Автореферат и диссертация по медицине (14.01.26) на тему:Фенотипические и генетические предикторы бронхиальной астмы

6 о*

й ^статут ФТИ31АТР11 1 ПУЛЬМОНОЛОГИ 1Ы.Ф.Г.ЯНОБСЬКОГО АКАДЕМ1Я МЕДИЧШХ МУК УКРАГНИ

На правах рукопису

К7Ж0 Мигай ло Михайлович

ФЕНСШ1ЧН1 2 ГЕНЕТИЧШ ПРЕДИКТОРИ БРОШАЛЬНО! АСТЖ

14.01.26 - Пульмонология

Автореферат

дисертацп на здобуття наукового ступени доктора медичник наук

Ки5в - 1996

Дисертацхею е рукогшс.

Робота Еиконалй в 1нстрту?1 фтизгятрН г пульмонолог^ хк. Ф.Г.Якоеськогс АМН Укратни /директор - член-кореспондеит АШ Украхни, доктор кедичних наук, професор В.1.$ещенко/.

Науновг консультанта: чл.-кор. АМН Укратни, доктор медич-

них наук, професор Ю.1.ФЕЩЕНКС

доктор ыедичник наук В.М.РОСТОВЦЕВ

0ф1Д1йнг опоненти: доктор медачник наук,

професор В.К.ГАВРКСЮК

доктор медичг?их наук, професор Ю.М.МОСТОВИЙ

доктор ыедичних наук, професор 1.1.САХАРЧУК

Провгдна установа - Нигвська академгя позадипломно?

гпдготовки лхкарм.

Эахист вхдбудеться "_" _ 1996 р.

о _ годин1 на эасхданн! спецхалхзотнох вченот ради

Д 50.18.03 при 1нститу тх фтиазатрх! х пульмонолог!I хм. Г.Яновського АШ Украхни /2520С0, МСП-1, у.Ките, узв13 Протасгв Яр, 7, тел. 277-04-02/.

3 дисертацхею можна оэнайоыитись в бхблготеэд хнституту.

Автореферат розтсланий "_" _ 1996 р.

Вчений секретар ^——р-

спеодалхзованот вченох ради К.Б.БЕГ0УЛ6ВА

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнхсгь проблема. Протягом багатьох poKis актуальность проблема бронххальнох астми /Бк/, як одного з найбхльш поширених i тяжких захворювань opraHÎB дихання, не зменшуеться /А.О.Адо, 1983; Г.И.Подопригора, 1987; А.ГДучалин, 1987; С.Ю.Коганов, 1989; Г.Б.Федосеев, 1989; А.Г.Хоменко и соавт., 1990; I.Peterson et al., 1990/.

Вивчення механхзмгв розватку брошаально1 астми i ношук нозих рагоональних методов ïx профхлактини i Л1кування мае велика мэдико-соцгальне значения /М.Я.CryДеникин и соавт., 1986; A.M.Потемкина, 1990; Й.И»Баяаболкик а соавт., 1991; Stein et al., 1989/.

Бхлыахсть дослдаикгв зачисляють брошаальну астму до муль-тифакторних захворювань з полхгенним типом успадкування, що вк-никае в результат! поеднування вшшву генетичних i екзогеннкх факторов /Н.П.Бочков, 1978; В.й.Трубников и ооавт., 1984; О.Г.Родцевич, 1984; M.Greally et al., 1982/. Як вдцзначае академик Ю.Е.Вельтищев /1986/, проблема захворювань 3i спадкового охильнхстю, незважаючя на очеввдну значимость, на съогодняшнхй день найменше опрацьована, що пояснюеться успадкуванняы полгва-лентнох етхолог11 х патогенезу, Свгдченням цього в той факт, що спадкова схяльнхсть до брошиальног астми давно обговорюеться, але до цах nip конкретм мехамзми реадхзацлл успадкування брон-ххалъног астми вивченх явно недостатньо /О.Н.Мезерницкая и соавт., 1986; А.Г.Хоменко, 1990; P.Michel et al-, 1989/. В результат! - практична охорона здоров'я зазнае великих труднощхв в здгаененнх первинного прогнозу /донозологгчнох диагностики/ i вхдбору для первишю ï профглактики груш людей, якам реально загрожуо розвиток бронххаяьнох астми.

Значит матерхальнх витрати на Л1кування хворих на бронххаль-ну астму значао перевищують вартхсть профхлактичшх програм, що особливо важливо врахувати в нинлшх економхчних /т екодог1ч-них/ умовах.

Наукове обгрунтування i розробка бглып ефектнвних заходхв медичнох допомоги пациентам на бронххадьку аотму кожливх Т1льки за умови викориотання иових технолойй наукового пошуку. Таким е клхнхко-генетичний пхдххд до вирхшення проблема на оснозг викориотання оучасних методхв обчислювально! технхки /Й.Б.Вельти-

щев, 1989; И.М.Воронцов и соавг., 1986; А.Г.Клиорин, 1986; Б.А.Кобрйнокий, 199I; L.ïeger, 1988/.

Викориетаныя методов клхычнш генетики дозволяв з'ясувати роль спадкових факторов, на т1льки гсровокуючюс брошиальну астму, але i наблизигяся до злачного уточнения вже хснуючих уявленъ про суть захворювання, toro гетерогеннхсть i перенести ашеят практично! медивдни взд хворого до здорового г його OÍM'X /С.И.Козлова, 1985; А.Г.Хоменко и соавт., 1990;

Поряд s дослхдасеншш основных хыунологхчних механхзихв БА, в останн1 роки значна увага нрвдхляеться нещуншщ ланкам схильностх, а саме р1зноман1гнш метаболхчнгш процесам на молекулярному i клх: тинному piBHÎ /О.В.Свягкина, 1987; И.С.Гущин, 1989; С.С .Жихарев и соавт., 1989; в.икепа et al., 1988/.

Перспективним напрямком у вавченнх проблемы броиххадьног ао тага ввакаеться виявлення у чяеяхв Í3 семейного регхсхру, схильних до даного захворювання, закономерностей бпадковост! млъкх сних i як1сшх ознак, що характеризуюсь стан патогенетич-них ланок o6míhj речован, ношук новах фенотипхчних i генотипгч-них ï.'.apKepiB, сприятливих до захворювання /О.К.Ботвинев и соавт., 1983; Н.Т.Гогуев, IS87; А.Ф.Мозалевский, 1991; i.pat-kowski et al., 1987/.

Необххдно пхдкреслита, цо е ша поодинок! правд, якх при-свячен1 вивченню спадкових факторхв як можливих предиктор1в брошаалънох астш.

Мета дослгджеиня - визначати високоепадкоз! фенотийчнх i генетичн1 маркери у члеив Í3 семейного periOTpy, опрацювати новх кл1н1ко-лабораторн1 моделх г метода генетичного прогнозу-ваная бронххальнох астми.

Для дооягнення вказанох мети булк поставлен! tskî задачх:

1. Вивчити saKOHOMÍpHOGri розподхлу величин осяовних по-казникхв обыхну Л1падхв, сурфактантнох система, функцхонаяьшо:

х таунологгчшх пожазшкхв, inrióiTopíB яро те хна з, а також анти-генхв гхстосумхоностх у пащентхв хз схмейного регхстру, схиль-нях до брошаалъвд! астш.

2. Визначити вхдносшй вклад генетичних факгорхв i факто-рхв середовища в загаяъну феиотишчну дисперсхю величин метабо-лхчнкх ознан, якi вивчаються, i ïx взаемовхдношеыь, здхйонити пошук нових метаболхчнкх маркерíb бронххальнох астма.

3. Виявити потенщйнх маркери виникнення бронххальнох

астми /фенотип1чи1, генетичнх х фактори середовкща/.

4. Провести генетичняй аналхз потешцйних маркерхв в с1м'ях, схяльшх до брошиальнох астма.

5. Вивчити структуру фенотишчних клаохв, спрнятлив10ть до розвитку бронххалыхох астми на осноа1 викоркстання иайбхльш ¿нформативних ознак х зх гндекс1в.

6. Провести ататистичний 1 зъистовшгй аналгз кожного хз ооновних сприятлквих до бронххальши аотми фенотип1чних клаохв

I розробитк метод нозолог1чно1 дхагиостики /первинного прогнозу/ <5ронххально1 астми.

7. Проаналхзувати данг катамнезу в хворих з виоокоспадкови-ш маркерами, розробяти метод вторинного прогнозу,.

Наукова новизна. Вперше в науцх ± клхнхчнхй практнцг вияв-лен1 новх закономхрноотх спадково! схшхьностх до бронххальнох астми:

- при вивчекнх структура сприятливост1 до бронххалънох астш встановлено наявнхеть двох ооновних напрямкгв схильностх до захворювання в заденностх ввд кглькхоних х якхсних високо-

.спадкових гёнетичних маркерхв;

- виявлен1 нов1 1нформативн1 метабол1чн1 маркери бронххаль-нох астми;

- встановлен1 "крктячнх" дхапазони значень виявлених висо-коспадкових метаболхчних маркерхв, характершх тхльки для хворих на бронххзльну астму або павдаатхв з вксоким разиком розвитку захворювання, х вхдсутнхх у здорових осхб;

- в рамках декхлькох структурних моделей опадковох схиль-ност1 хдентифхкованх ооновнх сщжятлив1 до брошаалъшн астш фенотилгчнх клаои;

- у членгв схмей, схияьнях до бронххальнох астми, доказано яаявнхсть спадково-обуковлеких законоьирностей розподйу веж-чин гхоказнкк1В гшерчутливостI I гхперреактивностх брошив, обмпху лхпхд1в, сурфактантнох х 1мунолог1чно5 систем, хнг1б1ТО-ргв лротехназ, иоказникхв система гхстооугасностх.

В проведеному досяхдженнх вперше отримано науков1 дан1, що гсредотавляють 1нтерес для клхнхчно1 практики:

- величина вхдеосного ризику розвитку ЕА в осхб з фенотипом пздвищено! гхперреактивностх г гхперчутливост1 брошнально-го дерева зб1лынуеться;

- у пробавд±в встановлено прямий зв'язок ризику виникнення

эахворввання ±з абх-льшенням частота випадкхв антигенхв системи гхстосумхсносй (НЬА) по локусак А5 I по локусах В: Вд,

%> ®12* %7' ®35 * а 'гакож гашютюив А^12» %%2» %в40 ПРК вхд'ешхй асогаадг! А3В5;

- тяжкхеть эахворювання I ступгнь ризику його виникнення залежать вхд змшшення норыальких алелей р^ Ш РхМ х эбхльшення Р1М3, а також рхдкхсник вархантав Р12, 2а8 х гх фшотипхчник вархантгв Р1М3М3, ршг, гуав, Р±2£;

- стутнь ризику виникнення захворювання пхдвищуеться 31 збхлыпенням вмхсту фосфолхшднох фра гад? - лецитин, ловеркнево-го натягу сурфактанау при одаочасному знижетп його поЕеркнево! активностх, зменшенням выхсту лезслещтшу, кефалхну;

- 13 хмунологходих: показникхв, як1 мають високу ступхнь спадновостх, ааелуговують на увару реакцхя спонтанного розетко-утворення /Е-РОК/, щркулшчх хмуннх комплекс и /Ц1К/, гмуногло-булхн М 1 хмуноглобулхн Е, але частхше при атопхх;

- як у кворих: ВА так х лробандхв виявлений високий кореля-щйний взаемозв'яэок мхж покааниками шгхбхторхв протехнаэ, по-казниками системи гхстосумхсностх, 1муноглобулшу М 1 Г1пер-реактивнхстю бронххв;

- стугань риэику виникнення захворювання збхльпуетьея при наявиостх таких факторхв середовища як: несприятлиного протхкан-ня ваг1тност1, газнхх родхв, багатодхтностх, катаральнс-екеуда-тивних дхатезхв, медикаментознс? г ¡сарчово? алерг11, а також й-М1чних:, термхчних, пилевик» радхацхйних, що викликаоть змхни в систем! шсдевого хмумтету;

~ доведена необххднхсть проведения медико-генетичнох кон-сультацх! х с1мейно1 диспансеризгц11 по брокххаяькхй астмх, що ласть ыожлив1сть виявити паадентгв з початковиш эбо прикованими проявами сприятливост1 для проведшия вторинно? проф1лактики.

Практичне значащ я роботк. Результатом проведено? пауково? роботи е створення нового методу первинного прогнозу /доноволо-гхшо1 диагностики/ бронххальнох астми. Практична реалгаавдя эапропонованого методу дае молитвхсть значно одтимзувати шляхи виявлення осхб а високою саутнно ризику эахворювання бронххаль-ною астмою з послхдуючою адресного диспансеризащею хх по схмей-ному принципу I проведения диференщйованох первинно'! профхлак-тики.

Розроблена поегална програма обстеження, яка враховуе реалы« можливостг лхкувально-профхлактичних закладхв ВС1Х рхв-нгв, на баз! якик можна проводити медико~генетичн1 консультацхг I С1мейну диспансеризацию по бронххальнхй астмг, виявляти па-Ц1СНТ1В з початковими або прихованими формами схильносп до за-хворювання I проводити в1дпов1Дру профорхентац1ю, превентивно Л1кування, тобто проводити вторинну /хндивхдуальну/ профглакти-ку бронх1ально5 астми.

Впровадження результата роботи. За результатами проведение дослхджень отримано 3 авторських св1доцтв на винаххд /№ 1217348, 1985 р.; 1438811, 1988 р.; № 1769887, 1992 р./.

Виданх методичнг реномендацхх, 2 шформаийних листи.

Результата дисертавдйного дослгдження покладенх в основу розробки медично'х експертног системи прогнозу бронххальнох астми, що виконуеться у В1ддэ:лг медичних систем Б1лЦМТ /кер1в-ник - доктор медичних наук В.Н.Ростовцев/.

Апробащя результатхв дослздаення. Основнх положения дисер-таЦ11 обговорен! на проблемой номгсх! союзного значения /Ужгород, 1983/, на засхданн1 товариства терапевтхв /Кихв, 1984/, Кигвського мхського товариства фтизхатрхв /Ки5в, 1986, 1987/, I з'1здг медичних генетикгв УРСР /Львхв, 1988/, на конференщях БхлЦ1УЛ /Шнськ, 1989, 1992/, на засгдашп НТ медичних генетикхв м.Щнська /1990/, I Всесоюзному конгресг з хвороб органхв дихан-ня /Ки1в, 1990/, П Всесоюзному конгресх з хвороб органхв дихання /Челябхнськ, 1991/, на щжреспублхкансыай конференции /Гомель, 1992/, на принародному конгреех "Св:ст пхсля Чорнобиля" /М1нськ, 1992/, XI з'хзд1 фтизгатрхв /Санкт-Петербург, 1992/, на I з'1зд1 фтизхатрхв I пульмонологи Укра1ни /Вшниця, 1993/, нау-ково-практичних конференхцях 1нституту фтиз1атр:г1 х пульмонологи- 1М. Ф.Г.Яновеького АМН Украши /1992, 1994, 1995/.

Основнх положения, винесенх на захист та особистий внесок пошукувача:

1. Бронххальна астма, як хвороба му льтифа к? орн о г природи, В1дзначаеться участю генетичних фактор1в в етхопатопенез! захво-рювання. Висновок зроблений попуяувачем.

2. Бронйальна астма е патогенетичним гетерогенним захворю-ванням, вид1леним елементами спадковох схильност1, пов'язанйх з генетично-обумовленими особливостями обмшу лхшгдхв х IX фрак-щй, сурфактантно1 системи, гмунологхчних показниюгв, гормональ-них порушень, 1нг1бхтор1в протехназ, показникхв системи НЬА,

антипротеолгтичнох активности сироватки кровх, а також клхнхко-фунгацональних показнитав. Положения рсзроблено особисто.

3. У вирхшеннх задач первинного прогнозу БА провхдна роль належить генетичним х високоспадковим предикторам, а для моделю-вання вторинного прогнозу захворювання найбхлып хнформативними е онто-генетичнх I фактори середовища. Результат отриманий особисто.

Об'ем 1 структура дисертацхг. Дисертавдя викладена на 197 стор:гнках машинописного друку, хлюстрована 37 таблидями, настать 5 роздглхв: введения, огляд Л1тератури, характеристику матергалу 1 методхв дослхдження, результатхв власних спостере-жень, висновки, практичнх рекомендацхх, список використано? лг-тератури, що включав 396 джерел /243 вх:тчизняних х ближнього заруб1жжя х 153 1Нозеших/.

Публ1кац11. Результата лроведених Д0сл1Дкень опублз:кован1 у 19 наукових працях.

МАТЕРШ 1 МЕГОДИ ДХШДЖШНЯ

Обстеженню щдлягало 1486 ойб, серед яких були виявленх так1 контингента.

Основну груду вивчення склали 153 схм'1, яет представлен! батьками I дорослими Д1тьми у вхщ 14 рокхв 1 б1лыпе. Бсього обстежено 173 пробанда /в 12 с1М'ях хворхло 12 дхтей, в 2 С1М'ях - трое/, 247 батьк!в пробаядхв I 63 схбса. Загальний об'ем схмейно? вибхрки включав 483 особи. 0триман1 дан1 порхвню-вали з результатами аналогхчного дослхдження контрольно? групи, якх не мають безпосередаього обтяження по бронххальнхй астм1. Для порхвняння величин ознак, якх вивчалися, було видхлено 5 основних груп: I - здоровх дхти /контроль/; П - пробанди; Ш -схбси; 1У - здоровх батьки; У - батьки пробандгв. 3 метою вияв-лення схильних до розвигку бронхтальнох астми факторхв ризику анамнестичним шляхом з використанням амбулаторних карти вивчена низка особливостей перинатального розвитку I впливу деяких факторхв середовища як у пробандхв, так 1 1х батькхв, а також с1б-схв.

Дхагностика бронх1ально'1 аетми г гндентифхкащя форми за-хворювання проведен! з врахуванням анамнезу, юннхчних ознак, даних лабораторно-хнструментального 1 алергологхчного /по необ-ххдаостз:/ дослхдження.

Перевакаючою формою БА була хнфекщйно-алерична як у про-банд1в /67,1 %/, так i ix батыав /78,0 %/. Тяжке прот:гкання захворювання визначалося з 23,7 % випадкгв, середньох тяжкост1 - в 61,4 % i легке - в 14,9 %. За данный анамнезу, 2/3 пацхен-тхв в минулому паре несли /бишие 4 разхв на рхк/ запальнг захворювання бронхолегеневох систем:!. Значну долю /36,7 %/ оклали пащенти 3i стажем захворювання 5-7 pokib i у BiKosifi rpyni 31-35 рокхв /33,5 %/. Серед пробандхв особи жхночо1 статг з БА оклали 58,9 %, особи чоловхчох сгатх - 41,4 %. Крхы основного захворювання 62,3 % пацхентхв вхдзначали супутню патологио, пе-реважно аяерг1чного генезу /полгпоз, алергодерматози, медикамен-тозну, харчову i хгобутову алерггю/.

Методи дослдаення

Для вяршення поставлених завдань при дослдаеннх буди ви-користанг загадыюприйнят1 ил1нгчн1, лабораторнг, функщ:ональн1 i iffifli методи досдзднення. 1з оаобливостей звертали увагу, переду спл, на успадкування захБорювання, характер прот:шання ва-гхтностх, род!в, npoSecifrai дан! родичхв i павдента, шкгдл&в! звички, захворюванхсть бронхолегеневох системи, наявнхоть алер-rii, переносим1сть лхкарських препаратгв, характер тхриступхв затрудненого дихання або задухи. Зентиляцтана функцгя легень вявчалася при допоыозх коып'ютерного апарату "Пневмоскрин-П" /фхрма Егер, ФРН/. Гхперчутливгстъ i ггперреактивнхоть бронххв визначаля в фазг peMicii ado затихаючого загострення через 12 годин nicjm вхдахни лхкгв. Провокащйннй тест з фхзичним наван-гаженням виконувався згхдно загалъноприЁнятй методицг з вико-рыстанням велоергометру ВЕ-02. Для назначения оС- tn використо-вували метод гзоелектричного фокусування /Г.Г.Демидова i cnis-авт., 1986/. Генотипування цього бхпку проводилося методом ампл1фхкацхi. Суть методу в тому, що на пластин! геля створюеть-ся лхнхйний вузький градхент рН, який дорхвнюе 0,5 одинихц, рН 4,4-4,9, адаптований по буфернЫ емноотх для даного диапазону рН. Це дозволяв диференцловати идтипа с*^- Й1, як! В1др1зняють-ся по 13оелектричн1й точщ на 0,001 одишан рН.

Антипротеол1тичяу активн1стъ сироватки Kposi визначали методом К.Н.Верем1енко i спхвавг. /1978/.

Антигена система hla серологтчно 1денткф1кували у хворих

i здоровях в мхкрояхмфоцктарному теотх по P.Teraski в Бхло-руському ценгрг хмунологхчного типування opraHiB i тканин на базх ВД1 переливания кровх на панелх хз 119 стандартная анти-HLA сироваток до 8 антигенхв локусу А, 16 антигенхв локу-су В i 6 антигенхв локуоу G. Англхзували розподхл аатигемв, фенотипхв i гаплотипгв.

При 1ыуыолог1чному дослхдкенн! вакористовували комплекс методик, як1 дозволявгь ощнити стан Г- i В-системи 1мунзтету.

Т-оистема шунхтзту вивчалася методом визначення Т-лхмфо-цитхв в периферзчнхй кровх реакцхею спонтанного розеткоутворен-НЯ /В-РОК/ ПО I.Bach et al. /1969/.

Стан В-оистеми хмуитету вивчався шляхом визначення кхль-кост! В-л1мфоцит1в за допоыогою тесту комплементарного розетко-утворения /ЕАС-РОК/ по А,Н.Чередееву /1976/, bmict сироваткових 1муноглобул1Н1в М, G, А - методом радхально! хмунодишуз11 по G.Manehini et al., Ig Е - "Ig-бО" /Швещя/ - методом конкурентного зв»язування.

Стан ьасцевого шун:гтету вивчаля по процентному спхввздно-шенню нейтрофхл1В в бронхоальвеолярнозд змив1 /БАЗ/, життсздат-hocti кл1тин, адгезивнхй властивостх аяьвеолярних макрофагхв /АМ/ i piBioD секреторного 1муноглобул±ну А.

При визначекнх рлетаболхтхв лшхдного обмйу користувалися методикою TOHKomapoBoi рщшнох хроматограф!? на пластинах "Си-луфол" з послхдуючого декситодатргею i розрахунком абсолютних величин фраквдй на ochobi визначення вм1сту загальних л1пхд1в плазми сулъфофосфованхл1новим методом по В.П.Ростовцеву i Г.Е.Резнак /1982/. JliuonpoTeхда фраквдонували методом даек електрофорезу в ПАА по А.М.Климову i спхвавт. /1984/.

Вивчення CGД проводилося методом Г.Х.Сидоренко 13 cniBaBT. /1980/ з подалышш визначенням поверхневого натягу /ПН/ методом вжеячох краплх /по А.Дцамсон, 1979/, який полагав у вимхрюванн1 геометричних розтирхв краплх конденсату на кхнвд тонкого капх-лвд.

Математичне забезпечекня правд здхйснено за допомогою пер-moi черги прикладно1 програмно! системи загального i медичного генетичного анаяхзатору ППС ОМЕГА, створеною за завданням ДКНТ при СМ СРСР в EixFlYB i реалхзованого на ЕВМЗС 1061. Основним завданням ШС ОЖГА е автоматизация розробки практичних методхв д±агнозу г прогнозу в проф!лактичн1Ё медицин!.

В ПШ ОМЕГА реалгзований вархант компонентного генетичного анал!зу, основаного на свднщ внутрхшьос1меР.них корелявдй типу "батьки - дйи" /мати - дочка, батько - син, мати - син, батько - сш/, доповнених використанням вздбору "батьки - батьки" з метою проведения корелтш на асортивнхсть. Коебхвдент спадковос-та (ъ2) визначали в парах: "батьки - Д1ти". Високоспадковиш ознаками вважалися та, яй визначалися в 60 % випадкгв I бхлыпе. Середньоспадковими - втд 50 до 60 % г калоспадковими ознаками -нижче 50 %. Для визначення маркерхв використовувалися групи обстежених "здоровий - хворий", "хворий - здоровий", "хворий -хворий", "здоровий - здоровий".

Результата дослхджень

В результата аналхзу онтогвдетичних факторхв ризику г фактор! в середовща эиявлшо виражедий негативниЯ вплив талого комплексу латологхчних станхв, 13 яких слхд видалити патологхч-ний переб1г вагхтностх /42,8 %/, збхльшення кхлькоста ваг:гтнос-Т1 /50,9 %/, патолог1го родхв /16,3 %/, збхлыпення порядкового номеру родхв, збоьшення вхку матер! при родах, а також наяв-нхсть ексудативно-катарального дхатезу, харчово? 1 медикаментоз-но5 алергН.

Частота патологгчного перебхгу вагхтноста у матер1в пробан-д±в в 10,4 /Р < 0,005/ рази перевящувала аналогхчний показник у матерхв здорових дхтей. Патологгчний перебтг родхв в трупах хворих в порхвняннх з контролем визначено в 4 рази частхше /Р < 0,01/.

Крхм цъого, у пробандхв в 3,4 рази частхше мав М1сце ексу-дативно-катаральний дхатез, якому, безсукяпшо, сприяли раннхй перход штучного годування, особливостх харчування матерг пхд час ваг1тиостх х лактацх?, зловживання облзтатними алергенами в пер1од вагхтноси, перебування в середовищ з шкхдливими уыо-вами. Важливе значения мае раннгй прояв медикаментозной алергх! в осхб, як1 часто вживають лхкарськ! препарата з приводу захво-рввань. Еотр1бно вхдзначити I той факт, що у 37 павдентхв роз-виток бронхообструктивного синдрому вкник пхсля необгргунтовано-го призначення х застосування антибхотшав.

Крхм цього, у пробандхв в 65 % випадкхв мали М1сце прояви неспедиф1Шо! г!Перреактивностх бронх:!в. У 26,1 % приступи могли

бути виюшкан1 одним хз факторхв неантигенного впливу - змхиою погодах умов, впливу рхзних рхзкях запаххв, фхзичним переван-таженням,' ххмишши агентами. В анамнез! хворих /28,9 %/ наш внявлено поеднання впливу декхлькох грул неантигенних впливхв, ¡до провокують ваниннення пристунхв бронх1ально1 астан. Виражем фенотипхчнл: ввдщнност! в часкт вказаних ознак в двох альтернативных трупах "xsopi БА" i "здоровх" дозволяють вважати ix факторами ризику БА з метою прозедення первивдого прогнозу.

Для встановяення асоцхативнюс зв'язкхв БА з деякими гене-тичниш маркерами проведений генетичннй aaaais пробащйв i íx родичхв I ступени опорхднення з ряду систем спадкового полплор-гахзму, а також комб:шаш1 маркархв рхзних систем з визначенням вхдносного ризику розвитку захворювання у пащенйв в залежнос-tí в1д ix фенотшгчко! характеристики.

По систем1 ABO в rpyni пробанд1В i íx родичхв I ступеня спорхднення в порхвнянн1 з контролем наш виявдеых достовхрнх переваги серед хворих ocití, якх ыають фенотип трупа кров1 к /П/.

При адалхзх функцхональнюс фенотййчшх ознак виявлено ви-соку стухши» уопадкування в парах "батьки - Д1ти" таких, як за-пальм захворювання бронхолегеневох система (h2 - 0,57), кз_ жель (h2 - 0,68), наявн1сть в'язкого харкотиння (ь2 - о,64), затруднене дихання (h2 - 0,99), наявнзгстъ сухих свистячих хри-niB (ъ2 - 0,62) /Р < 0,1/. Зазаачен1 покааники мають найбхлыах коефхцхенти коредядх1 у парах "батько - син", "мата - сак", тобтс по оинов1й спадковостх.

1з фу нхщональних пока зникхв заслуговують уваги життева eiíKicTb леген1в (ь2 - о ,78), об'зм форсованого видиху за I с (h2 - 0,69), швздкхсть руху повгтря (MEF25) (h2 - 0,9). Слхд вхдэначити, що найб1льш вирааеЕ1 ц± показники в парах "мати - дочка", "мати - син" (г-4,бо, г-4,54). Фенотйхот-на асоцхащя таких показникгв як гшерчутливхеть, гхперреактив-híctb бронххв на проби з фхзичним навантаженням вказуе на íx високу ступ1нь успадкування (h2 - о,76, ь2 - 0,82, h2 - о,€о) при Р< ОД. При дьому слвд зауважити, що висока стухань коре-ляцхх спостерггалася в napi "мати - дочка", тобто по материн-ськхй Л1Н1Х (г - 4,28, 4,26, 3,67). Таким чином, найбьльш хкформатившми фенотипгчниш предикторам до БА Í3 wiíhíko-функцгональних е запальн.1 захворювання бронхолегеневох система:

кашель, наявнхсть харкотиння, затруднене дихання, приступи яду-хи, проба з фхзиодим навантаженням, гхперчутливх^ть, г!перреак-тивнхсть брснххв, життева емкхсть легдахв, об'ем борсованого видиху, швидкхсть ргуху пов1тря в малих бронхах.

При визначеннх генетичних предикторхв хз юшико-^унгацо-нальних оэнак встановлено, що такими е г:пперреактивн:гсть х, в меншхй ступенх:, гхперчутливхсть бронххв при коефхщентах спад-кування (ь2 - 0,82 I Ь2 - 0,76) /Р <¿0,1/.

Дослхдження йенотшичних предиктор1в лхшдного обмшу показало, що найбхльш гаформативними /табл. I/ з високим коефх-цхентом успадкування (Ь2) е загальнг лхпхди /ЗД/ (Ь2 - 0,59), вхльнI жирнх кислота /ВЖК/ (ь2 - о,61), триглхцериди /ТГ/ (II2 - 0,6?), причому ступгнь спадковостх посднуЕався з високим коефхвдентом в парах "батько - дочка", "мати - дочка" х, в мен-пяй ступенх, в парах "батько - свд", "мати - син". Високу ("Ьено-типгчну асогцацхп мають I е<Мри холестерину /ЕХ/ (II2 - 0,70), а хз загальних фосфолхтдав /З&Л/ (ь2 - 0,71) висока стушнь корелягш спостерхгалася в парах "батько - дочка" (г - 4,22); "мати - дочка" (г - 4,34-) /Р < 0,1/. Хз найбхлып хнформатав-них предикторхв фосфолггадаих фракцхй е предиктори з високим коефпйентом спадковостг - збхльиення рхвня лецитину /Л/ (Ь2 - 0,70) I зиихення рхвня лхэолецитину /ЛЛ/ (и2 - 0,74), причому з наибольшими коефхцхентами кореляцх! в парах "батько -дочка", "мати - дочка" (г - 5,12, г - 5,17) /Р <0,1/.

Таким чином, найбхльш теформативними фенотшпчними предикторами ¿3 метаболхтхв лхпхдаого сбмтеу е ЗЛ, ВХ, ВйК, ТГ, ЕХ, ЭФЛ, ЛЛ, Л, причому успадкування частхгае в:хдзначено по материк-ськхй л1Н1х. Крхм цього, виязлено зкнження лгпопротехдхв висо-кох щхльност1 /ЛПВЩ/, при збхльшеннх лхлопротехдхв нязькох щхльностх /ШШЩ/ у пахценив обтяжених з БА., тобто у пробандхв г IX родичхв.

Поряд з вивченням фенотигочних предикторхв л1пхдного обмхну в парах "батьки - дхти" виэначалися генетичн1 предиктори в альтернативних групах "хворх батьки - хворх Д1ти", "здоровх батьки - здоровг Д1ти", "хвор1 батьки - здоровх д1ти". Для виз-наченпя пенетичних маркерхв враховувалися т! ознаки з коефххйсн-тами спадковостг, яга були 0,60 г бхльше.

Найб1льш гафорыативними генетичними предикторами е ЗФП (ь2 - о,бо, г - 4,11), зб1лыпення р1вня лецитину (ь2 - 0,71,

Таблица I

Фенотипхчна асовдавдя ознак лхшдвого обману

0знаки : Тип пар : Коефгцхент : кореляц!!, : г : Коефгвдент : : у спади ваши, : h¿ : Biporrднхсть, р

3JÏ Б.Д. 3,11 0,69 СОД

Б.С. 2,94

Ы.Д. 3,64

м.с. 3,24

ВХ ' Б.Д. 2,84 0,59 <0,1

B.C. 2,28

М.Д. 3,10

м.с. 2,94

вжк ■ Б.д. 2,34 0,61 <0Д

Б.С. 3,12

Î К тг ¡УЗ.Д. 3,34

М.С. 2,91

тг БД. 3,42 0,67 СОД

Б.С. 3,02

М.Д. 3,91

м.с. 3,64

SX Б. Д. 2,11 0,70 <0,1

Б.С. 2,19

М.Д. 2,86

м.с. 2,74

ЗФЛ Б.Д. 4,22 0,71 <0,1

Б.С. 3,48

и.д. 4,34

м.с. 2,89

лл Б.Д. 5,17 0,74 <Г0,1

Б.С. 2,92

М.Д. 4,92

М.С. 3,27

1 Б.Д. 2,87 0,70 <0,1

£> .С « 2,56

м.д. 5,12

м.с. 2,92

г - 4,61) при зникеннх ргзня лхзодецитшу (Ь2 - о,64,г - 4,32) /Р < 0,1/ /табл. 2/.

Таблиця 2

Генетичн! предактори виникнення захворювання

Ознаки

Коефщгент корёляц1I, г

Коефщхеит : вгооггинхотъ у онадкавання,: игрох хднють,

Гшерреактизяхеть бронх1в 5,88 0,68 <0,1

Загальнх фосфо- ЛШ1ДИ 4,11 0,60 <0,1

Лгзолецятин 4,32 0,64 <0,1

Лецитин 4,61 0,71 <0,1

м 5,17 0,74 <0,1

в 3,98 0,62 <0,1

ц!к 4,07 0,67 <0,1

ПН 4,64 0,73 <0,1

РЭД, 5,12 0,76 <0,1

р12 4,31 0,69 <0,1

Р1М0М0 о о 5,33 0,71 <0,1

РхМ2 4,68 0,70 <0,1

3,27 0,68 <0,1

4,87 0,77 <0,1

в5 4,92 0,72 <0,1

в35 5,08 0,81 <0,1

в40 5,64 0,84 <0,1

1з Ьдунологхчних показвдкхз високу етуп:гнъ спадковосй при ь2 - о,60 мае реавщя комплементарного розеткоутворения /ЕАС-РОК/, реакдхя зв'язувакня комплементу /РЗК/ (ь2 - о,61), циркулюючх шуннх комплекса /ц1К/ (ь2 - 0,73). I3 ¿иуноглобу-

лхн1в високоспадковими виявшшсь зб1льшення 16 и (ь2 - о,82) I 1е Е Сь.2 - 0,71), але в б1льшхй отупенх при атошл /табл. 3/.

Табдиця 3

Фенотипгтаа аооцхацхя хмуноломчних i б10ххмхчеих озаак

Ознаки

ЕАС-БОК

1е м

хе Е

Ц2К

РЗК

% фагоцитозу

ПН сурюак-танту

Тип пар 2 : Коефхщенг : кореляц11, : г : 3 : Коегохщеят : у опадад вання, : 1с? : 4 :Вхрог1дн1Сть, : р : 5

БД. 2,04 0,60 <0,2

Б.С. 2,34

м.д. 2,53

м.с. 2,40

В.Д. 4,60 0,82 <0,1

Б.С. 3,28

М.Д. 5,73

м.с. 3,19

Б.С. 3,28 0,71 < ОД

М.Д. 2,14

М.С. 3,46

4,20 0,73 < ОД

М.Д. 6,32

м.с. 3,32

Б. Д. 3,12 0,61 <0,1

Б.С. 2,92

М.Д. 3,62

и.о. 3,27

Б.С. 2,89 0,65 < од

м.д. 2,48

М.С. 3,90

Б.Д. 3,29 0,90 <0,1

Б.С. 3,16

М.Д. 4,22

и.о. 4,10

Продовненшх табл. 3

I : 2 : 3 : 4 : 5

рН сурфактанту Б.Д. 3,29 0,69 <0,1

Б.С. 3,16

М.Д. 4,22

м.с. 4,10

АМ БД. 3,76 0,99 <0,1

Б.О. 7,06

м.д. 2,42

м.с. 5,32

Нейтрофгли Б.Д. 3,14 0,99 <0,1

Б.С. 5,40

? ! ТГ 1>1. .¿Л . 5,42

М.С. 4,00

Секреторний Б.Д. 2,76 0,68 <0,1

Б.С. 3,27

М.Д. 4,02

М.С. 2,43

Таким чином, нанбхльш 1Иформативнимн шенотипхчниш предикторами в парах "батьки - дхти" виявилися БАС-РОК, Ц1К, РЗК, 1е м, е.

1з гекетичвкх предикторхв а парах "здоровх - хвор11' /табл. 4/ високоопадковими шявидися ЦЙС (ь.2 - 0,67), м (ь2 - 0,74);

Е (ь.2 - 0,62) з високими коефвдхенгами кореляц11 як по жхно-Ч1й так I чолов1Ч1й дгн1ях.

1з б1ох1!лгчних маркерхв слхд також вадзначити високу ступень уопадкувааня процента фагоцитозу /ПФ/ (ь2 - о,65, г - 3,62); поверхневиЁ натяг сурдэактанту /Ш/ (ь2 - 0,90, г - 4,52), рН сурфактанта (й2 - 0,69, г - 5,62) /Р < 0,1/ /табл. 5/. 1з дакох групп показникхв найбхяьш ¿нформативним ге-нетячшш предиктором е Ш (ь2 - о,67, г -4,64) (р < о,1),

Виаокоопадковкмй фенотишчнида маркерами з високими коеф1-щентами уопадкування ±з показникхв хиоцевото 1муихтету виявилися альвеолярнх макрофаги /АМ/ (ь2 - 0,99, г - 7,06), нейтро-

Таблица 4

Фенотипхчна асовдацгя чаототи випадк!в антигентв оистеш ньд х хх гапломшхв

Ознаки

А

10

В'

В.

В

12 318 21 327 33э 40

Гашютипи система ЕЬА

А

I 12 А2% А3% А9В8 А9В12 АЮ% АЮВ27 А9В40

Коефхцхенг кореляцхх, г

Коефхцхенг усгодк^вання,

Вхрогццасть, Р

Антигени оистеш НЬА

4,08 2,71 3,26 3,76 3,71 2,94 4,11 5,03 4,62 4,86

3,61 4,17 3,84 2,91 3,84 3,02 2,17 4,12

0,76 0,52 0,61 0,69 0,66 0,60 0,71 0,73 0,76 0,89

0,67 0,70 0,64 0,61 0,72 0,63 0,59 0,76

¿0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1

<0,1 <"0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1

фгли (ь2 - 0,99, г - 5,4-2), секреторний 1£ А (ь2 - 0,68, г - 4-,о) /Р < 0,1/.

При визначенкх 5х, як генетичних предикторхв в парах "батьки - Д1ти", "здоров1 - хвор1" вони не шють ознак високо-спадкових, тому що на ранн1х стадгях захворювання мокна вияви-ти порушення ыхоцевого хмунттету. Значка роль в спадковостх

Таблица 5

Фзнотипхчна асоц1ац1Я частота випадкхв 1НГ1бхтора проте хназ

Ознаки

Коефщхент корелязш, г

Коефхцгент : в1рОГ1дн1сть,

успадк^вання,:

Р

ГШ.

?т

'з

Р12 РаБ РхМдМд

рц/в

Рагг

3,42 5,68 4,76 4,23 5,62 4,46 4,12 5,31

0,63 0,71 0,78 0,66 0,81 0,78 0,67 0,71

<0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1

ознак вхдводиться глобуд:гнам сироватки кров! в доелхджуБанйх парах "батьки - дйи" (ь2 - 0,73) Щ® високях ступенях коре-яяцхI /РС 0,1/.

Велике значения мае 1 визначекня е^-хнгхбхторхв протешаз як предиктсрхв в механхзмх спадковост1. В представяенхй таблица

5 показано, що найбгльше гнфорыатившши в план1 успадкування алеях ?1М2 (ь2 - 0,63), РЙ13 (Ь2 - 0,71), Р1г (ь2 - 0,78), Р13 (ь2 - 0,66), де поряд з высокими коефхщентами спадковос-гх (ь.2) мае мхсце 1 досговхрно /Р< ОД/ висока ступгаъ кореля-Ц11 (г) /РЙ52 - 3,42, ?Ш3 - 5,68, Р±2 - 4,76, Р±3 - 4,23/.

Високу ступхкь спадковост1 харакгеризуе х частота випадкхв IX феногипхчних вархантхв Р1М3М3 Сь2 - о,81), Р1Ма (ь2 - 0,78), РЖ (II2 - 0,67), (ь2 - 0,7-1). Коеф1вденти корелявдх склв-ли у Р1М3М3 - 5,62, рщ; - 4,46, РоМБ - 4,12, Р±гг - 5,31 /Р< ОД/.

Найбхльш вксокоспадковкыи генетичними предикторами по збхльшенню частота випадкхв шявшшся РйЛд (ь2 - о,76, г - 5,12), Р±г (ь.2 - 0,69, г - 4,31), а хз хх феноетнпчних вархантхв -Р1М3Н3 (ь2 - 0,71, г - 5,53), Р^мг; (Ь2 - 0,70, г - 4,68), 2±ZZ (Ь2 - 0,68, г - 3,27) ОД/. Феногипхчна асоцхацхя частотк зипздкгв антигенхв головного комплексу г I сто су тешет! (Н1А)

i ïx га плотит в показала, то згхдно проведеко1 вибхркк найбхльш з:нфорттивниш з високамк коефгвдентами спадковост1 по локусу А е збхльшення частота вдпадшв Ag i Ajq (ь2 - o,?6, h2 - 0,52) при коефхцхентах корелявд! Ад - 4,08 i Ajq - 2,71 /Р < 0,1/. Серед аншген1£ система hla. по локусу 3 найбхлыа хнфорштивш-ми в планх усгадкувакня в парах "батьки - дхти" виявклося змен-шення частота або В1дсутн1сть В^ (ь.2 - 0,61) при збхльшешп антигенхв Bg (h2 - о, 69), Bj2 (ь2 - 0,66), В™ (ь.2 - 0,60) i, особливо, Bgr, (h2 - 0,73, г - 5,03), В2I (h2 - 0,71, г - 4,11), В35 (h2 - 0,76, г - 4,62), B4q (h2 - 0,89, г - 4,86) /Р <0,1/, де визначалися васокх коефщхентн успадку-вання i ïx кореляц11 /табл. 4/.

Дослхдкення гашюткпхв система нъа показало, що найбхльш гнфорыативники £внотип1Чнймк предикторами по частот! випадкхв е. збысшення A-jBj-g (h2 - 0,67, г - 3,61), A^Bg Си2 - 0,61, г - 2,81), А10В8 Си2 - 0,63, г - 3,02), AioB27 (h2 - 0,59, г - 2,17), А2В27 (h2 - о,70, г - 4,17), а9б12 ~ °>72, г - 3,84) i A9Biq Ch2 - 0,76, г - 4,12) /Р <0,1/, при ашнтен-hï або вздсутностх А3В& (ь2 - о,64, г - 3,84) /Р < 0,1/ /табл. 4/.

1з гекетичнкх предикторхв системи гаплотиптв вьа наш одержан! такх пари збхльшення частоти видадкхв -СЪ2 - 0,71, X - 5,19), А9В8 (h2 - 0,64, г - 4,27), АдВ12 (h2 - 0,81, г - 5,29), АдВ40 (h2 - 0,80, г - 6,18) /Р<ОД/ при в 1дсутвдст1 А3В5 (ь2 - 0,79, г - 6,11) /Р < ОД/ /табл. 2/.

В результата проведения дослздаень при визначешп високо-спадкових генегнчних предикторхв в 60 % випадаив i бьшае ш вхдносили дану трупу до основного схильного до БА класу, яка, безушвно, шдлягае диспансеризацН; при визначеннх ïx в 50-60 % вппадкхв - до умовно схильного до БА класу, де необхвдно проводите заходи згхдко вторинного прогнозу, тобто ¿цдивхдуальнгй профхлактщх; при визначешй нижче 50 % вападкхв - зараховували ïx до резистентного, тобто несхильного до БА фенокласу.

Даний материал свздчыть про те, що в рамках проведеного доолхдаенш з вкзиачення найбхлыа хнфорвдтивних фенотипхчних i гекетичиих предакторгв в трупах хз сшейного регистру вирхшена до цього мало вивчена каукова проблема, яка сцрияе виясненню жяливкх ыеханхзшв реал1зацх1 спадковох схильностх до БА. Це

дае мождиахсть для побудоьи структура основних схильних до БА феиотипхчних клзс1в, знания яккх дозволить значно деталхзувати первиннкй прогноз I надае лгкарю мондивостх ¿ндивхдуально? ко-рекцхг диспансерного спостэреження за пащентаыи, бмыл ефек-тивного проведения заходхв згз:дно вторинноз: профилактики захворювання.

ВИСНОВКИ

1. Бронххальна астма - мульгяфакторне захворювання з пол1-генним типом уопадкування, яке вшшкав в результат! поеднаного впливу висолоспадкових фенотипхчнах 2 генетичних предикторхв, фактор1В зозншнього середовища.

2. Ступхнь ризику шникнення БА пгдвишуеться у пащентхв з шенотйпхчниш I генетичними предикторами, пгдвищено! мпер-чутливоотх х гхперреактивностг бронххалъного дерева.

3. Найб1лыд хнформативнюлк предикторами у шшкнеши захворювання 13 метаболхтхв лшгдного обмхну е збхлыаення вм!сту лецитину I знияення л13олецятину в сяроватцх кроз1, а також збхльшення говерхневого натягу сурфактанту при зниженн1 його поверхневох активностх.

4. Ризнк виникнення БА пхдвищуетьоя зх збхльшенням таких вредикторхв бронхгальнох астш, як циркулюючих гмуиних комплек-схз /Д1К/, хмуноглобул1Ну М х хмуноглобулхну Е, але ще з бхль-шо» стушнню успадкуваяня при наязаостх атом! або 11 перевазх.

5. Дефхцит оС^ХП х збхльшення частота випадкхв алелей Р1М3 поряд з ради сними, алелями цього бхлку (Рхй, 113), а також 5х фенотшшш! варханти ргмдйд, рии, ~Ш>Ъ високоспад-КОВ1 предиктора оприятяЕв! до розвитку ВА.

6. 1 пробандхв встановлено безпосередн!й зв'язок вкникнен-ня захворювання 31 збхдыпенням числа випадк!в показникхв гхсто-сумхоност1 (НЬА). Збглыаешя антигену Аа по локусу А, збхльшення антигенгв Вдд, Вдд при зменвеннх або вхдсутнос?1 антигену Вд по локусу В, а також збхльшення частота зяпадкхв IX гаплоти-П1В А^27' ^9^40 111)11 вВДсутноот1 а<Зо зниаеннх А^В^ е предиктори анникнання захварювання.

7. Ризяк виникнення I розвиток захворювання пхдвшцуеться в схм'ях з яхзнхш. родами, у складнешхяки в родах, 31 збхльиен-

ням кхлькостх дхтей, частхше по материнськхй Л1Н11, в пащенйв П групи кров1, при наявноей екеудативно-катарального дхатезу, медикаыштознох I харчово1 алерг:и.

8. Визначення фенотипхчних I генетиадик ыаркергв з високою ступхнню успадкування в обох хворхючих батьк1В дозволяв визначи-ти С1уп1нь ривияу виникнення захворювання у 91,3 % пробандхв. Наявнхсть дани»: ыаркерхв по матердаськхй Л1НХ1 знижуе ризик виникнення захворювання до 62,4 %, а по батькхвськхй Л1Н11 - до 28,9 %.

9. Меди ко-г ен етичн е консультування ± сгмейма диспансериза-Ц1я хворих ВА е необкхдною ланкою, яка дозволяв попередити виникнення I розвиток захворювання, а також вмявити прихованх або по-чатков1 форыи генетично? схильностх, а вхдповхдаа профор1внтац1я х превентиЕне лгкування можуть попередити розвиток хвороби.

ПРАКГИЧН1 РЕКОМЕНДАЦП

1. При формуванм на етапх пол1клхн1ки /дхльничним лхкарем, лхкарем-щгльмонологом/ первинно! групп ризику по розвитку брон-х1ально1 астыи необидно в якостг факторхв ризику використати в нашй правд найбхвьш хнформативнх клхнхко-анашестичнх ознаки: частота аагострень I нозологхя закворввань верхн ¿¡с I никшк ди-хальних шляххв, наявн1сть «судативно-катаральних д1атезхв, хар-човох I медикаыентозно5 алерг:и, ускладнень перинатального периоду розвитку, пагологхчне протхкання вагхтностх, пхзнх роди, ускладнення в родах, а також вшшв умов зовнхшнього середовища.

2. Обетеження осхб 1з схмейного регхстру згхдио вкаэаних вице предиктор1в захворювання слхд проводите селективно, перед-уйм у членхв хз схмейного реестру спорхднення першого ступеня 1з спадковою схнльнхстю до бронххальнох астми, з рецидивуючим обструктивним синдромом, особливо видхлити при цьсму осхб по материнськ1й лгахх, як найб1льш схильник до розвитку бронххаль-нох астми.

3. На етапх спецхал1зсванох допомоги /пульмонолог!чих, алергологхчкх стацхонари, дхагностичнх цен три/ з метою виявлення контингенту пхдвгаценого ризику в доповнення до клхнхко-анашес-тичних ознак необххдао деталхзуватм фенотипхчну характеристик обстеяуваних осхб по ряду систем спадкового полхморфхзму. При

цьску потр!бно враховувати найб1льш вираженши фенотипхчними

0 знаками, сприятливими до брон оально? астми, так! як визначення г!перчутлиЕсст1 i гхперреактивностх бронхтв, позитивно? проби з фхзичним навантаженням, об'ем форсовансго видику по бронхах, на-леш!сть до 2-ï групи KpoBi.

4. Для виеначення групи ризику на оеновх виявлення вищезга-даних предикторхв з ыетою подальшого прогнсзування розвитку ва-хворювання необххдно дослхдити показники Л1п!дного обману /sa-гальн1 лхпхди? вхльний холестерин; ефгри холестерину; загальнх фосфолхпгди i ïx фраюш: лецитин, лхзолецитш, кефалт; лхпо-протехди ниэько! щ1льностх/| показники сурфактантнох системи /поверхневий натяг i псверхневу активнхсть/; 1мунологхчнг показники /реакцхя спштанного розеткоутворення, реакцгя поглинання комплементу, циркулюючх ¿муннг кошленси, хмуноглобулхн М, процент фагоцитозу t хмуноглобулхн Е - часмше при атопгг/, а також показники мхсцевого хмуштету /альвеолярнх макрофаги, нейтроф1ЛИ, сенреторний ig А/.

5« Виявлення павдентгв з наявнхстю bcîk вицезгаданик марке-piB дае щдстави для подальшого вивчення спадкових ягасних оэнак /<^1 ÏHriÔiTopiB протехназ, антигенхв гхстосумхсностх х !х гапло-типхв/. Виявлення у пацхентхв in Р1М3 i ïk рхдкхсних BapiaH-tîb Piz, Pis i ïk фенотипхчних вархантхв P1M3M3, pims, pimz, PiZZ, при наявностг антигенхв ricrocyMicHocTi Ад, B35, B^q при вхдсутностх Bg, а також при визначеннх ïx гаплотипхв AçBgr,, AçBg, AgBjg, AgB^Q при вхдсушостх A3B5 дае нам пхдстави вислови-тися про високоепадксву схильнхсть паоденив до бронххальнох астми. KpiM цього, на дан ому етапх можна прогнозувати "аешршо-ву" i атопхчну форду астми /вторинний прогноз/.

6. Визначення в 60 % i б:оъше високоспадкових фенотипходих

1 генетичник маркерхв у пацхентхв гз схмейного péri с тру вказуе

на високо скильний феноклас, який, безумовно, пхдлягае диспансерному споетереженню. Виявлення маркерхв в 50-60 % свхдчить про умовну схильнхсть до бронххально! астми, яка пхдлягае хндивх-дуальному споетереженню i визначення ïx менте, нхж 50 % свхдчить про несхильнхсть до бронххальнох астми груш пацхентгв.

?, Медико-гшетичне консульчування i сгмейна диспансериза-щя по бронххальнхй астмх дозволяе на ochobî визначення високо-, спадкових фенотипхчних i генетичних маркер!в виявити пацхентгв

з прихованими або початковими прояваш схильностх до бронх1аль-Hoi астми i проводити правильну профоргентавдю, превентивно Л1~ кування, тобто призначити вторинну /1ндивгдуальну/ профилактику, яка шдлягае вивченню в подальших досл1дженнях.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ

1. Значение применения магнитофоров в комплексном лечении больных хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой // Пульмонология. - Киев, 1985. - № 7. - С.26-29.

2. Функция внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой с метатуберкулезными изменениями в легких // Туберкулез.

- Киев, 1987. - f 19. - С. 106-108.

3. Сравнительная характеристика показателей кривой "поток-обьем" у больных хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой // Пульмонология. - Киев, 1989. - Вып. 9.

- С. 83-85.

4. Применение нуклеината натрия и тималина у больных туберкулезом легких с сопутствующей бронхиальной астмой // Туберкулез. - 1989. - Вып. 21. - С. 100-102. Соавт.: Марков А.Е., Бойко С.М., Гуменюк U.M. и др.

5. Мммуномодулирущая терапия бронхиальной астмы при туберкулезе и метатуберкулезных изменениях // Республиканский межведомственный сборник. Туберкулез. - 1990. - Вып. 22.

- С. 115—118. Соавт.: Коваленко H.H., Марков А.Е., Гуменюк Н.И. и др.

6. Функциональная характеристика больных бронхиальной астмой, осложненной хроническими воспалительными процессами полости носа и придаточных пазух // I Всесоюзный конгресс по заболеваниям органов дыхания. - Киев, 1990. - № 145. - С. 157.

7. Специфическая терапия у больных бронхиальной астмой

с сочетанной сенсибилизацией и неактивными туберкулезными изменениями в легких // Туберкулез. - 1990. - Вып. 23. - С. 86-88.

8. Влияние наследственных и инфекционных факторов на реактивность бронхов // П Всесоюзный конгресс по заболеваниям органов дыхания. - Челябинск, 1991. - С. 119.

9._ Специфическая терапия бронхиальной астмы при наличии неактивных туберкулезных изменений в легких // XI сьезд фтизиат-

ров: Тез. докл. - Л., 1992. - С. 215-216.

10. Роль генетических и средовых факторов в детерминации липопротеидов плазмы крови у больных бронхиальной астмой и их родителей // Здравоохранение Белоруссии. - 1994. - № 2.

- С, 27-29. Соавт.: Василевский И.В.

11. Способ дифференциальной диагностики бронхиальной астмы: Авторское свидетельство на изобретение № I2I7348, 1985 г. Соавт.: Чернушенко Е.Ф., Кузнецова Л.В., Шатров В.А. и др.

12. Способ лечения хронических неспецифических заболеваний легких: Авторское свидетельство на изобретение, № I43881I, 1988 г. Соавт.: Дзюблик А.Я., Антонович A.A., Даниленко Л.Я., Мороз В.Н.

13. Способ иммуностимуляции: Авторское свидетельство на изобретшие № 1769887, 1992 г. Соавт.: Чернушенко Е.Ф., Когосо-ва JI.C., Ильницкий И.Г. и др.

14. Клинико-функциональные критерии медицинской реабилитации больных хроническим бронхитом и бронхиальной астмой // Вопросы борьбы с туберкулезом и НЗЛ: Тез. докл. - Челябинск, 1986. - С. 33-34.

15. Особенности аллергической диагностики и профилактических мероприятий при предастые: Тез. докл. ХХП сьезда терапевтов Украины. - Ивано-Франковск, 1987. - С. 281. Соавт.: Коваленко H.H., Когосова Л.С., Марков А.Е.

16. Эффективность лечения больных бронхиальной астмой с применением ультрафиолетового облучения автокрови // Научно-технический прогресс, прикладные и функциональные проблемы медицины и биологии: Тез. докл. - Полтава, 1989. - С. 157-158, Соавт.: Коржов В.И., Ткаченко Ю.Я., Сокирко Т.Д.

17. Многомерное фенотипирование и возможности выявления предрасполагающих к бронхиальной астме фенотипических классов // Всесоюз. сьезд медицинских генетиков 2-й: Тез. докл. - М.» 1990. - С. 69.

18. Структура наследственной предрасположенности к бронхиальной астме // Сьезд Белорусского общества генетиков и селекционеров: Тез. докл. - Горки, 1992. - С. 107.

19. Роль наследственности и инфекционных факторов в патогенезе бронхиальной астмы // Тез. докл. I сьезда фтизитаров и

пульмонологов Украины. - Винница, 1993. - С. 267-268.

ПЕРЕЛШ PA1Ü OKAJll ЗАТОРСЬКИХ ПРОПОЗЩ1Й ПО TEMÍ ДИОЕРТАЦП

1. Применение волюметра для измерения вентиляции при определении поглощения Og и выделения COg на аппарате "Спиролит П" 23.02.83 г., № 690.

2. Эндобронхиальная лазерная терапия гнойных хронических неспецифических заболеваний легких 23.ХП.85, № 892.

3. Фокусирующее лазерное устройство для зндобронхиальной терапии 21.И.84, № 818.

4. Использование ткани УГГ-2 в качестве электродов 23.ХП.83, № 891.

5. Устройство типа "жилет" для электростимуляции 10.09.85, № 864.

6. Способ электростимуляции при бронхиальной астме 16.04.84, № 768.

7. Применение лазерного излучателя в лечении больных НЗЛ 16.04.84, Ц> 769.

8. Лечение бронхообструктивных заболеваний с применением постоянного магнитного поля 23.02.83, № 689.

9. Накроватный тренажер 16.04.84, № 767.

10. Модификация колпачков индивидуальных аэрозольных ингаляторов 04.08.82, № 597.

11. Модификация способа определения функции внешнего даха-ния 10.12.86, F 981.

12. Распилительная камера для ультразвуковых ингаляторов 10.09.87, № 1007.

13. Способ лечения бронхиальной астмы 29.06.89, Р> 1122.

Кужко М.М. Фенотипическке и генетические предикторы бронхиальной астмы.

Диссертация /рукопись/ на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.26 - пульмонология.

Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г.Яновского Академии медицинских наук Украины, Киев, 1996.

В результате комплексного клинического и функционального

исследования были определены наиболее информативные фенотипи-ческие и генотипические предиктор бронхиальной астмы у 483 пациентов из семейного регистра 153 семей. Пациенты были разделены на 5 групп: здоровые /контроль/, пробанды, сибсы, родители здоровых, родители пробандов. Показано, что наиболее информативными генетическими предикторами с высоким коэффициентом наследования (Ьг - 0,60) являются из функциональных -бронхиальная гиперчувствительность и гиперреактивность, из нарушений липидаого обмена - увеличение содержания лецитина и уменьшение уровня лизолецитина наряду с увеличением поверхностного натяжения сурфактанта и снижением его поверхностной активности. Доказано, что высокий уровень в кропи таких предикторов, как циркулирующие иммунные комплексы, иммуноглобулины М и Е повышают риск развития БА. Дефицит Альфа-ПИ, высокая частота встречаемости Р1М3 наряду с редкими аллелями Р3.2, ИЗ и их фенотипическими вариантами Р1Ы3М3, К-Мй, 2±гг являются высо-конаследуемыми предикторами БА со стороны системы ингибиторов прогеаз. Высоконаследуемыми генетическими предикторами БА системы гистосовместшоети являются увеличение частоты встречаемости антигенов Ад по локусу А, В35 и В^ в сочетании с низкой частотой или отсутствием АдВ^. Помимо указанного показано, что риск развития БА увеличен в семьях с патологией родов, многодетных, более часто по материнской линии, у пациентов со П группой крови или с экссудативным диатезом либо с медикаментозной или пищевой аллергией. Выявление фенотигтических и генотипи-чесних предикторов БА совместно с медикогенетическим консультированием и семейной диспансеризацией позволяет выявить ранние и скрытые формы генетической предрасположенности к БА, в то время как соответствующая профессиональная ориентация и профилактические мероприятия позволяют препятствовать развитию БА.

Ключовх слова: предиктори, брониальна астма.

Kuzhko i£.M. Ehenotypical and Genetic Predictors of Bronchial Asthma.

Dissertation doctor of medical sciences title in 14.01.26 speciality - pulmonology.

3?.G.Xanovski Research Institute of Ehthisiology and Pulmonology of Medical Sciences Academy of Ukraine, Kyiv, 1996.

As a result of complex clinical and functional study we determined the most informative phenotypic and genotypic predictoi-s of bronchial astma (BA) in ^83 patients from family register with 153 families. The patients were divided into 5 groupss healthy (control), probands, sibses, healthy parents, probands parents. It was shown, that the most informative genetic predictors functional - bronchial hypersensitivity and hyperreactivity, among lipid metabolite - increase of lecitine contents and decrease of lysolecitine level and increase in surface tension of surfactant with diminuation of its surface activity. High serum level of sach predictors as circulating inmune complexes, immunoglobulins M and Б was proved to increase the risk of BA occurence. ©¿-PI ¿efficiency, high PiM^ rate aling with rare allels PiZ, PiS and their phenotypic variants EiMZ, PiZZ as well are highly

inheritant BA predictors of protease inhibitors system. Increase in antigens A^ by loci A, B^ and incidence with low level or absence of A,BC are highly inheritant genetic BA predictors of histocompatibility system. Besides that, risk of BA occurrence is proved to be increased in families with abnormal labor, with тешу children, more often by maternal line, in patients with blood group А СII) or with exsudative diatesis as well as with neaicamentous or food allergy. Detection of phenotypic and geno-typic BA pradictorstogether with medical genetic consulting and family dispanserisation allowed to reveal latent and early forms of genetic predisposition to BA, while adequate professional orientation and preventive treatment allowed to guard against developement of BA.

Ключсв! слова: предикгори, бронкхальна астма.