Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическое исследование фитоэкдистероидов растений родов Rhaponticum, Silene и Ajuga

РТб ОА

2 7 ЯНВ 1997

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ПЕРВЫЙ ТАШКЕНТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

СЫРОВ Владимир Николаевич

УДК 615.322—576.344—616—008.9

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ФИТОЭКДИСТЕРОИДОВ РАСТЕНИЙ РОДОВ RHAPONTICliM, SILENE и AJUGA

14.00.25— Фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ТАШКЕНТ—1996

Работа выполнена в Институте химии растительных вещест Академии Наук Республики Узбекистан.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор М. М. АЗИМОВ Доктор медицинских наук, профессор М. Н. МАХСУМОВ Доктор медицинских наук 3. С. САЛИХОДЖАЕВ

Ведущее учреждение — Андижанский государственный мед1 цинский институт.

Защита диссертации состоится « . .» . 1997 ,

.ЦОС

в ./-?.. часов на заседании специализированного совет Д.087.01.01 при Первом Ташкентском государственном меднцт ском институте по адресу: 700047, Ташкент, ул. Хамзы, 103.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке институт; Автореферат разослан « .¿>. » . . 1996

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук,

- 1 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальности проблам:.'. Многие соединения, выделенные из рас-ший, с давних пор широко тспойьяуются в качестве лекарственных зедств. Наибольшей иззесткосгь» среди них пользуются алкалоиды, шкозиды, ir/марикы, лактоны и флавоноиды (Маагсовский М.Д., ?84). Вместе с тем, последние годы ознаменовались выявлением эльшого количества биологически активных веществ, относагихся к fi^iM классам химических соединений (полкмерныо лроаитоциачидшгы, ложные эфира терпенсидных спиртов, вптгетероиды, иридоидь' v р.). Некоторые из них также сгали нахо*ать применение при ' т различных вабс-левший (.Мгггцакамн З.А., 1986; Сыров В.Н. и p., 1S0S; Кул;;ев З.А. н др., 1991; Ку;-¡уков А.Г., Ахмедход%?е-аХ.С. ,1994; Fu^nerA., 1973).

Средч таю'.-;, относительно недавно полушг.-чх широкую взвеет• юсть iOiwCGCE пркрод::ых вещоств» особенно серьезнс-го кшмания.

т ф!№оэкдистерокды. У этих сосдкнеютй, близких го сгро-Hiiw или идентичных гормонам линьки и метаморфоза насекомых, не-:огсрое время тому назад японскими исследователями была выявлена способность активизировать бксс«пгез белка з срган?ч цлеколитаю-цих. Действие фитозедистс-рондов в <>точ *г:-э%етт было siix ¡те^ьно сильнее, чем у других векеств разтьтелъного происхождения, а в ряда случав не уступало аефэкчу такого известного стероидного аиаболичезгого 4-ххсргслссторэн (Okui S. efc al.,

1963). Позднее было обнаружено стимулирующее действие фитоэкдйс-тероидов и на некоторые другие звенья'метаболических .процессов в организме теплокровных (Салахова Н.С. и др., 1991; Yoshida Т. et al., 1971, Catalan R.E. et al., 1985).

Все эти факты сделали фитозкдистероиды интересным объектом исследования к?." с гот-л прения аров5д.-нйя -Х-ум--- »«тааькчк работ по ас'/печт об-да; прштпов рег/лятг дни обгша вечеств у нтедах и высййл ¡шаотишх., так « с тсиси адг -.»г. оть'Г'^ающдйся перспективм разработки на их основе препаратов для воздействия на метаболические '(особопко белкоэо- угэкуш в организме. Потребность в таких препарата:; чреввучайЕз яе-шеа. . Ногязшитас* ;,'•; !

испольговааиа является разл&лшэ яашдоггчеекко огст-лн: зг, которых имеет место ослабление белоксинтезирующих и других, тесно связанных с ними обменных процессов. Наиболее широко для этих пп лек ¡¡ока. применяются лик"- птврсидт.г> янебол№-!"-"к>гз ар«;-ггрл.т.

имеющие большое' количество нежелательных побочных эффектов (Вя-зицкий П.О., 1979; Сейфулла Р.Д. и др., 1988; Wilson J.D., Griffin J.Е., 1980; LambD.R., 1934).

Поэтому проведение всестороннего фармакологического изучения фитозкдистероидов в рамках обозначенной проблемы было важно н только с теоретических позиций, но и приобретало вполне опреде девную практическую направленность. С 1986 года эти исследовани становятся важной составной частью общеинститутской программы: "Фармакологические исследования алкалоидов, гликовидов, кумарино лактонов, липидов, сапонинов, углеводов, флавоноидов, фитоэкдас тероидов, выделенных из растений, и их стмшческнк аналогсъ (номер Государственной регистрации 01.86.0026965).

Цель работы. Изучение фармакологических аспектов действия не которых фитозкдистероидов, выделенных из центраяьноазиатских рас тений родов Rhapcnticum, Si lens и Äjuga, . '-а обменные процессы : организме животных, оценка эффективности использования этих сое динений при различных метаболических нарушениях, экспериментам ное обоснование возможности их применения в медицинской практике

Основные рэдади исследования. В соответствии с целью работ; предусматривалось решение следующих гадач:

1. Щюзэст» углуЗлгяиса вгуивуи«» влияния фитозкдистероидов н. показатели белкового, углеводного, энергетического, липидного : электролитного обменов ь организме. Установить вависимость иехду химической структурой исследуемых фитозкдистероидов и степенью bi рашшооги их влияния на метаболические (анаболические) процессы

2. Провести сравнительные исследования влияния фитозкдистероидов и стероидных анаболических препаратов (стеранаболов) - синтетических аналогов мужски^ половых гормонов, на основные ввень: обдешяк проце~~св (лреаще всего ,ча белоксинтезирующие). Выявит] сходство и различия в действии соединений'этих двух классов н; срганиБ*! 'в' долом.

3. Выявить вышжовявъ ыещу метаболическими сдвигами в организме животных, происходящими под действием фитозкдистероидов, i изменением его гормонального и функционального статуса.

4. OxepsK-iepiisosm действие фитоэкдистероидов на адаптационные воаможноити органкгма ао сткокьнг^ к стрессирувдим фактора.' якетней среды, произвести оценку их влияния на работоспособное?)

,КВОТНЫХ.

б. Научи1?!- «юдчохиосгь кспо.г-'^Ойаьте фктозкд^стерског да/

фармакокоррекции нарушенных (ослабленных) Оелоксинтезируиших и других метаболических процессов п организме при различных патологических состояниях (миокардиодистрофия, токсический гепатит, нефрит, анемия, деструктивные немжпмг; слиеистой келудгл и др.)

6. Исследовать общефармакологическое действие и провести полную- токсикологическую характеристику наиболее активных соединений, предлагаемых'для апробации в качестве лекарственных средств, улучшающих течение метаболических процессов з организме и дать рекомендации по их испольвовачия в цинической практике.

Научная новизна. Впервые проведена всесторонняя-фарыако : и-ческая характеристика действия фигозкдистероидов на обменные процессу у высших животных. Лака качественная и количественная оценка белково-анабодичес-ену эффекту этих соединений, изучены сзвиги в друг!'" видах обменов (углеводный, гкэргетическиб, липядвчй, электголгтадй), тесно согтрпгг/гнкх с уровнем активности белокскн-геоирующей системы в организме». Иостадоваяа взаимосвязь мекду химическим строением и метаболической (анаболической) активностью этих соединений.

Проведен сравнительный акаяиз де:":стз;!Я фитоэгдистерсидоз на организм с Еирсгш пркуенлсг-ш в ярлкж« кэтаболкиески активными препаратами - стеранаболами, пзвестпыки в качестве наиболее эффективных стимуляторов биосинтеза у позвоночных. Выявлены сходство-и различия в д&йгячш фитогздкси-ероидов и сзеранабогов, изучены на субклеточном уровне молекулярные механизма, /.г^-агда в их основе.

Определена сумма позитивных функциональных сдвигов в состоянии организма после введения фитоэкдистероидов,. происходящих за счет благоприятных изменений в обменных процессах и эндогенном гормональном Фоне. Доказана сяссобность фитозкьксгерондов повышать устойчивость организма антя ;лгьог:ШК к стрессу, ««явлено их обпфтокмзкпугячее я £-«опрзгеч*оо;юе д^отв^я. На ссаошю положительных результатов, полученных при.изучений корригирующего влияния фпгоэкдистероядоз ни пэто^гмв^гв рпчеЕекемв й ослабленные основные процесса (б&лковс-аяа^олмш-з^, углеводку* др.), показана возмскюсть их фгрдоздерав&ооде¿кого йсткз&'яип ара конкретных заболеваниях.

Практическая ценность. Полученные экспериментальные данныо кг.звожяи впервые в тфовой практике т основе ф^те~;*л??стсрок",-, разработать орягаиалыгаэ декарсгтйе'мге препарату

" 4 • •."'■.'• го и анаболического типа действия, Выявить круг показаний для ю использования у здоровых людей при выполнении работ, связанный с чрезмерным умственным и физическим утомлением, а также при лечении ряда заболевании, где стимуляция или коррекция препаратам! ■ метаболических процессов играет ключевую роль в выздоровлении ИЛ1 улучшении функционального статуса организма. Один из таких препаратов, созданный на осноре наиболее широко распространенного i достаточно активного соединения этого ряда - экдистерона, noj названием зкдистен (ратибод), . уже прошел клинические испытания ] приказом МЗ СССР R 848 от 80 июня 1987 года разрешен к широком: применению, Выпуск препарата налажен на Ташкентском.химико-фармацевтическом заводе. Он успешно используется р спортивной и кдини ческой практике Республики Узбекистан и других стран СНГ.

Материалы доклинического изучения и вся необходимая науч но-техническая документация по другому препарату, созданному н основе туркестерона, подготовлена для передачи в ФК МЗ РУз дл, получения разрешения на его клиническую апробацию.

Результаты исследований фктозкдистероидов явились основание для создания изобретений:"Тонизирующее средство" (A.c. N1312774) "Способ получения вещества, обладающего анаболической активность: "Гуркестерок" (A.c. N 1571822),"Способ получения вещества, обладающего анаболической активностью "22-Ацеталциастерон" (Заявка н а.о, N 4939206, МКИ 35/77, A6IK 7/100; положительное решение о 15,06.1992 т,'), "Способ'лечения иксулинозависимого сахарного диа бета" (препаратом экдистен)'. (А. с, N 1561263), "Способ получения акдистена" (патент РУв' N113), ''Способ. получения средства, облада ющего тонизирующим, , адапгогевдым и актопрогекторным действием (патент РУз ty 1761), \ ; '.'

Основные положения, выносимые на защиту: , '. . - при введении в организм высших животных фитозвдистероиды оказывают'выраженное белково-анаболическое действие и вызываю изменения в углеводном (усиление потребления глюкозы тканями) липидном (активадия ''¿фазою*),. _ энергетическом (усиление окисли тельных процессов) и других ридах обменов, суть которых сводите к изменению метаболизма в клетке в сторону увеличения энергопрс дукции, необходимой для обеспечения активируемого ими процесс синтеза белковых макромолекул: .

. - метаболический (анаболический) аффект, проявляемый фитоэк дистероидами в организме животных, при внешней схожести с дейс

гвием стеранаболов, имеет свои принципиальные особенности, что объясняется различным механизмом регуляции этими соединениями Зелкового синтеза на субклеточном уровне;

- изменения, происходящие под действием фитозкдистероидов в обменных процессах, сопровождаются благоприятными физиологическими эффектами как в норме, так и при различных патологических состояниях, в основе которых лежат ослабление или даже серьезные нарушения в сбалансированности течения метаболических реакций;

- фитозкдистероиды представляют интерес для создания на их основе медицинских препаратов, устраняющих последствия стрессор-ных воздействий на организм, стимулирующих работоспособность, оказывающих лечебное действие при различных метаболических нарушениях в органах и тканях, вызываемых многочисленными неблагоприятными факторами. :

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 10-м конгрессе международного общества по изучению сердца (Москва^ 1980), 2-ом симпозиуме по изучению биохимических аспектов действия стероидов (Веймар, 1981), I конференций биохимиков Узбекистана (Ташкент, 1986), VI Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент,

1988), XIV Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Ташкент, 1989), V] Всесоюзной конференции по биохимий мышц (Тбилиси,

1989), Международной научно-практической конференции - ЭКОБИ-0ЭН-90 (Сочи, 1990), XI Международном конгрессе по фармакологии (Амстердам, 1990), научной конференции, посвященной 50-летию Академии Наук Республики Узбекистан (Ташкент, 1993), I Международном конгрессе по иммунореабилитации (Дагомыс, 1994), заседаниях общества фармакологов Республики Узбекистан. .

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 30 научных работ, получено 4 авторских свидетельства и 2 патента.

Структура и объем работы. Диссертация состоит ив введения, шести глав, выводов, библиографического указателя, включающего 462 ссылки (из иих 234 иностранных). Объем работы (без указателя литературы) составляет 237 страниц машинописного текста, В диссертации имеется 40 тгблиц и 20 рисунков. : МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ '

Изучали фитозкдистероиды, выделенные сотрудниками лаборатории химии гликозидов (зав. д.х.н. Саатов 3.) ИХРВ АН ?Уз из централь-ноазиатских растений родов Й1аропИсит, БИепе, АЗи^а и некоторые

- в -

их производные, полученные частичным синтезом (всего £4 соединения - табл.1). Формулы некоторых из ми представлены на рис.1.

н он

ЭКДИСТЕРОН

ко он

НО он

ХТХ^3' ногттЬ

сишнеозияа

ЦИАСТЕРОН

туркесгсрон

интегристерон а

Рис.1, •фитоэкдистеровды, подвергавшеюся фармалологичесга;."/ ;:аученио.

наиболее • широкому

Опыты проводили на 960 белил мышах, 3600 белых крысах, 70 кроликах породы серая шиша, 12 беспородных соба5?ах и Ю койках (если при описании.методов нет специального указания на половую принадлежность, то имеется в, виду, что данные эксперименты выполнены на животных - самцах). Фитоэкдистеровды вводили, как правило, многократно (7 дней и болае) ораяьно в виде водной эмульсии "с арав^ско* ке^дью в дозе б мг/кг» препараты сравнения аналог кчным спосойш а „оь^х: мет^аадростендиод и не^обол - 10 мг/кг, экстракт элеутерококка - 0,2 мл/20 г (мышам) и 0,2 мл/100г (крысам), сапарал - 20 мг/кг. Фармакологическую оценку препаратов производили по их действию на метаболически-функциональные показатели жизнедеятельности нормальных зякстдах к гдаотинх с различными патологическими состояниями, моделируемыми в эксперименте.

Говадэктоуи» (кр^сы -самцы массой 70-80 г) и овариэктоми® (крысу -саыки массой 60-70 1'} производили по ояисашаа Кираенбда-

- ? -

■а Я.Л- (1969). Игаудшюрезкстентнссть у животных (крысы массой 50-180 г) »{лдугеировата подкомиым введением гидрокортизона в дозе :5 уг/ьт в течение 5 дней или аллоксана в дозе 150 нг/кг однократно (Коссаский МЛ1. и др., 1987), гкаэрлипялемии - внутрибрю-:пн;:ым введением тритдаа №-1-339 в дозе 225 мг/кг (Schurr P.E. >t al., 1972). Экспериментальный атеросклероз воспройзрэдили на фоликах (2,5-3 кг) ежедневным оральным введением холестерина в ;сае U.3 г/кг в хлопковом масле на протяжении трех месяцев.

Стресс- реакцию вызыгаш у крыс массой 133-150 г шюбилигацд-ьл юс а паязжеиии на спияе я течение 16 часов (Дардымоа ILB., 1076). Состояние утомления моделировали у мышей массой 19 ' ! 'г и фыс массой 180-200 г, подвергая гквотаи либо яринудитзлььому 5егу по "Очйпоиетсау наяату дгя лазания", либо плавай:» (Врех-лШ Й.И., 1968; Осгрсьсхая Р. У. игр.. 1S81). Шогардисдистрофию у зшьотных (крыш массой 1В0-<Ю0 г) вкутркмыасщкм од-¡гокраучии гдедояагч адреналина - 0,2 ил 0,1 % раствора на 100 г дассы тела <3жп:свскзя С.Л,, УЪзгы» H.A., 1957). Поражение печени (крысы массой 180-200 г) осуществляли подкожным введением 50 % масляного раствора ССЦ в двух вариантах. В первом - ССЦ вводили из расчета 0,4 мл/100 г п течение- Л,-к дней, во вторам - 0,12 f.w/100 г два раза в яеделг не й{чж:-«шгя 7 аддягь (/бдуаяа-ев Н.Х., 1968)- Эксязрк«зяталькое порг-кикие печек Еыгызали подкожным азедеклем г.^ысам (ieo-ШЗ г) вгфрэтонсич^.ской снеси, сос-из ржул* коалягзта 0,1 2 ривяьпрл </рй;кл-ец.г?ауа п глицерина в довэ 1 мл/100 г 4-х кратно с интервалом в 4-е дня (Ро:-'эн-дик Л.М., 1964). Деструкции слизистой желудка воспроизводили у мышей (20-22 г) введением резерпина - 2,5 мг/кг .внутрибрюшинно, у крас (200-220 г) - 10% раствора атофана в диметилсульфоксиде (200 мг/кг) внутрибрюиинно или 15% раствора бутадиона в ацетоне (ЗСО мг/кг) вкутрз- ^..-чао {S&riuiysos О. Я- и ,»р., 1531). Гидотохсглзс-к/п вызшшш у (2СП-Й5П г) ^дкек^тк;*» вввзаиквм 4е-

нялгкдразина в дозе ьО мг/.чг (Сгркясоз iL!'.,, iQOQU

Кошгв плоскостные раны воспроизводили у крыс массой 150-180 г СУ^гглез И.О. др., 1.9S0), перо-гаг* у крыс кассой 100-

520 г СГдааруз А.Ш., 1976). '

О вл:шгп-л фг.гсэадисгфомяля на иелкево-анаГ-э^згсккз судили по изменении массы тела, внутренних органов и скелетнш мккц (m.tibialis anterior) у крыс различного пола, возраста и ropt»aar».%iv« сючусь, (Кдсез П.А., И'срспстай Б.в-х.¿SC; Ц-,

- е -

ровский Б,В., 1966). В этих опытах в органах и тканях животных определяли также содержание белка (Lowry 0. ' et a'i., 1951) и интенсивность включения б иагс 14С-аыияокислот, вводимый за 4 час.' до забоя животных внутрибрюшшно (смесь 14С-лейцина и 14С-валиш с удельной радиоактивностью 240 и 143 мккюри/ммоль соответственнс по 10 мкюори/100 г). Общее содержание белка в сыворотке крови определяли рефрактометрически, белковые фраадяя по Тодорову II. (1965). Содержание эритроцитов и гемоглобина - обьдорквятывд методами (Меньшиков В.В. и др., 1687).

При исследовании механизма анаболического esSctbh," соединен«; взодшз мылам (18-22 г) однократно внутрибротиннс ва 4 часа дс декапитации. 2 опытах с актиномицином Д - антибиотик применяли з; 20 минут до внутрибршинного введения тестируемых средств в доз« 2 ur/ix. Полиркбосош из оечуни >.агией выделяли по Olsnes S, (1971). функциональную активность изучали в бесклеточной системе синтеза белка (Угарова Т.Ю. и др., 1073), а седчментациокньн анализ проводили в линейном градиенте (1О-ЬиХ) плотности сахарот (Абакумова О.Ю. и др., 1973). В отдельной серии экспериментов мылам эа 10 минут до декапитации внутрибршинно вводили смесг 14Олейщ«2а к 14С-иадапа, i.w-;.« :zvo кэдзс&ьы и помещай

в жидкий азот. Включение 14С-аминокислот в тотальные, завершении« и незавершенные оелки определяла ии Абакумовой О.Ю. и др. (1973), времй синтеза средней полипептидной цепи рассчитывали по Лейти-ну В.Л. л Дср..гаку М. И. "(1976).

Действие препаратов на у^еводно-^осфсрный обмен оценивали ш изменению содержания глзкозы в спьс^гкс крови (Кэрздгсзв А.В. Вхчев Е.й., 1058), глакогсяи, кодсаюй к жфовкгэградкой кисло; (МК и ПВК) в органах и тканях (определяли соответственно по Lo J et al., 1070; Gutman I,, 1974; Friedemann F., Haugen G., 1944), Скислмт<^ьно-вос«таяо8и?е*шшм по*еациап (OBI!) системы МК-Ш1 рассчитывали по Райскиной М. Е. и др.(1970), эксцесс лактата - m Hucknbae W.C. (ft.'); К^Чт "ого з ряде случаев определяли содержание адениннукдеотидов (Венкстерн Т.В., Баев А.А., 1957) ! креатинфосфата (Ennor А., Rosenberg Н., 1952). Для представление о влиянии фитоэкдистероидов на процесс энергообразования в организме изучали фушй»юна«ьную акглиш^сть мыихондрьй почени крыс взделкемнх по метолу Schneider W.С., Hrjsboo® G.H. (1951). Отношений АЦф/0 и дыхательный контроль определяли по Chance В. Williams 6.R. (1655). Актпаносп некоторых пслйфермвнткьи систе!

мембран митохондрий определяли согласно описан1«, приведенному в работе Алматсва К.Т. и др. (1982).

Об изменениях липидного обмена под действием фитозкдистерои-дов судили по содержанию в сыворотке, крови, печени и зорте сб-егих липидов (Folch J. et al., 1957), триглицеридов ( Werl O.P.. Frings O.S., 1973), фосфолипидоз (Svanborg A. et al., 1951), :<o-icСл-йрияа (Abeil et al., 1S62) и свободных жирных ¡шслот - СЖК (liuncombe W., 1963). Действие препаратов на перекнсное окисление лкг"дозз (ПОЛ) изучали в гоиогэнатак аечеяи животных, оцонкв.г-' изменение параметров хег.зш».сягесцешик$, голрозойзйэдгй этот :;:сс в присутствии Но*2 ^Владимиров Ю.А. и др., 1SS3), а тг:"та определял содержание мзаоисгого диальдегкда - MSA (Стальная И.Д., Гя~ ришвшм Т.Г., 1977).

■ Ссдеделеике каш; и натрия в шокардс проводили дотодом iwa-меккой Фак«»л*рни (Бржкер В.И., l<3ß5).

При aecwxoAîkocTK Згюшгс&с&гя истодами определяли содержание аскорбиновой кислоты и холестерина в надпочечниках ( Яичнкко-ва A.C., 1973), активность ааанин- и аспартатаминотрансфераз (Re-Itnan S., Frankel S., 1S57), мочевина ¿¿остаточного дзота. (Гяаа-нов С.Г., 1961; С'ербина Г.И. и др.» zû7C) в сторотке а

также белка, мочевины и «рчи'.лчта в моче. В определяли концентраций бшгарубияе (Скачуя "А.и., i^Cf-). xe&tm: №tznat (Кар-Oau Я.К.. 19C1Î и холест?Г-:<"«*. гД?огоюе- и.й.. 12711.

Влияние фитозкдистероидов на содержание в плагме крови Kpvc соматотропного гормона, инсулина, тестостерона и гартикостерона определяли радиоиммунологическим методом, используя наборы реактивов, производимых ИБОХ AHB и фирмой Сеа-Ire-Sorin (Франция). Радиометрию проб осуществляли на сцинтилляционных радиометра:: "Бота-2" и *Т.".\иа-8рОм.

Сачкое место в теоте отводг-'Л»: иебкдевн'лияи пр« novexet физиологических методов, ¿«гйстьлй фигоэкдистерс^д; a t!» Щ! определяли по их влиянию на продолжительность сна в случае комбинированного додагаа i хлералг:аратом и гексеа&уоч а па маки:, по рр«-

м*ии E'jpsôtmi усковно-оборокитеяькога рсШкоа в aimmi a-г mf егх (С&б'-твг^ И.Ю., tß57) ч ¿т>"г»?ешш &ЗГ ¡.с ./.-or»

с вживленными электродами в область лобной и затылочной Коры, а также подкорковые образования (Курмуков А.Г., 10б7). О влияп.п-ccet-чнбний г& деятельность сулии по й'.-Г- тер-

зателей у H^pKOTïï&::pOB£!ih*biX j< ^лретяувдзд Г 'К

электрокардиографа "алкар-2". Артериальное давление к дыхание регистрировали в острых опытах на кошках обоего нога (2,5-3 кг) под урегановым иаржасм (1-1,2 г/кг внутрибрюшинно), Состояние мышечной системы животных (мыши, крысы) характеризовали продолжительностью выполнения ими "динамической работы",

О 'функциональной состоянии печени судшга п?- степени выра«еп-носги желчесекреторных процассос (Скакун 1-1,11., Олсй-сй; А. К., 1987), почек - по величине диуреза (Берхин Е.Б., 1684).

Острую токсичность вн!5зств определяли ка иыпау ус-^дом Литч-фильда и Слдкокч-аяа» токсичность «з кпнеах, кроликах

л собаках (обоего пола) согласно рекомендациям Фармакологического комитета Ш СССР, тератогенность - по методике, разработанной в отделе эмбриологии ИШ РАМН. Кутагеаность сцеягаали методе?.! уч&та хромосомных аберраций в клйтгсах костного ыоага .шзей-самцрв, пользуясь методическими рекомендациями по проверке путсген:их свойств у новых лекарственных препаратов (1991).

Полученный цифровой материал подвергает статистической обработке по М.Л.Беленькому (1963).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ' •

Фитозкдисгероиды'оказывает мшгогранние воздействие на организм ьисга* яччотнмх. При этом, в первую очередь, обращает на себя ошшание йх бэдкэдо -о&а&ычзехи!» еффзкт, интегральным выражением которого, кзк я в случче здедедог стероадак йнаСадяуесклх препаратов (меуиландростейдй'ола и нероСдз^),' яедкотся увеличение прироста мгызы тела (таОд.1). Ек-и йсмеЕслиа ао^ С-л'озк-

дистероидов, точно так же,как и под действием стеранаболов, определяются усилением биосинтеза белка в 'их организме. На это, в частности, укавымат результаты опытов (рис.й), ив которых видно, чпо фктозгднетероиды (экдистерон, силенеозид А, туркестерон) так же, «а; к иорсбои, е*&с/гх&с? тятешиостъ включения аминокислот в белковые структуры различных органов и тканей. В результате в лих увеличивается общее содержание белка (его процентное содержание существенно не- меняется) , и соответственно возрастает их !&сса (рис.2).

Весьма оуцостьеитш нокйаагедтму проявления анаболического действия фитеэкдистероидоз, и перс,бола, б наших экспериментах было тюБьшенио общего содврааниз оедиа в с<-эоро»ке ::рави, преиму-кчогв&гто гл счет агьбумш», увеятам ормтририрв в и*.-

Ii и.ткца i

Влиялифитоэкдиетероидоз я стерана^олоз на прирост ¡raccu тола крыс самц-зв в зависимости ог воараста и гормон&ььнсго' статуса (М±т, п-10) ■

Усяохгя опыта

"кдистерлн Вихикосг-с коя Е Триацет;1,! зк-

д 1стерог;-к'' Тетрааце;р: .*«;--дистерот0 Z ,3-Кан0.;-С€Г-3-кад экд1'лте"0::з Л'-шцетон1!" зкдистер ¡г.." 'Оксим элдхс-\ 'г:ронас

£,,нзсз.т

Екдистер. i-i'2-O-ü3H30aT-ä,G-b.0-коацетонкд 2-Дезоксксч<#;.с-

i <'.-Экдпзс: ;':--Дезокс.

' У'ЭЮТЗОЛ •

■ - ■ Дезокс*.1 ~

, ■ / wt/utacä--}>•>-

■ датах0

кЮшво- ¡¡¡еполовоэр. (7ö-8Qr)

зрелые-------

(2*0-250г) Интактн. (Казтрио.

Прирост массы в мг/г-'д^ль е Z к контролю

Услоегя

опыта

52* 'Q*

J-Q

30

21 1?

10

81* 60* 64*

56*

31* 13 21 43" 27*

•25*

27* 23* •

19

К

23* 27

21 И

Б 16 IG 10

19

12

15

Силенеогид А

Силенеозид К

Силенесзяп С

Цластерок

Триацетат щи теронас

Половозрелые (г,'10-250г)

Кепсловоар. (70-80г)

Интлктн.

Прирост масса в мг/г/деяь в £ к контроля

2-Ацеткадс.с~

{тзрон Туркестероя ¡Тетраацетат тур-iкестерокас

s

Полипадкн Е

йатегристерсн А i24(28)-Дегидро-(какистеро.1 А ! ?четидан;;осс~ j гендиол i Нерсбол

I

53' 88* 49*

27 45* 22

¿1 4.0* 19

97* 51*

73* 42* '

46я о-* 8о 46*

:;"! * ' 121* 66*

105*

53* 85* 48*

SS ' за*

50 75 40*

52f; 77* 34*

113* 122"

Ifriwyi--ла. Ксследуеже препараты вво;;ялпса> г течении 10 дней; знаком

обозначены соедине-

4."~ё5Гу»1«ВЕК8 часаяпш синтезом; г.-¿ладочк* - достоверности различил с контролем (р<0.05).

риферлческой крови и иовшенне содоржёпиа в них гемоглобина (особенно четко на фоне феншп идразиновой анеши), стимуллг.ил антите-дообразования, а также увеличения активности некоторых ферментных систем печени, мышц и других органов. Аналогичные эффекты выявлялись исследователями и при введении в организм разнообразных стероидных анаболических препаратов (Дуденко Г.И, и др., 1985; Мухин Б.А. И др., 1683; КосПа»<1ап С.О., 1976).

Однако, несмотря на определенное сходство мнигк-: прояснений анаболической активности фитоэкдистероидов и стераиаболов в организма теплокровных, в экспериментах были выявлены и существенные различая между гвумя зтинч классами соединений. Прежде всего, необходимо отметить, что степень выраженности анаболического эффекта у фитозкдистеровдов в количественном отношении обусловливалась совсем иными элементами стсрсвдного скелета, пгкели у стероидных анаболических препаратов (Пиезяцкий К.к., 19?4). Их активность в вначителъной степени дифференцировалась Л5псь количеством и расположением гидроксильных групп б молекуле. Особо важное значение для проявления фитоэкдасгероидами соответствующего действия в достаточно выраженной степени имела 2,3-диольная система, а такяе ОН-группа при С £0 .1, ссооса^с, С-1х (туркесгорок). Актиз-ность некоторых гликозидных производных экдисгероидов, содержащих сахарный остаток , при 0-22 (.аиешоъщы а, Е ¡: С) была несколько выше, чем у агликонов - зкдистерона, 2-дезоксиэкдистерона и ин-тегр;;сасро::а А. . Н&ЛГ-0& ом йнэг'атг-к к,»и иаопрошиидэновых групп в молекуле сникает биологичасазе а^^егеш соедшоньй этого класса (табл.1 и 2).

Для ф'лтждистероадса такяо н& ;сар.жг'еркс ангк'слшескк- орга-нотропное 'действие, ярко, выраженное у стеранаболов, как производных мужских половых гормонов (преимущественное увеличение определенных «ыао«лш гр/г;п,. »юяоароашй« зффек/и др.), их действие у ■кастрированных животных реэко ослабляется (табд.1, рис.2,3). Кроме того« э* одя>; 1» *"тсэклистероидов в ьксперкмен-тах на неполовозрелых кастрированных крысах не вызывал достоверного увеличения массы вентральной простаты и семенных пузырьков, а у взрослых половозрелых крыс не оказывал угнетающего действия на развитие этих о,)г&ков, '.'то свидетельствовало об отсутствий у ¡¡их специфической ашц&гемс» ми антитснадотропной активности, приоудой нероболу (рис.Э) и практичеаш всем известным стероидным анаболическим препаратам ШзелЬ^ Е., (Зсичкл 8., 1950; Цуап Л .,

РЛДШКТ'/ШНООТЬ 1з1:Д1СА ['А «ко..™*«)

40 30 '¿О К) П О 10 2,0 5,0 4.0 % -- _----

1Ш печень | Ш. сеэда_

* )

« I. гагзпачкь | | ^аЛИюТя»)

(И

Глс.2. В-епяннз ---^пегеронг, (Э), счлек^озида (С), •Зурк^оус;.'":;^ \7) и нгрс&зла (Н) :-л 1»ггг«г»«г.ооть вклочекил '1<*С-&....>...->.с:сг.ог белки внутренних органов и скелетной мьаяцы (тп/тт/мг) крк<'-" самцов - в завистмости от возраста и гормонального статуса оргд-аивха (2 к кинтраяо);

Звеацоч!?а - дссговерносгъ иазяип*-.:? по сравсег. * ~ (р<0.05). •

Hoffmann-В., 1978; Mitchell J., Wilsort M. ^188?; 6rokett B.H. et al.,'1992). ^

Фитоэкдистерокды в оргаакзке крыс-самок проявляли анаболическое действие, характеризующееся теми же закономерностями, что и у самцов. При этом они, в отличие от неробола, не оказывали избирательного утеротроянсго действия. Под влиянием экдистерона и тур-кестерона отмечалась стимуляция бизскктеаа белка в матке в той же степени, как и в других органах зшеотных соответствующих возрастных групп. Следует также отметить» что как в опытах на кры-сах-саыцах, так и на крысах-самках фитоэкдистероиды (при введении достаточно широкого диапазона доз:1-50 мг/кг) не проявляли тимо-литическэго эффекта, достаточно вурахекного у веек известных синтетических производных тестостерона и его аналогов { Рогоз-•кин в./., 1988; Чермвых н.с. иду., 1с50; Kochaklan .C.D,, 1976).

Фитоэкдистероиды и стеранаболы различным образам влияли из эндогенны:": гормональной фон животных (крыси-гамцц мессой li?0-P.00 г), что отражало неоднозначную роль желез внутренней секреции в реализации их биологических эффектов. В этих опытах зкдистерон незначятйхъно отамуап-павая в^пэб^тку СТГ и тестостерона, метанд-ростенолон, напротив, резко угнетал их поступление в кровь (осо-öoimo при дадтешк»« . Ur.r»?-.дчбо четких закономерностей

в динамике 'содержания инсулина под действием препаратов' не обнаружено, олнвко, имептся- наблюдения, что зкдистерон в отдельных случаях способа? повышать его содер»,ан'"Э в ялаеме крови (Скосыре-ваО.В,, 1683), Экдист&рон и аетаядростанодон (в большей степени) окайЫБ^^п одконаправляяиоо дзйе?вяе ш соде^-аяка в пзак.** кроьи кортикостерона. И в тем, и другом случае отмечалось его кратковременное повышение, что», по-видимому, являлось фактором, способствующие ускоренной }зоГшшгц>т ютгЗолкчзЬаос 'ресурсов у животных.,' необходимых для интенсификации биосинтеза белка в ответ на поступление в оргакйВв! «тик еое&йигний.

Выявленные особенности в проявлении фитоэкдистероидащ и сте-рапаболами анаболизирующего воздействия на организм высших животных во многом объяснялись различным,-субклеточным механизмом действия этих соединений, В опытах на ьг.л'ах было установлено» что стимуляция виаовдезд белка под действием ф.п'озкдистероидов т связана с их влиянием па пути передачи генетической информации, а ргализуется на цитоялазматки^ском уровне. Днабодич скин же эффект стср&изйолов, как собственно и половик rc-pmxzz (МеЗиуо-

Рис.3. Влияние фитозкдистероидов и иеробола на массу органов содержание в них белка у крыс самцов в зависимости от возраста в гормонального статуса организма (п=6-8).

Л - взрослые половозрелые, Б - непрюьэзрелые; 1 - г^йт**^. 2 ■ зкпястерон, 3 - еаленеозэд А, 4 - ^ркесгерон, 5 - котла, язв^-дочка - лостовврвосгь различна ко ск-чшюа с «огггроьь * (о-')-ш^.

ринг У., 1979; Rajn V.S,, Reddy P.R.K., 1984) связан прежде всего с влиянием на синтез РНК, которое лишь впоследствии приводит к ускорении процессов трансляции. На это указывают многочисленнее результаты опытов, полученные нами как в системе in vivo, так и in vitro.

Так, фитоэкдистероиды, в отличие от стеранаболов, продолжали оказывать выраженное стимулирующее действие на белковый синтез после предварительного введения животным актшюмиции» Д, избирательно блокирующего синтез ДНК-зависимых РНК в клетках млекопитающих (табл.2). Кроме того, повышение фу*>кцвооды<о& ¿¡ъкгяссм полирибосом клеток печени хиво&шх; ьолучааищ« ф::?&5;;дес:гсро5да, определяемсё нами по возросшей интенсивности включения метки в пептиды в бесклегочной системе белкового синтеза, а также непосредственно по уменьшению временя сантеза средних белковых молекул (Сыров В.Н., 1SM, 1985), ке сопроБодаяось, как ara было в случае введений ргеранаболов, изменением m сещшоптатотщ профилей в линейном градиенте плотности сахарозы. Соотношение между транслирующие и нетранслирующим материалом у животных, обработанных экдисгероном и туркестероном, составляло 79.4:20.6 и 79.2:20.8 и практически не отличалось от соответствующего показателя контроле них s"sc?«ük (79.0-ро.i), под действием же метилавд-ростендкола и неробола это соотношение существенно возрастало (86.1: iíj.íi и 03.2:11.3) ьслгдстг;-:? угаатчения доли полирибосш (константа седиментации > 10&S) и уменьшения содержания димеров и моиомероз.

Отсутствие у фитозкдистероидов регулирующего влияния ка транскрипционные-процессы у высших животных в ходе синтева белковых макромолекул было подтверждено при исследовании фармакокине-тики ог-нозгто представителя этого ряда - экдистерона ( Джухаро-ва М.Х. и др., 1&8? ), В специальна опытах установлено, что 3Н-авд,;о1;ероЕ ке сбпяя**'* оротюггом к ядрам клеток млекопитающих (шли-самцы кассой ¿0 г, и в uvjuií.í<. oï мужских половых гормоноа и их аналогов (Сергеев П.В. и др., 1971; Templeton J.F. и др., 1981) обнаруживается в значительных(количествах лишь в гиалоплаз-t.ie. Не выявлено тж«е характерного для производных мужских половых гормонов (Крылов ю.ф. и др., 1S87) й8биратеж<яого накопления ^Н-акдистерона в андооген-зависимых органах мишенях-.

Рее эти результата"однозначно свидетельствуют о способности «.чгоэкдистароидоБ сдаадулярова'гь бкосинтео белков a организме вш-

' - 17 -

îsïr-t жвотяых -только -на фоне юс renew цеска детерминированной индукции. Поэтому действие фйтоэкдистероядов а условиях целостного организма и отлетается "гарисничинм" течением анаболических реакций во всех оргачах и тканях, отсутствием каких-либо избирательных органотропных эффектов. ■ Анаболизируюцее же влияние дзругае.тсп тестостерона, видоизменяясь в количественном отношении, тем не менее качестзекао характеризуем той же специфичность» действия, что н у природных андрогеноз (Узбекова Л.Г., 1374; Сергеев П.В. и др., 1991; Kochaklcn C.D., 1963; Dumeiov N.W., et al., 1.985; Bates P.C., et al., 1987).

Таблица 2

Влияние фитоэкдистерондоя и сторьизЗолоа на включение мечевых аминокислот в общие белки тают т&та печени мьией (M4jn, п»9)..

Условия опыта глздчэактиш!ссть о5ш.его белка, ида/мия н<и 1г тг-'-^ли

без продзср:1тг»лг-пой обработки актиномицином Д поело обработки актиномицином Д

Контроль Экдистерон 2-Дезокси-окдистерон «-Экдизон Сйленеозид А Стенеозщ Е Циасгерон 22-Ацетилци-астерон Туркестерон Тетраацетат туркестерона йнтегристе-рон А Метиландрос-тендиол Неробол 138466±2447 228633+3538 Ш 533И872 . ' 15820Q41629* 235150+7167" 19575041396* 241750±Н522^ 220166+2353"_ 136791±3349^ 52440013251* isssie+a^M" ■ 153483*2187"* 22896645740* . iesa5o±2os5* 23368342342« 2131834417i*

26451246012* 25525013798" 19253341886* 269250*6926* 24977044275* 24366643405* 19108341854" 14143345038

28412045479* 14411243046

Примечание, а - достоверность различий при р < 0.001, ** - при р < 0.01,

Влияние фйтоэкдистероадов на бежовый обман в организме сопровождалось , как и в случае введения стероидных аяабсяйчэских. препаратов, целым рядом довольго. характерных сдвзгое с других, тесно сопряженных с ним метаболически* превращениях.

Их действие на углеводный обмен в первую очередь проявлялось заметны*.! гпотдесмючдоаа! эффектом, величина которого сс-'-дас'. прямо пропорциональней величине аяабо-шческсг! акпгзкоегм. Тгк.

если «-зкдизон, 2-дезскси-0-зкдизон, 2-дезоксиэкдистерон и другие соединения, проявляйте слабый белоксинтезирующий сффект, понижали уровень сахара в крови животных после недельного введения на 7-12% (по отношению к исходному), то такие высокоакткыше в плаке стимуляции белкового синтеза соединения, как зкдистерон, силенео-зид А, циастерон, туркестерон и полиподин В оказывали гипоглике-шчесгклй в^Фзкт, разный 15-20% (р < 0.05). Эти же соединения проявляли и заметное сахаросншшацое действие у зивотгт с гииокса-новш диабетом. Эедистерон, силенеозид А и туркестерон понижали в результате недельного введения содержание глюкозы в крови у ал-лсксглдиабетичсских крыс с исходным уровнем гликемии до 250 мг1 на 28-33%, а у крыс с исходным уровнем до 400 urZ - на 23-242 (р<0.05). Аналогичное действие оказывал и неробсиг, понижая содержание тлаковы в крови иитакетшх аивотвых на 16%, а.у крыс с диабетом - на Ы.7-28% (р<0.05). В нескольких сериях экспериментов нами было установлено, что гипогликемическкй эффект фитоэкдасте-роидов и стеранабодов определявшей, в oanoshoii, увеличением потребления глюкозы тканями (Косовский M.J1., Сыров В.Н. и др., 1990). При этом обращало на себя. внимание, что. в органах и ыьшцах иивотяых, люлу^^йд исх X'e'Ä-" irpen-".""vr;;, наблздапось постоянное увеличение ОВД MK/UBK (на 5-10 мВ), а расчетная величина эксцесса лактата ьрксбр&!ала р-'ока о^яда^гльаое значение. -'-Подученные данные убывали на усиление под действием фитоэкдистероидов и нероЗола азро&Г-а процессов отептт в организме. Важно отметить, что в этих слыт-аа к» Ьбзюрух.з*аЛэсъ уменьшения углеводного резервз в органах и якшгах. Более того, многократкое введение последуе«нх ве^ств, кек npatnaoi -привода:^ достлзвргоау увеличению содержания гликогена .в печени, сердце и m.tibialis anterior jia 31-4ÖX' (р<0.05).

Фюшкдис^р^^дыГ'^ Höpo«^>ii, благоприятно- влияли на энергетический обмен, способствуя усилению синтеза и повышению активности тп^еат >ъ! чц^'пгнуглш ь äi-ил процессах. Экдистерол повышал активность глютаматдегидрогеназы на 45% (р<0.05),^туркестерон - iia 58Х'':'Чр<0,02) ,"5;неробол - на 18% (р<0.25). Активность су^ишатдегидрогенази и сукцинатоксидаеы дыхательной цепи митохондрий печени у г-рыс, ;;случ-£ыж »кя,;старса была на 33 к 42.% (р<0.01), туркеотероа - на 38 и 23? 'jkü.05) и неробол - на 71 и 38% (рсС.01) вше, чем в контроле. Активность НА/7"И- .дегидроге-назиых п НАД 'Н-оксида*-:, ui: систем кембрег митохондрий увелмчива-

лась в этих же пределах. В результате повышалась интенсивность окислительного. фосфорилирования и увеличивалась выработка макро-зргических фосфорных соединений.

Влияние фитоэкдистероидов на показатели липидного'обмена характеризовалось превде всего гипохолестеринемическим и гипотриг-дицеридемическим действием. При этом в сыворотке крови крыс также постоянно определялось увеличение количества СЖК. В отдельных случаях, как, например, при 21-дневном введении циастерона и тур-кестерона это повышение, составляло -i8.7 и 55% (р<0.05). В печени крыс,- получавших зкдистерон, силенеозид А, циастерон и туркесте-рон в течение 14 дней, общее содержание липидов снижалось на 20.4-33.4%, холестерина - на 15.3-21.4% и триглицеридов - на 24.9-31.6% (все изменения достоверны, р<0.05).

Достаточно эффективным гиполипидемическое действие фитоэкдистероидов выглядело и в условиях тритоновой гиперлилидемии. Зкдистерон, силенеозид А, циастерон и туркестерон существенно препятс-гвогадя нарастанию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови крыс после введения им тритона WR-1339. В результате содержание холестерина в сыворотке крови у опытных животных било соответственно на 32.S; 36.5; 30.9 И 47%, а триглицеридов на 24.8; 23.2; 31.S и 39.3% ниже, чем у контрольных (р<0.05). Выявлено также благоприятное влияние исследуемых фитоэкдистероидов ила содержание фосфолипидов в органах, особенно в условиях патологических сдвигов их фракционного состава. Все обнаруженные изменения в ли-пидном обмене, происходящие под действием фитоэкдистероидов, так-*е имели много общего с индуцируемыми стеранаболами (Doyle А.Е. et al., 1974; Applebaum-Bowden D. et al., 1987).

Зкдистерон и туркестерон во ecöx специально поставленных экспериментах оказывали заметное антиоксидантное действие. В системе In vitro они ингибировали процесс развития желееоиндуцируемой хе-милюминесценции в гомогенатах печени крыс (их антиокислительная активность равнялась 3.3 '102 и 2.8 •102М-1). В опытах in vivo эти препараты достоверно снижали в печени крыс (получавших их в течение 14 дней) количество ВДА - одного иа конечных" продуктов ПОЛ на 32.3 и 31.SZ (р<0.002). аффект неробола в этом случае составил 23% (р<0.01).

Довольно важной чертой биологического действия фитоэкдистероидов в организме высших животных, как и стеранабаков (Лещинский Л.А, и др., JQ78), было Tá'íae их четкое кялш!-Фиксирующее дейс-

твие. Экдистерон, циастерон и туркестерон при месячном введении красам (180-200 г) увеличивали отношение Ноет./Иаобщ. в миокарде на 10-19%, неробол повшал это отношение на 11,6% (все изменения достоверны, р<0.05).

Благоприятные сдвиги, • вызываемые фитоэкдистероидами в обмене веществ у экспериментальных животных, как правило, сопровождались и заметным улучшением их функционального статуса. В этом отношении фитоэкдистероиды также напоминали стеранабоди, хотя, естественно, имели .ряд своих, иногда достаточно выраженных стл:гчитель-ных особенностей. Так, фитоэкдистероиды оказывали в отличие от стерондных анаболических препаратов выраженное тонизирующее влияние, что проявлялось укорочением времени действия сьот^орных средств (хлоралгидрата и гексенала) в опытах на мышах, ускорением времени выработки условно-оборонительных рефлексов в одигач т крысах, активирующим влиянием на ЭЭГ-показатели в опытах на коликах. Кроме того, фитоэкдистероиды, аналогично деривата« тестостерона, повышали сократительную способность миокарда, улучпап; функциональное состояние печени, мышечной ткани и других органон и систем. Особенно четко действие фитоэкдистероидов, как метаболически активных средств с преимущественным влиянием на биосинтез белка, проявлялось при патологических состояниях, в основе которых лежали серьезные, многопрофильные нарушения катаболическогс характера.

Одним из наиболее показательных в этом отношении примеров является способность фитоэкдистероидов предотвращать последствия стрессирующего воздействия на организм животных, обусловленногс чрезмерным мышечным напряжением, вызванным их 16-ти часовой иммобилизацией в положении на спине (табл. 3). Как видно из представленного материала, экдистерон й туркестерон превосходили в этих условиях по своему адаптогенному эффекту известное средство -экстракт элеутерококка. Неробол же по основнш исследуемым параметрам .че проявлял позитивного действия.

Данные, во многом перекликающиеся с результатами изучения протективного действия фитоэкдистероидов при иммобилизациошюы стрессе, получены и в других сериях экспериментов. В первую очередь, хотелось бы выделить те, в которых фитоэкдистероиды, повышая резистентность организма животных к воздействию физических нагрузок, за счет улучшения пластического и энергетического обменов (Сыров В.Н. и др.,1988) проявили себя'эффективными средства-

Теплица а

Влияние-фитсэкдистероидов, экстракта элеутерококка и неробола на некоторые проявления реакции напряжения у крыс, вызванной их 15-часовой иммобшгизациеи в положешп на спине (М±т,- п=8)

Условия опыта Интактные животные СТРЕСС

Контроль Зкдистерон Тургастерсн Экстракт Иеробсл Злеутероко.«ка j

Надпочечники,

мг/100 г 22.АН. 1 Аскорбиновая кислота надпочечников, urZ 38041Э.1 Холестерин надпочечников, мгХ 27734199 Тимус, мт/lOOr 273+17.1 Селезенка

23.841.2* 23.3±1.4** 24.541.5** 25.641.5 200416.8* S0S412.0*'** 292411.6*'**

•т/100г Печень,

ыг/100г Гликоген печени, ыгХ ЩА печени, нмоль/мг белка Количество изъязвлений в желудке

бб2±зз.е .

53654184 2109±60.0

173410.6* 21844.5** ** 4 2284И.З*' ** .362411.8* 464417.8*'** 498417.0*;** 38774194* . 48184155*' ** 50934182**

243±11.0*' **

1858484* ^ 21346.5*'**

418+13.9*'**

43354155*

1147+49.7* 1859466.1*'** 1926+59.1*'** 1483±80.4,>*

0.45140.02 0.75440.06* 0.515±0.03** 0.531±0.02*

2.140.61

0.640.26

0.540.26*

0.65740.04" 0.940.29

27.841.1" •

218418.S*

1603487,3* 16546.3*

394420.4*

47124168*' **

1597483.9*'**

0.68440.03* 0.540.27**

Примечание. * - достоверность различий (р < 0.05) с показателями интактных животных, ** - с контролем

ми купирования развивающегося утомления. Следствием. этого было значительное увеличение под их влиянием продолжительности выполнения животными динамической работы.

Так, экдистерон, силенеозид А и туркестерон повышали продол-жителность бега мышей по "бесконечно-движущемуся канату для лазания" на 65.2; 67.5 и 72.3% (р<0.05). Эффект экстракта элеутерококка составлял 40.6 (р<0.05), а эффэкт другого известного стимулятора растительного происхождения сапарала - 46.8% (р<0.05). Ме-тиландростендиол и неробол стимулировали в этих условиях работоспособность на 79.3 и 86.8% (р<0.05).

Сходное действие оказали и все исследуемые препараты на продолжительность плавания мьигей до полного утомления. После введения зкдистерона, силенеозида А и туркестерона опытные животные плавали на 50.8; 52.9 и 69.5% дольше, чем в контроле (р<0.05).

* Экстракт элеутерококка и сапарал оказывали эффект равный 20.2; 25.7%, а метиландростендиол и неробол - 77.Б; 83.9% (р<0.05).

Еще более важные с практической точки зрения результаты были получены при изучении фитозкдистероидов в тех случаях, когда их стимулирующее действие рассматривалось или на фоне уже развившегося утомления или на фоне повышенной работоспособности в результате длительного "тренировочного процесса". В первой серии экспериментов крыс (180-200 г) с грузом в 6% от общей массы тела подвергали принудительному плаванию (Ь° воды - 27-28°С) до полного утомления дважды - до и через час после введения исследуемых препаратов. Эти опыты показали, что у контрольных животных время повторного плавания заметно уменьшалось (на 25.2%, р<0.05). У животных же, которым вводили экдистерон, силенеозид А и туркестерон время продолжительности второго плавания по отношению к первому достоверно увеличивалось на 27.8; 29.1 и 34.3% (р<0.05), соответственно. В этом случае стимулирующее работоспособность действие фитозкдистероидов также было выше, чем у экстракта элеутерококка и сапарала, эффект которых составлял только 10.9 и 17% (р>0.05). • ,

Во второй серии экспериментов было установлено, "»то длительное введение зкдистерона и сапарала крысам, находящимся в "тренировочном режиме" (30-минутное плавание черев день в течение 2-;; месяцев), как и в предыдущих опытах существенно увеличивало их общую физическую выносливость. Максимальная длительность плавания у крыс, получавших экдистерон через 14, 28 и 42 дня была досто-

верно Еше, чем в контроле на 22, 2? и 100%, а у получавших сапа-рал на 6 (р>0.05), 32 и 77% соответственно. Все приведенные данные свидетельствуют, что способность фитоэкдистероидов повышать адаптационные возможности организма носит универсальный характер. Наиболее активные из них непосредственно по антистрессорной активности превосходили неробол, экстракт элеутерококка и сапарал. Их же актопротекторный зф$ект проявлялся слабее, чем у стеранабо-лов, но, как и в первом случае, замётке превосходил таковой у стимуляторов растительного происхождения.

Исследуемые фитоэкдкетероэды, корригируя нарушенный иезневый метаболизм и улучшая показатели жизнедеятельности всего организма при явлениях стресс-синдрома и физического утомления, также проявляли выраженное фармакотерапевтическое действие в условиях' экспериментального моделирования некоторых патологических состояний, характеризующихся преимущественным поражением отдельных органов и систем..Та?, экдкетерон, силенеозид А и туркестерон оказыьали выраженное лечебное действие при экспериментальной адреналиновой миокардиодистрофии за счет нормализации содержания в сердечной мышце гликогена, креатинфссфата, адениянуклеотидов. Значительно раньше, чем в контроле, под их влиянием восстанавливались окислительно- восстановительный потенциал, электролитный баланс кардио-миощ1тов и соответственно этому показатели биоэлектрической активности сердца. Терапевтический эффект фитоэкдистероидов при данной патологии был более выражен, чем у нерсбола.

Экдистерон и туркестерон понижали у кроликов с атеросклерозом содержание холестерина в сыворотке крови на 40-55%, р<0.05 (з контроле 12ЬЭ±213 мгХ, в опыте соответственно 748±75 и 5б4±64 мгХ) и триглицеридов на 27-33%, р<"0.05 (в контроле 690±48.7 мг%, в опыте - 506±35 и 464±40.9 мгЖ). Аналогичное действие наблюдалось в аорте и печени животных.

В условиях экспериментального гепатита (табл.4) фитоэкдисте-роиды способствовали залетному понижению активности сывороточных ферментов - аланин- и аспартатаминотрансфераз, устраняли явления гипопротеккемии, ингибировали процессы ПОЛ, улучшали углеводный обмен в печени (в условиях хронического гепатита фитозкдистероиды также существенно препятствовали развитию жировой инфилътрации печени). У крыс с гепатитом наблюдали четкое корригирующее влияние фигогкдистгроидов на активность яалиферментяых систем мембран митодокдруй (а полной нормализацией некоторых из них), повышение

Таблица 4

Влияние фитоэкдистероидов и неробола на течение острого токсического поражения печени у крыс, вызванного cci4 (Mim, п=8).

Услозия опыта

Дни введения препаратов

Исследуемые показатели

Сыворотки крови

АЛТ I ACT

толь ЛВК на 1 мл сыворотки за 1 ч инкубации

Печени

Белок,rZ

}.1ДА> нмоль на 1 мг бел.хз

Гликоген, urZ

ОВП МК ,мв ГШ

Интакткые животные СС14(контроль) СС1а + 3

CCU + ц CCU + т

СС1д (- н

0.96±0.08 3.98¿0.36* 2.71+0.18* 2.48+0.10* 2.5910.15* 3.36+0.23

1.5410.12 2.67±0.20 2. COW. 14" 1.97Ю.16* 2.04Ю.14* 2.27±0.17

6.910.07

5.8+0.23*

6,5+0.13*

6.4Ю.15*

6.710.13

6.3+0.13*

0.500+0.03

1.125+0.09*

0 776Ю.04*

0.785Ю.04

G.7901Q.03*

0.844+0.04

2054±152 „ 992+94.8" 1302197.0* 1279174.0 1331И25 -1038195

-252.5 -266.3 -257.4 -257.9 -257.4 -262.5

СС1л(контроль) -

СС14 + э 7-

ССЬ + Ц 7

ССЦ + Т 7

CCI4 + Н 7

2.9310.15* 1.5010.14 * 1.55+0.17*' 1.47+0.17*-2.24Ю.26*-

2.0510.11* 1.6310.09** 1.69Ю. 03** 1.6710.12* 1,9810.08

б. 2Ю. 10* 6.710.14* 6.7+0.07* 6.9Ю. 07* 5.610.09

0.822+0.05* 0.548Ю.05** 0.65210.06*-0.53310.04** 0.722+0.08*

1380195 . 1708±79 1670164.4* 1822167 * 15821100

-263.1 -255.1 -255.9 -254.2 -260.1

ССI4(контроль) CCi/i + Э 14

ССЦ + Ц 14

СО] 4 + СОН +

14 14

1.73Ю.19* 0.9710.10** 1.08+0.12** 0.9810.11* 1.2610.10*-

1.6810.07 1.50Ю.06 1.5210.07 1.5210.07 1.65+0.04

6.610.12* 6.9Ю.08 6.910.11 7.1±0.04 6.810.08

0.63010.04* 0.43910.04** 0.£2510.03^ 0.47610.02** 0.52710.03

1774154 ,

2064164.3*

1949164

2144163**

2013+60

-257.9 -253.0 -253.6 -251.6 -255.5

Примечаний., 3 - схдкстерон, Ц - циастерон, Т - туркестерон, Н - неробол. Одна звездочка -достдзерЪэст!» различий (р<0.05) с интактяым контролем; дз? - с соответствующей группой

х стабильности и устойчивости к действию экзогенных повреждающих ¡акторов (воздействие тепла, логических ферментов - фосфолкпазы ,2 и трипсина). В результате у животных с гепатитом (особенно с :роническим), получавших фитоэкдистероиды, процессы окислитедыю-•о фосфорилирования в печени также восстанавливались в значитель-ю более ранние сроки, чем в контроле. Все зто позитивно сказа-юсь на таких специфических функциях печени, как интенсивность :екрецпи :.<елчи, обмен .билирубина, синтез желчных кислот и экскреция холестерина (рис.4,5). В целом фармакотерапевтический эффект $итоэкдистероидов при гепатите (остром и хроническом) был сравним з таковым у неробола, причем по отдельным параметрам дате выглядел более предпочтительным. Особенно следует отметить, что все исследуемые фитоэкдистероиды, в отличие от препарата сравнения, способствовали у крыс, затравленных ССЦ, быстрому восстановлению холато-холестеринового коэффициента, сниженного в контроле, до его уровня у интактных животных. Это свидетельствовало о значительном улучшении под влиянием зкдистероидов ходестерин-стабили-анрувдих свойств желчи, ведущей к повышению устойчивости в ней холестерина и уменьшению возможности образования желчных камней (Смирнов К.В., 1990).

Фитоэкдистероиды (зкдистерон и туркестерон) на одну-две недели раньше, чем в контроле, восстанавливали в наших опытах диурез и канальцевую секрецию у крыс с экспериментальным нефритом. Возможно, что. стимуляция секреторной активности канальцевого эпителия этими соединениями обусловливалась, как и в случае введения стеранаболов (КтепГе^ Л.В., 1977), их влиянием на биосинтез ферментных систол канальцевьи ¡меток. Фитоэкдкстероиди заметно улучшали течение уремической интоксикации, однако их эффект в этом плане был несколько слабее, чем у неробола.

Убедительно выглядели результаты исследований, показавших способность наиболее активных фитоэкдисхероидов (зкдистерона, ци-астерсна, туркестерона) уменьшать на 28-59% (р<0.05) общее число деструктивных повреждений слизистой желудка, вызванных различными ульцерогенами - резерпином, атофаном, бутадионом за счет нормализации пластических процессов в его тканях. Противоязвенная активность нерсболга, составляющая в этих тестах 30-56% (р<0.05) была практически идентичной исследуемым препаратам.

К другим лечебным эффектам фитозкдистероидов (циастерон, зк-джлерон), обусловленным усилением метаболических процессов з

7 »в

ЮС 5о-

100 ¿0 О

%

/00 50

¡а си

Рис.5

Влияние исследуемых препаратов на скорость секреции желчи (в мг/мин на 100 г массы тела за каждый час опыта - слева) и общее количество выделившейся жехчи аа 4 ч (с мг на 100 г - справа) у крыс с острым токсическим гепатитом на 3-й (а), 7-й (б) и 14-й (в) дни их введения (п=8). 1 - интактные животные; 2 - контроль (ССЦ); 3 - ССЦ+ экдистерон; 4 - ССЦ+ туркеитерон; 5 - ССЦ+ цкастерон; 6 - ССЦ+ неробол.

Ргс.5. Влияние- исследуэмых препаратов на содержание билирубина (I), желчных кислот (II), холестери-ка (Ш) и вьяичвну хсзато-холеетеринового коэффициента (IV) в кегчи у крыс с сстрш токсическим генатлтсм (в % к соответствующим показателям интактких кивотгых) на 3-й (а), 7-й (б) и 14-й (в) дни ' 1 - контроль (ССЦ); г - ССЦ+ экдистерон; Й - ССЦ+ туркестерон; 4 - ССЦ+ аиас-

их введения (п=>8),

- г? -

зрганизме (и прежде всего протеосинтеза) относится также доволь-со быстрая регенерация кожных покровов на месте нанесения раневого дефекта и более быстрое, чем в контроле, заживление переломов костей у крыс. И в том, и в другом случаэ эффект изучаемых соединений был близок к соответствующему действию неробола.

Фитоэкдистероиды (экдистерон и туркестерон) в острых опытах на кошках при введении в дозах 1-10 мг/кг незначительно (10-15 им рт. столба) и кратковременно (15-20-'минут) повышали артериальное давление, что сопровождалось увеличением частоты дыхательных движений. При возрастании дозы фигоэкдистероидов до 50 мг/кг отмечалось .понижение АД на 16.7-22.6%. Снижение АД сопровождалось увеличением амплитуды сердечных сокращений, действие сохранялось 10-15 минут. Эти же соединения, в опытах по изучению их острой и хронической токсичности,. показали полную безвредность для организма высших .тавотных. В специальных тестах было установлено, что они не обладают тератогенными, мутагенными и канцерогенными свойствами.

Полученные результаты послужили основанием для разработки на основе зкдистерона лекарственного препарата, который под названием эвдистел (ратибол) проходил клинические испытания в различных медицинских учреждениях Москвы, Санкт-Петербурга, Киева и Ташкента. Экдистен показал себя перспективным средством для использования у людей со сниженным обида тонусом при работе в экстремальных условиях, при лечении больных с астеническими состояниями и явлениями общей слабости, связанными с понижением уровня биосинтеза белка е организме. Препарат улучэаз обменные процессы б сердечной мыице при ишьыической болезни сердца и инфаркте миокарда, оказывая лечебный эффект у больных с гейатитом, язвенной болезнью желудка и 12-перстнои кишки, заболеваниями почек, инсулинсзависимьм сахарным диабетом. Заслуживает внимания также факт повышения под действием экдистеяа переносимости тренировочных нагрузок спортсменами.

Экдистен, применяемый в ряде случаев по тем же показаниям, что и стеранаболы, не сказывал в отличие от них характерных гормональных с>!фектов. В отличие от других метаболически активных средств (мотклурацил) или стимуляторов растительного происхождения (сзлграл) он проявлял более выраженное фармакотерапевтическсе действие.

- Ев -ВЫВОДЫ

1. Фитоэкдистероиды, выделенные из центральноазиатских растений родов'Rhaponticum, Si lene и Ajuga, проявляют в организме вис-ших животных выраженное белково-анаболическое действие. Под влиянием этих соединений возрастает масса тела, внутренних органов i скелетных мышц ( с увеличением ь них содержания белка), повышается общее содержание белка в сыворотке крови, стимулкруеюя зрит ропоэз. Активация белкового синтеза под действием фитоэкдистерои-дов у молодых интактных крыс значительно более выражена, чем ' взрослых половозрелых особей.

2. Эффективность фитозкдистероидов как анаболически активны; средств, при сохранении общей стереохимии стероидного ядра, значительной степени зависит от количества и расположения гидрок сильных групп в молекуле, их трансформация в ацильные ияи изопро-пилиденовые группы сопровождается понижением анаболической акт; в ностк.

3. Наиболее активные из изученных соединений - туркестерон циастерон, силенеозид А и экдистерон в опытах на интактних живот ных в целом оказывают эффект, сходный с анаболическими стероидны ми препаратами - метиландростендиолом и нероболом, однако, в от личие от них, фитоэкдистероиды не проявляют избирательного анабо лически-органотропного, андрогенного, тимолитического, антигена дотропного, утеротропного действий, анаболическая активность фи тоэкдистероидов слабо проявляется на кастрированных животных.

4. Разница в действии фитозкдйстероидов и стеранаболов объяс няется неоднозначным механизмом регуляции этими соединениями син теза белка у млекопитающих. Эффект фигозгсдисгеровдов не связан их влиянием на синтез ИРНК, а является лишь отражением ускорена трансляционных процессов. Соответствующее действие стераааболо направлено прежде всего на транскрипционные процессы с последую щей генерализованной стимуляцией синтеза белковых макромолекул н цитоплазматическом уровне вследствие увеличения количества и ач тивности полирибосом.

5. Фитозкдистероиди (особенно туркестерон, циастерон v гкдис терон) вызывают благоприятные сдвиги в углеводном, липидном электролитном обмене: под их влиянием понижается уровень глюкозы холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, при достаточно вь раженном увеличении содержания CÁK и фпсфолкпидов. 3 органах тканях происходит смешение свп мк/пвк в сторону аоробкоза, , jiobü

шается содержание гликогена, уменьшаются соотноиения холесте-рин/фосфолипиды и триглицериды/фосфолипиды, отмечается калий-фик-сирующее действие. Фитоэкгчотероиды в опытах in vitro и in vivo проявляют антиоксиданткый эффект.

6. Введение фитоэкдистероидов приводит к перестройке функционирования митохондрий печени, направленной на повышение интенсивности окислительных процессов и увеличение выработки макроэрги-ческих фосфорных соединений, что обусловливается усилением синтеза и возрастанием активности полиферментных систем мембран митохондрий, повышением их устойчивости к действии экзогенных дестабилизирующих факторов.

7. Фитозкдистероиды (зкдистерон) приводят к качественным и количественным изменениям гормонального гомеостаза, смещая соотношение инсулин: кортикостерон-.СТГ: тестостерон, обеспечивающее сбалансированность метаболических реакций в организме, в сторону преобладания анаболических процессов над ¡сатаболнческими.

0. Происходящие под действием фитоэкдистс-роидоз позитивные сдвиги в состоянии обменных процессов у теплокровных, сопровождаются заметным улучшением их.функционального статуса, проявляющемся активизацией деятельности ЦНС, повышением работоспособности, возрастанием адаптационных возможностей организма к стрессирующим воздействиям внешней среды.

9. Фитозкдистероиды корригируют нарушенный метаболизм в различных органах и тканях при многих патологических состояниях (ми-окзрдиодисгрофия, токсические'поражения печенн, почек, анемия, деструктивные изменения слизистой желудка, наружных кожных покровов, переломы костей) и способствуют восстановлению их физиологических функций.

10. Фитозкдистероиды малотоксичны, не обладают побочными эффектами и являются перспективным классом природных соединений дхя создания на их основе лекарственных препаратов, сказывающих нормализующее влияние на ослабленный или патологический измененный обмен веществ. Разработанный нами на основе зкдистерона лекарственный препарат зкдистен в настоящее время широко используется в клинической и спсртивко-медицштаюй практике.

Основные результаты диссертации отражены в следующих работах:

1. Научные статьи:

1. Аарафова Р.А., Сыоов В.Н. Общее действие, токсичность и -

- so -

изменения микроструктуры внутренних органов и тканей экспериментальных животных при длительном введении экдистерона // Фармакология природных соединений. - Ташкент: "ФАН" УзССР, 1979. -С. 147-153.

2. Сыров В.Н., Курмуков А.Г., Султанов М.Б. Оценка анаболического действия фитоэкдизонов и их 6-кетоаналогов в опытах на крысах-самках //Докл. АН УзССР.- 1981.- N3.-С.31-33.

3. Тажмухачедова Ы. А., Фзбрина Л. Г., Хушбактова S.A., Сыров В.Н., Султанов М.Б. О биологической активности интегристе-рона А // Докл. АН УзССР. - 1982. - N 2.- С.30-32.

4. Сыров В. Н., Хушбактова З.А., Абзалова М.Х, Султанов М.Б. О гиполипидемических и антиатеросклерогических свойствах фитоэк-дистероидов// Докл. АН УзССР.- 1933. - N9.- С.44-45.

5. Сыров В.Н. К механизму анаболического действия фитоэкдис-тероидов в организме млекопитакигда // Биоа.науки.- 1034.- N11.-С.16-20.

6. Сыров В.Н. К механизму действия стеранаболов //Докл.Ai i УзССР.- 1985. - N1.- С.48-50.

7. АлматовК.Т., Ташмухамедова М. А., Хушбактова 3. А., Сыров В.Н., Абидов A.A., Султанов М.Б. Действие экдистерона, туркес терона и неробола на дыхание и окислительное фосфорилирование митохондрий печени крыс при токсическом гепатите.- Мед. журн. Узбекистана.- 1935.- N9,- С.69-71.

8. Ташмухамедова М .А., Алматов К. Т., Хушбактова З.А., Сыров В.Н., Султанов М.Б. Влияние фптоэкдистероидов и стеранаболов на активность и стабильность мембранносвязанных ферментов митохондрий печени при экспериментальном гепатите // Вопр. мед.химии. • 1986.- N1.- С.81-84.

9. Сыров В. н., Мельникова'Е. В., Хушбактова 3. А., Султанов М.Б. Некоторые аспекты гепатопротекторного действия фитоэгди-стероидов и неробола //Докл.АН УзССР. - 1S86.- N2.- С.49-51. п

10 Сыров В.Н., Матвеев С.Б., Курмуков А.Г., Исламбеков У.С. Влияние экдистерона и неробола на течение перелома костей в эксперименте // Мед. журн. Узбекистана. - 1986.- N3.- С.67-69.

11. Сыров В.Н., Набиев Д.И., Султанов М.Б. Действие йятоз;;-дистероидов на желчеотделительяую функцию печени в норме и прк экспериментальном гепатите // Фармакол. и токсикол.- 1986.-

С.100-103.

12. Тавмухамедова М. А., Алматоз К. ?'., Хушбактова O.A.. Си-

- 3i -

db B.H., Абидов A.A. Функционирование митохондрий печени крыс ри введении им фитоэкдистеровдов и неробола // Узб. биол. журн.-387. - N3.- С. 3-6.

13. Сыров В.Н., Хушбактова З.А., Халиков Т.Р., Вайсброт В.В., эджиев Б.А. Влияние экдистерона и саларала на функциональные, иохимические и морфологические показатели работоспособности /Узб.биол.журн.- 1988.- ИЗ.- С.61-65.

14. Сыров В.Н., Хушбактова 3, А., Мйрзаев Ю. Р., Балтаев У.А. противоязвенной активности фитоэкдистероидов //Хим.-фарм. журн.

1989.- N4.- С.441-445.

15. Чермных Н.С., Андреев Ю.А., Сыров В.Н. Изменение эндоген-ого гормонального фона анаболическими стероидами // Эксп. и лин.фармакол.- 1992.- N1.- С.40-42.

16. Сыров В.Н., Хушбактова З.А., Набиев А.Н. Зксперименталь-ое изучение гепатопротекторных свойств фитоэкдистероидов и неро-ола при поражении печени четареххлористым углеродом //Эксп, и лин.фармакол.- 1992.- N3.- С.61-65.

17. Сыров В.Н., Ташмухамедова М.А., Хушбактова З.А., Миртали-юв Д. Т., Маматхшов А.У. Влияние фитоэкдистероидов и неробола на юказатели углеводного и липидного обменов и фосфолипидный спектр !ембран митохондрий печени крыс при экспериментальном сахарном табете //Укр.биохим.журн.- 1992.- N4.- С.61-67.

18.-Сыров В.Н., Лубнина Л.В., Замараева М.В., Хушбакто-ia З.А., Гагельганс А.Л. О влиянии экдистерона и неробола на •ранспорт кальция в скелетных'мышцах // Докл. АН РУз- 1994.- N5.-!. 50-52.

19. Саатов 3., Сыров В.Н., Маматхшов А.У., Абубакиров Н.К. -итоэкдистероиды растений рода Ajuga и их биологическая актив-юсть // Химия природ.соедин. - 1994. - N2.- С. 152-160.

20. Сыров В.Н. Фитозкдистероиды: биологические эффекты в ор-'зкизке высших животных и перспективы использования в медицине // Зксперим. и клин.фармакол. - 1994. --W5. - С.61-66.

II, Авторские свидетельства, патенты:

21. A.c. 1312774 СССР. Тонизирующее средство / Абубаки-эов H.H., Султанов М.В., Сыров В.Н. и др. (выдано 22.01.1987 г.).

22. A.c.1Б61263 СССР. Способ лечения иисулинозависимого сахарного диабета /Косовский М. И. , Сыров В.Н., Мирахмедов М.М. и Ф. (выдано 03.01.1990 г.).

23. A.c. 1671322 СССР. Способ получения вещества, обладающего

анаболической активностью "Туркестерон" / Саатов 3., Маматха-нов А.У., Сыров В.Н. и др, (выдано 15.02,1990 г.).

24. Заявка на а.с. N4939206, МКИ 35/77, A6IK 7/100. Спосоi получения вещества, обладающего анаболической активность* "22-Ацетилциастерон" /Маматаанов А.У., Саатов 3., Сыров В.Н. и др. (получено положительное решение 15.06.1992 г.).

25. Патент 113 Республики Узбекистан. Способ получения эк-дистена /Маматханов А.У., Сыров В.Н., Шамсутдинов М.-Р.И. и др. (выдан 8.07.1993 г.).

26. Патент 1751 Республики Узбекистан. Способ получения средства, обладающего тонизирующим,, адаптогенным и актопротек-торным действием 7 Маматханов А.У..Арипов Х.Н.,Сыров В.Н. и др.(выдан 23.05.1994 г.).

III. Тезисы докладов:'

27. KurmukoV A.G., Syrov V.N., Ermishlna O.A. Effects of phy-toecdizones and sapogenin 6-ketoderlvatives on cardiac Muscle metabolism // Journal of Molecular.and Cellular cardiology.- 1980.-Vol.12, Suppl.l.- P.86 (Abstracts of the X-th Heart Congress of the International Society for Heart Research, Moscow, 1980).

28. Syrov V.N., Sultanov M.B. Phytoecdisteroides - stimulant of protein synthesis in mammalia organisms// 2-nd Symposium or Biochemical Aspects of Steroid , Research: abstracts.- Weimar, 1981.- P.64.

29. Сыров В.Н., Хушбактова З.А., Ташмухамедова М.А.< Регуляцю фитоэкдистероидами обменных процессов в организме животных А 1 конференция биохимиков Узбекистана: тезисы докладов.- Ташкент, 1986.- С.72. .

30. Сыров В.Н., Ахмедходжаева Х^С., Хушбактова З.А., Ташмухамедова М. А. Перспективы поиска'и создания лекарственных препаратов на основе фитоэкдистероидов, циклосиверсиозидов, псшифеноло! и дитерпеноидов, выделенных из флоры Средней Азии //VI Всесоюзны! съезд Фармакологов:тезисы докладов.- Ташкент, 1988.- С.362-363.

31. Саатов 3., Сыров В.Н., Хушбактова З.А., Горовиц М.Б., Абубакиров Н.К. Фитоэкдистероиды растений рода Silene, строение i биологическая активность. //XVI Менделеевский съезд по общей i прикладной химии: тезисы докладов.- Ташкент, 1989, Т.1.- С.-482.

32. Сыров В.Н., Хушбактова З.А. Влияние фитоэкдистероидов i тритерпеновых сапонинов на метаболичческие • процессы в мышечно! ткани крыс при физической нагрузке //VI Всесоюзная конференция пс

биохимии мышц: тезисы докладов,- Тбилиси, 1989.- С.240-241.

33. Сыров В.П., Хушбактова З.А. Влияние растительных препаратов на биоэнергетические процессы в организме //Международная научно-практическая конференция - ЭК0ЕИ0ЭН-90: тезисы докладов. -Сочи, 1990,- С.62.

34. Syrov V.N., Khushbaktova Z.А., Tashmuhamedova M. A., Saa-tov Z. Experimental study on biological effects of phytoecdistero-ids on mammals //European Journal of Pharmacology.- 1990.-Vol.183, N5.- P.1753 (Abstracts of the Xi-th international Congress of pharmacology, Amsterdam, 1990).

35. Сыров B^H., Набиев A.M., Хушбактова З.А. Изменение функционального состояния печени крыс под действием фитоэкдистероидов и неробола.// Научная конференция, посвященная 50-лет™ Академии Наук Республики Узбекистан:тезисы докладов.- Ташкент, 1993.-С,37.

36. Syrov V.N,, Khushbaktova Z.A., Usmanova A.S. iOTunomodulating properties of some plant steroids // International Journal of Immunorehabilltation. - 1994.- N1, Suppl. - P.345 (Abstracts, of> the I International congress on

immunorehabilltation. - Dagqmys, 1994).

******

Приношу, свою глубокую благодарность д.м.н., профессору Анвару Гафуровичу Курмукову за рекомендованную тему работы и постоянную консультативную помощь.

.. ? .******

., * -' 1 * '

' X У Л О С А

Rhapontlcum, Silene ва AJuga туркумига кирувчи усимликлардан ажратиб олинган фитозкдистероидларни фармакологии тегеаириш

Сиров Владимир Николаевич

Rhaponticum, Silene цамда Ajuga турларига мансуб булган Усимликлардан ажратиб олйнган фитоэкдистероидлар таъсириви экспери-ментал ^айвонлар органи8мида текшрилганда о^сил-анаболик таъсир-га зга эканлигй анй($ намоён б^лди.

Айнин;са, булар ичида энг фаолларк туркестерон, циастерст (Ajuga turkestanica (Rgl.) Brig усимлигидан), силенесзид , (Si lene brahuíca Boíss усимлигидан), ^амда зкдистеро! (Rhaponticum carthamoides (Viilld.) 113in Усимлигидан) булиб, ин-такт jj айвонл ар билан олиб-борилган тажрибалардз стероид-анаболи; препаратларга (метиландростендиол ва неробол) i/хшаш таъсир этди-лзр. Виро^, улардан фар^и уларо^, фитоэкдистероидлар стероад анаболикларга хос булган анаболик-органотроп, аадрсгек, тимоли-тик, антигонадотроп, утеротроп каби ($ушимча салбий таъсирдарп эга эмаслар. Фитоэкдистероидларнинг анаболик жихатдан фаоллшч бичилган ^айвонларда хам кузатклди. Организмга таъсир зтшш буйк-ча фитоэкдистороидларкинг стеранаболлардан фар^и вуки, сут эми-зувчи ^айвонлар организмига юборилганда улар турли йуллар била;; о^сил синтезини тартибга солиб борадилзр, ^ужайрзда бевосита aPHS1 синтевига таъсир этыай, балки трансляция жараенларк'ш тезлаштк-радилар. Стеранаболлзр эса, даставвал транскрипция кгра§кига таъсир этиб, цитоплазма му^итида асооан о^сил макромолекулаларк синтезини рагбатлантириб борадилар.

Фитоэкдистероидлар организмдаги углеводлар, липидлар ва энергия алмашинувига ижобий таъсир этиб, улар таъсирида цон зардобвда глюкоза, холестерин, ва триглицеридлар ми^ори бирмунча пасайиб, эстерефицирланмаган' ё? кислоталари >$амда фосфолипидлар ыирори я^^ол ортиб борди. Улар таъсирида т^има ва органларда гликоген ми^ори ортди, ^амда сут кислотаси пасайиб, аэроб оксидланш ку-чайиб борди. Холестерин/фосфолипид ва триглицерид/фосфолипид нис-батлари пасайиб, калий микроэлементе йигилиш таъсири \зи щтд этилди. In vitro ва in vivo тажрибаларида фитоэкдистероидларникг антиоксидант таъсири кучаикб, ^ужайра митохондрияларида оксидлов-чи фосфорланиш жараёнлари ижобий тарафга силжиб борди.

Фитоэкдистероидлар таъсирида хайвонлар организмида моддалар алмашинувидаги барча ижобий узгаришлар организмнинг функция1!^ статусихи ижобий тарафга силжишига олиб келди ва марказий нерв системаси фаоллиги, организмнинг иш ^обилияти укамда талики му^ит-нинг iioijyjiciít таъсирларига куншша ^осил ^илиш имкониятлари ортита намоён булди. Купгина патологик ^олатларда (миогсардиодисгрофия, жигар ва буйракнинг токсик зарарланиши, кам/рнлик, ощ^озон ииллш$ Чабатининг $амда терининг дисфуякционал ^згаришида, суяк сижш: ^олларида) фитоэкдистероидлар турли ва органларда бузилгаа

моддалар ашашнувини изга солинишида таъсир курсатиб, уларнинг

фнзиологик ишлаб туряш лсараёнларини «¡айта тиклакиш имксниятларини оширдилар.

Фитоэкдистероидлар захарли таъсирга эга эмаслар, организмнинг гормонал мувозанатига салбий таъсир зтмайдилар х,амда бошк^а ^ушим-ча салбий таъсирлар курсатмадилар. Экдистерон асосида яратилган экдистен номли препарат анаболик хам да марказий нерв системасини рарбатлантириб турувчи дори сифатида клиник текширувларда яхши наткхзлар к$?рс&тди. ;Хозирги ва5лтда бу препарат кенг медицина практикасида- ¡яшганилшшга Фармакологии ig/тта томонидан рухсаг зтилди.

******

SUMMARY

Pharmacologic study of phytcecdysteroids from plants of genera Rhapcntjcam, Silene and Ajuga

Syrov Vladimir Nikolaevich

Phytcecdysteroids isolated from the Central Asia plants of genera Rhaponticisi, Silene and Ajuga exert a pronounced protein anabolic effect on animals. The most active of them are turkestercn and cyasteron Isolated from Ajuga turkestanica (Rgl.) Brig, syleneosid A from Silene brahuica Boiss, ecdysteron from Rnaponticum cartharoides (Willd) 13jin. Their effect on intact animals is similar to anabolic steroid preparations (methylandrostendiol, nerobol), but in contrast to them phytcecdysteroids don't show selective anabolic organotropic, androgenic, thymolytic, antigonadotropic, uterotropic action. Anabolic activity of phytoecdysteroids is manifested weakly on castrated animals. Differences in action of phytoecdysteroids and steranobols are accounted for by ambiguous' mechanisms of regulation cf protein synthesis in- higher animals. Effect of phytoecdysteroids is net linked with their influence on mRNA and only reflects sn acceleration of translation processes. Analogous action of steranafcols directs to the transcription processes first of all with subsequent generalised stimulation of protein rriFcrcnalecules synthesis at the cytoplasmatic level.

Phytoecdysteroids favourably influenced on carbohydrate, lipid, electrolyte metabolism, decrease of the blood level of glucose, cholesterol and triglycerides, significantly Increase the content of nonetherified fat accids and phospholipids.

They cause a shift of oxidation-reduction potential of the system lactic acid-pyroacemic acid in the direction of aerobiosis in organs and tissues, increase of glycogen content, decrease of the ratio cholesterol / phospholipids and triglycerides / phospholipids, potassium-fixing action is observed. Phyloecdysterotds in vivo and in vitro exert antioxidant action, they improve processes of oxidizing phosphorylation.

Positive shifts in metabolism in higher animals under influence of phytoecdysteroids are accompaiied by the improvement of functional state, manifesting by activation of CNS, increase-of working capacity, increase of adaptation possibilities of orgaiism to stresses. They correct disturbed' metabolism in various tissues and organs in a lot of pathologies (myocardial dystrophy, toxic lesion of liver and kidneys, anemia, destructive changes of gastric mucosa, skin, bone fractures) and contribute to recovery of physiological functions.

Phytoecdysteroids are nontoxic, don't influence negatively on hormone state of organism, they have no side effects. The drug ecdysten developed on the basis of ecdysteron presents itself in a good light during clinical approbation as tonic and anabolic medicine. At present it is permitted to wide medical application.