Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакологическая коррекция структурных изменений гиппокампа белых крыс некоторыми производными 3-гидроксипиридина и пиримидина при ишемии головного мозга
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакологическая коррекция структурных изменений гиппокампа белых крыс некоторыми производными 3-гидроксипиридина и пиримидина при ишемии головного мозга
КОРШУНОВА АННА БОРИСОВНА
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ СТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ГИППОКАМПА БЕЛЫХ КРЫС НЕКОТОРЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА И ПИРИМИДИНА ПРИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 9 СЕН 2011
Саранск-2011
4855077
Работа выполнена на кафедрах фармакологии с курсом клинической фармакологии и нормальной анатомии с курсами судебной медицины, топографической анатомии и оперативной хирургии Медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева»
Научный руководитель: доктор медицинских наук,
профессор Инчина Вера Ивановна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Ураков Александр Ливиевич ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия
Минздравсоцразвития России» доктор медицинских наук, профессор Котляров Андрей Александрович, ФГБОУ ВПО «Мордовский
государственный университет имени Н. П. Огарева»
Ведущая организация: Учреждение Российской академии
медицинских наук НИИ фармакологии имени В. В. Закусова РАМН, г.Москва
Защита состоится года в часов на заседании
диссертационного совета Д 212.117.08 при ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке, с авторефератом - на сайте www.mrsu.ru ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).
Автореферат разослан »СЛXJL&l^i£2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент А.Г. Голубев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования: В настоящее время сосудистые поражения головного мозга стали самой важной проблемой клинической неврологии. В мире около 9 млн. человек страдают цереброваскулярными заболеваниями, основное место среди которых занимают инсульты, каждый год поражающие свыше 5,5 млн. человек и уносящие 4,6 млн. жизней (Румянцева С.А., Беневольская Н.Г., 2006), смертность в течение первых 30 дней заболевания составляет 22-24%, а к концу года с момента начала заболевания достигает 48-50% (Виленский Б.С., 2006). По данным Госкомстата Республики Мордовия смертность населения из-за болезней системы кровообращения составила 881,0 в 2006 г; 863,0; в 2007 г.; 845,2 в 2008 г.; 805,3 на 100 тыс. человек в 2009 гг.; в том числе от цереброваскулярных болезней 210,5 в 2008г. (в т.ч. 172,5 в городе, 267,4 в селе), и 200,6 в 2009г. (в т.ч. 160,1 в городе, 262,2 в селе). Распространенность цереброваскулярных заболеваний среди женщин в 2,32,8 раза выше, чем среди мужчин, причем частота инсультов среди городского населения составляет 2,5-3,0, а среди сельского - 1,9 на 100 тыс. человек (Трошин В.Д., Густов A.B., 2006; Maier D. et al., 2010). Внедрение новых эффективных методов лечения позволило снизить летальность, однако, около 80% больных, перенесших инсульт, становятся инвалидами, из них 10% - тяжелыми инвалидами, нуждающимися в постоянной посторонней помощи (Верткин А.П. и соавт., 2007; Иванова Г. и соавт., 2007). Вследствие «омолаживания» инсульта, т.е. все более частого развития его у лиц трудоспособного возраста и увеличения в популяции удельного веса людей пожилого возраста (Арсеньева К.Е.,2007; Афанасьев В.В. и соавт., 2011) ожидается увеличение числа пациентов с инсультом, который ложится тяжелым социально-экономическим бременем, как на семью больного, так и на общество. Общая сумма прямых расходов на лечение инсульта в Российской Федерации составляет 63,4 млрд. рублей в год (Гусев Е.И. и соавт., 2007). По данным многих исследований, соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет 80-85% и 15 - 20% случаев. (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Яхно H.H., 2005; Виленский Б.С., 2006; Кадыков A.C., Шахпаронова Н.В., 2010).
Объединение усилий фундаментальных нейронаук и клинической неврологии позволило раскрыть основные механизмы формирования цереброваскулярной патологии и повреждения ткани мозга на фоне ишемии. На основании проведенных работ доказана отсроченность необратимых повреждений мозга от момента развития острого нарушения мозгового кровообращения; укоренилось отношение к инсульту как к неотложному состоянию, требующему быстрой и патогенетически обоснованной медицинской помощи (Гусев Е.И. и соавт., 2007; Скоромец A.A. и соавт., 2008; Heiss W.-D., 2010). Но все же лечение больных с ОНМК остается недостаточно эффективным.
Известно, что инсульт сопровождается тканевой гипоксией. Перспективным направлением защиты организма в условиях гипоксии и стимуляции репаративно-восстановительных процессов после различных повреждений является применение лекарственных средств, способных корригировать нарушения энергетического обмена и тормозить активацию процессов перекисного окисления в клетке (Алькевич Е.Л. и соавт., 2009). В связи с вышесказанным большое внимание в настоящее время уделяется изучению возможных путей коррекции цереброваскулярных катастроф (Румянцева С.А., Беневольская Н.Г.,2006).
Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы: Оценить эффективность некоторых производных 3-гидроксипиридина и пиримидина при ишемии головного мозга белых крыс.
Задачи исследования:
1. Изучить неврологические проявления ишемии головного мозга белых крыс на фоне применения некоторых производных 3-гидроксипиридина и пиримидина.
2. Исследовать гистологическую картину ткани головного мозга белых крыс в условиях ишемии головного мозга.
3. Дать сравнительную характеристику и оценку влияния производных 3-гидроксипиридина и пиримидина на динамику гистологических изменений головного мозга белых крыс в условиях ишемии.
4. Провести сравнительную оценку влияния мексидола, ксимедона, фумарата 3-гидроксипиридина на интенсивность процессов липопероксидации у белых крыс при ишемии головного мозга.
Научная новизна: в результате проведенных исследований установлено, что применение мексидола в дозе 50 мг/кг, ксимедона в дозе 30 мг/кг, фумарата 3-гидроксипиридина в дозе 50 мг/кг в условиях ишемии головного мозга, уменьшает неврологический дефицит, увеличивает активность лабораторных крыс в тесте «открытое поле», корректирует эмоциональный фон животных.
В сравнительном аспекте проведено морфологическое исследование области гиппокампа на 3-й и 7-е сутки постокклюзионного периода на фоне введения мексидола, ксимедона, фумарата 3-гидроксипиридина. Показана выраженная нейроцитопротективная активность ксимедона при ишемии головного мозга.
Научно - практическая значимость работы: полученные результаты углубляют знания о фармакодинамике мексидола, ксимедона, фумарата 3-гидроксипиридина. Результаты работы служат обоснованием для продолжения экспериментального исследования нейропротекторных эффектов антиоксидантов при моно- и комбинированной терапии церебральной ишемии.
Основные положения, выносимые на защиту: 1. Введение мексидола в дозе 50 мг/кг, ксимедона в дозе 30 мг/кг, фумарата 3-гидроксипиридина в дозе 50 мг/кг способствует снижению
летальности у белых крыс и смягчению неврологического дефицита при ишемии головного мозга.
2. Мексидол и ксимедон в указанных дозах оказывают выраженный, фумарат 3-гидроксипиридина умеренный антиоксидантный эффект в плазме крови белых крыс при ишемии головного мозга, способствуя уменьшению концентрации малонового диальдегида и повышению активности каталазы.
3. Применение мексидола, ксимедона, фумарата 3-гидроксипиридина в исследованных дозах при ишемии головного мозга сопровождается положительными морфофункциональными изменениями гиппокампа белых лабораторных крыс.
Внедрение результатов исследования: Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии Медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».
Апробация работы: Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на XIII научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2008); XXXVII научной конференции «Огаревские чтения» Мордовского госуниверситета (Саранск, 2008); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); XIV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009); II Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009); XXXVIII научной конференции «Огаревские чтения» Мордовского госуниверситета (Саранск, 2009); XIV научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского университета (Саранск, 2010); X конгрессе Международной Ассоциации Морфологов (Ярославль, 2010).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 3 научные работы, в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем работы: диссертация изложена на 132 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, который содержит 198 источников, из них 160 опубликованы на русском языке и 38 - на иностранных языках. Работа содержит 7 таблиц, иллюстрирована 20 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводили на 91 животном (нелинейные половозрелые белые крысы) обоего пола, с массой тела 180 - 220 г. Самцы и самки содержались отдельно в стандартных условиях вивария при свободном доступе к воде и пище. Все манипуляции с животными проводили согласно Приказу МЗ РФ от 19.06.2003 г. № 267 «Об утверждении правил лабораторной практики». Перед началом эксперимента лабораторных крыс подвергали процедуре хэндлинга с целью предотвращения стрессорной реакции на взятие в руки экспериментатора. Ишемию головного мозга у животных воспроизводили билатеральной окклюзией общих сонных артерий в сочетании с гипотензией (Мирзоян P.C. и соавт., 2005). Грызунов анестезировали этаминал натрием (40 мг/кг интраперитонеально). Понижение артериального давления достигалось применением ганглиоблокатора пентамина (0,1 мл/крысу). В асептических условиях через срединный разрез мягких тканей передней поверхности шеи выделяли и перевязывали шелковыми лигатурами обе общие сонные артерии; рана ушита.
Подопытные животные были разделены нами на 5 групп. В течение 3-х суток до моделирования церебральной ишемии 1-й (контрольной) группе животных(п=37) вводили пирацетам (20 % раствор в ампулах по 5 мл, ОАО «Биосинтез», Россия) в дозе 1600 мг/кг интраперитонеально, затем через 20 минут после билатеральной окклюзии общих сонных артерий, далее ежедневно однократно в течение 7-и дней. В опытных группах на фоне пониженного артериального давления и ишемического нарушения мозгового кровообращения проводилась коррекция повреждений с использованием исследуемых препаратов. Во 2-й группе (п=16) изучалось влияние 2- этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидол) в дозе 50 мг/кг интраперитонеально. В 3-й группе (п=17) в качестве противоишемического корректора использовался 1-(бета-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин (ксимедон) в дозе 30 мг/кг, в 4-й группе (п=14) - фумарат 3-гидроксипиридина в дозе 50 мг/кг. Интактные крысы (п=7), которые на протяжении эксперимента находились на рационе вивария, составили 5-ю группу.
В экспериментах нами использовались химически чистые субстанции в изотоксичной концентрации. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат вводили в дозе 50 мг/кг (соответствует 5% от LD50). 1-(бета-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин вводили в дозе 30 мг/кг (использован в дозе 0,5% от LD50)- 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина фумарат вводили в дозе 50 мг/кг (соответствует 10% от LDSQ).
Через 24 часа после церебральной ишемии регистрировали количество погибших животных в каждой опытной группе, а у выживших белых крыс изучали динамику неврологических нарушений и ориентировочно-исследовательское поведение в тесте «открытое поле» на 1,3, 5, 7-е сутки
б
после билатеральной окклюзии общих сонных артерий.
Забор крови проводили на 7-е сутки постокклюзионного периода. В плазме крови определяли содержание малонового диальдегида по реакции с тиобарбитуровой кислотой (Конюхова С.Г.и соавт., 1989) и активность каталазы по способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс (Королюк М.А. и соавт., 1988).
С целью оценки неврологического дефицита применяли следующее:
- метод оценки неврологического статуса по шкале оценки инсульта (stroke-index) McGrow в модификации И.В. Ганнушкиной;
Тяжесть состояния оценивалась по сумме соответствующих баллов. Документировалось количество белых крыс с легкой (до 2,5 баллов по шкале stroke-index) и тяжелой симптоматикой (от 3,0 до 10,0 баллов).
Проводилась оценка неврологического дефицита с использованием тестов сложного двигательного поведения. Применяли следующие методы:
- метод регистрации мышечного тонуса в тесте подтягивания на горизонтальной перекладине. В данном тесте животные подвешивались передними лапами на проволоку, натянутую на высоте 20-30 см от поверхности стола. Интактные крысы, имеющие физиологический тонус, быстро подтягивались и удерживались на перекладине четырьмя лапами. Невыполнение этого теста крысами опытных групп свидетельствовало о нарушении мышечного тонуса и неврологическом дефиците;
- метод регистрации нарушений координации движения по тесту вращающегося стержня. В данном тесте лабораторные крысы помещались на деревянный стержень, диаметром 6 см и скоростью вращения 8 оборотов в минуту, расположенный горизонтально на высоте 20 см над поверхностью стола. Неспособность животных удерживаться на вращающемся стержне в течение 1 минуты, хотя бы раз из 3 попыток, учитывается как показатель нарушения этой функции (Воронина Т.А., Неробкова Jl.H.,2005).
У всех белых лабораторных крыс до проведения эксперимента оценивали ориентировочно-исследовательское поведение в тесте «открытое поле» по стандартной методике (Буреш Я. и соавт., 1991). Тестирование повторяли в одной и той же обстановке и времени на протяжении всего эксперимента.
Белых крыс опытных групп на 3-й и 7-е сутки после ишемии головного мозга выводили из эксперимента методом декапигации под этаминал -натриевым наркозом (40 мг/кг интраперитонеально). Одновременно выводили из эксперимента и животных интактной группы. Материалом исследования явился головной мозг белых крыс.
Декапитированные и очищенные от кожи черепа белых крыс, обрабатывали с помощью скальпеля и ножниц для извлечения неповрежденного головного мозга. После чего измеряли его размеры и давали макроскопическое описание. Затем головной мозг разрезали по Фишеру, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Зафиксированные образцы после промывки в проточной воде подвергали
обезвоживанию путем помещения исследуемого материала в спирты возрастающей концентрации. После дегидратации материал по общепринятой методике (Меркулов Г.А.,1969) заливали в парафин, затем на роторном микротоме получали фронтальные срезы толщиной 4-5 мкм, окрашивали их гематоксилин-эозином, толуидиновым синим по методу Ниссля. Препараты срезов мозга просматривали в бинокулярном микроскопе «Микмед-6».
Статистическая обработка включала расчеты средних арифметических значений (М), ошибки средней арифметической (±т). Так как количество объектов в выборке мало (п<30), нормальность распределения представляется сомнительной и для определения значимости различий полученных результатов целесообразно использовать непараметрические критерии. Для суждения о достоверности различий между двумя выборками применялся непараметрический Т - критерий Манна-Уитни, критерий Ван-дер-Вардена, критерий соотношения долей (Рябухина Е.А., Гущина О.А.,2005; Медик В.А., Токмачев М.С., 2007) и односторонний точный критерий Фишера. Различия между выборками признавались статистически достоверными при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Через 24 часа после церебральной ишемии регистрировали количество погибших животных в каждой опытной группе. Наилучший эффект отмечен при введении фумарата 3-гидроксипиридина в дозе 50 мг/кг, который значительно снижал летальность. Применяя мексидол, ксимедон, фумарат 3-гидроксипридина в исследуемых дозах, установили, что к 7-м суткам постокклюзионного периода показатель летальности составил 50%, 53%, 43% соответственно, что достоверно (р<0,01) ниже аналогичного показателя контроля (рис.1).
Постокклюзионный период
■ Контроль Мексидол 50мг/кг в Ксимедон30мг/кг «ФумаротЗ-ГП 50мг/кг
Рис.1. Влияние мексидола, ксимедона, фумарата 3-ГП на летальность белых крыс при ишемии головного мозга
Примечание: * - достоверность отличий по отношению к контролю при р < 0,01
У выживших белых крыс изучали динамику неврологических нарушений на 1,3, 5, 7-е сутки после билатеральной окклюзии общих сонных артерий. Оценку неврологического дефицита проводили при осмотре животных по модифицированной шкале инсульта (stroke-index) McGrow. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов.
При моделировании церебральной ишемии по предложенной методике у белых крыс документировали вялость, замедленность движений, одно- и/или двусторонний птоз или полуптоз, слабость конечностей, манежные движения, парез и/или паралич одной или нескольких конечностей, коматозное состояние.
Выявлено, что средний неврологический балл в 1-е сутки постокклюзионного периода у животных 2-й группы достоверно отличался от контроля (3,1+0,6 и 4+0,4 соответственно р<0,05), средний неврологический балл у животных 3-й и 4-й групп также был достоверно ниже, чем в контрольной группе (2,6+0,4 и 2,7+0,4 соответственно, р<0,05). Уменьшение неврологического дефицита отмечалось как среди животных контрольной группы, так и среди животных опытных групп, что свидетельствует о регредиентом типе течения инсульта. Наилучший эффект зафиксирован при введении ксимедона в дозе 30 мг/кг, который значительно снижал неврологический дефицит (рис.2).
1 сутки 3 сутки 5 сутки 7 сутки
Посгокклюзионный период
а Контроль Мсксидол 50 мг/кг г Ксимедон 30 мг/кг ^ ФумаратЗ-ГП 50 мг/кг
Рис. 2. Распределение белых крыс по выраженности неврологического дефицита при ишемии головною мозга на фоне введения исследуемых соединений (в баллах) Примечание: уровень достоверности по критерию Манна-Уитни; * - достоверность отличий по отношению к контрольной группе при р<0,05; # - к группе, получавшей фумарат 3-ГП; л - к группе, получавшей мексидол; & - к группе, получавшей ксимедон.
На следующем этапе диссертационного исследования оценивали состояние тонуса мышц белых лабораторных крыс в тесте подтягивания на горизонтальной перекладине.
Нарушение мышечного тонуса в 1-е - 7-е сутки после острого нарушения мозгового кровообращения отмечалось у 94%-25% животных группы контроля. В то время как при введении фумарата 3-ГП в дозе 50 мг/кг в 1-е сутки нарушение мышечного тонуса регистрировалось у 30% белых крыс (р<0,001), а к 5-м суткам исследуемое соединение способствовало их устранению. При введении ксимедона в дозе 30 мг/кг в 1-е сутки постокклюзионного периода данные нарушения регистрировались у 25% (р<0,001) подопытных животных, а к 3-м суткам ксимедон полностью их устранял, так, что различия были статистически значимы (р<0,01) по сравнению с аналогичным показателем у животных группы контроля.
Проверяя координацию движений, установили, что нарушения координации в группе контроля полностью исчезали к 7-м суткам. В то время как исследуемые соединения (производные 3-гидроксипиридина) ослабляли нарушения координации движения у белых крыс в 1-е сутки после ишемического инсульта, и полностью устраняли их к 3-м - 5-м суткам в зависимости от группы. У животных, получавших производное пиримидина ксимедон в дозе 30 мг/кг, эффект препарата значимо (р<0,05) проявился уже в 1-е сутки после ишемии головного мозга.
Рассмотрев динамику неврологических нарушений, перейдем к динамике ориентировочно-исследовательского поведения белых лабораторных крыс в тесте «открытое поле».
Постомитюэиониый период
■ Контроль - Меисидол 50 мг/кг Д Ксимсдон 30 мг/кг фумарат 3-ГП 50 мг/кг
7 сутки
Рис. 3. Влияние исследуемых соединений на горизонтальную двигательную активность белых крыс в тесте «открытое поле» (в % к контролю) Примечание: * - достоверность отличий по отношению к контрольной группе при р<0,05; # - к группе, получавшей фумарат 3-ГП; л - к группе, получавшей мексндол; & - к группе, получавшей ксимедон.
Особенностью динамики ориентировочно-исследовательской активности интактных белых крыс с течением времени явилось постепенное уменьшение количества, как посещенных квадратов, так и обследованных норок и дальнейшая стабилизация этих параметров, начиная с 5-х суток от исходного значения.
Согласно нашим данным у животных, перенесших ишемию головного мозга на фоне гипотензии, по сравнению с интактными крысами в тесте «открытое поле» регистрируются изменения поведенческих реакций. Так, лабораторные крысы группы контроля в 1-е сутки постокклюзионного периода были заторможены, малоподвижны, что проявилось уменьшением зарегистрированных показателей горизонтальной, вертикальной, исследовательской активности на 87% и 86% соответственно (р < 0,05) относительно интактных крыс. С 5-х суток постокклюзионного периода в контроле отмечалось нарастание горизонтальной и вертикальной двигательной активности.
При сопоставлении показателей ориентировочно-исследовательского поведения у белых крыс, получавших терапию исследуемыми соединениями, отмечено, что введение мексидола в дозе 50 мг/кг, ксимедона в дозе 30 мг/кг, фумарата 3-ГП в дозе 50 мг/кг изменяло поведенческие реакции грызунов, перенесших ишемический инсульт. Введение вышеуказанных соединений заметно стимулировало двигательный и исследовательский компонент поведения (рис.3,4,5). Наибольший нейропротекторный эффект проявил ксимедон в дозе 30 мг/кг.
1 сутки 3 сутки 5 сутки 7 сутки
Постокклюэионный период
н Контроль Мексидол 50 мг/кг Ксимедон 30 мг/кг я ФумаратЗ-ГП 50 мг/кг
Рис.4. Влияние исследуемых соединений на вертикальную двигательную активность белых крыс в гесте «открытое поле» (в % к контролю)
Примечание: * - достоверность отличий по отношению к контрольной группе при р<0,05; # - к группе, получавшей фумараг 3-ГП; А - к группе, получавшей мексидол; & - к группе, получавшей ксимедон.
Постокклюзионный период
й Контроль 1 Мексидол 50 мг/кг о Ксимедон 30 мг/кг '/у ФуморатЗ-ГЛ 50 /иг/кг
Рис. 5. Влияние исследуемых соединений на ориентировочно-исследовательское поведение белы* крыс в тесте «открытое поле» (в % к контролю) Примечание: * - достоверность отличий но отношению к контрольной группе при р<0,05; # - к группе, получавшей фумарат 3-ГП; л - к группе, получавшей мексидол; & - к группе, получавшей ксимедон.
У белых лабораторных крыс, перенесших ишемию мозга на фоне гипотензии, документировались нарушения эмоционального фона.
Согласно литературным данным, при факторном анализе поведения в «открытом поле» обнаруживается, что груминг наряду с дефекацией дает значительный вклад в оценку фактора «страха» (Калуев А.В.,2002).
Следует отметить позитивный эффект при введении мексидола и фумарата 3-ГП в дозе 50 мг/кг, под влиянием которых снизилось число эпизодов груминга, что, по-видимому, свидетельствует об ослаблении тревожности белых крыс.
В результате проведенного исследования установлено, что ишемия головного мозга белых крыс сопровождается активацией перекисного окисления липидов.
Концентрация вторичного продукта свободнорадикального окисления липидов МДА в контроле составила 6,0+0,22 мкмоль/л, превысив в 2 раза (р<0,01) аналогичный показатель интактной группы.
Введение мексидола, ксимедона, фумарата 3-ГП в исследуемых дозах оказывало позитивный эффект на процессы липопероксидации в крови белых крыс при ишемии головного мозга.
Так, в группе белых крыс, получавших мексидол в дозе 50 мг/кг, содержание МДА составило 4,5+0,4 мкмоль/л, что на 25 % (р<0,05) ниже контроля. Измерение содержания МДА в сыворотке крови белых крыс, получавших ксимедон в дозе 30 мг/кг, показало уровень 4,7+0,3 мкмоль/л, что на 22 % (р<0,05) достоверно ниже контроля. Фумарат 3-ГП в дозе 50
мг/кг проявил умеренную антиоксидантную активность: зафиксировано снижение уровня МДА до 5,1+0,4 мкмоль/л, что на 15 % ниже контроля и на 13% (р<0,05) выше аналогичного показателя группы, получавшей мексидол (рис.6).
Кроме того, исследуемые соединения приводили к достоверному увеличению активности каталазы - фермента антиоксидантной защиты более чем на 38% по сравнению с группой контроля (рис.7).
у' 1 _ I;
ЯР :— И!
Интзкгная Контроль Мексидол Ксимедон Фумарат 50 мг/кг 30 мг/кг 3-ГП 50 мг/кг
Группы животных
■ МДА мкмоль/л
Рис. 6. Влияние мексидола, ксимедона, фумарата 3-ГП на содержанке МДА в сыворотке крови белых крыс при экспериментальной ишемии головного мозга (в % к контролю)
Примечание: $-достоверность отличий по отношению к интактной группе (р < 0,01);*-достоверность отличий по отношению к контрольной группе (р < 0,05); л-достоверность отличий по отношению к группе, получавшей мексидол 50 мг/кг (р < 0,05); #- достоверность отличий по отношению к группе, получавшей фумарат 3-ГП 50 мг/кг (р
< 0,05); &- достоверность отличий по отношению к группе, получавшей ксимедон 30 мг/кг (р < 0,05). ___ __________ _______
/---------5- * ^
I 200% ' ' шшй -11ИМ-^иа-
I Я ¡ЩзИ^
Имтактная Контроль Мексидол Ксимедон Фумарат 350 мг/кг 30 мг/кг ГП 50 мг/кг
Г руплы животных
1
я Каталаэа мкКат/сек/л
Рис.7. Влияние мексидола, ксимедона, фумарата 3-ГП на активность каталазы в сыворотке крови белых крыс при экспериментальной ишемии головного мозга (в % к контролю)
Примечание: $-достоверность отличий по отношению к интактной груше (р < 0,01);*-достоверность отличий по отношению к контрольной группе (р < 0,01); л-достоверность отличий по отношению к группе, получавшей мексидол 50 мг/кг (р < 0,05); #- достоверность отличий по отношению к группе, получавшей фумарат 3-ГП 50 мг/кг (р
< 0,05); &- достоверность отличий по отношению к группе, получавшей ксимедон 30 мг/кг (р < 0,05).
Считаю своим приятным долгом выразить глубокую благодарность д.м.н., профессору, заведующему кафедрой нормальной анатомии И.Н. Чаиркину за консультативную помощь в морфологической части работы.
Макроскопическая картина головного мозга умерших белых крыс при экспериментальной ишемии не противоречила полученным данным по регистрации выживаемости животных: причиной смерти белых крыс являлось диффузное набухание вещества мозга, с возможным вклинением миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие, что документировалось изменением формы мозжечковых миндалин и наличием вдавлений на их поверхности.
Сравнительный анализ микроскопических картин во всех группах белых крыс показал, что на 3-й сутки, после билатеральной окклюзии общих сонных артерий, в височной доле левого полушария головного мозга развиваются стандартные общепатологические процессы: дистрофические, некробиотические и некротические изменения нейроцитов с разволокнением и отёком глии, дисциркуляторные нарушения с расширением сосудов и периваскулярным отёком. Энцефалитоподобные вторичные перифокальные изменения с появлением лимфоцитоподобных и плазматических инфильтратов, и с возможной пролиферацией глиоцитов. Появление двуядерных клеток является, возможно, иммунным ответом на антигенную активность ткани и проявлением регенераторной активности, наиболее заметной при коррекции ксимедоном.
На 7-е сутки во всех группах регистрировались альтерация нейронов с диссоциацией клеток в слоях, дистрофическими, некробиотическими и некротическими изменениями, нарушениями ядерно-цитоплазматических отношений, гиперхромией, гипохромией и ахромией ядер с исчезновением ядрышек, появлением в ядрах очаговой метахромазии, выявлением клеток «теней», вакуолизацией цитоплазмы, перицеллюлярным отёком и набуханием крупных нейроцитов и глиального окружения (рис. 8-11). При исследовании гистологических препаратов гиппокампа группы №3 наряду с деструктивными изменениями нейроцитов пирамидного слоя были выявлены признаки гипертрофии отдельных нейроцитов, что нами было расценено, как единственный признак внутриклеточной регенерации за счет возможного увеличения количества внутриклеточных ультраструктур, что может обеспечить в центральной нервной системе нормализацию функции.
Таким образом, сравнительный анализ, проведенный в динамике постокклюзионного периода между группами животных, получавших исследуемые соединения, свидетельствует о том, что степень нормализации неврологического статуса подопытных животных положительно согласуется с морфологической картиной, характеризующей соотношение деструктивных и компенсаторно-восстановительных процессов в ткани мозга.
Рис. 8. Гипнокамп контрольной крысы, на седьмые сутки постокклюзионного периода (поле СА-1).
Рис. 9. Гиппокамп крысы, получавшей мексидол 50 мг/кг, на седьмые сутки постокклюзионного периода (поле СА-1).
Рис. 10. Гиппокамп крысы, получавшей ксимедон 30 мг/кг, на седьмые сутки постокклюзионного периода (поле СА-1).
Рис. 11. Гиппокамп крысы, получавшей фумарат 3-ГП 50 мг/кг, на седьмые сутки постокклюзионного периода (поле СА-1).
выводы
1. Введение мексидола в дозе 50 мг/кг, ксимедона в дозе 30 мг/кг, фумарата 3-гидроксипиридина в дозе 50 мг/кг способствует снижению летальности белых крыс при ишемии головного мозга.
2. Применение мексидола в дозе 50 мг/кг, ксимедона в дозе 30 мг/кг, фумарата 3-гидроксипиридина в дозе 50 мг/кг при ишемии головного мозга у белых крыс корректирует неврологическую симптоматику, уменьшает нарушения мышечного тонуса, восстанавливает координацию движений, позитивно изменяет поведенческие реакции. Ксимедон в исследуемой дозе наиболее эффективно устраняет неврологический дефицит.
3. Экспериментальная ишемия головного мозга белых крыс сопровождается активацией перекисного окисления липидов в плазме крови. Применение соединений в исследуемых дозах предотвращает рост концентрации малонового диальдегида, повышает активность каталазы. Наиболее эффективно устраняет активацию процессов липопероксидации мексидол в дозе 50 мг/кг и ксимедон в дозе 30 мг/кг.
4. Применение мексидола, ксимедона, фумарата 3-ГП при ишемии головного мозга у белых крыс приводит к уменьшению выраженности деструктивных изменений гиппокампа. Наилучший церебропротекторный эффект проявил ксимедон в дозе 30 мг/кг за счет активации компенсаторно-восстановительных процессов.
5. Ксимедон в ранние сроки (3-е сутки) постокклюзионного периода повышает регенераторную активность клеток головного мозга. Данный эффект сохраняется и к 7-м суткам экспериментального исследования.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Результаты проведенной работы открывают перспективу для дальнейшего экспериментального исследования нейропротекторной активности и применения производных 3-гидроксипиридина и пиримидина при экспериментальной церебральной ишемии в качестве соединений эффективной цитопротекции.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Коршунова А. Б. Динамика неврологического статуса при экспериментальной ишемии головного мозга на фоне коррекции цитопротекторами / А. Б. Коршунова, Н. А. Костычев, В. И. Инчина, И. Н. Чаиркин // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса (6-10 апреля 2009 г). Москва. С.680.
2. Коршунова А. Б. Прижизненная фиксация головного мозга белых крыс /
A. Б. Коршунова, Н. А. Костычев // Nota bene: молодежный научно -публицистический альманах № 15,2009. - С.5-7.
3. Коршунова А. Б. Влияние цитопротекторов на выживаемость животных после ишемического инсульта / А. Б. Коршунова // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: труды II межрегиональной научной конференции 24-25 апреля 2009 г. - Пенза: Информационно-издательский центр ПензГУ,2009. - С.128
4. Коршунова А. Б. Эффективность применения цитопротекторов при экспериментальной ишемии головного мозга / А. Б. Коршунова,
Н. А. Костычев, И. Н. Исак, А. В. Семенов / Материалы XIV всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» г. Казань, 29-30 апреля 2009 года. C.137
5. Коршунова А. Б. Влияние ксимедона, мексидола, фумарата 3-оксипиридина на двигательную активность белых крыс при глобальной ишемии головного мозга / А. Б. Коршунова, Н. А. Костычев // Технические и естественные науки: проблемы, теория, практика: межвузовский сборник научных трудов - Выпуск IX. Саранск: Ковылкинская типография, 2009. - С. 147-150.
6. Коршунова А. Б. Морфо-функциональная характеристика изменений гиппокампа белых крыс на 3-й сутки после глобальной ишемии головного мозга на фоне коррекции некоторыми производными 3 -оксипиридина и пиримидина / А. Б. Коршунова, В. И. Инчина, И. Н. Чаиркин // Морфологические ведомости. - Москва, 2009-№ 3-4, - С. 171-173.
7. Коршунова А. Б. Перспективы фармакологической коррекции острой ишемии головного мозга / А. Б. Коршунова, Н. А. Костычев,
B. И. Инчина, И. Н. Чаиркин // Известия Самарского научного центра Российской академии наук, Том 11, №1(6), 2009. - С.1287-1290.
8. Инчина В. И. Сравнительная оценка некоторых эффектов производных З-оксипиридина и пиримидина в эксперименте / В. И. Инчина,
А. Б. Коршунова, И. А. Просвиркина, А. В. Семенов, Т. В. Уланова, И. Н. Чаиркин // Вестник новых медицинских технологий, Том XVH, №3,2010. - С.158-160.
9. Коршунова А. Б. Морфо-функциональная характеристика изменений гиппокампа белых крыс на третьи сутки после острой церебральной
ишемии на фоне терапии цитопротекторами / А. Б. Коршунова // Морфология.- Том 137,- №4.- 2010.- С.100 10. Коршунова А. Б. Исследование нового производного 3-оксипиридина при глобальной ишемии головного мозга в эксперименте / А. Б. Коршунова, В. И. Инчина, И. Н. Чаиркин // Актуальные вопросы хирургии, травматологии и интенсивной терапии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-летию со дня рождения проф. Н. И. Атясова 22 апреля 2011 года -Саранск,- «Прогресс». - 2011. - С. 216-217.
Подписано в печать 13.09.2011 г. Формат 60x84 1/16. Печать ризография. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 1,05. Тираж 100 экз. Заказ № 123.
ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный педагогический институт имени М. Е. Евсевьева» Редакционно-издательский центр 430007, г. Саранск, ул. Студенческая, 11а
Оглавление диссертации Коршунова, Анна Борисовна :: 2011 :: Саранск
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления о патогенезе ишемического инсульта
1.2. Анатомо-физиологические особенности гиппокампа в норме и при ишемии
1.3. Фармакологическая коррекция нейроцитопротекторами нарушений при ишемическом инсульте
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Структура экспериментального исследования
2.2. Оценка неврологических нарушений
2.3. Характеристика экспериментального материала
2.4. Лабораторно-инструментальные методы исследования од
2.5. Морфологические методики ^
2.6. Статистическая обработка материала
ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА и
ПИРИМИДИНА НА СТЕПЕНЬ ВОССТАНОВЛЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА У БЕЛЫХ КРЫС ПРИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
3.1. Оценка неврологического статуса у белых крыс при ишемии головного мозга на фоне коррекции исследуемыми соединениями
3.2. Оценка влияния некоторых производных 3-гидроксипиридина и пиримидина на степень восстановления мышечного тонуса у белых крыс в условиях ишемии головного мозга
3.3. Оценка влияния некоторых производных 3-гидроксипиридина и пиримидина на восстановление координации движения белых крыс в условиях ишемии головного мозга
ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ОРИЕНТИРОВОЧНО
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ПОВЕДЕНИЯ БЕЛЫХ КРЫС В ТЕСТЕ « ОТКРЫТОЕ ПОЛЕ» ПРИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
4.1.Оценка влияния некоторых производных 3-гидроксипиридина и пиримидина на двигательную активность белых крыс в тесте «открытое поле»
4.2. Влияние мексидола, ксимедона, фумарата 3-гидроксипиридина на исследовательскую активность белых крыс при ишемии головного мозга
4.3. Оценка влияния мексидола, ксимедона, фумарата 3-гидроксипиридина на тревожность (груминг и дефекацию) белых крыс при ишемии головного мозга
ГЛАВА 5. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА ГИППОКАМПА И МОЗГА БЕЛЫХ КРЫС
ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ МЕКСИДОЛА, КСИМЕДОНА, ФУМАРАТА 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА НА ПРОЦЕССЫ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ И АКТИВНОСТЬ АНТИОКСИДАН ГНОЙ СИСТЕМЫ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БЕЛЫХ КРЫС ПРИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Коршунова, Анна Борисовна, автореферат
Актуальность исследования: В настоящее время сосудистые поражения головного мозга стали самой важной проблемой клинической неврологии. В мире около 9 млн. человек страдают цереброваскулярными заболеваниями, основное место среди которых занимают инсульты, каждый год поражающие свыше 5,5 млн. человек и уносящие 4,6 млн. жизней (Румянцева С.А., Беневольская H.F., 2006), смертность в течение первых 30 дней заболевания составляет 22-24%, а к концу года с момента начала заболевания достигает 48-50% (Виленский Б.С., 2006). По данным Госкомстата Республики Мордовия смертность населения из-за болезней системы кровообращения составила 881,0 в 2006 г; 863,0; в 2007 г.; 845,2 в 2008 г.; 805,3 на 100 тыс. человек в 2009 гг.; в том числе от цереброваскулярных болезней 210,5 в 2008г. (в т.ч. 172,5 в городе, 267,4 в селе), и 200,6 в 2009г. (в т.ч. 160,1 в городе, 262,2 в селе). Распространенность цереброваскулярных заболеваний среди женщин в 2,32,8 раза выше, чем среди мужчин, причем частота инсультов среди городского населения составляет 2,5-3,0, а среди сельского — 1,9 на 100 тыс. человек (Трошин В.Д., Густов А.В., 2006; Maier D. et al., 2010). Внедрение новых эффективных методов лечения позволило снизить летальность, однако, около 80% больных, перенесших инсульт, становятся инвалидами, из них 10% - тяжелыми инвалидами, нуждающимися в постоянной посторонней помощи (Верткин А.П. и соавт., 2007; Иванова Г. и соавт., 2007). Вследствие «омолаживания» инсульта, т.е. все более частого развития его у лиц трудоспособного возраста и увеличения в популяции удельного веса людей пожилого возраста (Арсеньева К.Е., 2007; Афанасьев В.В. и соавт., 2011) ожидается увеличение числа пациентов с инсультом, который ложится тяжелым социально-экономическим бременем, как на семью больного, так и на общество. Общая сумма прямых расходов на лечение инсульта в
Российской Федерации составляет 63,4 млрд. рублей в год (Гусев Е.И. и 6 соавт., 2007). По данным многих исследований, соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет 80-85% и 15 - 20% случаев. (Гусев Е.И. 2001; Яхно H.H., 2005; Виленский Б.С., 2006; Кадыков A.C., Шахпаронова Н.В., 2010).
Объединение усилий фундаментальных нейронаук и клинической неврологии позволило раскрыть основные механизмы формирования цереброваскулярной патологии и повреждения ткани мозга на фоне ишемии. На основании проведенных работ доказана отсроченность необратимых повреждений мозга от момента развития острого нарушения мозгового кровообращения; укоренилось отношение к инсульту как к неотложному состоянию, требующему быстрой и патогенетически обоснованной медицинской помощи (Гусев Е.И. и соавт., 2007; Скоромец A.A. и соавт., 2008; Heiss W.-D., 2010). Но все же лечение больных с ОНМК остается недостаточно эффективным.
Известно, что инсульт сопровождается тканевой, гипоксией. Перспективным направлением защиты организма в условиях гипоксии и стимуляции репаративно-восстановительных процессов после различных повреждений является применение лекарственных средств, способных корригировать нарушения энергетического обмена и тормозить активацию процессов перекисного окисления в клетке (Алькевич E.JI. и соавт., 2009). В связи с вышесказанным большое внимание в настоящее время уделяется изучению возможных путей коррекции цереброваскулярных катастроф (Румянцева С.А., Беневольская Н.Г.,2006).
Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы: Оценить эффективность некоторых производных 3-гидроксипиридина и пиримидина при ишемии головного мозга белых крыс.
Задачи исследования:
1. Изучить неврологические проявления ишемии головного мозга белых крыс на фоне применения некоторых производных 3-гидроксипиридина и пиримидина.
2. Исследовать гистологическую картину ткани головного мозга белых крыс в условиях ишемии головного мозга.
3. Дать сравнительную характеристику и оценку влияния производных 3-гидроксипиридина и пиримидина на динамику гистологических изменений головного мозга белых крыс в условиях ишемии.
4. Провести сравнительную оценку влияния мексидола, ксимедона, фумарата 3-гидроксипиридина на интенсивность процессов липопероксидации у белых крыс при ишемии головного мозга.
Научная новизна: в результате проведенных исследований установлено, что применение мексидола в дозе 50 мг/кг, ксимедона в дозе 30 мг/кг, фумарата 3-гидроксипиридина в дозе 50 мг/кг в условиях ишемии головного мозга, уменьшает неврологический дефицит, увеличивает активность лабораторных крыс в тесте «открытое поле», корректирует эмоциональный фон животных.
В сравнительном аспекте проведено морфологическое изучение области гиппокампа на 3-й и 7-е сутки постокюпозионного периода на фоне введения мексидола, ксимедона, фумарата 3-гидроксипиридина. Показана выраженная нейроцитопротективная активность ксимедона при ишемии головного мозга.
Научно - практическая значимость работы: полученные результаты углубляют знания о фармакодинамике мексидола, ксимедона, фумарата 3-гидрокси пиридина. Результаты работы служат обоснованием для продолжения экспериментального исследования нейропротекторных эффектов антиоксидантов при моно- и комбинированной терапии церебральной ишемии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Введение мексидола в дозе 50 мг/кг, ксимедона в дозе 30 мг/кг, фумарата 3-гидроксипиридина в дозе 50 мг/кг способствует снижению летальности у белых крыс и уменьшению неврологического дефицита при ишемии головного мозга.,
2. Мексидол и ксимедон в указанных дозах оказывают выраженный, фумарат 3-гидроксипиридина умеренный антиоксидантный эффект в сыворотке крови белых крыс* при ишемии головного мозга, способствуя уменьшению концентрации малонового диальдегида и повышению активности каталазы.
3. Применение мексидола; ксимедона, фумарата; 3-гидроксипиридина в исследованных дозах при ишемии головного мозга сопровождается положительными структурно-функциональными изменениями гиппокампа белых крыс.
Внедрение результатов; исследования: Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном- процессе кафедры фармакологии^с курсом клинической; фармакологии Медицинского* института ФГБОУ В ПО «Мордовский государственный университет им; Н.П. Огарева».
Апробация работы: Результаты работы и основные: положения диссертации?доложены и обсуждены: на Х1П научной^ конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2008); XXXVII научной конференции «Огаревские чтения» Мордовского госуниверситета (Саранск,
2008); XVI' Российском национальном конгрессе «Человек и; лекарство»
Москва, 2009); XIV Всероссийской научно-практической конференции
Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009); II Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования»
Пенза, 2009); ХХХУПГ- научной конференции; «Огаревские чтения» 9
Мордовского госуниверситета (Саранск, 2009); XIV научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского госуниверситета (Саранск, 2010); X конгрессе Международной Ассоциации Морфологов (Ярославль, 2010).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 3 научные работы, в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем работы: диссертация изложена на 132 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, который содержит 198 источников, из них 160 опубликованы на русском языке и 38 — на иностранных языках. Работа содержит 7 таблиц, иллюстрирована 20 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологическая коррекция структурных изменений гиппокампа белых крыс некоторыми производными 3-гидроксипиридина и пиримидина при ишемии головного мозга"
выводы
1. Введение мексидола в дозе 50 мг/кг, ксимедона в дозе 30 мг/кг, фумарата 3-гидроксипиридина в дозе 50 мг/кг способствует снижению летальности у белых крыс при ишемии головного мозга.
2. Применение мексидола в дозе 50 мг/кг, ксимедона в дозе 30 мг/кг, фумарата 3-гидроксипиридина в дозе 50 мг/кг при ишемии головного мозга у белых крыс корректирует неврологическую- симптоматику, уменьшает нарушения мышечного тонуса, восстанавливает координацию движений, позитивно изменяет поведенческие реакции; Ксимедон в исследуемой дозе наиболее эффективно устраняет неврологический дефицит.
3. Экспериментальная ишемия головного мозга белых крыс сопровождается активацией перекисного окисления липидов в плазме крови. Применение соединений в исследуемых дозах предотвращает рост концентрации малонового диальдегида, повышает активность каталазы. Наиболее эффективно устраняет активацию процессов липопероксидации мексидол в дозе 50 мг/кг и ксимедон в дозе 30 мг/кг.
4. Применение мексидола, ксимедона, фумарата 3-ГП при ишемии головного мозга у белых крыс приводит к уменьшению выраженности деструктивных изменений гиппокампа. Наилучший церебропротекторный эффект проявил ксимедон в дозе 30 мг/кг за счет активации компенсаторно-восстановительных процессов.
5. Ксимедон в ранние сроки (3-й сутки) постокклюзионного периода повышает регенераторную активность клеток головного мозга. Данный эффект сохраняется и к 7-м суткам экспериментального исследования.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Результаты проведенной работы открывают перспективу для дальнейшего экспериментального исследования нейропротекторной активности и применения производных 3-гидроксипиридина и пиримидина при экспериментальной церебральной ишемии в качестве соединений эффективной цитопротекции.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Коршунова, Анна Борисовна
1. Алексеева Г.В. Постреанимационная энцефалопатия (патогенез, клиника, профилактика и лечение) // Г.В. Алексеева, A.M. Гурвич, В.В. Семченко / Омск. Омская областная типография.- 2003.-152 с.
2. Алькевич Е.Л. Определение антиоксидантных свойств лекарственныхсредств методом фотохемилюминесценции / Е.Л. Алькевич, Е.А. Стаценко, Т.В. Трухачева // Медицинская помощь. 2009. - №3.- С. 40 - 42.
3. Антипова Т.А. Изучение влияния селективного анксиолитикаафобазола на активную каспазу 3 / Т.А. Антипова, Д.С. Сапожникова, М.Ю. Степаничев, и др. // Бюллетень эксперимент, биологии и медицины.- 2010.- Том 149.- № 2.- С.161-164.
4. Арсеньева К.Е. Ноотропные препараты в лечении цереброваскулярныхзаболеваний / К.Е. Арсеньева // Российский медицинский журнал.-2007, № 4. С. 225-229.
5. Арушанян Э.Б. Гиппокамп и нарушения познавательной деятельности
6. Э. Б. Арушанян, Э.В. Бейер // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова .- 2007.- Том 107.- №7.- С. 72-77.
7. Афанасьев В.В. Фармакотерапия синдромов ишемии / В.В. Афанасьеви соавт.// Спб.; М.: «Юралекс».- 2011.- 76 с.
8. Ахапкина В.И. Изучение противоинсультного действия фенотропилана модели геморрагического инсульта (интрацеребральная посттравматическая гематома) у крыс / В.И. Ахапкина, Т.А. Воронина / / Атмосфера. Нервные болезни.- 2006.- № 1.- С. 37-42.
9. Балашов В.П. Цитопротекторные свойства 3-окси-6-метил-2-этилпиридинсукцината в культуре клеток // В.П. Балашов, Л.П. Дьяконов, С.Г. Колесникова, И.А. Маркелова / Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2007. -Том 70.- №1.- С.26-29.
10. Бархатов Д-Ю. Ишемия в вертебро-базиллярной системе: терапевтические подходы // Д.Ю. Бархатов, М.М. Танашян / М.: Научный центр неврологии РАМН.- 2010.- 8 с.
11. Биленко М.В. Влияние ишемии и реперфузии мозга крыс на липидную пероксидацию и защитный эффект антиоксидантов // М.В. Биленко, В.И. Тельпух, Т.Д. Чуракова / Бюлллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1988. Т. 105.- №4. - С. 394-397.
12. Блинков И.Л. Биологические основы клинико-фармакологической регуляции адаптивных реакций жизнедеятельности / И.Л. Блинков // М.: Пульс.- 2007.-608 с.
13. Боголепов Н.К. Клинические лекции по невропатологии // Н.К. Боголепов / М.: Медицина.- 1971.-431 с.
14. Боголепов H.H. Современные проблемы синапсоархитектоники мозга/ H.H. Боголепов // Морфологические ведомости.-2010.- №1.- С. 7-12.
15. Бодрова P.A. Применение ксимедона при системной склеродермии // P.A. Бодрова/ Автореферат дисс. канд. мед. наук.-Казань.-2003.- 16с.
16. Бодыхов М.К. Свободные радикалы при церебральной ишемии // М.К. Бодыхов, В.Н. Федоров, В.И. Скворцова / Инсульт приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2004.-Выпуск 10.- С.33-38.
17. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения- / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж. П. Хьюстон //М.: Высшая школа—1991— С. 135-240.
18. Быкова О.В. Современные направления нейропротекции: анализ опыта использования холина альфосцерата в комплексной терапии цереброваскулярных заболеваний/ О.В. Быкова, А.Н. Бойко// Фарматека.- 2005.- №9.- С. 55-60.
19. Вартанян Г.А. Эмоции и поведение / Г.А. Вартанян, Е.С. Петров// Л.: Наука.- 1989.- 144 с.
20. Вахрушева Е.Б. Морфологическая организация нейротрофических взаимодействий гиппокампа белых крыс в пренатальном периоде онтогенеза / Е.Б. Вахрушева и соавт.// Морфология.- 2009.- Том5136.-№4.- С.29.
21. Вейн А.М. Лимбико-ретикулярный комплекс и вегетативная регуляция / А.М. Вейн, А.Д. Соловьева// М.: Наука.- 1973.- 268с.
22. Верещагин Н.В.Современные представления о патогенетической гетерогенности ишемического инсульта / Н.В. Верещагин, З.А. Суслина// Очерки ангионеврологии.- М.-.«Атмосфера».- 2005.- С.82-85
23. Виленский Б.С. Неотложные состояния в неврологии / Б.С. Виленский // Спб.: ООО « Издательство Фолиант».- 2006.- 512 с.
24. Виленский Б.С. Экстренная неврология / Б.С. Виленский // Спб.: ООО « Издательство Фолиант».- 2009.- 432 с.
25. Виленский Д.А. Влияние хронического введения семакса на исследовательскую активность и эмоциональное состояние белых крыс / Д.А. Виленский и соавт. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова .- 2007.- Том 93.- № 6.- С. 661- 669.
26. Виноградова Е.П. Социальные предпочтения у белых крыс с высоким и низким уровнем тревожности // Е.П. Виноградова, Е.А. Лукина, Д.А. Жуков / Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова.-2010.- Том 60.- № 1.- С.74-79.
27. Виноградова- O.G. Гиппокамп и память // О.С. Виноградова / М.: Наука.- 1975.- 333 с.
28. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах /Ю.А. Владимиров // Соросовский образовательный журнал. 2000.— Том 6.-№12.- С.13-191
29. Власов А.П. Эффективность антиоксидантов в коррекции метаболических нарушений в сердце при эндотоксикозе / А.П. Власов, Т.И. Григорьева, Н.Ю. Лещанкина и др. //• Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2010.- Том 73.- № 6.- С. 10-13.
30. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т.А. Воронина // Психофармакология, биологическая наркология.- 2001.- №1.- С.2-12.
31. Воронина Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейродегенерации и механизме действия нейротропных препаратов // Т.А. Воронина / Экспериментальная и клиническая фармакология.-2003 .-Том 66.- №2 .- С. 10-14.
32. Воронина Т.А. Изучение антистрессорного • и анальгетического эффектов мексидола, диазепама, парацетамола и их комбинаций // Т.А. Воронина, Г.М. Молодавкин, И.И. Бабаев и др. / Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2006.- Том 69.-№4.- С.6-9.
33. Воронина Т.А. Мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т.А. Воронина // Фарматека. 2009.- № 6 (180). -С.35-38.
34. Галиуллина Л.А. Ксимедон в комплексном лечении больных псориазом (клиническое исследование) / Л.А. Галиуллина и соавт.// Казань: Медицина.- 2000.- 80 с.
35. Гераськин А.Е. Влияние ксимедона на адаптационные способности организма при смене двигательного режима // А.Е. Гераськин / Автореферат дисс. канд. мед. наук.- Саранск.- 2005.- 18 с.
36. Голиков А.П. Мексикор в комплексной терапии острого коронарного синдрома // А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, В.А. Бойцов, В.П.
37. Михин / XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов.- М.- 2004 С.123.
38. Григорьян Г.А. Память и депрессии / Г.А. Григорьян// Журнал высшей нервной деятельности.- 2006.-ТОМ 56.-№ 4.- С.556-570.
39. Гунькин И.В. Морфологические аспекты церебропротекторного эффекта кортексина при. экспериментальном стрессе // И.В. Гунькин / Автореферат дисс. канд. мед. наук.- Саранск.- 2010.- 16 с.
40. Гусев Е.И. Неврологические симптомы, синдромы, симптомо комплексы и болезни// Е.И. Гусев, Г.С. Бурд, A.C. Никифоров / М.: Медицина.- 1999.- 880 с.
41. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга // Е.И. Гусев, В.И. Скворцова / М.: Медицина.- 2001,- 328 с.
42. Гусев Е.И. Проблема инсульта в российской Федерации:, время активных совместных действий // Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, JI.B. Стаховская / Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2007.- №8.- С.4-10.
43. Дубровина Н.И. Дофаминергические механизмы памяти и внимания / Н.И. Дубровина, Л.И. Лоскутова//Новосибирск.СО РАМН.-2003.-276с.
44. Дюмаев K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС // K.M. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов / М.: Изд-во Инст-та биомедицинской химии РАМН.- 1995.- 272 с.
45. Ерофеева С.Б. Место препарата Мексидол в профилактике и лечении цереброваскулярных заболеваний / С.Б. Ерофеева// Фарматека.-2009.-№11 (185) .- С. 34-38.
46. Жуков Д.А. Биология поведения: гуморальные механизмы // Д.А. Жуков / Спб.: Речь.- 2007.- 443 с.
47. Зозуля Ю.А. Свободнорадикальное окисление и> антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. Зозуля, В.А. Барабой, Д.А. Сутковой // М.: Знание-М.- 2000.- 344 с.
48. Зорькина A.B. Перспективы применения лекарственных препаратов антиоксидантного действия для оптимизации эффекта ацетилсалициловой кислоты // A.B. Зорькина, И.В. Юртаева, О.М. Киселева / Вестник восстановительной медицины.- 2008. №5 (27).-С.55-58.
49. Иванова Г. Ранняя реабилитация больных церебральным инсультом // Г. Иванова, Е. Петрова, В. Скворцова / Врач.- 2007.- №9.-С. 4-9.
50. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики: краткое руководство для врачей. / Под ред. Н.В. Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной// М.: Миклош.-2002.-175 с.
51. Кадыков A.C. Сосудистые заболевания головного мозга / ^V.c Кадыков, Н.В. Шахларонова//М.: Миклош.-2010.-191 с.
52. Казачук И.В. Морфология нервной системы: учеб. пособие / 1НГ.В Казачук, И.М. Воронин // Тамбов. Изд-во ТГУ им. Г.Р. Державина. 2006.- 66 с.
53. Каленова Л.Ф. Влияние микроорганизмов вечной, мерзлоты на качество и продолжительность жизни лабораторных животных / ЛХ.ф. Каленова и др. // Российский- физиологический журнал им. Ü.JVT Сеченова.- 2010.- Том 96:- №1.- С.89-97.
54. Калинин В.В. Когнитивные и психотропные эффекты препарата кортексин при лечении больных эпилепсией / В.В. Калинин и соавт./УПсихиатрия и психофармакотерапия.- 2009.- Том 11.- J4jo3 С.50-54.
55. Калуев A.B. Уринация и поведение / A.B. Калуев, Н.Е. MaKap^yKj М.А. Дерягина, В.А. Самохвалов // Киев.-2000.- 147с.
56. Калуев A.B. Стресс и груминг / A.B. Калуев // М'.: ЦФБП.-2002.- 1б1с.
57. Калуев' A.B. Роль ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии» -нейрогенетика, нейрохимия и нейрофизиология: лекция, / А.В: Калуев// Нейронауки.- 2006.- №2. С. 29-41.
58. Каменский A.A. Оксид азота и поведение / A.A. Каменский, К.В. Савельева//М.:Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.-2002. 155с.
59. Киселева Т.А. Метаболические ферментные системы у больных, сахарным диабетом 2 типа и их фармакологическая коррекция ксимедоном / Т.А. Киселева // Автореферат дисс. канд. мед. наук — Казань.- 2007. 19 с.
60. Кнорре Д.Г. Кинетика некоторых биологических процессов и ее значение для медицины // Д.Г. Кнорре / М.: 2000.- С.51
61. Коваль И.Н. Септо-гиппокампальная система и организация поведения // И.Н. Коваль, Г.Т. Саркисов, JI.C. Гамбарян / Ереван.-1986.-127 с.
62. Козлов' С.А. Коррекция антиоксидантами некоторых показателей, липопероксидации при комбинированной травме // С.А. Козлов« И. Иванова / Вестник Мордовского университета.- 2001.- № 1-2.-С.58-64
63. Комиссарова И.А. Медицинский препарат антистрессового, стресс-протекторного и ноотропного действия / И.А. Комиссарова, Ю.А. Гудкова, Т.Д. Солдатенкова и соавт. // Патент РФ: Изобретения, открытия-1992 — 2025124.
64. Конюхова С. Г. Роль активации перекисного окисления липидов в патогенезе экспериментального перитонита / С.Г. Конюхова, А.Ю. Дубикайтис, Л.В. Шабунович // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1989. — № 5. — С. 557-559.
65. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк и др. // Лабораторное дело. — 1988.—№ 1. — С. 16-18.
66. Котляров A.A. Исследование сочетанного применения мексидола с антиаритмическими препаратами /A.A. Котляров, Л.Д. Смирнов, Л.Э. Смирнова и др.// Экспериментальная и клиническая фармакология.-2002.- №5.- С. 31-34.
67. Кравченко И:Э. Клинико-иммунологический статус и его коррекция при ангине / И.Э. Кравченко // Автореферат дисс. канд. мед. наук. — Казань. 1998.- 22 с.
68. Крушинский А.Л. Влияние ингибиторов индуцибельной и нейрональной NO- синтаз на развитие аудиогенных стрессорных повреждений у крыс линии Крушинского-Молодкиной/ А.Л.
69. Крушинский и соавт.// Бюллетень эксперим. биологии и медицины.-2010.- Том 150.- №7.- С. 38-41.
70. Ксимедон в клинической практике / С. Г. Измайлов, Г. А. Измайлов, М. Ю. Аверьянов,В. С. Резник//Н. Новгород: Изд-во НГМА.- 2001. -185 с.
71. Ланкин В.З. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra // В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков / М.: Медпрактика-М.-2005.- 40 с.
72. Левин О.С. Основные лекарственные средства, применяемые в неврологии / О.С. Левин // М.: Медпресс-информ.- 2006.-336 с.
73. Левшина И.П. Сопоставление поведения крыс после длительной иммобилизации^ со структурными изменениями в моторной коре и гиппокампе / И.П.Левшина и соавт.// Журнал высшей нервной деятельности.- 2010.- Том 60.- №2.- С.184-191.
74. Леонов А.Н. Гипероксия как фундаментальная проблема естествознания / А.Н. Леонов// Журнал теоретической и практической медицины.- 2008.- Том 6.- №1.- С.86-92.
75. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Курс лекций: учеб. пособие / П.Ф. Литвицкий и соавт. // М.: Медицина.-1997.- 752 с.
76. Лосева Е.В. Влияние интраназального введения малых доз человеческого интерферона — альфа на поведение крыс разного возраста / Е.В. Лосева, Н.В. Пасинова, Н.А. Логинова и др. // Журнал высшей нервной деятельности.-2007.- Том 57.- №3.- С. 323-335.
77. Луцкий М.А. Применение мексидола — современная стратеги^ лечения ишемического инсульта // М.А. Луцкий, М.Ю. Мартынов / Методические рекомендации для практического здравоохранение. М.- 2006.- 70 с.
78. Макарова Л.М. Экспериментальная оценка эффективности глицина л его фосфорилированного производного при ишемическцх повреждениях мозга/ Л.М. Макарова, В.Е. Погорелый// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2006. Том 69, №6. - С.24-26.
79. Макарчук Н.Е. Обоняние и поведение / Н.Е. Макарчук, A.B. Калуев // Киев. КСФ.- 2000.- 134с.
80. Маслова H.H. Опыт применения церетона при ишемическом инсульте // H.H. Маслова, A.M. Пысина / Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. Выпуск 23.-С.21-22.
81. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 16-е изд.- М.: Новая волна: Издатель Умеренков.- 2010.- 1216 с.
82. Медведев М.И. Эффективность препарата церебролизин при лечении перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей / М.И. Медведев и соавт.// Вопросы практической педиатрии.-2009.- Том 4.- №1.- С. 3-6.
83. Медик, В.А. Математическая статистика в медицине: учебное пособие / В.А. Медик, М.С. Токмачев // М.: Финансы и статистика, 2007.- 800 с.
84. Меркулов, Г. А. Курс патогистологической техники / Г.А. Меркулов // Л.: Медицина, 1969; 424 с.
85. Микроскопическая техника: руководство/под ред. Д.С. Саркисова, Ю.Л. Перова// М.: Медицина.- 1996.- 544с.
86. Моругова Т.В. Влияние лекарственных средств на свободно-радикальное окисление / Т. В. Моругова,. Д.Н. Лазарева// Экспериментальная и клиническая! фармакология.- 20001- Том 63.-№1.- С.71-75.
87. Муравьев Ю.В. Диметилсульфоксид в терапии ревматических заболеваний / Ю.В. Муравьев // Автореферат дисс. докт. мед. наук.— М,- 1989.-45 с.
88. Назаров А.Л. Исследование некоторых показателей гемостаза? в< динамике комплексного лечения больных ревматоидным артритом //
89. A.Л. Назаров, A.M. Титов / Применение цитопротекторов метаболического действия в лечении соматических заболеваний: сборник научных работ. Саранск: Референт-2008.-С. 29-31.
90. Новиков В.Е. Гастропротекторные свойства мексидола и. гипоксена /
91. B.Е. Новиков, И.О. Крюкова; A.C. Новиков // Экспериментальная и клин. Фармакология.-2010.-Том73.-№5.-С. 15-18.
92. Одинак М.М. Ишемия мозга. Нейропротективная терапия. Дифференцированный подход // М.М. Одинак, И.А. Вознюк, С.Н. Янишевский/Спб.:Вмеда.-2002-77 с.
93. Одинак М.М. Инсульт. Вопросы этиологии, патогенеза, алгоритмы диагностики и терапии / М.М. Одинак, И.А. Вознюк, G.H. Янишевский//Спб.: 2005.- 192 с.
94. Охотин В.Е. Клетки-канделябры и аксо-аксональное торможение: в новой коре, гиппокампе и зубчатой извилине / В.Е. Охотин; С1Г. Калиниченко // Морфология.- 20011- Том; 1191- №3.- СП-22.
95. Плотникова H.A. Окислительный стресс, канцерогенез, коррекция, опухолевого роста / H.A. Плотникова и др. // Вестник Мордовского университета. Серия Медицинские науки. 2006.- №2.-С. 1-7-19;
96. Поварова О.В. Антиокисиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте / О.В. Поварова и соавт.// Экспериментальная и клинич. фармакология. — 2003.- Том 66.- № 3- С. 69- 73.
97. Рагинов И:С. Влияние ксимедона на потенциал-зависимые Са-токи в пирамидных нейронах энторенального кортекса /И.С. Рагинов, Г.В.Черепнев, P.C. Гараев // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2006.- Том 69.- №1.- С. 18-20.
98. Реутов В.П. / В.П. Реутов и соавт.// Успехи физиологическихнаук.- 2007.- Т.38.- №4.- С. 39-58.122
99. Румянцева С.А. Новые направления в патогенетическойинсульта / С.А. Румянцева, Н.Г. Беневольская // Атмосфера.Нер!^^^^^ болезни.- 2006.- №4.- С.29-34.
100. Румянцева С.А. Патофизиологическая основа комплексг^^^ нейропротекции при ишемии мозга / С.А. Румянцева, В.В. Афанасх^>ев Е.В. Силина // Журнал неврологии и психиатрии,им. С.С. Корсако:^^^ 2009.- №3.- С. 64-68.
101. Румянцева С.А. Критические состояния в клинической практике / ^ Румянцева, В.А. Ступин и соавт.// М.: МИГ. Мед. книга.- 2011 „
102. Рябухина Е.А. Медицинская статистика и информатика: пособие / Е.А. Рябухина, O.A. Гущина // Саранск: Изд-во Mop>^QB Ун-та, 2005.- 120 с.
103. Савельева И.Е. Восстановительная неврология. Церебрал:Е*.-^ьге ишемии. Рук-во для врачей / И.Е. Савельева // Изд. 2-е.- Иваново. i-j3rr во "Иваново".- 2010.- 174 с.
104. Самойлов М.О. Мозг и адаптация: молекулярно-клето^э^Ые механизмы /М.О. Самойлов//Спб.: Ин-т физиологии им. И.П. Павл^ОВа РАН. -1999. -272 с.
105. Сариев А. К. Кинетика выведения мексидола иегоглюкуроноконьюгата с мочой больных / А.К. Сариев, В. П. Жер>д;ев JI.A. Литвинов и др. // Экспериментальная и клиниче екая фармакология. 1999.- №5. - С. 42-46.
106. Семченко В.В. Синаптоархитектоника коры большого **Гозга (морфометрические аспекты) / В.В. Семченко, H.H. Боголепов, ^ q Степанов//Омск. «Омич».-1995.- 168 с.
107. Семченко В.В. Постаноксическая энцефалопатия / В.В. Семчгецко С.С. Степанов, Г.В. Алексеева // Омск: Омская обла.стНая типография.-1999.- 448 с.
108. Сернова Г.В. Ксимедон и верапамил в коррекции коагуляционно-литического потенциала крови при эндотоксикозе / Г.В. Сернова // Автореферат дисс. канд. биол. наук —Купавна.- 2007.- 21 с.
109. Скворцова В.И. Лечение и профилактика ишемического инсульта / В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская //Актуальные вопросы кардиологии, неврологии и психиатрии. М.: «Здоровье человека».- 2004.- с. 142- 160.
110. Скворцова В.И. Ишемический инсульт / В.И. Скворцова, М.А. Евзельман // Орел.-2006.-404 с.
111. Скоромец A.A. Топическая диагностика заболеваний нервной системы /A.A. Скоромец, А.П. Скоромец, Т.А. Скоромец // Спб.: Политехника.- 2004.- 399 с.
112. Скоромец A.A. Новые возможности нейропротекции в лечении ишемического инсульта / A.A. Скоромец, Л.В. Стаховская, A.A. Белкин и др. // Инсульт.- 2008.- Том 22.- С.32-38.
113. Скороходкина О.В. Ксимедон в базисной терапии атопической бронхиальной астмы и механизмы реализации его терапевтического эффекта / О.В. Скороходкина // Автореферат дисс. док. мед. наук — Казань.- 2004.-41 с.
114. Смирнов Л.Д. Фармакологические свойства и перспективные области клинического применения антиоксидантов гетероароматического ряда /Л.Д. Смирнов // М. Тезисы «Свободные радикалы в химии и биологии».-2000.- С.131-134.
115. Смирнов Л.Д. Перспективные направления поиска антиоксидантов и биологически активных веществ в ряду азотистых гетероциклов / Л.Д. Смирнов// Биоантиоксидант. VII международ, конф. 25-26 октября 2006 г. Москва.- М.: Изд-во РУДН.- 2006.- С. 42-47.
116. Соседова Л.М. Поведенческая активность белых крыс при ингаляционном воздействии металлической ртути / Л.М. Соседова,
117. H.JI. Якимова, Г.Д. Хомуев, В.А. Носатова // Медицина труда и промышленная экология.- 2007.- №6 С. 36-40.
118. Справочник по. формулированию клинического диагноза болезней нервной системы / под ред. В. Н. Штока; О: С. Левина// М.: Мед. информ. агентство (МИА).- 2006. — 520 с.
119. Студеникин В.М. Применение кортексина в детской неврологии: опыт и перспективы /В.М. Студеникин и соавт.// Фарматека.-2008.- №14.-С. 16-22.
120. Струков А.И. Общая патология человека: рук-во для врачей / А.И. Струков, В.В. Серов, Д.С. Саркисов //М.: Медицина, 1990.- Т.1.- 448 с.
121. Суслина З.А. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Патогенетические механизмы. Профилактика. / З.А. Суслина, Ю.А.Варакин, Н.В. Верещагин // М.: Медпресс-информ.-2009.- 352 с.
122. Телушкин П.К. Гипогликемия и мозг: метаболизм и механизмы повреждения нейронов / П.К. Телушкин, А.Д. Ноздрачев //Успехи физиологических наук .-1999.- Том 30.- С.14-27.
123. Тимербаева С.JI. Спастичность / С.Л. Тимербаева, И.А. Завалишин, С.Л. Иллариошкин// Болезни движений: медицинские и социальные аспекты.- М.: АПКиППРО.-2010.- с.273-288.
124. Триумфов A.B. Топическая диагностика заболеваний нервной системы /A.B. Триумфов // М.: Медпресс-информ.- 2004.- 264с.
125. Трошин В.Д. Острые нарушения мозгового кровообращения. Руководство/ В.Д:Трошин, А. В. Рустов // М.: Мед. информ. агенство.-2006.- 432 с.
126. Тюренков И.Н. Роль ГАМК-рецепторов в развитии патологических процессов / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова// Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. - Том 74.- №2.- С.47-52.
127. Уланова Т.В. Возможности коррекции побочных эффектов глюкокортикостероидов в эксперименте / Т.В.Уланова и соавт. // Вестник новых медицинских технологий. 2010. - Т. XVII. - №4.-С.83-85.
128. Умаров С.З. Фармакоэкономический анализ методов лекарственной терапии нарушений мозгового кровообращения / С.З. Умаров // Фарматека .- 2006.- № 5.- С. 1-6.
129. Фадюкова O.E. Семакс предупреждает повышение генерации оксида азота в мозге крыс, обусловленное неполной глобальной ишемией / O.E. Фадюкова и соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001.- Том 64.- №2.- С.З 1-34.
130. Федин А.И. Интенсивная терапия ишемического инсульта: руководство для врачей / А.И. Федин, С.А. Румянцева // М.: Медицинская книга.- 2004.- 284 с.
131. Хафизьянова Р.Х. Лимфотропное действие мексидола при лихорадочной реакции /Р.Х. Хафизьянова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины .- 2005,- №10.- CA33'-435.
132. Хеннерици М.Г. Инсульт: клин, руководство / М. Г. Хеннерици, Ж. Богуславски, Р.Л. Сакко // М.: МЕДпресс-информ.-2008.- 224с.
133. Ховряков A.B. Апоптоз нейронов1 головного мозга белых крыс при стрессе/ A.B. Ховряков, Н.П. Шиханов, С.А. Сосунов и др. // Морфология.- 2000. Том 118. - № 3. - С. 128.
134. Черепнев Г.В. Ксимедон снижает мембранную экспрессию фосфотидилсерина / Г.В. Черепнев, Ф; Керн, Р:С. Гараев // Эксперимент, и клиническая фармакология. — 2002.- № 3.- С. 40 43.
135. Шабанов П.Д. Влияние нооопепта и кортексина на поведение половозрелых крыс после введения кортиколиберина или белков теплового шока 70 rLf в раннем постнатальном периоде/П.Д. Шабанов и др. // Эксперимент, и клин. фарм.-2007.- Том 70.- №1.- С. 6-10.
136. Широков Е.А. Инсульт, инфаркт, внезапная смерть: теория сосудистых катастроф / Е.А. Широков // М.: Издательство Кворум.2010.- 240 с.
137. Шкловский В.М. Некоторые аспекты нарушения метаболизма у перенесших ишемический инсульт больных / В.М. Шкловский, В.В. Алферова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение Инсульт.- 2008.- Выпуск 23.- С.23-27.
138. Шмырев В.И. Вторичная профилактика ишемического инсульта: антиагрегантная терапия у пациентов с высоким сосудистым риском / В.И. Шмырев, С.М. Крыжановский// Эффективная фармакотерапия.2011.- №1,- С. 58-63.
139. Шнайдер H.A. Инсульт. Церебральные осложнения артериальной гипертонии: уч. пособ. / H.A. Шнайдер, С.Ю. Никулина // Ростов н/Д: Феникс; Красноярск: Издательские проекты.- 2007.- 320 с.
140. Шовен Реми Поведение животных / Реми Шовен // М.: Мир.-1972.- с.
141. Шпрах В.В. Нейропротекторная терапия при церебральной ишемии: монография / В.В. Шпрах, Н.В. Верлан, JI.C. Колесниченко // Иркутск: РИО ИГИУВА.- 2009.- 116 с.
142. Штульман Д.Р. Неврология: справочник практ. врача / Д.Р. Штульман, О.С. Левин // М.: МЕДпресс-информ.-2005.- 944с.
143. Яхно Н.Н. Болезни нервной системы: руководство для врачей/ Н.Н. Яхно // М.: Медицина, 2005. 744с.
144. Adibhatla R.M. / R.M. Adibhatla, J.F. Hatcher, RJ. Dempsey // Stroke. -2001. V. 32. - P. 2376-2382.
145. Asplund K. Cerebrovasc. Dis. 1992. - V.2. -P.317-319.
146. Astrup J. Siesjo BK, Symon L. Stroke. 1981. - V. 12. - P.723-725.
147. Baron J.C. Ischemic core and penumbra in human stroke / J.C. Baron, G. Marshal // Stroke. 1999. - Vol. - 30. - P. 1150-1153.
148. DeButte M. Pinealectomy: behavioral and neuropathological consequences in a chronic cerebral hypoperfusion model / DeButte M. et al. // Neurobiol Aging. 2002; 23: 309-317.
149. Dereski M.O., Chopp M., Knight R.A. et al. Acta Neuropathol. 1993. Vol. 85. - P.327-333.
150. Devuyst G. / G. Devuyst, J. Bogousslavsky // Neurol Neurosurg Psych. — 1999. V. - №4. - P.419-425.
151. Ginsberg M.D. New strategies to prevent neural damage from ischemic129stroke. New York. 1994. - V. 1-34.
152. Hack W. European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management-update 2003 / W. Hack, M. Kaste, J. Bogousslavsky et al. // Cerebrovasc. Dis. 2003; 16:311-337.
153. Hamilton L.W. Basic limbic system anatomy of the rat / L.W. Hamilton// New York and London. Plenum Press. — 1984. - 182p.
154. Hartman R.E. Characterizing learning deficits and hippocampal neuron loss, following transient,global cerebral ischemia in rats / R.E. Hartman et al. // Brain Res. 2005; 1043:48-56.
155. Heiss W.D. Which targets are relevant for therapy of acute ischemic stroke / W.D. Heiss et al. // Stroke 1999. Vol:30.- №7.- P.1486-1489.
156. Heiss W.D. / W.D. Heiss, A. Thiel, M. Grond, R. Graf7/ Stroke. 2000.-31(4). - P.984-986.
157. Heiss Wolf-Dieter The concept of the penumbra: can it be translated to stroke management? / W.-D. Heiss // International Journal of Stroke.-2010.-Vol. 5. Issue 4. - P. 290-295.
158. Hurtado O., Moro M:A., Kardenas A. et al. // Neurobiol Dis. 2005. - V. 18.- P.336-345.
159. Janardhan V. Mechanism of ischemic brain injury / V. Janardhan, A. Qureshi// Curr. Cardiol. Rep.-2004. Vol. 6.- P.l 17-123.
160. Jin K. Fas (CD95) may mediate delayed cell death in hippocampal CA1 sector after global cerebral ischemia / K. Jin et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2001. - Vol. 21. - №12. - P. 1411-1421.
161. Kida S. CREB required for the stability of new and reactivated fear memories / Kida et al. // Nat. Neurosci.- 2002.- Vol.5.- P. 348-355.
162. Kondoh S. Effects of ebselen on cerebral ischemia and reperfusion evaluated by mierodialysis / S. Kondoh et. al. //Neurol.Res.-1999.-Vol.21. №7. - P. 682-686.
163. Krupinskiy D., Ferrer I., Barrachina M. et al. // Neuropharmacology. — 2002. V.42. - P. 846-854.
164. Maier D, Doppler M, Gasser A, Zellner I I, Dharsee J, Schmutzhard E, Winkler AS. Wien Klin Wochenschr. 2010 Oct 8.
165. Mattson M.P. NF-kappaB in the survival and plasticity of neurons/ M.P;
166. Mattson // Neurochem. Res. 2005.- Vol:30.- P.883-893.
167. Mir G., Klote J., Alendo R. Et al. // J.Mol: Neurosci.-2003.-V.20.-P.53-59.
168. Mohamed A.K. The role of oxidative stress and NF-kappa B activation in late diabetic complications / A.K. Mohamed et al. // Biofactors-1999ï -Vol.10. -№ 2-3.-P. 157-167.
169. Pandey K.K. Dietary vitamin G and beta-carotene and; risk of death in middle-aged men / K.K. Pandey, R. Shckelle, B.J. Selwyn et al. // J.Am. Epidemiol. 1995. Vol. - 142. - P.1269-1278.
170. Seisjo B.K., Lind vail O. Brain Res. 1996. Vol: 38. - P, 139-144.
171. Segura T. Expert Recommendations and treatment: strategies for the management of-acute ischemic stroke / T. Segura, S. Calleja, J. Jordan/ Opin Pharmacother. 2008: May; 9(7): 1071-85.
172. Semenova E.V. Study of hepatoprotective activity of ethylmethylhydroxypyridine fumarate and lipoate in the experimental toxic hepatitis / E.V. Semenova, V.l. Inchina // Eksp. Klin. Gastroenterol. 2007. -Vol.6.-P. 122-125.
173. Soehle M. Post ischemic application of lipid peroxidation inhibitor U-101033E reduces neuronal damage after global cerebral ischemia in rats/ M. Soehle et al. // Stroke. -1998.-29. № 6. - P. 1240-1246.
174. Staessen J.A. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for old patients with isolated systolic hypertension / J.A. Staessen et al. // Lancet. 1997. - Vol.350.- P. 757-764.
175. Sugawara T. Effects of global ischemia duration on neuronal, astroglial, oligodendroglial and microglial reactions in the vulnerable hippocampal CA1 subregion in rats / T. Sugawara et al. // J. Neurotrauma. 2002.-19 (l).-P. 85-98.
176. Takizawa S. / S. Takizawa, H. Fujila, S. Ogawa et al. // Gereb. Blood Flow Metab. 1996. - V. 16. - P. 1075-1078.
177. Voronina T.A. Nootropic drugs in Alzheimer disease treatment. New Pharmacological Strategies / T.A. Voronina // Alzheimer disease therapeutic strategies. Eds. Giacobini E. Becker R. Birkhauser; Boston. -1994.- P. 265-269.
178. Zhang J. The protective effects of melatonin on global cerebral ischemia-reperfusion injury in gerbils / J. Zhang et al. // Yao Xue Xue Bao. 2002.-37.-P. 329-333.