ультразвуковая диагностика: Руководство для врачей.- М., 1987.- 235 с.

134. Нарушения ритма и проводимости у больных сахарным диабетом I В.И. Маслюк, А.В. Недоступ, С.А. Аббакумов и др. // Тер. архив.- 1982.- №3.- С. 28-30.

135. Нарциссов Р.П. Применение n-нитротетразолия фиолетового для количественной цитохимии дегидрогеназ лимфоцитов человека // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии.- 1969.- №5.-С. 85-91.

136. Нарциссов Р.П. Ферментный статус лимфоцитов как показатель состояния внутренних органов и развития организма в целом // Митохондриальные болезни (взгляд цитохимика): Сб. научн.тр. Под ред. Р.П. Нарциссова М., 1999 - С.5-10.

137. Нарциссов Р.П., Петричук С.В., Духова З.Н. Цитохимическая экспертиза качества жизни- вчера, сегодня, завтра. // Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве: Сб. научных статей.- Пущино, 1997.- С. 155-164.

138. Никитин Н.П., Аляви А.Л. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности // Кардиология.-1998.-№3.- С. 56-61.

139. Николаева Е.А. Проблема диагностики митохондриальной патологии в педиатрической клинике // Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология): Матер. 2 Всеросс. конф.- М., 2002.- С. 471.

140. Новые возможности цитохимического анализа в оценке состояния здоровья ребенка и прогнозе его развития / В.М. Шищенко, С.В. Петричук, З.Н. Духова и др. // Педиатрия.- 1998.-№4.- С. 96-101.

141. Нормативные параметры суточной ЭКГ у детей от 0 до 15 лет / Л.М. Макаров, Л.А. Кравцова, В.Н. Комолятова и др. // Вестник аритмологии.- 2000.- №18.- С. 28-29.

142. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике // Кардиология.- 1999.- №2,- С. 4-11.

143. Ожегов A.M., Мякишева Л.С., Мальцев С.В. Ферментный статус клеток крови у детей с цитомегаловирусной и смешанной с ней хламидийной инфекцией // Росс, педиатрический журнал.- 2000.-№6.-С. 7-11.

144. Озерная Т.В. Нарушения кардиогемодинамики при ИЗСД и их коррекция: Автореф. дис.канд.мед.наук.- Новосибирск, 1997.- 22 с.

145. О патогенезе диабетического поражения миокарда / В.П. Ивериели, Д.С. Метревели, Г.И Цинцадзе и др. // Кардиология,-1984.-№8.- С. 30-33.

146. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями: Методические указания- М., 2001.-24 с.

147. Осложнения сахарного диабета у детей и подростков / И.И. Дедов, В.А. Петеркова, Т.Д. Кураева и др.- М., 2003.- 96 с.

148. Особенности тиреоидного статуса у детей, больных СД 1 типа / И.Л. Алимова, И.И. Ковгунова, Г.В. Санникова и др. // Образовательные учреждения интернатного типа- источник здоровья: Матер, научно-практ. конфер.- Смоленск, 2001.- С. 110-112.

149. Оценка диастолической функции сердца и ее роль в развитии сердечной недостаточности / В.И. Новиков, Т.Н. Новикова, С.Р. Кузьмина-Крутецкая и др. // Кардиология.- 2001.- №2.- С. 78-85.

150. Павлюченко И.И., Белоножкина Е.С., Павлюченко Е.В. Антиоксидантные свойства некоторых пищевых веществ и фармпрепаратов // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека: Сб. трудов научно-практ. конфер.- Смоленск, 2001.-С. 13-15.

151. Пауков B.C., Проценко Д.Д. Роль межмитохондриальных контактов кардиомиоцитов при патологии сердца // Актуальныевопросы сердечно-сосудистой патологии: Матер, научно-практич конференции.- М., 1998.- С. 35-37.

152. Пересецкая О.В. Влияние вегетативной дисфункции и иммунных нарушений на течение сахарного диабета у детей: Автореф. дис.канд.мед.наук,- Смоленск, 2001,- 22 с.

153. Поборский А.Н., Третьяк О.В., Поборская Е.В. Особенности вегетативной регуляции и ферментный статус лимфоцитов у школьников в неблагоприятных климато-экологических условиях среднего приобья // Педиатрия.-2002.- №2.- С. 69-73.

154. Показатели гемодинамики и толерантность к физической нагрузке при ИЗСД / Т.В. Озерная, Ю.Ю. Ясюлюнас, JI.M. Потанина и др. // Проблемы эндокринологии.- 1995.- №5.- С. 10-13.

155. Порядин Г.В. Молекулярные механизмы повреждения клеток: Метод, разработки.- М., 1997.- 49 с.

156. Постнов Ю.В. К развитию мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии (нарушенная функция митохондрий и энергетический дефицит) // Кардиология.-2000.- №10.- С. 4-12.

157. Практическое руководство по лечению детей и подростков с сахарным диабетом.- М., 2001.- 56 с.

158. Признаки митохондриальной дисфункции у детей с миокардиодистрофией / В.В. Чечуро, Н.В. Клейменова, И.В. Леонтьева и др. // Митохондрии в патологии: Матер. Всеросс. раб. совещ.- Пущино, 2001.- С. 64-65.

159. Применение биологически активных добавок при сахарном диабете у детей / Г.Н. Розанова, Д.А. Воеводин, М.Ф. Логачев и др. // Сахарный диабет.- 2002.- №2.- С. 34-36.

160. Применение магния и оротовой кислоты в кардиологии / А.Л. Верткин, Ф.А. Вилковыский, В.В. Городецкий и др: Метод, рекомендации.- М.: Медпрактика, 2002,- 20 с.

161. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете.- М.: Медицина, 1981.- 296 с.

162. Прогноз и диагноз морфологических изменений мозга по ферментативному статусу лимфоцитов / Т.П. Жукова, С.В. Петричук, Г.Ф. Семенова и др. М., 1992.- 10 е.- Деп. Во ВНИИИ МЗ РФ 1145-В92.

163. Протокол суточного мониторирования АД у детей / Н.А. Коровина, М.И. Дубровская, Л.П. Гаврюшова и др. // Росс, педиатрический журнал.- 2001.- №1.- С. 43-44.

164. Протопопов А.А., Сергеева О.С. Показатели вегетативного гомеостаза у детей с сахарным диабетом // Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения: Тез. докл. 2 Росс, диабетологического конгресса.- М., 2002.- С. 276.

165. Пузикова О.З. Клинико-биохимические особенности сахарного диабета у детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС: Автореф. дис.канд.мед.наук.- Ростов-на-Дону, 1999.- 24 с.

166. Пузырев В.П., Голубенко М.В., Фрейдин М.Б. Сфера компетенции митохондриальной генетики // Вестник РАМН.-2001.-№10.- С. 31-37.

167. Путограев Н.Н. Обеспеченность витаминами организма детей, больных ИЗСД, и ее коррекция: Автореф. дис.канд.мед.наук.-Москва, 1998.- 20 с.

168. Ранние признаки поражения миокарда при сахарном диабете у детей / И.Г. Кузнецова, О.В. Филаретова, М.М. Закиров и др.: Тез. докл. 3-его съезда Российской ассоциации специалистов УЗ диагностики в медицине.-М., 1999,- С. 155.

169. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков.- М., 2003.- 43 с.

170. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология.- М.: Мир, 2000.-581 с.

171. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца. Сообщение 1. / В.Д. Вахляев, А.В. Недоступ, Д.А. Царегородцев и др. // Росс. мед. журнал.-2000.- №2,- С. 54-58.

172. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца. Сообщение 2. / В.Д. Вахляев, А.В. Недоступ, Д.А. Царегородцев и др. // Росс. мед. журнал.-2000.- №4.- С. 47-50.

173. Рябухин Ю.В. Роль проблемно-целевого обучения в комплексном лечении и реабилитации детей, страдающих хроническими заболеваниями.: Автореф. дис.докт.мед.наук.- М., 2002.- 44 с.

174. Рябухин Ю.В., Крутикова Н.Ю. Вегетативные дисфункции и нарушения сердечного ритма как ранние диагностические признаки некоторых осложнений сахарного диабета 1 типа у детей // Детская больница. -2002.- №4.- С. 26-27.

175. Рябыкина Г.В., Макаров JI.M. Методические рекомендации по практическому использованию холтеровского мониторирования ЭКГ.- М.: Передовые технологии, 2002.- 53 с.

176. Рябыкина Г.В., Соболева А.В. Вариабельность ритма сердца.-М.: Оверлей, 2001. -196 с.

177. Савченко А.А., Крюкова Е.В., Манчук В.Т. Активность NAD(P)-3aBHCHMbix дегидрогеназ в лимфоцитах крови у детей иподростков с разной продолжительностью инсулинзависимого сахарного диабета // Вопросы медицинской химии.- 2002.- Т.48, №5.-С. 519-525.

178. Самигжонов А.А., Эргашева М.Ж., Саатов Т.С. Влияние координационного соединения цинка на поглощение глюкозы и активность пируватдегидрогеназы тканей крыс с экспериментальным СД // Проблемы эндокринологии.-2002.- №6.-С. 48-50.

179. Самошкина Е.С. Некоторые аспекты патогенеза сердечнососудистых заболеваний при сахарном диабете у детей: Автореф. дис.канд.мед.наук.- Саранск, 1999.- 18 с.

180. Сахарный диабет: патогенез, классификация, диагностика и лечение / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова и др.- М., 2003.- 170 с.

181. Сахарный диабет у детей и подростков / И.И. Дедов, T.JI. Кураева, В.А. Петеркова и др.- М.: Универсум Паблишинг, 2002.392 с.

182. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров, О.А. Азизова, А.И. Деев и др. // Итоги науки и техники. Бофизика.- 1992.- Т.29.- С. 3-250.

183. Себелева И.А. Митохондриальная дисфункция при кардиомиопатиях у детей и обоснование путей ее коррекции: Автореф. дис.канд.мед.наук.- Москва, 2000.- 27 с.

184. Семенова О.В. Вегетативно-сосудистые нарушения церебрального генеза у больных СД и их коррекция в процессе лечения: Автореф. дис.канд.мед.наук.- Киев, 1986.- 19 с.

185. Сивоус Г.И. Лечение диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков // Лечащий врач.-2002.-№5.- С. 12-16.

186. Сидорова Н.В., Белькин Ю.А. Мониторирование артериального давления: Пос. для врачей,- М., 2001.- 43 с.

187. Скрытые гипертензивные реакции у детей с СД / И.Г. Кузнецова, М.М. Закиров, Т.Д. Настаушева и др. // Вестник аритмологии.- 2000.- №18.- С. 96.

188. Скулачев В.П. Явления запрограмированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода // Соровский образовательный журнал. -2001.- Т.7, №6.- С. 4-10.

189. Смирнов В.М. Тонус симпатических нервов и регуляция деятельности сердца // Бюлл. эксперим. биологии и медицины.2000.- Т. 130, №10.- С. 370-373.

190. Смирнова О.М. Перспективы лечения и профилактики сахарного диабета 1 типа // Сахарный диабет.-2000.- №2.- С. 13-16.

191. Смирнова О.М., Никонова Т.В. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете .- М., 2003.- 40 с.

192. Современные подходы к ранней диагностике и лечению специфических осложнений сахарного диабета у детей и подростков / Э.П. Касаткина, Е.А. Одуд, Г.И. Сивоус и др. // Сахарный диабет.- 1999.- №2.- С. 16-20.

193. Современные сердечно-сосудистые лекарственные средства в детской кардиологии / М.А. Школьникова, JI.M. Макаров, В.В. Безерницкая и др. // Росс, вестник перинаталогии и педиатрии.2001.-№2.- С. 16-23.

194. Соколов В.В., Нарциссов Р.П., Иванова JI.A. Цитохимия ферментов в профпатологии. М: Медицина, 1975.- 120 с.

195. Соколов Е.И. Диабетическое сердце.- М.: Медицина, 2002.- 416 с.

196. Соколов Е.И. Диабетическое сердце: метаболические причины развития кардиомиопатии // Проблемы эндокринологии.-1996.-№6.- С. 20-26.

197. Соколов Е.И., Заев А.П., Петрин С.В. Особенности диабетической коронарокардиопатии по данным сцинтиграфии миокарда С 201 при велоэргометрии // Кардиология. 1996.- №10.-С. 68-72.

198. Состояние клеточного метаболизма у детей с кардиомиопатиями, осложненными аритмиями сердца / Т.В. Бершова, М.И. Баканов, В.И. Сербии и др. // Росс, педиатрический журнал. 2000.- №1.- С. 20-23.

199. Состояние липидного обмена и гормонального статуса у больных СД 1 типа в сочетании с субклиническим гипотиреозом // Е.А. Строев, Э.П. Касаткина, Н.В. Дмитриева и др. // Проблемы эндокринологии.- 1996.- Т.42, №4.- С. 9-11.

200. Состояние эндогенных протекторных систем у больных ИЗСД с полинейропатией: эффект антиоксидантной терапии / И.А. Строков, Е.Б. Манухина, Л.Ю. Бахтина и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины.- 2000.- Т.130, №10.- С. 437-440.

201. Стоилов JL, Балаболкин М. Клиника и диагностика диабетической автономной нейропатии // Врач.-2000.- №1.- С. 23-24.

202. Столярова В.В., Инчина В.И. Влияние мексидола и предуктала на электрическую нестабильность миокарда и некоторые показатели перекисного оисления липидов при экспериментальном СД // Сахарный диабет.- 2002.- №3.- С. 20.

203. Сторожаков Г.И., Верещагина Г.С. Эхокардиографическая оценка состояния митрального аппарата и осложнения пролабирования митрального клапана // Тер. архив.-1998.- №4.-С. 27-32.

204. Сулимов В.А., Полтавская М.Г., Преображенский В.Ю. Субстратный энергетический метаболизм миокарда как один из факторов патогенеза пароксизмальных тахикардий // Кардиология.- 1996.- №4.- С. 28-36.

205. Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В., Болотская J1.J1. Значение государственного регистра больных сахарным диабетом в развитии диабетологической службы // Сахарный диабет.- 2002.-№1.- С. 28-31.

206. Суточный ритм сердца у здоровых детей / О.О. Куприянова, И.Г. Нидеккер, Н.Р. Белова и др. // Российский педиатрический журнал.- 1999.- №4.- С. 37-41.

207. Сухоруков B.C. Гетерогенность и клинико-морфологическая неоднородность митохондриальной патологии у детей Автореф. дис.д-ра мед.наук.- Москва, 1998.- 37 с.

208. Сухоруков B.C. Нарушение клеточного энергообмена у детей // Рос. вестник перинатологии и педиатрии.- 2002.- №5.- С. 44-50.

209. Сухоруков B.C., Нарциссов Р.П., Петричук С.В. Сравнительная диагностическая ценность анализа скелетной мышцы и лимфоцитов при митохондриальных болезнях // Архив патологии.-2000.- Т. 62, №2.- С. 19-21.

210. Терещенко И.В., Трефилова Е.С. Тиреоидная патология у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет.- 2001. -№4.- С. 22-24.

211. Токмакова А.Ю., Анциферов М.Б. Возможности использования нейромультивита в комплексной терапии полинейропатии у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет.- 2001.- №2.-С. 33-35.

212. Толмачева E.JL, Семенова Г.Ф., Петричук С.В. Значение нарушений энергетического обмена в патогенезе и леченииночного энуреза у детей и подростков // Педиатрия.- 2002.- №6.-С. 117-121.

213. Туркина Т.Н., Марченко Л.Ф., Зезеров А.Е. Показатели перекисного окисления и ненасыщенности липидов сыворотки крови при сахарном диабете у детей // Проблемы эндокринологии.- 1991.- Т.37, №4.- С. 13-15.

214. Туруспекова С.Т. Вегетативно-сосудистые нарушения при церебральных проявлениях сахарного диабета: Автореф. дис.канд.мед.наук.- Алмааты, 1995.- 22 с.

215. Фелиг Ф., Бакстер. Эндокринология и метаболизм.- М.: Медицина, 1985.- 416 с.

216. Филимонова А.Ю. Гормонально-метаболические критерии в оценке эффективности комплексной терапии сахарного диабета 1 типа: Автореф. дис.канд.мед.наук.- Рязань, 1998.- 22 с.

217. Функциональное состояние миокарда у больных СД 1 типа / И.И. Дедов, В.И. Маколкин, А.Л. Сыркин и др. // Проблемы эндокринологии.- 1993.- №6.- С. 7-9.

218. Функциональные и морфометрические показатели миокарда ЛЖ у детей на ранних стадиях СД / И.Г. Кузнецова, О.В. Филаретова, Т.Л. Настаушева и др. / Проблемы эндокринологии.- 2003.- Т.49, №1.- С. 12-16.

219. Функциональные и ультраструктурные особенности сердечной мышцы у больных тетрадой Фалло / И.Р. Саакян, Т.Д. Карапетян, Т.С. Аглинцян и др. // Митохондрии в патологии: Матер. Всеросс. раб.совещ.- Пущино, 2001.- С. 79-82.

220. Херхеулидзе П.Н. Апопротеиды и липопротеиды сыворотки крови при сахарном диабете у детей.- Проблемы эндокринологии.-1993.-№4. С. 11-12.

221. Хозяинова Н.Ю. Гипертоническое сердце: Метод. Пособие для врачей по ультразвуковой диагностике.- Смоленск, 2000.- 17 с.

222. Хочачка П., Сомеро Дж. Стратегия биохимической адаптации.-М.: Мир, 1988.- 568 с.

223. Храмилин В.Н., Чазова Т.Е. Опыт применения Берлитиона при диабетической периферической полинейропатии // Сахарный диабет.-2001.- №4.- С. 46-50.

224. Чазов Е.И. Роль нарушений регуляторных механизмов в формировании заболеваний сердечно-сосудистой системы // Тер. архив.-1999.- №9.- С. 8-12.

225. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Козлов И.Г. CD- маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий // Клиническая лабораторная диагностика,- 1999.- №6.- С. 25-32.

226. Черкасов Н.С. Клинико-иммунологические и биохимические проявления поражений миокарда при заболеваниях сердца у детей раннего возраста: Дис.д-ра мед.наук.- Астрахань, 1993.- 312 с.

227. Чернышев В.Н., Сависько А.А., Сивязкина Л.П. Иммунологические и биохимические особенности формирования и течения различных вариантов НЦД у детей // Международный медицинский журнал.- 1998.- №9-10.- С. 838-840.

228. Чернышева Ю.А., Алексюшина Л.А. Опыт применения предуктала в лечении диабетической кардиопатии у детей // Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения: Тез. докл. 2 Росс, диабетологического конгресса.- М., 2002.- С. 280-281.

229. Чернышева Ю.А., Кривцова JI.A. Дислипидемия в генезе диабетического поражения сердца у детей // Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения: Тез. докл. 2 Росс, диабетологического конгресса.- М., 2002.- С. 282-283.

230. Чугунова JI.A. Аутоиммунные аспекты патогенеза, диагностики и лечения впервые выявленного инсулинзависимого сахарного диабета: : Автореф. дис.канд.мед.наук.- Москва, 1994,- 20 с.

231. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы // Кардиология.-1999.- №3.-С. 4-10.

232. Шамхалова М.Ш., Чугунова JI.A. Инфекции мочевых путей у больных сахарным диабетом: диагностика, профилактика, лечение // Сахарный диабет.- 2001.- №3.- С. 24-29.

233. Швалев В.Н., Сосунов А.А., Гуски Г. Морфологические основы иннервации сердца.- М.: Наука, 1992.- 368 с.

234. Швыркова Н.А. Состояние ЦНС при экспериментальном сахарном диабете // Проблемы эндокринологии.- 1995.- №1,- С. 39-45.

235. Ширина Л.И., Мазо В.К., Высоцкая В.В. Роль белков коровьего молока в развитии инсулинзависимого сахарного диабета у детей // Проблемы эндокринологии.- 1996.- №6.- С. 8-14.

236. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография.- М., 1993.- 347 с.

237. Школьникова М. Жизнеугрожающие аритмии у детей.- М.: Нефтяник, 1999.- 230 с.

238. Школьникова М.А., Безерницкая В.В., Калинин Л.А. Значение метаболической терапии в лечении сердечно-сосудистых заболеваний детского возраста // Нижегородский медицинский журнал.- 2001.- №3.- С. 69-73.

239. Шольц К.Ф. Транспорт субстратов в митохондриях // Успехи биологической химии,- 1994,- Т. 34.- С. 167-183.

240. Эффективность применения танакана в лечении кардиоваскулярных осложнений у подростков с СД 1 типа / Е.Ф. Лукушкина, Л.В. Казакова, Е.И. Карпович и др. // Вестник аритмологии.- 2000.- №18.- С. 105.

241. Яновская Э.Ю. Прогнозируемая частота, методы раннего выявления и профилактика сахарного диабета у детей // Педиатрия.-2003.- №1.- С. 96-100.

242. Abnormal baroreceptor-cardiac reflex sensitivity is not detected by conventional tests of autonomic function in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / Weston P.J., James M.A., Panerai R. et all // Clin. Sci.- 1996.- Vol.91, №1.- P.59-64.

243. Activation of endothelial cells during insulin-dependent diabetes mellitus: a biochemical and morphological study / Cester N., Rabini R.A., Salvolini E. et all // Eur. J. Clin. Invest.- 1996.- Vol.26, №7.-P.569-573.

244. Ahmed M.L., Connors M.D., Drayer N.M. Pubertal growth in IDDM is determined by HbAlc levels, sex and bone age // Diabetes care. 1998. -Vol. 21, №5.- P. 831 - 835.

245. Airaksinen K.E. Electrocardiogram of young diabetic subjects // Ann. Clin. Res.- 1985.- Vol.17, №4.- P.135-138.

246. Alpha lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy / Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmelzer J.D. et all // Diabetes Care.-1995.- Vol.18, №8.- P.l 160-1167.

247. American Diabetes Association; National Heart, Lung and Blood Institute; Juvenile Diabetes Foundation International; National Institute of Diabetes and Digestive and kidney Disease;

248. American Heart Association. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease // Circulation.- 1999.- Vol.100.- P. 1132-1133.

249. American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus // Diabetes Care.- 1998.- Vol.21.-P.523-531.

250. Antioxidants in the serum of children with insulin-dependent diabetes mellitus / Asayama K, Uchida N, Nakane T. et all // Free Radic. Biol. Med.- 1993.- Vol.15, №6.- P.597-602.

251. Anti-oxidants show an anti-hypertensive effect in diabetic and hypertensive subjects / Ceriello A., Giugliano D., Quatraro A. et all // Clin. Sci.- 1991.- Vol.81.- P.739-742.

252. Aoki Y., Yanagisawa Y., Yazaki K. Protective effect of vitamin E supplementation on increased thermal stability of collagen in diabetic rats // Diabetologia.- 1992.- Vol.35.- P.913-916.

253. A review of the recent epidemiological data on the world-wide incidence of type 1 diabetes mellitus / Karvonen M., Tuomilehto J., Libman I. et all // Diabetologia.- 1993.- Vol.36.- P.883-892.

254. Armstrong D., Al-Awadi F. Lipid peroxidation and retinopathy in streptozocin-induced diabetes // Free Rad. Biol. Med.- 1991.- Vol.11.-P.433-436.

255. Aschcroft P.M., Gribble P.M. ATP-sensitive К channels and insulin secretion: Their role in health and disease // Diabetologia.- 1999.-Vol.42.- P.903-919.

256. Assessment of cardiac arrhythmic risk in diabetic patients using QT dispersion abnormalities / Robillon J.F., Sadoul J.L., Benmerabet S et all // Diabetes Metab.- 1999.- Vol.25, №5.- P.419-423.

257. Assessment of early stage autonomic nerve dysfunction in diabetic subjects-application of power spectral analysis of heart rate variability / Yamasaki Y., Ueda N., Kishimoto M. et all // Diabetes Res .- 1991.-Vol.17, №2.- P.73-80.

258. Assessment of the visceral afferent and autonomic pathways in response to esophageal stimulation in control subjects and in patients with diabetes / Kamath M.V., Tougas G., Fitzpatrick D. et all // Clin. Invest. Med.- 1998.- Vol.21, №3.- P.100-113.

259. Association of relative nocturnal hypertension and autonomic neuropathy in insulin-dependent diabetic children / Madacsy L., Yasar A., Tulassay T. et all // Acta Biomed. Ateneo Parmense.- 1995.-Vol.66, №3-4.- P.lll-118.

260. Atherosclerotic vascular disease in middle-aged insulin-treated, diabetic patients: association with endogenous insulin secretory capacity / Ronnemaa Т., Laakso M., Puukka P. et all // Atherosclerosis.- 1988.- Vol.8.- P.237-244.

261. Autoantibodies against mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase in patients with IDDM / Fabregat M.E., Gasa R., Rodriguez C. et all // Diabetes Res. Clin. Pract.- 1997.- Vol.38, №2.-P.115-121.

262. Autonomic and peripheral nerve function in adolescents with and without diabetes / Donaghue K.C, Bonney M., Simpson J.M. et all // Diabet. Med .- 1993.- Vol.10, №7.- P.664-671.

263. Autonomic function in a cohort of children with diabetes / Karavanaki K., Davies A.G., Morgan M.H. et all // J. Pediatr. Endocrinol. Metab.- 1997.- Vol.10, №6.- P.599-607.

264. Autonomic Function in Children with Type 1 Diabetes Mellitus / H. Tanaka, L. Hyllienmark, O. Thulesius et all // Diabetic Medicine.-1998.- Vol.15, №5.- P.402-411.

265. Autonomic function in type I diabetes mellitus complicated by nephropathy. A cross-sectional analysis in the presymptomatic phase / Weinrauch L.A., D'Elia J.A., Gleason R.E. et all // Am. J. Hypertens.-1995.- Vol.8, №8.- P.782-789.

266. Autonomic neuropathy in diabetic children / Verrotti A., Chiarelli F., Blasetti A. et all // J. Paediatr. Child Health.- 1995.- Vol.31, №6.-P.545-548.

267. Autonomic nerve function in adolescents with Type 1 diabetes mellitus: relationship to microalbuminuria / Clarke C.F., Eason M., Reilly A. et all // Diabet. Med.- 1999.- Vol.16, №7.- P.550-554.

268. Assessment of autonomic regulation in chronic congestive heart failure by the heart rate spectral analysis / Saul J.P., Aral Y., Berger R.D. et all // Am. J. Cardiol.- 1988.- Vol.61.- P.1292-1299.

269. Baker E.H., Phillips B.J. Inhaled insulin in type 1 diabetes // Lancet.- 2001.- Vol.357, №16.- P.1979-1980.

270. Bantle J.P., Ninl L., Frankemp L.M. Effects of anatomical region used for insulin injections on glycemia in Type 1 diabetic subjects // Diabetes Care.- 1993,- Vol.16.- P.1592-1597.

271. Barrett Connor E.M. Does hyperglycemia really cause coronary heart disease? // Diabetes Care.- 1997.- Vol.20.- P. 1620-1623.

272. Baron A. D. Hemodynamic actions of insulin // Am. J. Physiol.-1997.- Vol.267.- P.187-202.

273. Barron H.V., Lesh M.D. Autonomic nervous system and sudden cardiac death // J. Am. Coil. Cardiol.- 1996.- Vol.27.- P.1053-1060.

274. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in insulin-dependent diabetics with polyneuropathy / Lengyel С., Torok Т., Varkonyi T. et all // Lancet.- 1998.- Vol.351, №9.- P.1436-1437.

275. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes // Diabetes.- 1991.- Vol.40.- P.405-412.

276. Becker D.J. Management of insulin-dependent diabetes mellitus in children and adolescents // Curr. Opin. Pediatr.- 1991.- Vol.3.- P.710-723.

277. Bell D.S. Diabetic cardiomyopathy. A unique entity or a complication of coronary artery disease? // Diabetes Care.- 1995.-Vol.18, №5.- P.708-714.

278. Beneficial effects of intensive therapy of diabetes during adolescence: outcomes after the conclusion of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) / White N.H., Cleary P.A., Dahms W.et all // J. Pediatr.- 2001.- Vol.139, №6.- P.804-812.

279. Bernardi P. Mitochondrial transport of cations: channels, exchangers and ermeability transition // Physiol. Rev.- 1999.- Vol.79, №4,- P.l 127-1155.

280. Bingley P.J., Bonifacio E., Gale E.A.M. Can we really predict IDDM? // Diabetes.- 1993.- Vol.42, №2.- P.213-220.

281. Brink S.J. How to apply the experience from the diabetes control and complication trial to children and adolescents // Ann. Med.- 1997.-Vol.29.- P.425-438.

282. Buttke T.M., Sandstrom P.A. Oxidative stress as mediator of apoptosis // Immunol. Today.- 1994.- Vol. 15, №1. P. 7-10.

283. Cardiac autonomic dysfunction in diabetic children / Massin M.M., Derkenne В., Tallsund M. et all // Diabetes Care.- 1999.- Vol.22, №11.- P.1845-1850.

284. Cardiac disease in diabetic patients / Ferranini E., Vichi S., Natali A. et all // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1996.- Vol.28, №4.- P. 16-22.

285. Cardiac sympathetic nervous dysfunction in mitochondrial cardiomyopathy and diabetes / Ishida Y., Ueno H., Yoshida R. et all // Diabetes Care.- 1995.- Vol.18, №9.- P.1312-1313.

286. Castro D. Psychological aspects of treatment compliance in the insulin-dependent diabetic child // Ann. Pediatr. (Paris).- 1991.-Vol.38, №7.- P.455-458.

287. Cardiovascular autonomic testing in adolescents with type I (insulin-dependent) diabetes mellitus: an 18-month follow-up study / Scaramuzza A., Salvucci F., Leuzzi S. et all // Clin. Sci. (Colch).-1998.- Vol.94, №6,- P.615-621.

288. Cederblad G., Hermansson G., Ludvigsson J. Plasma and urine carnitine in children with diabetes mellitus // Clin. Chim. Acta.- 1982.-Vol.125, №2.- P.207-217.

289. Cerebral function in diabetes mellitus / Biessels G.J., Kapelle A.C., Bravenboer B. et all // Diabetologia.- 1994.- Vol.37.- P.643-650.

290. Ceriello A. Coagulation activation in diabetes mellitus: the role of hyperglycemia and therapeutic prospects // Diabetologia.- 1993.-Vol.36.- P.1119-1125.

291. Ceriello A., Quatraro A, Giugliano D. Diabetes mellitus and hypertension. The possible role of hyperglycemia through oxidative stress // Diabetologia.- 1993.- Vol.36.- P.265-266.

292. Circadian rhythmicity of heart rate and QT interval in diabetic autonomic neuropathy: implications for the mechanisms of sudden death / Ong J., Sanna J., Vcnkataraman K. et all // Amer. Heart J.-1993.-Vol. 125.-P. 744-752.

293. Clarson C., Daneman D., Ehrlich R.M. The relationship of metabolic control to growth and pubertal development in children with insulin-dependent diabetes // Diabetes Res.- 1985.- Vol.2, №5.-P.237-239.

294. Clinical hemodynamic and sympathetic neural correlates of heart rate variability in congestive heart failure / Kienzle M.G., Ferguson D.W., Birkett et all // Am. J. Cardiol.- 1992.- Vol.69.- P.482-485.

295. Cmeron N.E., Cotter M.A., Maxfield E.K. Anti-oxidant treatment prevents the developement of peripheral nerve dysfunction in streptozocin-diabetic rats // Diabetologia.- 1993.- Vol. 36.- P. 299304.

296. Copper, zinc, manganese and magnesium status and complications of diabetes mellitus / Walter R.M Jr, Uriu-Hare J. Y., Olin K.L. et all // Diabetes Care.- 1991.- Vol.14, №11.- P.1050-1056.

297. Growth changes in children and adolescents with short-term diabetes / Bognetti E., Riva M.C., Bonfanti R. et all // Diabetes Care.-1998.- Vol.21, №8.- P.1226-1229.

298. C-peptide improves autonomic nerve function in IDDM patients / Johansson B.L., Borg K., Fernqvist-Forbes E. et all // Diabetologia.-1996.- Vol.39, №6.- P.687-695.

299. Cytokines and nitric oxide in islet inflammation and diabetes / McDaniel M.L., Kwon G., Hill J.R. et all // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1996.- Vol.211, №1.- P.24-32.

300. Dahlquist G, Mustonen L. Childhood onset diabetes time trends and climatological factors // Int. J. Epidemiol.- 1994.- Vol.23.-P.1234-1241.

301. Danne Т., Kordonouri 0., Hovener G. Diabetic angiopathy in children // Diabet Med.- 1997.-Vol 14, №12.- P. 1012-1025.

302. Davie S.J., Gould B.J., Yudkin J.S. Effect of vitamin С on glycosylation of proteins // Diabetes.- 1992.- Vol.41.- P.167-173.

303. Decreased cardiac parasympathetic activity in chronic heart failure and its relation to left ventricular function / Nolan J., Flapan A.D., Capewell S. et all // Br. Heart. J.- 1992.- Vol.69.- P.761-767.

304. Deckers S., Hermans M.P., Buysschaert M. Therapy, glycemic control and complications in type 1 diabetic patients: results from a single centre cohort of 465 subjects // Acta Clin. Belg.- 2001.- Vol.56, №5.- P.289-296.

305. Deletion of mitochondrial DNA in patients with combined features of Kearns-Sayre and MELAS syndromes / Zupanc M.L., Moraes C.T., Shanske S. et all // Ann. Neurol.- 1991.- Vol.29, №6.- P.680-683.

306. Demonstration of regional sympathetic denervation of the heart in diabetes. Comparison between patients with NIDDM and IDDM / Turpeinen A.K., Vanninen E., Kuikka J.T. et all // Diabetes Care.-1996.- Vol.19, №10.- P.1083-1090.

307. Detection of autonomic sympathetic dysfunction in diabetic patients. A study using laser Doppler imaging / Bornmyr S., Castenfors J., Svensson H. et all // Diabetes Care.- 1999.- Vol.22, №4.- P.593-597.

308. Determinants of growth in diabetic pubertal subjects / Zachrisson I., BrismarK., Hall K. et all // Diabetes Care.- 1997. -Vol.20, №8.-P.1261 1265.

309. Development and validation of the diabetes quality of life clinical trial questionnaire / Shen W., Kotsanos J.G., Muster W.J. et all // Med. Care (United States).- 1999.- Vol.37, №4.- P.45-66.

310. Diabetes Epidemiology Research International Group Secular trends in incidence of childhood IDDM in 10 countries // Diabetes.- 1999,-Vol.39, №7.- P.858-864.

311. Diabetes microvascular complications in prepubertal children / Donaghue K.C., Fairchild J.M., Chan A. et all // J. Pediatr. Endocrinol. Metab.- 1997. Vol. 10, №6. - P. 579 - 585.

312. Diabetic angiopathy in children / Danne Т., Kordonouri O., Hijvener H. et all // Diabetic Med.- 1997.- Vol.14.- P.1012-1025.

313. Does the prepubertal duration of diabetes influence the onset of microvascular complications? / McNally PG, Raymond N.T., Swift P.G.F. et all // Diabetic Med.- 1993.- Vol.10.- P.905-906.

314. Donaghue K.C. Autonomic neuropathy: diagnosis and impact on health in adolescents with diabetes // Horm. Res.- 1998.- Vol.50, №1.-P.33-37.

315. Doppler diastolic filling indices in relation to disease states / Chen L., Benjamin E., Larsin M.G. et all // Am. Heart J.- 1996.- Vol. 131.-P.519-524.

316. Dunger D.B., Edge J.A. Diabetes and the endocrine changes of puberty // Practical Diabetes International.- 1995.- Vol.12, №2.-P.63-66.

317. Edelman S.V. Importance of blood glucose control // Med. Clin. North Am.- 1998.- Vol.82.- P.665-687.

318. Effect of glycemic control on heart rate variability in type I diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy / Burger A.J., Weinrauch L.A., D'Elia J.A. et all // Am. J .Cardiol.- 1999.- Vol.84, №6.- P.687-691.

319. Endomyocardial biopsies for early detection of mitochondrial disordes in hyperthrophical cardiomyopathies / Rustin P., Labidois J., Christien D. et all // J. Pediatr.- 1994.- Vol.124, №2.- P.224-228.

320. Environmental factors in the aetiology of childhood diabetes / Klemetti P., Hyoty H., Roivainen M. et all // Diabetes Nutr. Metab.-1999. -Vol.12, №2.-P. 75-85.

321. Evidence of defective cardiovascular regulation in insulin-dependent diabetic patients without clinical autonomic dysfunction / Weston P.J., James M.A., Panerai R.B. et all // Diabetes Res. Clin. Pract.- 1998.- Vol.42, №3.- P.141-148.

322. Ewing D., Nelson J., Travis P. New method for assessing cardiac parasympathetic using 24-hour electrocardiogram // Brit. Heart J. -1984.-Vol. 52.-P. 396-402.

323. Factors influencing remission phase in children with type 1 diabetes mellitus / Buyukgebiz A., Cemeroglu A.P., Bober E. et all // J. Pediatr. Endocrinol. Metab.- 2001.- Vol.14, №9.- P.1585-1596.

324. Factors involved in cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients / Valensi P, Huard JP, Giroux С et all // J. Diabetes Complications.- 1997.- Vol.11, №3.- P. 180-187.

325. Fazekas Т., Scherlag B.J., Vos M. Magnesium and heart: Antiarrhythmic therapy with magnesium // Clinical Cardiology.-1993.- Vol.16, №11.- P.768-774.

326. Flarsheim C.E., Grupp I.L., Matlib M.A. Mitochondrial dysfunction accompanies diastolic dysfunction in diabetic // Am. J. Physiol.-1996.- Vol.271, №1.- P.192-202.

327. Galer B.S., Gianas A., Jensen M.R. Painful diabetic polyneuropathy: epidemiology, pain description and quality of life // Diabetes Res. Clin. Pract. (Ireland).- 2000.- Vol.47, №2.- P.123-128.

328. Garsia Marin J., Goldenth M. Cardiomyopathies and adbnormal mitochondrial function // Cardiovascular Res.-1994.- V.28, №4.-P.456-463.

329. Genetic and molecular basic of cardiac arrhythmias. Impact on clinical management / Priori S.G., Barhanin J., Hauer R.W. et all // Eur. Heart J. 1999.- Vol. 20. - P. 174-195.

330. Gerdes A.M., Capasso J.M. Structural remodeling and mechanical dysfunction of cardiac myocytes in heart failure // J. Mol. Cell Cardiol.- 1995.- Vol.27.- P.849-856.

331. Gerstein H.C. Cow's milk exposure and type 1 diabetes mellitus // Diabetes Care.- 1994.- Vol.17.- P.13-19.

332. Glycosylation of low density lipo-protein in patients with type 1 diabetes: correlations with other parameters of glycemic control / Lyons T.J., Patrick J.S., Baynes J.W. et all // Diabetologia.- 1986.-Vol.29.- P.685-689.

333. Gordon C.M., Mansfield M.J. Changing needs of the patient with diabetes mellitus during the teenage years // Curr. Opin. Pediatr.-1996,- Vol.8.- P.319-327.

334. Greenberg R.A., Sacks D.B. Screening for diabetes: is it warranted? // Clin. Chim. Acta.- 2002.- Vol.315, №1-2.- P.61-69.

335. Greene S. Diabetes in the young: current challenges in their management // Baillmre's Clinical Paediatrics, Childhood Diabetes.-1996.- Vol.4.-P.563-575.

336. Green A., Patterson C.C. Trends in the incidence of childhood-onset diabetes in Europe 1989-1998 // Diabetologia.- 2001.- Vol.44, №3.-P.3-8.

337. Hanestad B.R., Albrektsen G. Quality of life, perceived difficulties in adherence to a diabetes regimen, and blood glucose control // Diabet. Med. (England).- 1991.- Vol.8, №8.- P.759-764.

338. Heart rate spectral analysis: a noninvasive probe of cardiovascular regulation in critically ill children with heart disease / Gordon D., HerreraV.L., Mc Alpine L. et all // Ped. Cardiol.-1988.- Vol.9.- P.69-77.

339. Heart rate variability for discrimination of different types of neuropathy in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / Osterhues H.H., Grossmann G., Kochs M. et all // J. Endocrinol. Invest.- 1998.- Vol.21, №1.- P.24-30.

340. Heart rate variability in diabetes: relationship to age and duration of the disease / Masaoka S., Lev-Ran A., Hill L.R. et all // Diabetes Care.- 1985.- Vol.8, №1.- P.64-68.

341. Heart rate variability in diabetic children: sensitivity of the time-and frequency domain methods / Akinci A., Celiker A., Baykal E. et all // Pediatr. Cardiol.- 1993.- Vol.14, №3.- P.140-146.

342. Health-related quality of life in type 1 diabetic patients and influence of peripheral nerve involvement / Padua L., Saponara C., Ghirlanda G. et all // Neurol. Sci.- 2001.- Vol.22, №3.- P.239-245.

343. High glucose induced antioxidant defence in endothelial cell in culture. Evidence linking hyperglycemia and oxidative stress / Ceriello A., Dello Russo P., Amstad P. et all // Diabetes.- 1996.- Vol.45.-P.471-477.

344. Histologic and ultrastructural studies on the myocardium in spontaneously diabetic KK mice: a new animal model ofcardiomyopathy / Saito К, Nishi S., Kashima T. et all // Am. J. Cardiol.- 1984.- Vol.53, №2.- P.320-323.

345. Hoffman R.P., Kienzle M.G. Circadian control of heart rate in young insulin-dependent diabetes mellitus patients // J. Diabetes Complications.- 1996.- Vol.10, №4.- P.220-222.

346. Howorka K., Pumprla J., Schabmann A. Optimal parameters of short-term heart rate spectrogram for routine evaluation of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy // J. Auton. Nerv. Syst.- 1998.-Vol.69, №2-3.- P.164-172.

347. Hyperglycemia-induced thrombin formation in diabetes. The possible role of oxidative stress / Ceriello A., Giacomello R., Stel G., et all // Diabetes.- 1995.- Vol.44.- P.924-928.

348. Hyperglycemic pseudohypoxia and diabetic complications / Williamson J. R., Chang K., Frangos M. et all // Diabetes.- 1993.-Vol.42.- P.801-813.

349. Immunology of IDDM / Noorchasm N., Kwok W., Rabinovitch A. et all // Diabetologia.- 1997.- Vol.40.- P.50-57.

350. Impact of diabetes-associated lipoproteins on generation of fibrinolytic regulators from vascular endothelial cells / Ren S., Lee H., Hu L. et all // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2002.- Vol.87, №1.-P.286-291.

351. Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction / Miettinen H., Lehto S., Salomaa V.V. et all // Diabetes Care.- 1998.-Vol.21.- P.69-75.

352. Improvement of diabetic control and acceptability in a three-injection insulin regimen in diabetic adolescents. A multicenter controlled study / Bougneres P.F., Landais P., Mairesse A.M. et all // Diabetes Care.- 1993.- Vol.16.- P.94-102.

353. Incipient cardiomyopathy in young insulin-dependent diabetic patients: a seven-year prospective Doppler echocardiographic study / Gotzsche O., Darwish A., Gotzsche L. et all // Diabet Med.- 1996.-Vol.13, №9.- P.834-840.

354. Increased QT dispersion in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / Arildsen H, May O, Christiansen E.H. et all // Int. J. Cardiol.- 1999.- Vol.71, №3.- P.235-242.

355. Influence of long-term glycemic control on the development of cardiac autonomic neuropathy in pediatric patients with type I diabetes / Holder M., Holl R.W., Bartz J. et all // Diabetes Care.- 1997.- Vol.20, №6.- P.1042-1043.

356. Inoue T. Impaired left diastolic filling occurs in diabetic patients without atherosclerotic coronary artery disease // Am. J. Med. Sci.-1997.- Vol.313.- P.125-130.

357. Insulin action and skeletal muscle blood flow in patients with type 1 diabetes and microalbuminuria / Wiggam M. L, Hunter S. J., Ennis C. N. et all // Diabetes Res. Clin. Pract.- 2001.- Vol.53, №2.-P.73-83.

358. Kawamura M., Heinecke J.W., Chait A. Pathophysiological concentrations of glucose promote oxidative modification of low-density lipoprotein by a superoxide-dependent pathway // J. Clin. Invest.- 1994.- Vol.94.- P.771-778.

359. Khan N., Couper J. Diurnal variation of blood pressure in adolescents with type 1 diabetes: dippers and non-dippers // Diabet Med.- 1996.- Vol.13, №6.- P.531-535.

360. Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes // Diabetes Care.- 1995.- Vol.18.- P.258-268.

361. Knip M. Prediction and prevention of type 1 diabetes // Acta Pediatr. Supl.- 1998.- Vol.425.- P.54-62.

362. Kokkonen J., Taanila A., Kokkonen E.R. Diabetes in adolescence: the effect of family and psychologic factors on metabolic control // Nord J. Psychiatry.- 1997.- Vol.51.- P.165-172.

363. Levy-Marchal C., Patterson C.C., Green A. Geographical variation of presentation at diagnosis of type I diabetes in children: the EURODIAB study. European and Dibetes // Diabetologia.- 2001.-Vol.44, №3.- P.75-80.

364. Lipid peroxidation and antioxidant enzyme activities in patients with type 1 diabetes mellitus / Ruiz C, Alegria A., Barbera R. et all // Scand. J. Clin. Lab. Invest.- 1999.- Vol.59, №2.- P.99-105.

365. Lipid peroxidation in insulin-dependent diabetic patients with early retina degenerative lesions: effects of an oral zinc supplementation / Faure P., Benhamou P.Y., Perard A. // Eur. J. Clin. Nutr.- 1995.-Vol.49, №4.- P.282-288.

366. Longitudinal relationship of asymptomatic hypoglycaemia to cognitive function in IDDM / Golden M.P, Ingersoll G.M., Brack C.J. et all // Diabetes Care.- 1989.- Vol.12.- P.89-93.

367. Long-term effect of acetyl-L-carnitine on myocardial 123I-MIBG uptake in patients with diabetes / Turpeinen A.K., Kuikka J.Т., Vanninen E. et all // Clin. Autop. Res.- 2000.- Vol.10, №1.- P.13-16.

368. Lopes-Virella M.F., Virella G. Immune mechanism of atherosclerosis in diabetes mellitus // Diabetes.- 1992.- Vol.41, №2.-P.86-91.

369. Ludvigsson J., Bolli G.B. Intensive insulin treatment in diabetic children // Diabetes Nutr. Metab.- 2001.- Vol.14, №5.- P.292-304.

370. Luft R., Landau B.R. Mitochondrial medicine // J. Intern. Med.-1995.- Vol.238, №5.- P.405-421.

371. Magnesium reduces insulin-stimulated glucose uptake and serum lipid concentrations in type 1 diabetes / Djurhuus M.S., Klitgaard N.A., Pedersen K.K. et all // Metabolism.- 2001.- Vol.50, №12.-P.1409-1417.

372. Magrath G., Hartland B.V. Dietary recommendations for children and adolescents with diabetes: an implementation paper // Diabetic Med.- 1993.- Vol.10.- P.874-885.

373. Malik M., Camm A.J. Heart rate variability and clinical cardiology // Br. Heart J.- 1994.- Vol.71.- P.3-6.

374. Mayer N. J., Rubin S. A. The molecular and cellular biology of heart failure // Curr. Opm. Cardiol.- 1995.- Vol.10.- P.238-245.

375. Mitochondria and cell death. Mechanistic aspects and methodological issues/ Bemardi P, Scorrano L, Colonna R. et all // Eur. J. Biochem.- 1999.- Vol.264, №3.- P.687-70I.

376. Meh D., Denislic M. Subclinical neuropathy in type I diabetic children // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol.- 1998.- Vol.109, №3.- P.274-280.

377. Mesangeau D., Laude D., Elghozi J.L. Early detection of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetic pigs using blood pressure and heart rate variability // Cardiovasc. Res.- 2000.- Vol.45,. №4.- P.889-899.

378. Metabolic control may influence the increased superoxide generation in diabetic serum / Ceriello A, Giugliano D., Quatraro A. et all //Diabet .Med.- 1991.- Vol.8.- P.540-542.

379. Mitochondrial diabetes mellitus: a review / Gerbitz K.D., van den Ouweland J.M., Maassen J.A. et all // Biochim. Biophys. Acta.- 1995.-Vol.1271, №1.- P.253-260.

380. Mortensen H.B. The Study Group of Childhood Diabetes. Insulin management and metabolic control of Type 1 diabetes in children and adolescents in 18 countries // Diabetic Med.- 1998.- Vol. 15.-P.752-759.

381. Mortensen H.B., Hougaard P. Microvascular complications in childhood // Baillinre's Clinical Paediatrics, Childhood Diabetes.-1996.- Vol.4.- P.641-661.

382. Mullarkey C.J., Edelstein D., Brownlee M. Free radial generation by early glycation products: a mechanism for accelerated atherogenesisin diabetes // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1990.- Vol. 173.-P.932-939.

383. Oberley L.W. Free radicals and diabetes // Free Radic. Biol. Med.-1986.- Vol.5.-P.113-124.

384. Odawara M. Involvement of mitochondrial gene abnormalities in the pathogenesis of diabetes mellitus // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1996.-Vol.15.- P.72-81.

385. O'Hagan M., Greene S.A. Pre-mixed insulin delivered by disposable pen in the management of children with diabetes // Diabetic Med.- 1993.- Vol.10.- P.972-975.

386. Ou P., Tritschler H.J., Wolff S.P. Thioctic Acid: A therapeutic metalchelating antioxydant // Biochem. Pharmacol.- 1997.- Vol.50, №1.- P.1123-1126.

387. Oxidative damage to DNA in diabetes mellitus / Dandona P., Thusu K. et all // Lancet.- 1996.- Vol.347, №17.- P.444-445.

388. Oxidative stress at onset and in early stages of type 1 diabetes in children and adolescents / Dominguez C., Ruiz E., Gussinye M. et all // Diabetes Care.- 1998.- Vol.21, №10,- P.1736-1742.

389. Ozava T. Mitochondrial cardiomyopathy // Herz.- 1994.- Vol.2.-P.105-118.

390. Packer L., Witt E.H., Tritschler H.J.: Alpha-lipoic acid as a biological antioxydant // Free Radical Biology Medicine.- 1995.-Vol.19, №2.- P.227-250.

391. Parasympathetic neuropathy associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / Willenheimer R.B., Erhardt L.R., Nilsson H. et all // Scand. Cardiovasc. J.- 1998.- Vol.32, №1.- P.17-22.

392. Pathogenese der diabetischen Polyneuropathie. Oxydativer stress spielt eine wichtige Rolle / Schmidt КН., Reichel G., Stracke K. et all // Diabetes und Stoffwechsel.- 1996.- Vol.3.- P.lll-118.

393. Piha S.J., Halonen J.P. Effect of disease duration on cardiac autonomic reflexes in young patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract.- 1992.- Vol.18, №1.-P.61-67.

394. Plasma beta-carotene, retinol, and alpha-tocopherol levels in relation to glycemic control of children with insulin-dependent diabetes mellitus / Hozumi M., Murata Т., Morinobu T. et all // J. Nutr. Sci. Vitaminol (Tokyo) .- 1998.- Vol.44, №1.- P.l-9.

395. Plasma levels of endothelin and early carotid atherosclerosis in diabetic patients/ Migdalis I.N., Kalogeropoulou K., Karmaniolas K.D. et all // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol.- 2001.- Vol.108, №1-2.-P.15-25,

396. Power spectral analysis of heart rate variation improves assessment of diabetic cardiac autonomic neuropathy / Bellavere F., Balzani I., De Masi G. et all // Diabetes.- 1992.- Vol.41.- P.633-640.

397. Power spectral analysis of the electrocardiogram in diabetic children / Rollins M.D., Jenkins J.G., Carson D.J. et all // Diabetologia.- 1992.- Vol.35, №5.- P.452-455.

398. Predicting cardiac autonomic neuropathy in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus / Jaffe R.S., Aoki T.T., Rohatsch P.L. et all // Clin. Auton. Res.- 1995.- Vol.5, №3.- P.155-158.

399. Proteome analysis a novel approach to understand the pathogenesis of Type 1 diabetes mellitus / Karlsen A.E., Sparre Т., Nielsen K. et all // Dis. Markers.- 2001.- Vol.17, №4.- P.205-216.

400. Psychosocial correlates of glycemic control: Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications (EDS) Sdudy / Lloyd C.E., Orchard T.J., Becker D.J. et all // Diabetes Res. Clin. Pract.- 1993.-Vol.21, №2-3.- P.187-195.

401. QT dispersion and autonomic nervous system function in patients with type 1 diabetes / Aytemir K, Aksoyek S., Ozer N. et all // Int. J. Cardiol.- 1998.- Vol.65, №1.- P.45-50.

402. QT interval dispersion in healthy subjects and survivors of sudden cardiac death: Circadian variation and twenty four-hour assesement / Molnar J., Rosenthal J., Weiss S. et all // Amer. J. Cardiol. 1997. -Vol. 79, №1.-P. 1190-1193.

403. Raev D.C. Which left ventricular function is impaired earlier in the evolution of diabetic cardiomyopathy? An echocardiographic study of young type 1 diabetic patients // Diabetes Care.- 1994.- Vol.17, №7.-P.633-639.

404. Reduced plasma peroxyl radical trapping capacity and increased susceptibililty of LDL to oxidation in poorly controlled IDDM / Tsai E.C., Hirsch I.B., Brunzell J.D. et all // Diabetes.- 1994.- Vol.43.-P.1010-1014.

405. Relation between antibodies to islet cell antigens, other autoantigens and cow's milk proteins in diabetic children and unaffected siblings at the clinical manifestation of IDDM. The

406. Childhood Diabetes in Finland Study Group / Vahasalo P., Petays Т., Knip M. et all // Autoimmunity.- 1996.- Vol.23, №3.- P.165-174.

407. Relation of heart rate variability and serum lipoproteins in type 1 diabetes mellitus and chronic stable angina pectoris / Burger A.J., Hamer A.W., Weinrauch L.A. et all // Am. J. Cardiol.- 1998.- Vol.81, №8.- P.945-949.

408. Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of diabetes mellitus / Kuzuya T, Nakagawa S., Satoh J. et all // Diabetes Res. Clin. Pract.- 2002.- Vol.55, №1.- P.65-85.

409. Resistance to exercise-induced increase in glucose uptake during hyperinsulinemia in insulin-resistant skeletal muscle of patients with type 1 diabetes / Peltoniemi P., Yki-Jarvinen H., Oikonen V. et all // Diabetes.- 2001.- Vol.50, №6.- P.1371-1377.

410. Rising incidence of insulin dependent diabetes in children aged under 5 years in the Oxford region: time trend analysis / Gardner S.G., Bingley P.J., Sawtell P.A., the Bart's-Oxford Study Group // BMJ.-1997.- Vol.315.- P.713-717.

411. Robertson R.P. Pancreatic islet cell transplantation: likely impact on current therapeutics for type 1 diabetes mellitus // Drugs.- 2001.-Vol.61, №14.- P.2017-2020.

412. Rotig A., Bonnefont J.P., Munnich A. Mitochondrial diabetes mellitus // Diabetes Metab.- 1996.- Vol.22, №5.- P.291-298.

413. Ryan M.F., Barbour H.: Magnesium measurement in routine clinical practice //Ann. Clin. Biochem.- 1995.- Vol.35.- P.449-459.

414. Said G., Coulon-Goeau C., Slama C. Severe early-onset polyneuropathy in insulin dependent diabetes mellitus. A clinical and pathological study // N. Eng. J. Med.-1992.-Vol.326.- P. 1257-63.

415. Saltiel A.R., Kahn C.R. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism // Nature.- 2001.- Vol.13.- P.799-806.

416. Savage P. J. Cardiovascular complications of diabetes mellitus: what we know and what we need to know about their prevention // Ann. Intern. Med.- 1996.- Vol.124.- P.123-126.

417. Scheffler I.E. A century of mitochondrial research: achievements and perspectives // Mitochondrion.- 2001.- Vol.1, №1.- P. 3-31.

418. Shapira A.H.V. Mitochondrial disorders // Biochim. Biophys. Acta.-1999.- Vol.1410, №2.- P.99-102.

419. Shoetened Doppler-derived mitral A wave deceleration time: an important predictor of elevated left ventricular filling pressure / Tanenbaum A., Motro M., Hod H. et all // J. Am. Coll. Cardiol.- 1996.-Vol. 27. -P.700-705.

420. Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus / Burger A.J., Charlamb M., Weinrauch L.A. et all // Am. J. Cardiol.- 1997.- Vol.80, №9.-P.l 198-1202.

421. Short-term frequency and time domain analysis of heart rate variability in type I diabetic subjects / Roithinger F.X., Allinger S., Knoflach P. et all // Wien Klin. Wochenschr.- 1996.- Vol.108, №5.-P.133-136.

422. Swift P.C.F. Optimization of insulin treatment in children // Ann. Med.- 1997.- Vol.29.- P.419-424.

423. The cellular basis of dilated cardiomyopathy in humans / Beltrami C.A., Finato N., Rocco M. et all // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1995.-Vol.27.- P.291-305.

424. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. Advers events and their association with treatment regiment in the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes Care.- 1995.-Vol.18.- P.1415-1427.

425. The effect of modest vitamin E supplementation on lipid peroxidation products and other cardiovascular risk factors in diabetic patients / Jain S.K., McVie R., Jaramillo J.J. et all // Lipids.- 1996.-Vol.31, №1.- P.87-90.

426. The EURODIAB Substudy 2 Study Group. Infections and vaccinnations as risk factors for childhood Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellius: a multicentre case-control investigation // Diabetolodia. 2000. - Vol. 43, №1.- P. 47 - 54.

427. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diabetes Care.-1997.-Vol. 20.- P. 1183-1197.

428. Thompson E.W. Quantitative analysis of myocardial structure in insulin-dependent diabetes mellitus: effects of immediate and delayed insulin replacement // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1994.- Vol.205, №4,- P.294-305.

429. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxydant a-Lipoic Acid. A 3-week Multicentre randomized conrolled trial (ALADIN study) / Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et all // Diabetologia. 1995. -Vol. 38. - P. 1425-1433.

430. Treatment of Symptomatic Diabetic Polineuropathy With the antioxydant a-Lipoic Acid (ALADIN III Study) / Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J. et all // Diabetes Care.- 1999.- Vol.22, №8.- P.1296-1301.

431. Unsulin management and metabolic control of type 1 diabetes mellitus in childhood and adolescence in 18 countries / Mortensen H.B., Robertson K.J., Aastoot H.J. et all // Diabet. Med.- 1998.- Vol.15, №9.- P.752-759.

432. Verrotti A., Chiarelli F., Morgese G. Autonomic dysfunction in newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus children // Pediatr. Neurol.- 1996.- Vol.14, №1.- P.49-52.

433. Wallace C. The role of energy metabolism defects in cardiomyopathy: from inborn errors to ischemia. Mitochondrial defects in cardiomyopathy and neuromuscular disease // Am. Heart J.-2000.- Vol.139.- P.70-75.

434. Wawryk A.M., Bates D.J., Couper J.J. Power spectral analysis of heart rate variability in children and adolescents with IDDM // Diabetes Care.- 1997.- Vol.20, №9.- P.1416-1421.

435. Winter S.C., Buist N.R. Cardiomyopathy in childhood, mitochondrial dysfunction and the role of L-carnitine // Am. Heart J.-2000.- Vol.139, №2.- P.63-69.

436. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment // Diab. Metab. Rev.- 1994.-Vol.10, №4. P.339-383.

437. Ziegler D., Mayer P., Muller H. The natural history of somatosensory and autonomic nerve dysfunction in relation to glycemic control during the first 5 years after diagnosis of type 1 diabetes mellitus //Diabetologia.- 1991.-Vol.34.- P. 822-829.