Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Физическое и половое развитие девочек, родившихся от матерей с синдромом поликистозных яичников

На правах рукописи

1 з СЕН 1993

МАРДАЛЕЙШВИЛИ Игорь Георгиевич

ФИЗИЧЕСКОЕ И ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ ДЕВОЧЕК, РОДИВШИХСЯ ОТ МАТЕРЕЙ С СИНДРОМОМ поликистозных яичников

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург -1999

Работа выполнена в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор [Давыдов С.Н.

доктор медицинских наук, профессор Орлов В.М.

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Кошелева Н.Г.

доктор медицинских наук, профессор Гуркин Ю.А.

Ведущее учреждение - ВМА МО РФ

Защита диссертации состоится 22 июня 1999 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д.001.21.01 при Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. От-та РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН.

Автореферат разослан «_/$» _1999 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Бобков В.М.

Р ?33. О

А 9 У/Г. I СисГь^ ~~ Г

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Гармоничность физического и полового развития девочки, девушки, возникновение у нее гинекологических дисфункций или же патологии, в значительной степени определяется ее генетическим статусом [Кривич И.П., 1990; 1аИапГаг ¡5. 1995], а также обстоятельствами развития организма в периоды, предшествующие пубертатному [Кошелева Н.Г. 1996; Фоменко Б.А., 1995; РашегВ.С., 1994].

Частота встречаемости синдрома ПКЯ, по разным источникам, составляет 1,5-9% среди гинекологических больных [Кузнецова И.В., 1991; Коколина В.Ф., 1998]. В последние годы отмечается увеличение частоты гиперандрогений различного генеза у женщин и девочек-подростков [Гуркин Ю.А., 1995, 1998]. Больные с данной патологией попадают в поле зрения врача-гинеколога либо в связи с жалобами на бесплодие, либо с явными признаками нарушений менструального цикла, то есть тогда, когда степень поражения детородной функции женщины оказывается уже достаточно значительной. Беременность становится возможной после интенсивной гормональной терапии или же после хирургического вмешательства, при этом вероятность невынашивания беременности составляет от 14,5 до 21% [Беспалова Т.П., 1999]. И то и другое вмешательство, а также мероприятия по сохранению желанной беременности, по-видимому, будут оказывать определенное влияние на формирование плода, а также на здоровье и развитие родившегося ребенка. Именно поэтому особое значение приобретает ранняя диагностика развивающегося синдрома ПКЯ, а также возможность своевременной коррекции возникающих расстройств с учетом известных патогенетических механизмов их возникновения [Кристесашвили Дж., 1999]. Девочки, родившиеся от матерей с такой нейро-эндокринной патологией как синдром поли-кистозных яичников (ПКЯ), представляют собой группу риска по возможному развитию данного синдрома [Бескровная Н.И., 1983; Кузнецова И.В., 1991]. Определение критериев риска у девочек данной группы и рассмотрение особенностей физического и полового развития у них осложнено тем обстоятельством, что формирование симптомокомплекса поликистозных яичников происходит медленно и длительно, при этом имеет место различная комбинация патологических признаков без наличия каких-либо закономерностей [Сметник В.П. с соавт., 1995]. Проблема заключается в отсутствии систематизированных наблюдений за общим развитием детей на протяжении от антенатального до пубертатного возраста с общепринятой оцен-

кой полового и физического развития. В доступной нам научной литературе данная постановка вопроса не нашла достаточного освещения.

Теоретическая разработка этих проблем необходима для дальнейшего успешного развития практических мероприятий, способствующих рождению здоровых детей и их нормальному последующему развитию.

Целью настоящего исследования являлось изучение особенностей физического и полового развития девочек, родившихся от матерей с синдромом поликистозных яичников.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние здоровья новорожденных и детей первого года жизни, родившихся у женщин с синдромом ПКЯ, с учетом осо-

»бенностей течения беременности и родов.

2. Выявить особенности физического развития девочек, рожденных от матерей с синдромом ПКЯ, в пре- и пубертатном периодах.

3. Изучить особенности их полового развития по результатам клинико-анамнестического, ультразвукового и гормонального исследований.

Научная новизна и значимость работы. Для оценки антенатального влияния на детей, родившихся от матерей с синдромом ПКЯ, проведены комплексные исследования, в которых соотносилось состояние новорожденных с особенностями течения беременности и родов. Показано, что у женщин с данным заболеванием высока частота угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, аномалий родовой деятельности. Установлено снижение массо-ростовых показателей новорожденных от матерей с синдромом ПКЯ по сравнению с популяцией. В этой группе детей отмечены более частые случаи родового травматизма, интранатальной гипоксии, перинатальной смертности и врожденных пороков развития. Впервые установлено, что среди пороков развития каждый четвертый - порок развития мочеполовой системы. Показано увеличение функциональ-ч ной и органической патологии ЦНС у новорожденных от матерей с синдромом ПКЯ.

Впервые была установлена преемственность в поколениях мать-дочь по развитию синдрома ПКЯ. Выявлена достоверная корреляция особенностей формирования менструальной функции у матерей и их потомства. Впервые применена комплексная оценка физического и полового развития к данной группе девочек, рожденных от матерей с синдромом ПКЯ в возрастной динамике. Были выявлены особенности формирования соматотипов и гармоничности в физическом развитии в соответствии с особенностями полового развития. Было ус-

тановлено, что девочки в возрасте 12-14 лет, в большинстве случаев, имеют высокое физическое развитие (71%). В дальнейшем, в возрасте 14-17 лет отмечается, в основном, мезосоматическое развитие. При этом, во всех возрастных группах почти в половине случаев наблюдается дисгармоничное физическое развитие. Впервые было установлено, что девочки, родившиеся от матерей с синдромом ПКЯ по половому развитию отстают от своих сверстниц во всех возрастных группах, за исключением 14 летнего возраста. Отставание в половом развитии определяется формированием у трети обследованных специфического гормонального статуса с явлениями овариальной андрогени-зации. При этом отмечено изменение соотношения тропных гормонов гипофиза (ЛГ/ФСГ), уровней яичниковых гормонов (эстрадиол, прогестерон), соответствующее таковым при синдроме ПКЯ. Впервые показано наличие морфологических изменений яичников у девочек, рожденных от матерей с синдромом ПКЯ. У них отмечались признаки уплотнения стромы и капсулы, наличие поликистозных изменений, увеличение размеров обоих яичников. По данным УЗД наблюдений в динамике отсутствовали рост доминантного фолликула и овуляция.

4 Проведенные исследования позволили уточнить представления о комплексе нейро-эндокринных нарушений и связанного с ним соматического статуса от антенатального до постпубертатного периодов в поколении дочерей, родившихся от матерей с синдромом ПКЯ.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований установлена необходимость ведения беременных с синдромом ПКЯ, как угрожающих по преждевременному прерыванию беременности на любом сроке, по развитию аномалий родовой деятельности и, как следствие, родового травматизма плода. Обоснована необходимость выделять девочек, родившихся от матерей с синдромом ПКЯ, в группу риска по развитию патологии ЦНС первого года жизни, а в пубертатном периоде - по нарушению репродуктивной функции и развитию синдрома ПКЯ, осуществлять их диспансерное наблюдение педиатром и детским гинекологом.

Внедрение, апробация работы и личный вклад автора в разработку темы. Материалы диссертации обобщены в четырех печатных работах и доложены на IV международном конгрессе «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» (Сочи, 1-5 июля 1998 года), на заседании кафедры акушерства и гинекологии № 1 МАПО г. Санкт-Петербурга.

По результатам работы составлены методические указания для обучения курсантов первой кафедры акушерства и гинекологии СПбМАПО и кафедры детской гинекологии СПбПМА; внедрены в

практику работы врачей 13-го родильного дома и педиатров детской поликлиники № 8 г. Санкт-Петербурга.

Определение гормонов в сыворотке крови радиоимунологиче-, скими методами проводились в лаборатории эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН (руководитель д.м.н., проф. Потин В.В.).

УЗ-исследования проводились совместно с доктором Даниловой Е. А. (руководитель д.м.н. проф. Орлов В.М.).

Составление анкет историй родов, амбулаторных и диспансерных карт, а также обследование девочек, рожденных от матерей с синдромом ПКЯ, обработка, анализ и интерпретация полученных данных проведены автором лично.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У детей, родившихся от матерей с синдромом ПКЯ, имеется снижение массо-ростовых показателей, увеличение родового травматизма, интранатальной гипоксии, перинатальной смертности. Это в значительной степени объясняется неблагоприятным течением беременности и родов (угроза прерывания, гестозы, аномалии родовой деятельности).

2. В группе девочек, родившихся от матерей с синдромом ПКЯ, наблюдаются нарушения формирования нормального соотношения соматотипов по сравнению с популяцией, отмечается высокий процент случаев дисгармоничного физического развития вследствие не* соответствия показателей массы и роста.

3. Половое развитие обследованных девочек отстает от возрастной нормы во всех группах, за исключением 14-летних. Снижение суммарной бальной оценки полового развития определяется поздним временем наступления менархе, гипоплазией молочных желез, нарастающими с возрастом нарушениями менструального цикла по типу опсо- аменореи.

4. Анализ клинико-анамнестических данных девочек, рожденных от матерей с синдромом ПКЯ, позволяет предположить существование предрасположенности к развитию данного заболевания в 30% случаев. Возраст наступления менархе у дочерей достоверно коррелирует с возрастом наступления менархе у матери. Явления андроге-низации отмечаются у каждой третьей девочки в возрасте 15-17 лет. У большинства из них развиваются нарушения менструального цикла, отсутствует овуляция, увеличивается выраженность гирсутизма с возрастом, почти в половине случаев наблюдается возрастное превышение массы тела. Гормональный статус этих девочек характеризуется отсутствием цикличности в выработке гормонов гипофиза, при этом соотношение ЛГ/ФСГ становится 1,7:1. Наблюдается досто-

верно низкая прогестеронемия и 3-х кратное превышение уровня тестостерона овариального генеза по сравнению с популяцией. Ультразвуковые исследования позволили выявить признаки, характерные для развивающегося синдрома ПКЯ, проявляющиеся параллельно с развитием клинической картины. К ним относятся изменения в эндометрии, соответствующие только фазе пролиферации, наблюдаемые на протяжении периода аменореи, а также увеличение размеров яичников с уплотнением стромы, капсулы и явлениями поликистоза.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 98-х страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования (4 раздела), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 165 источников, в том числе, 97 отечественных, 68 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 9 диаграммами и 3 рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Для выполнения поставленных задач, работа выполнялась в несколько этапов:

- выявление и обследование женщин, у которых произошли роды после гормонального или хирургического лечения синдрома ПКЯ;

- обследование потомства этих матерей в период новорожденно-сти по архивным данным (по историям родов, историям развития новорожденных, в соответствии со специально разработанными анкетами);

- отбор и обследование девочек пубертатного возраста, родившихся у этих матерей (с использованием стандартной методики оценки физического и полового развития).

Подбор основной и контрольной группы был осуществлен на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии № 1 медицинской академии последипломного образования.

Всего на первом этапе работы были отобраны и проанализированы истории болезни 165 женщин. Основную группу составили 93 женщины, которые наблюдались и лечились по поводу поликистоз-ных яичников. Контрольную группу составили 72 здоровые женщины, госпитализированные в связи со срочными родами.

Целенаправленный опрос женщин по специально составленной анкете учитывал особенности течения беременности, родов и их исхода. Анкета включала в себя пункты, характеризующие соматическую и детородную функцию женщин. Были проанализированы та-

кие параметры как продолжительность заболевания в основной группе, возраст наступления менархе, характеристика менструального цикла, наличие ожирения и гирсутизма и прочее. Аналогично собирались данные и в контрольной группе.

На следующем этапе были изучены архивные материалы по историям болезни женщин с ПКЯ, обменным картам беременных, историям родов и картам развития новорожденных. Проводилась оценка состояния новорожденных, родившихся у матерей контрольной и основной обследуемых групп. При этом регистрировали количество, пол, массу, рост и число родившихся в обеих группах новорожденных детей, а также отмечали особенности периода новорожденное™ и аномалии развития детей.

Клинико-анамнестические сведения о родившихся девочках основной группы (п=91+4, с учетом 2-х двоен), особенности их развития до года, вносились в отдельную, разработанную по определенной •схеме анкету. Контролем служила группа здоровых девочек соответствующего возраста, родившихся от здоровых матерей, беременность и роды которых протекали без осложнений В возрасте же от 12 до 17 лет было обследовано 98 девочек, из которых 46 девочек составили основную группу и 52 - контрольную.

Для оценки физического развития девочек производили измерения массы, роста, средней длины окружности груди в сравнении с контрольной группой и центильными величинами для соответствующего возраста по общепринятой методике [Воронцов И.М., 1984, 1986].

Половое развитие изучалось при помощи известной методики балльной оценки [Воронцов И.М., 1986]. Для этого оценивались 4 показателя полового развития: Ах - подмышечное оволосение, Р -лобковое оволосение, Ма - степень развития молочной железы и Ме - наличие и характеристика менструальной функции. Определялась суммарная бальная оценка полового развития для каждой девочки и , сравнивалась с установленным допустимым коридором в популяции для каждого возраста.

Кроме того у всех обследованных девочек, родившихся от матерей с синдромом ПКЯ, и выборочно в контрольной группе проводили тесты функциональной диагностики (феномен «зрачка», тест «папоротника», измерение базальной температуры, определение ка-риопикнотического индекса).

Ультразвуковые обследования были проведены у всех девочек основной группы и выборочно в контрольной группе (по 4-5 девочек каждого возраста) с использованием аппарата «Синолаер САЛ-50А» с конвексным датчиком 3,5 Мгц.

Гистологические исследования ткани яичника с целью установления диагноза (ПКЯ) были проведены у пятерых обследуемых девушек основной группы, которым была произведена лечебно- « диагностическая лапараскопия. Показания: наличие андрогенизации по типу ПКЯ и бесплодие в течении не менее 3-х лет после начала регулярной половой жизни. Гормональные исследования у 14 девочек в группе с андрогенизацией производились непосредственно после менструальноподобной реакции и в дальнейшем 2-3-4-кратно с 2-недельным интервалом. В контроле гормональные исследования проводились на 5-7, 13-15 и 24-26 дни менструального цикла. Содержание ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола и прогестерона определяли с помощью наборов «Амерлайт» - Англия при помощи иммунометри-ческого метода, основанного на усиленной люминесценции. Метод включает реакцию образца и исследуемого гормона с животными антителами. Определение 17-кетостероидов мочи проводилось с помощью колоночного хроматографического метода фирмы «Bio-Rad» , с использованием реагентов ВОЗ. Определение уровней тестостерона и ДГЭА производилось радиоиммунологическим методом с использованием изотопа трития (реагент ВОЗ).

Статистическую обработку полученного материала проводили при помощи компьютера с использованием табличного процессора EXCEL 7.0, а также с применением критериев непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюдений.

Результаты исследований.

Отдельную главу диссертации составляют результаты исследований группы женщин, страдавших синдромом ПКЯ, которые впоследствии родили девочек. Это позволило достаточно полно обосновать диагноз поликистозных яичников у матерей и выявить преемственность в развитии синдрома в поколении дочерей. Группу матерей составили пациентки репродуктивного возраста, которые лечились по поводу синдрома ПКЯ и забеременели либо после клиновидной резекции яичников (п=61), либо на фоне пролонгированного лечения гормонами (п=32). Контрольную группу составили 72 женщины репродуктивного возраста. Средний возраст наступления менархе в основной группе п=93 (61+32) составил 13,8±0,21 лет, и достоверно отличался от соответствующего показателя в группе контроля -12,8+0,12 (р<0,001), установленного для популяции 1963-1967 гг. рождения. Продолжительность заболевания у женщин основной группы (п=93) составила 9,1 ±3,9 лет. Практически у всех женщин основной группы по данным тестов функциональной диагностики отмечалась ановуляция, тогда как в группе контроля до 98% женщин имели ову-ляторный цикл. Ожирение наблюдалось у 1/5 части пациенток основ-

ной группы (16 из 93) и у 56% основной группы наблюдался гирсу-тизм. 32 женщинам из 93 было произведено внутри маточное вмешательство с взятием соскоба эндометрия. Установлено, что у всех 32-х имеется тенденция к гиперпластическим процессам эндометрия (у 27 женщин - железистая гиперплазия эндометрия и у 5 - железисто-кистозная гиперплазия).

Пневмопельвиография была произведена у 87 из 93 больных ос* новной группы. Выявлено наличие увеличенных (в среднем в 2-3 раза) округлых яичников с обеих сторон. Гистологические исследования биоптата, произведенные у 61 прооперированной женщины (операция клиновидной резекции яичников) подтвердили наличие синдрома ПКЯ.

Течение беременности и родов в основной группе женщин отличалось от контрольной. Наиболее частым осложнением беременности в группе женщин, забеременевших после клиновидной резекции яичников, были угроза прерывания беременности (23 из 61, р<0,05) и ранний токсикоз (21 из 61). Это согласуется с данными литературы (Бескровная Н. И., 1983; Беспалова Т.П., 1999, Памфамиров Ю. К. и соавт., 1978, 1995). В группе женщин, забеременевших после гормонального лечения, достоверных различий по сравнению с контрольной группой по анализируемым параметрам выявлено не было. Течение родов у женщин, страдавших синдромом ПКЯ, значительно осложнено (табл. 1).

Таблица 1

Осложнения и исход родов и послеродового периода (число случаев)

Группы женщин

Группа 1 Группа 2 Контроль

п=61 п=32 п=72

Продолжительность родового акта 1,5-37 часов 10,4 в среднем 1-91 час 17,7 в среднем 6-15 часов 10,5 в среднем

Слабость родовой деятельности 12* 13** 5

Быстрые роды 8 3 1

Стремительные роды - -

Родовая травма плода 1 ]*♦* -

Кровотечение 2*** -

Тяжелая гипоксия (,*** з*** -

Перинатальная смертность 1*** -

Врожденные пороки 8*** з*** -

* _ Р<0,05, X2 = 4,3; Группа1 - женщины, перенесшие операцию ре-

** _ р<0,01 X2 = 27 0' зекции яичников;

***-Р<0,001. Группа2 - женщины, забеременевшие на фоне

гормонального лечения Достоверность рассчитана с помощью непараметрического критерия хи-квадрат, при сравнении основной группы и контрольной.

Преждевременное отхождение вод наблюдалось у 17 женщин из 61 и у 14 из 32 соответственно; тогда как в контрольной группе лишь у 7 из 72. Обращает на себя внимание высокая частота слабости родовой деятельности в обеих подгруппах основной группы, а также высокая частота быстрых и стремительных родов. По-видимому, это и обусловливает высокий процент травматизма плода в родах, случаи прогрессирующей интранатальной гипоксии и перинатальной смертности (табл. 1). При этом частота оперативного родоразреше-ния в основной (п=93) и контрольной (п=72) группах достоверно не различалась.

Развивающийся плод находится в тесной связи с материнским организмом, который является для него внешней средой. Течение антенатального периода, включающего в себя прогенез [Гуркин Ю.А., 1976, 1995], оказывается одним из наиболее значимых факторов для формирования здоровья во взрослой жизни. Простыми, но вместе с тем высокоинформативными данными являются соотношение массы и длины тела новорожденных.

Рост( см) 51,4 -

5 0,4

1

» ^

ч

- ;

>

•Ч*

* »>

Масса О 3600

355О

3500

3450

3400

3350

3300

3250

3200

3150

3100

Л

1 2

Рисунок 1. Распределение антропометрических показателей новорожденных детей, родившихся от матерей с синдромом ПКЯ и от здоровых женщин. Усл. обозначения: А - новорожденные дети, родившиеся от матерей с синдромом ПКЯ, Б - новорожденные от матерей контрольной группы правая ось ординат - масса в граммах, левая ось ординат - рост в см; 1 - средние показатели роста, 2 - средние показатели массы.

Как видно из приведенных таблицы и рисунка средние величины массы детей от матерей с патологией достоверно ниже, чем у здоровых новорожденных (р<0,001, 1=5,6). При этом разброс данных по массе в группе детей, рожденных от матерей с синдромом ПКЯ, в

течении первого года жизни диагностировалась патология ЦНС (детский церебральный паралич, эписиндром, паралич Эрба и т.д.). Врожденные пороки развития были зарегистрированы у 11 детей в основной обследуемой группе, при этом каждый четвертый из них являлся пороком развития мочеполовой системы. Инфекционный индекс в первый год жизни у детей, родившихся от матерей с ПКЯ (22,6%) достоверно не отличался от такового в контроле (24,2%). Таким образом у детей основной обследуемой группы масса тела при рождении достоверно ниже, чем в контроле, а также отмечается высокий процент травматических повреждений в родах, врожденных пороков развития и более частая и серьезная патология ЦНС в течении первого года жизни.

Для оценки физического и полового развития нами обследовано 46 девочек, рожденных от матерей с синдромом ПКЯ и 52 девочки составили контрольную группу. Период наблюдения составил 4-5 лет в динамике пубертатного развития в возрастном промежутке от 12 до 17 лет включительно.

Таблица 2

Распределение обследованных девочек по возрастам

Группы (количество) Воз раст

12 лет 13 лет 14 лет 15 лет 16 лет 17 лет

Контрольная группа (п=52) 6 8 9 9 11 9

Основная группа (п=46) 4 5 7 8 12 10

Нами был проведен анализ антропометрических данных по росту, массе тела и окружности грудной клетки с использованием центиль-ных коридоров [Воронцов И.М., 1984]. Это позволило оценить степень физического развития обследованных девочек в каждой возрастной группе. Центильному коридору Р25-Р75 - среднее физическое развитие соответствовало 23 из 46 обследованных девочек (50%) основной группы. Высокое физическое развитие (Р>75) было отмечено у 16 девочек (35%); низкое физическое развитие (Р<25) - у 7 (15%). В контрольной группе 49 девочек из 52 (94%) были отнесены к мезосо-матическому типу (среднее физическое развитие) и 3 (6%) - к микросоматическому типу (низкое физическое развитие).

Оценка гармоничности физического развития 12-13-14-летних де-" вочек, родившихся от матерей с синдромом ПКЯ, проводилась с использованием индекса Эрисмана (разность между окружностью груди и 1/2 роста). В отличии от абсолютных величин антропометрических показателей, характерных для каждой возрастной группы, названый индекс позволил провести оценку гармоничности развития у

■ каждой обследуемой девочки с учетом двух регистрируемых параметров.

12-летние 13-летние 14-летние j

i j ! i

г 5 6 7 т

В и 1 1

!

!

Рисунок 2. Распределение значений индекса Эрисмана по возрастам в основной группе (12-13-14 лет) в сопоставлении с центильными значениями (Р25-Р75) для данного индекса. Ось ординат - значения индекса Эрисмана; ось абсцисс - общее количество 1213-14-летних девочек обследуемой группы; черные столбцы - значения индексов Эрисмана, рассчитанные для каждой девочки; белые столбцы - средние значения индекса Эрисмана для Р25; серые столбцы - средние значения индекса Эрисмана Р75

Как видно из рисунка, значения этого индекса, рассчитанные для девочек 12-13-14 лет из обследуемой группы в основном не укладываются в данный центильный коридор. При этом имеющиеся значения в некоторых случаях либо превышают в 2-2,5 раза значения нормы, либо оказываются в 1,5-2 раза меньше. При этом среди 12-летних двое из четырех девочек имели дисгармоничное развитие, среди 13-летних - четверо из пяти, и среди 14-летних практически все рассчитанные значения индекса Эрисмана для девочек основной группы оказываются сравнимы со средними значениями центильного коридора (Р25-Р75).

В дополнение к расчету индекса Эрисмана, который позволил оценить гармоничность физического развития девочек до 14 лет включительно, нами была использована методика разности номеров - центильных коридоров между любыми 2 из 3 антропометрических показателей для всех девочек. Результаты расчетов показали, что 25 девочек из 46 имели гармоничное физическое развитие (54%), 18-дисгармоничное (39%) и 3-резко дисгармоничное (6,5%). При этом

дисгармонизация развития выражалась в основном в несоответствии показателей массы к росту.

Дополнительно в основной группе было установлено распределение типов физического развития в зависимости от возраста. Было установлено, что в возрасте до 14 лет обследованные девочки имеют в основном" высокое физическое развитие (71,4%). В дальнейшем, в возрасте 14-17 лет отмечается в основном мезосоматическое развитие - 69,2% от обследованных. При этом случаи низкого физического развития наблюдались и в 12-летнем, и в 15-ти, и в 17-летнем возрас-"те.

Рисунок 3. Распределение суммарных балльных оценок полового развития по возрастам у девочек, рожденных от матерей с синдромом ПКЯ и в группе контроля. Черные столбцы - суммарная балльная оценка полового развития у девочек контрольной группы; белые столбцы - то же у девочек, родившихся от матерей, беременность которых наступила после операции клиновидной резекции яичников; серые столбцы - то же в группе девочек, родившихся от матерей, забеременевших на фоне гормонального лечения; ось ординат - значения суммарной балльной оценки полового развития; ось абсцисс - возраст ( в годах).

Как видно из диаграммы тенденция изменения величин суммарной балльной оценки полового развития в двух подгруппах основной обследуемой группы практически одинакова во всех возрастных категориях. Поэтому проведенный анализ позволил нам при сравнении с контролем рассматривать эти две подгруппы как одну генеральную совокупность (п=46). Из рисунка 3 видно, что обследованные девочки основной группы до 14 лет по половому развитию отстают от своих сверстниц. Среди 12-13-летних отставание в основном

обусловлено недоразвитием молочных желез и лишь во вторую очередь отсутствием менархе.

В более позднем возрасте (15-17 лет) отставание полового развития постепенно становится определяемым как за счет более позднего времени наступления менархе, так и за счет его нерегулярности. Причем в этом возрасте ситуация особенно усугубляется нарастанием длительности задержек месячных. Так в 16- летнем возрасте отставание полового развития отмечается у 7 девочек из 13-ти, а в 17-летнем

- у 5 девочек из 10-ти за счет формирования достаточно характерной клинической картины, при которой периоды задержек становятся

, длительными (доЗ-6-9 месяцев) с последующими обильными и часто болезненными месячными.

Средний возраст наступления менархе в основной группе составил 12,8+0,19 года, что достоверно позже, чем в контрольной группе

- 12,3±0,02 года (Р<0,05). Анализируя возможную связь особенностей полового развития девочек и их матерей, было установлено, что коэффициент корреляции между возрастом наступления менархе у обследованных девочек основной группы и их матерей оказался положительным и достоверным (г=0,5, Р< 0,01). У 26% обследованных девочек основной группы имеются грубые нарушения менструальной функции, которые выражаются в наличие значительных задержек месячных (от 3 до 6 месяцев). Выраженный гирсутизм отмечался у двух девочек, умеренный у 8-ми и незначительный у 7-ми девочек основной обследуемой группы. При этом следует отметить, что степень выраженности гирсутизма нарастала с возрастом - коэффициент корреляции между выраженностью гирсутизма, оцененный в баллах и возрастом (в годах) положителен и достоверен (г=0,31, Р<0,05 ).

Коэффициент корреляции между степенью нарушения менструального цикла и степенью выраженности гирсутизма также положи, телен и достоверен (г=0,64, Р<0,01).

Преимущественно поперечный рост и случаи ожирения отмечаются у девочек основной группы в основном после 14-летнего возраста (6 из 46 девочек). Было установлено, что в подавляющем большинстве случаев у регулярно менструирующих девочек контрольной группы (96,8%), имелся двухфазный менструальный цикл.

Полученные данные относительно особенностей полового развития девочек, родившихся от матерей с синдромом ПКЯ, позволили выделить отдельную группу (п=14), в которую вошли девочки разных возрастов, но с определенными признаками развивающейся у них андрогенизации. Эту особо выделенную группу составили в основном девочки более старших возрастов - 15-16-17 лет. Частота сочетаний признаков андрогенизации была наивысшей у девочек данной

группы. Гирсутизм наблюдается у 13 человек из 14, при этом значительный гирсутизм, оцененный (+++) наблюдался у двоих; умеренный гирсутизм (++) - у 8; и незначительный (+) - у троих. Из 14 девочек массо-ростовые показатели соответствовали возрастной норме только у 8. У шестерых наблюдался избыток массы тела, при этом у 3-превышение центильных величин составило +16, у двоих - +26 и у одной девочки - +36. Данные тестов функциональной диагностики в подавляющем большинстве случаев свидетельствовали об отсутствии овуляции в данной группе. По результатам лечебно-диагностической лапароскопии по совокупности показаний, произведенной пяти девушкам в группе с андрогенизацией, во всех случаях был диагностирован синдром ПКЯ. Гормональные исследования проводили в группе девочек с андрогенизацией (п=14) и в контрольной группе (п=20). Возраст обследованных составил от 15 до 17 лет включительно. Исследования проводились на 5-7, 13-15 и 24-26 дни менструального цикла, а в группе с андрогенизацией по окончанию менструальнопо-добной реакции и в последующем 2-3-кратно с 2-х недельными интервалами.

Из ниже приведенной таблицы видно, что после менструально-' подобных кровоотделений у девушек в группе с андрогенизацией абсолютные значения концентраций ЛГ и ФСГ достоверно ниже (р<0.001), чем в первой фазе менструального цикла у девушек контрольной группы.

Таблица 3

Содержание в крови тройных гормонов гипофиза у девочек 15-17 лет в контрольной группе н в группе с андрогенизацией

Группы ФСГ (МЕ\л) ЛГ (МЕ\л) Пролактин (мМЕ\л)

1 2 3 1 2 3 1 2 3

Контрольная 9,6 12,3 7,2 11,0 17,1 14,5 359,2 388,4 370,3

группа 6,9- 8,9- 5,5- 6,9- 8,6- 6,3- 121,7- 147,2- 132,7-

(п=20) 10,8 13,8 10,1 13,9 18,9 19,5 518,9 702,9 651,4

Группа с анд- 3,9*** 8,1 8,5 3,2 13,4 14,2 ** 407,5* 430,2* 477,3*

рогенизациеи 3,5- 7,5- 6,9- 2,5- 10,9- 12,4- 398,2- 423,8- 452,8-

(п=14) 4,4 9,8 10,2 5 15,1 14,9 444,6 437,6 483,3

Достоверность рассчитана с использованием непараметрического метода колеблемости ряда.

*** - р<0,001; ** - р<0,01, достоверность рассчитана при сравнении показателей ЛГ между периодами 3 и 1 в группе с андрогенизацией; * - р < 0,05; 1 - содержание гормона на 5-7 день у девушек контрольной группы или непосредственно после менстру-альноподобной реакции у девушек в группе с андрогенизацией; 2 - содержание гор-% монов во время овуляции для девушек контрольной группы или через 2 недели после первого определения у девушек в группе с андрогенизацией; 3 - содержание гормонов во второй половине менструального цикла (23-25 ДМЦ) в контроле или через 4 недели у девушек с ПКЯ. Выделенные цифры - средние значения; цифры обычного шрифта - разброс данных (минимальное и максимальное значение).

При этом в контрольной группе наблюдаются пиковые значения уровней ФСГ, соответствующие периоду овуляции (2 в таблице) и последующее понижение концентраций ФСГ во вторую фазу менструального цикла. В группе с андрогенизацией также наблюдается нарастание концентрации ФСГ в течении 2-недельного интервала. Однако в последующем (через 4 недели) снижения данного показателя не отмечается. Абсолютные значения уровней ФСГ в группе с андрогенизацией и через 4 недели после менструальноподобной реакции остается повышенными, что, вероятно, отражает гормональный дисбаланс, связанный с отсутствием овуляции.

В группе с андрогенизацией, соотношение ЛГ/ФСГ сразу после менструальноподобной реакции составило примерно 1:1, в последующем это соотношение становилось равным 1:1,7 и оставалось постоянным на протяжении последующих измерений. Подобная динамика соотношения данных гормонов является одним из постоянных признаков синдрома ПКЯ.

Абсолютные значения уровня пролактина в контрольной группе достоверно ниже, чем в группе с андрогенизацией (р<0,05). При этом в контрольной группе он имеет циклическую динамику, а у девушек обследуемой группы значение уровня концентрации пролактина остается одинаково высокими, независимо от времени исследования.

Нарушенная секреция гонадотропных гормонов приводит к измененному биосинтезу яичниковых гормонов.

Таблица 4

Содержание яичниковых гормонов в крови у обследованных девочек

Группы Эст радиол (нмоль/л) Прогестерон (нмоль/л)

1 2 3 1 2 3

Контрольная (п=20) 0,53 0,31-0,68 0,79 0,38-0,89 0,22 0,12-0,29 4,11 2,03-5,11 38,51 14,85-46,27 59,67 27,90-74,86

С андрогенизацией (п=14) 0,35 0,18-0,41 0,50 0,28-0,69 0,55 0,22-0,63 1,5*** 0,27-2,2 2,34 *** 0,12-3,67 4,87 *** 0,34-7,3

Достоверность рассчитана с использованием непараметрического метода колеблемости ряда.

• ** - р<0,001; 1 - содержание гормонов на 5-7 день у девушек контрольной группы или непосредственно после менструальноподобной реакции у девушек в группе с андрогенизацией; 2 - содержание гормонов во время овуляции для девушек контрольной группы или через 2 недели после первого определения у девушек группы с андрогенизацией; 3 - содержание гормонов во второй половине менструального цикла (23-25 ДМЦ) в контроле или через 4 недели у девушек с ПКЯ. Выделенные цифры - средние значения; цифры обычного шрифта - разброс данных (минимальное и максимальное значение).

Концентрация эстрадиола в основной группе на протяжении всего периода наблюдений была несколько ниже, чем в контроле. При

этом не отмечались какие-либо значимые колебания его содержания; независимо от момента измерения абсолютные значения данного параметра оставались приблизительно на одном уровне. Абсолютные значения концентраций прогестерона были на порядок ниже показателей контрольной группы (р<0,001). Причем такое положение сохранялось на всем протяжении измерений. Если в контроле уровень прогестерона повышается во много раз, как было указано выше, то у девушек с симптомами ПКЯ уровень прогестерона через 4 недели после менструальноподобной реакции увеличивается лишь в 3-4 раза.

У девушек группы с андрогенизацией независимо от времени ис-- следования концентрация тестостерона (1,67±0,24 нмоль/л, р<0,001) более чем втрое превышала контрольные значения (0,51 ±0,02 нмоль/л).

Определение концентраций дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в крови и 17-кетостероидов за 24 часа в моче при синдроме ПКЯ имеет важное значение для уточнения источника синтеза андрогенов в организме. Известно, что при андрогенизации надпочечникового генеза концентрации ДГЭА и 17-кетостероидов гораздо выше, чем при яичниковой андрогенизации [Комаров Е.К., 1994]. В наших исследованиях у девушек контрольной группы значения ДГЭА составили 8,8±1,9 нмоль/л. При этом отмечалось незначительное повышение уровней ДГЭА во вторую фазу менструального цикла, по сравнению с первой (7,9±0,6 и 9,0±1,4 нмоль/л соответственно). У девушек в группе с андрогенизацией абсолютные значения концентраций ДГЭА колебались в пределах 9,5 до 15,3 нмоль/л (12,5+2,1 нмоль/л в среднем). Уровень 17-кетостероидов у девушек как контрольной так и обследуемой групп достоверно не различались и оставались в пределах нормы, определенной для данного возраста (8,7±0,6 и 9,4+0,9 мг/сут.).

Ультразвуковые исследования позволили выявить, что возрастные размеры тела и шейки матки в контрольной и основной группах не различались достоверно. При этом у девочек в группе с андрогенизацией (п=14), изменения в эндометрии, в основном, соответствовали фазе пролиферации, а отторжение функционального слоя эндометрия (во время менструальноподобной реакции) проходило, как правило, без предшествующих секреторных изменений. При анализе методами непараметрической статистики [Гублер Е.В., 1969] было установлено, что возрастные различия в увеличении размеров яичников были достоверны (Р<0,05) при сравнении основной и контрольной групп. Резкий скачек роста яичников у девочек основной группы наблюдается в период с 12 до 13 лет. В группе с андрогенизацией, в подавляющем большинстве случаев имела место ультрозвуковая картина поликис-18

тозных яичников (уплотнение стромы и капсулы, увеличение размеров обоих яичников, отсутствие роста доминирующего фолликула и овуляция). Развитие наблюдаемых изменений происходило паррал-лельно с развитием клинических проявлений андрогенизации.

Выводы

1. У новорожденных от матерей с синдромом ПКЯ установлено снижение массо-ростовых показателей по сравнению с популяцией. Родовой травматизм имелся в 15% случаев, интранатальная гипоксия в ! 1,7%, перинатальная смертность превышала в два раза общегородские показатели и составила 2,1%. Частота врожденных пороков раз' вития достигала 11,8%, при зтом в каждом четвертом случае имел

место порок развития мочеполовой системы. В первый год жизни у 18,4% детей имела место функциональная или органическая патология центральной нервной системы.

2. Наиболее частым осложнением беременности у женщин с синдромом ПКЯ является угроза выкидыша (34,4%); и ранний токсикоз (33,3%). Течение родов характеризуется высокой частотой быстрых (11,8%) и стремительных (3,2%) родов с одной стороны, а также частыми случаями слабости родовой деятельности (26,9%). В родах повышена частота преждевременного излития околоплодных вод (34%).

3. В группе девочек, рожденных от матерей с синдромом ПКЯ, высокое физическое развитие было отмечено у 35%, среднее физическое развитие у 50% и низкое физическое развитие у 15% обследованных. В контрольной группе - до 94% девочек имели среднее физическое развитие и 6% - низкое. При анализе распределения типов физического развития в зависимости от возраста в основной группе установлено опережающее развитие девочек в возрасте до 14 лет по сравнению с популяцией (высокое физическое развитие у 71% обследованных). В дальнейшем (15-17 лет) отмечается, в основном, среднее

- физическое развитие - 69,2%, за счет нарастания выраженности бра-химорфии, то есть происходит преимущественно поперечный рост с увеличением массы тела и стабилизацией роста в длину. Характерной особенностью соматического статуса девочек является выраженная дйсгармонизация в физическом развитии (45,7%) в основном за счет возрастного несоответствия показателей массы и роста.

4. Половое развитие девочек, рожденных от матерей с синдромом ПКЯ, отстает от возрастной нормы во всех возрастах с 12 до 17 лет, за исключением 14-летних. В возрасте 12-13 лет отставание, в основном, обусловлено недоразвитием молочных желез и лишь во вторую очередь отсутствием менархе. В более позднем возрасте (15-17 лет)

отставание полового развития становится определяемым за счет формирования клинической картины с явлениями опсо- и аменореи.

5. Выделена группа девочек в возрасте 15-17 лет с явными признаками андрогенизации (у каждой третьей). У этих девочек разви-

- ваются нарушения менструального цикла (до 93%), ожирение (43%) и достоверное увеличение выраженности гирсутизма с возрастом. У них, в подавляющем большинстве случаев, отсутствует двухфазный менструальный цикл, имеется увеличение яичников с явлениями по-ликистоза и утолщением капсулы. Формируется гормональный статус, присущий больным с синдромом ПКЯ. Уровни ЛГ и ФСГ при этом, соотносятся как 1,7:1. Независимо от времени измерения наблюдается достоверно низкая прогестеронемия, умеренная гипоэст-рогенемия и трехкратное превышение уровня тестостерона овариаль-ного генеза в плазме крови по сравнению с контрольной группой.

6. Статистически подтверждена преемственность в особенностях формирования менструальной функции у дочерей от женщин с синдромом ПКЯ: между возрастом наступления менархе дочери и возрастом наступления менархе матери существует прямая (положительная) корреляционная зависимость. Углубленный анализ клинико-анамнестических данных женщин с синдромом ПКЯ и их потомства позволяет предположить существование предрасположенности к развитию синдрома ПКЯ у их дочерей в 30% случаев.

Практические рекомендации

1. Профилактические мероприятия, направленные на охрану здоровья потомства женщин с синдромом ПКЯ, следует начинать в антенатальном периоде. Практические мероприятия должны заключаться в своевременном выявлении данных больных и полноценном лечении невынашивания беременности, гестозов. В родах необходимо проводить адекватную коррекцию слабости родовой деятельности, профилактику гипоксии и родового травматизма плода. В течении первого года жизни ребенка необходимо наблюдение невропатолога.

2. Девочек, родившихся от матерей с синдромом ПКЯ, следует отнести к группе риска по развитию данной патологии. Диспансерное наблюдение педиатром и детским гинекологом рекомендуется начинать с препубертатного возраста для своевременного выявления отклонений в соматическом и половом развитии. Целесообразно проведение ежегодного антропометрического исследования и определения балльной оценки полового развития.

3. Ультразвуковые обследования должны стать обязательной процедурой диспансерного наблюдения данной группы девочек в

пре- и пубертатном возрастах, так как, являясь неинвазивным методом исследования, они позволяют обнаружить соответствующие морфологические изменения внутренних половых органов на ранних стадиях заболевания.

Список публикаций по теме диссертации

1. «Физическое и половое развитие, особенности репродуктивной функции девочек, рожденных от матерей с синдромом поликистозных яичников (ПКЯ)» // Эхография в перинатологии, гинекологии и педиатрии. - Днепропетровск, 1997. - С. 124-125. (Материалы 4-го ежегодного сборника научных трудов Украинской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии, Кривой Рог, 1997 г.) (соавт. Орлов В.М.).

2. «Особенности физического и полового развития девочек, родившихся от матерей с синдромом поликистозных яичников (ПКЯ)» // Акушерство и женские болезни. - СПб., 1998. - № 1. - С. 14-16 (соавт. Орлов В.М.)

3. «Особенности менструальной функции, физическое и половое развитие девочек, родившихся от матерей с синдромом поликистозных яичников (ПКЯ)» // Материалы IV международного конгресса «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация», Сочи, 1-5 июля 1998 г., (соавт. Орлов В.М.).

4. «Особенности полового развития и гормональный статус девочек, рожденных от матерей с синдромом склерокистозных яичников (СКЯ) // Сборник науч. конф. «Актуальные вопросы оказания специализированной медицинской помощи в Ленинградском военном округе. - СПб., 1999. - С. 56. (соавт. Орлов В.М., Лебедзевич Ю.С.)

МАРДАЛЕЙШВИЛИ И.Г. Физическое и половое развитие девочек, родившихся от матерей с синдромом поликистозных яичников: автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.00.01. - СПб., 1999. - 21 с.

ЛР№. 040815 от 22.05.97.

Подписано к печати с оригинал-макета 11.05.99. Объем 1 усл.п.л. Гарнитура тайме. Бумага офсетная. Печать - ризогр. Тираж 100. Заказ 814. Отдел оперативной полиграфии НИИХ СПбГУ. СПб, Университетский пр., 2.