Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая активность гетероциклических производных малоновой и оксаминовой кислот

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. Н. А. СЕМАШКО

р г ->

' (} ] На правах рукописи

УДК 615.015.11: 615.212:615.254 ДОНЧАК ДМИТРИЙ ЮРЬЕВИЧ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ МАЛОНОВОЙ И ОКСАМИНОВОЙ КИСЛОТ

14.00.25 — Фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва —

1994

Работа выполнена на кафедре фармакотерапии и фарма-кокинетики Украинской фармацевтической академии.

Научный руководитель:

— академик АНТК Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор фармацевтических наук, профессор Б. А. САМУРА.

Научный консультант:

— кандидат медицинских наук, доцент О. М. ГЛАДЧЕНКО.

Официальные оппоненты:

— член-корреспондент АМН России, доктор медицинских наук, профессор Б. И. ЛЮБИМОВ;

— доктор медицинских наук, профессор Е. Г. ИЗЮМОВ.

Ведущая организация — ордена Дружбы народов Московский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы.

Защита диссертации состоится „_"_1994 г.

в__час. па заседании специализированного совета Д 084.08.01

Московского ордена Трудового Красного Знамени медицинского стоматологического института имени Н. А. Семашко (103472, Москва, ул. Долгоруковская, 18, строение 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММСИ (ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан „_"_1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук,

профессор Л. Л. КИРИЧЕНКО

- г -

ОЕЦАЯ ■ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современной фармакологической науки является, поиск и создание новых, более эффективных лекарственных средств для коррекции воспали -тельного процесса, тая как заболевания воспалительного генеза широко распространены среди населения»

Создание новых лекарственных препаратов проводится на основании продуктов химического синтеза и выделения действующих веществ из растительного сырья.

В связи с этим перед химиками-синтетиками и фармакологами стоит закнейшая задача - методом целенаправленного синтеза и фар« ^экологического скрининга создать новые биологически активные вещества, являющиеся потенциально перспективными лекарственными средствами.

В настоящее время шеэтзя большой ассортимент достаточно эффективных неетероидных противовоспалительных средств (НПВС), однако наличие побочных эффектов (ульцерогенного, аллергезкрую-пего» гемо - и нёфротокснческого) существенно ограничивает возможности их клинического применения.

Известно, что ведуиеЗ фазой э развитии воспалительного процесса является образование таких медиаторов воспаления, ksj. зростагландкны, тромбоксан, лейкотризны, киккны. Как правило, процесс образования лишенных медиаторов воспаления тесно сопрязсен з активацией свободно - радикальных реакций, в частности зервкисного окисления (ПОЛ), что обуславливает перспективность поиска оригинальных"веществ, обладашжс антиоксвдонтными свойствами и способностью угнетать образование медиаторов воспаления.

Достигнуты, большие Успехи в области химии и фармакологии дикарбоновых (малоновой и оксаминовой) кислот. Показано, чзо производные как малоновой, так и оксаминовой кислот отличаются ¡.-¿рокиы спектром биологического действия ( противовоспалитель -:-дм» анальгетическим, противосудорокным, гипогдикемическим и др.) и, хаи правило, низкой токсичностью.

В связи с вшеизложенный, исследование фармакологических свойств и параметров безвредности впервые синтезированных гетероциклических производных малонсвой и оксаыиновой кислот с 'цель» создания оригинальных лекарственных препаратов является ш: .-туальной задачей фармакологии.

Работа выполнена в соответствии с планом научно - иссле довательских работ Украинской фармацевтической академии (ПП Гос. регистрации 81030210, 01860042142) по проблеме " £арыа кология и фармация".

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является изучение зависимости фармакологической активнооти от химической структуры и изыскание высокоэффективных и налогов -сичных веществ с противовоспалительным, анальгетическим, ней-ротропныы, противосудорож"ым и гипогликемичесни'м действием среди 64 впервые синтезированных гетероциклических производных малоновой и оксаминовой кислот..

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести компьютерный прогноз возможных ввдов фармакологической активнооти синтезированных гетероциклических произ -водных малоновой и оксаминовой кислот по программе " ОРАКУЛ и.

2. На основании компьютерного прогноза провести фармакологический скрлшшс 64 гетероциклических производных малоновой и

оксаминовой кислот.

. 3. Среди изученных веществ отобрать наиболее активные соединения для проведения доклинического изучения.

4. Провести изучение специфической фармакологической.активности и некоторых параметров безвредности токсичности наиболее активного химического соединения в соответствии с требованиями Фармакологического комитета.

Научная новизна. Бпервкэ'с использованием компьютерного прогноза проведен структурно-фармакологический анализ видов фармакологической активности 64 оригинальных гетероциклических производных малоновой и оксаминовой кислот и'установлена зависимость фармакологической активности от их химической структуры. Отобраны для доклинического изучения соединения с выражен-нта влиянием на нервную систему и углеводный обмен.

Вперпчб исследована специфическая фармакологическая активность и некоторые параметра безвредности нового фармакологического вещества - окрилиден гидрозид-5-адамантил тиазолил-2-малоновой кислотч (адкатиазола), и ."экспериментально .доказана перспективность его использования в качестве нестероидного противовоспалительного средства.

Практическая значимость работы. Впервпе проведен« исследования фармакологической активности нов;« классов биологически вятивных веществ - гетероциклических п^юиэводнюс малоновой и Оксаминовой кислот, среди котг-рих вчявленч Перспективнее для доклинич?' кого изучения соединения. Результаты анализа внявлен-но'Ч зпви"им0''тн фармаколпгиче-когп действия от химической ■ структур1! п "пользуются в практике маучннх исследований в области химии I" фармакологии дикдр'1сноп'г< кислот на кафедрах фарт.тя-

цевтической химии, органической химии, фармакологии.« фармако-i ,

терапии Украинской фармацевтической академии.

Результаты изучения специфической фармакологической актиз ности адматиазола использованы для составления нормативно~ технической документации, которая будет представлена в Фармакологический комитет для получения разрешения на клинические испытания препарата.

Апробация работы. Основное содержание работы доклад шало^ь на научньгх конференциях Украинской фармацевтической академии, научно-практической конференции "Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекарственных препаратов" (Харьков, 1992), научно-практической конференции "Ле.-.ел-ственние средства Украины, синтез, научнее исследования, проüа водство, реализация" (Харьков, 1992).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заклоте-ния, выводов и приложения, содержит 14 рисунков и . 04 таблицы. Ьиблиографичвский список, литература вкличает 206 наименований, в том числе 115 отечественных и 91 зарубежшх авторов.

Основные положения, выносимые на защиту.

I. Результаты структурно-фармакологического анализа зависимости биологической активности от химической структур» 64 впервые синтезированных гетероциклических производных малиновой И ОК'ВМЧНОВОЙ кислот.

?.. Эк периментальнме данные по изучению специфической ак-гивно.-.ти и хронической токсичности акрилиден гицразиц-5-адпман-тил тиазолил--2 малон'овой кислотм (адиатиозоля).

-. б -СОДЕРЖАНИЕ РАБОТУ

I. Достижения в изучении лекарственных препаратов,регулирующих воспалительный процесс, и создание'фармакологически ек-тившIX веществ в ряду гетероциклических производных малоновоЛ и оксаминовой кислот.

В обзоре литературы освещены вопросы о фармакологической коррекции воспалительного процесса нестероидтми противовоспалительными средствами, Пгжаяано, что перспективным классом хигл! час кик веществ в изыскании новых нестеронднгх противовоспалительна сред -тв являвтел производите малоновоЧ и оксаминовой кислот. В настоящее время за рубекои в качестве НПВС применяется лекарственные препараты, молекулы которых содержат фрагмент малоновой кислоты (бумядаяон кальчйя, детаиид, бутадиен,антуран я др.). Данные препараты обладают противовоспалительным; анальгетическим и янтиагрэгячионным действием и нашли, примене ние в практической медицине для лечения заболеваний воспалитель ного генеза и инфаркта миокарда.

Доведен также анализ результатов фармакологических и син тетичоских исследований по изучение биологической активности р рлду пргизводш-гх мапоновоГС и оксамнневоЧ- кислот, показаны основные пути проведения целенаправленного синтеза и фармакологического скрининга с цёльп создания новых лекарственных препауг • тов. Показана актуально-'ть и перспективность изыскания фармако логически актигчых вепр тз ч рят/ производтгг мялоновоА и окер мччсвоЯ ки-'тот.

?.•. Мятггри-члы ч иссярдсчрния.

В ГПЧОСТРС сбЬР'П'П РС1'Т1т'пранИ<Т ИСПСПГ.ЗОРОЛИСЪ 61 ковы:: химичгпгих тш?рв"з '.•ин^е^яровчнитс на пл-Тедре фг.р-

мяцергичяско»» Учрвм^счой фприаце^тиыеской зкач.суии под

руководством доктора фармацевтических наук, профессора • <

Я.Л.Безуглого. .

Структура синтезированных' соединений:

I "й ХЬ-ч ° °

структура I. структура П.

(соединение 1-13) (соединение 14-19)

г6тй

ШСОСОШ-И к>^,-№1С0С08Н-В1

структура Ш. (соединения 20-45)

структура 1У. (соединения 46-64)

Компьютерное прогнозирование видов фармакологической ак/?и„-ности гетероциклических производных ыалоновой и оксаминовой кислот было проведено с.помощью комплекса программ "ОРАКУЛ". Результаты компьютерного прогноза учитывались, с помоцью коэффициента доверия (Д)»характеризующего вероятность прогнозируемого ряда фармакологической активности и коэффициентов зффективкоста прогноза (Э), отражающих прогностическую ценность признака. Первичный фармакологический скрининг 64 гетероциклических производных малоновой и оксаминовой кислот пройеден. согласно методическим рекомендациям МЗ Украины "Простой специальный скрининг химических веществ".

Изучение специфической активности адматиазола проводили согласно методическим рекомендациям фармакологического комитета но доклиническому изучению неетероиднчх протировоспалительн х редотв.

Фармакологическую активность изучении^ соединений сравнивали с лекарственной препаратами: вольтареном, индометаци-нон, ко'1еинбешоатом натрия, аминазином, '(уросеиидом, гипоти-в:1ИД1.м, питуитрина.!, анальгином, хлорпропамидом, мидокалмом,

дифенином, которые отвечали требованиям действующих спецификаций.

Антиоксидантные свойства адматиазола изучали на модели йНцуцированного Ре аскорбетзависимого ГОЛ мембран митохондрий пэчэни крыс. Митохондрии выделяли одновременно с микросомами методом дифференциального центрифугирования по Комату в кодификации ВВ Лемешко.

Содержание калликреина и калликреиногена в сыворотке крови определяли по методу Т.С.Пасхиной й А.В.Кринской, а простаь гландинов группы Е радиоиммунологичзским методом.

Влияние адматиазола на тканевуп микроциркулгцип изучали методом лазерной депплерографии. Дыхание митохондрий определяли полярографически с помощью забытого кислородного электрода.

В экспериментах использованы лабораторное животные из питомников "Крюково" и "Рапполово".' Всего использовано 1140 мчшеА, 1520 бел)« крчс линии Вистар.

Экспер. иоитальнк'Я материал обрабатмвали с помогцыо метода врривционно'я статистики с не гледовЕНием персональной ЭВМ.

В работе принят уровень вероятности р=0,05.

Экспериментальное дйннче при р=0,05 рмражаптся в рэботе в утвердительной Форме, а при изменении с уравнением 0,05<р<0,1 с одно я направленно*-ть^ - как тенденция.

3. Структурно-фармакологический а.,алия гетероциклических ггрппвопя.'ч малопопой и пкс.?мтга>?ой кислот.

Для оптимизации проведения ''яриакологического скрининга ня ля^прятлрн^х' ггпвотнчх бгл провеян предварительно!' компьптер-н;г"' пр^тлпл гидор фармакологической актирнгсти с применением. 'ЯРГИЧС'- '•ТГ'/ЯТУРН'Ч методов в С^ОТРЧТСТЧИН с программой "ОРАЮТ*.

Исследования проведены б программно-вычислительном центре Украинского научно-исследовательского института фармакотерапии эндокринных заболеваний не безе ПЭВМ IBM РСДТ-386/387.

Результат структурно-фвриакологичеекого анализа компьх-терногс прогноза видов фармакологической активности представлены в табл.1.

Учитывая проведенный анализ компьютерного прогноза видов фармакологической активности, мы сочли целесообразна? изучить влияние впервые синтезированных веществ гетероциклических производных малоновой и оксаминовой кислот на нервную систему, анадьгетическую, противосудорожную, противовоспалительную» гипогликемическую вктиеиость и выдели-гольную функцию почек ' целью отбора наиболее активных веществ для доклинического изучения.

Фармакологический скрининг изучаемых производных малоновой и оксаминовой кислот был проведен на лаборатории животных.

Анализ изучения острой токсичности дизамещенных бензилами-дов малоновой кислоты (соединения I—13) показал, что ЛДдц находится в интервале от 135 до 705 мг/кг. Наиболее токсическим оказалось соединение 35 (ДД^=Г35 мг/кг), Kt горое содержит в молекуле бег иламида малоновой кислоты н-гептильный заместитель.

Более токсичными оказались 5-адамантил-тиазолил-2-амиды малоновой кислоты (соединения 14-19) ,• ЛДзд которых находилась в диапазоне 68,5 до 467,6 цг/кг. Введение адамантнловогг радикала в б положение молекулы тиазоло приводят к повышению фармакологического эффекта,

Табл/н-а I.

Компьютерное прогнозирование видоз фармакологической активности гзтзрэцкклическил проязводных уялонозо!) и эксэминовой кислот

Прогнозируемый виц (1армояо логической активности 'Количество! Коэффициент |соединений! доверия ! Коэффициент | оф[ активности

Противовоспалительная 64 0,29 - 0,34 5,0 - 0,7

Анальгетическая 64 0,25'- 0,29 5,5 - 6,2

Нейролептическая 43 0,55 - 0,81 2,5 - 4,3

Антгщэлрессантнпл 40 0,П - 0,28 2,4 - 4,6

Диурэтичэсхая 36 0,12 - 0,32 3,8 - 6,1

Лротивосудорожнат 30 0,13.- 0,27 3,1 - 5,9

Гипогликемичэская 28 0,16 - 0,32 2,8 - 4,5

Антигипохсическа я 20 0,15 - 0,19 2,2 - 3,8

Метаболическая 15 0,24 - 0,27 1,8 - 2,0 .

Острая токсичность (ЛДзд) галогенпроизводннх тиазолил -2 оксаминопой кислоты (соединения 20-45) находилась в интервале от 75,8 до 767 мг/кг. Наиболее токсичным оказалось соединение 33 содержащее оксиэтильнмП радикал в структуре молекулы тиазо-лил-2-оксяминовой кислоты.

Параметры острой токсичности дизвмещенных бензкламидов оксаииново'1 кислоты (соединения 46-64) позволяют их отнести к малоток"И"Н'!М веч|в''твам. ДДдд данных соединений колебалась в диапазоне от 81.до 680 мг/кг. Наименее токсичным в данном ряду оказалось соединение 47. г-одертад^е метальный радикал в молекуле б^нэиллмиг'.а оксямшово« кислоты. Замена метильного радикала

на ггропильнъ'й, изопропнльний, бутильннй, фенильный и н-октиль-ный приводило к повышению острой токсичности соединений данного ряда. Согласно классификации Й.К.Сидорова большинство иселё-дуемнх веществ относятся к малотоксичннм соединениям.

Анализ полученных экспериментальных данных, изучения взаимодействия исследуемых веществ с этаминал-натрием показал, что большинство дизамещенных бензиламидов малоновой кислоты (1-13) проявляют антагонизм к барбитуратам, уменьшая продолжительность наркотического сна в среднем на 4,4 - 45,5 процента. Наибольший антагонизм к наркотическому действию этаыинал-натрия проявило соединение I, которое уменьшагт продолжитель- • ность сна белых крйс в среднем на 45,5 процента. Соединения 9 и Ю проявили синергизм к действию этаминал-натрия и вызвали увеличение продолжительности наркотического сна з среднем на 28,6 и 23,8 процентов соответственно.

Среди 5-адамантил-тиазол-2амйдов малоновой кислоты все вещества увеличивают продолжительность этаминал-натриевого сна белых крис в среднем на 17,4 - 65,2 процентов.

В ряду галогенпроизводных тиазолил-2-оксаминовой кислоты' (20-45) большинство веществ увеличивают наркотический :он в среднем на 4,9 - 151,4 процента. Соединения 24, 29 и 30 проявляют антагонизм к действию барбитуратов.

Большинство дизаыещьнних бензиламидов оксаминовой кислоты (46-64) проявляют синергизм к действию, барбитуратов. Наиболее активным оказалось соединение 59, которое увеличивает продолжительность этаминал-натриевого сна в среднем на 146,4 процента.

Антагонизм к действию барбитуратов оказывают соединения 50 и 56,

** ' . которые уменшают нарчотичукчг , он на 5 и 24,4 процента.

Таким образом, среди изученных веществ наибольший делри-мирующий эффект оказывает соединение 35, которое увеличивает продолжитеяьность этаминал-натриевого сна в среднем на 151,4 процентов.

При сопоставлении экспериментальных результатов и компьютерного прогноза наблюдалась высокая корреляция фармакологического эффекта о коэффициентом доверия и эффективности, что свидетельствует о перспективности проведения дальнейшего целенаправленного поиска новых фармакологических веществ, действующих на центральную нервную систему.

Изучение противосудорохной активности проводили на модели коразоловых-судорог. Установлено, что большинство дизаые^енных бензиламидов малоновой кислоты вызывает умеренное антикснвуль-сивное действие и предотвращают гибели животных в среднем на 12,9 - 90 процентов.

Умеренная антиконвульсивная активность была выявлена и у Б-адамантил-тиаз. лил-2-амидов малоновой кислоты, которые предотвращали гибель живстн.« 8 40-95 процентах случаев.

Большинство гапогенпроизводних тиазслил-2-оксамшювой кислоты вызывали выраженные клонико-тонические судороги с четкой фазой тонической экстензии, гибель животных наст;.пала в 80-95$ случаев.

Потенцирование действия судорожного яда коразола оказывали также большинство производных диаамещенных бензиламидов оксамино вой кислоты (соединения 46-64), Выраженную противосудо^ 1яную активность прочвлявт соединения 60, 61 и 63 . Полную защиту от судорог .и предотарагч-ние гибели жшютнкх обеспечивает соединение 62, а по чффективиооти действия не уступает диЛениНу и мйдокалму.

- 13 -

Изучение ональгетпчэской активности производных малоновой и оксаминоЕо'' кислот проведено на модели уксусных корчей у бе-лих крис. Ад пни з охсперкдантяльн'« данных показал, что большинство изучпешх веществ проявляет умзрешнй внальгетиче'-чнЯ пффект. Наиболее в; (ражённое анальгетическое действие гпзчва-\тг соединения 17 и 18, которио в изучаемых дозах уменьша л1 количество уксусных корчей соответственно не 60,7 и 42,ь процента и не уступают вольтарену. Высокой анальгетической активность*) также обладают соединения 52, 53 и 59, содержащие илогтропильный, хлорфенилыг'й и аминооктильный заместители в молекуле бензила»п*да оксемкновоИ кислоты.

- Исследование противовоспалительных свойств изучаемых веществ проводили на модели формалинового отека. Установлено, что большинство соединения обладает умеренной ентиэкссудативнвЧ активностью. Тек, в ряду дизвмещенных беняилвмидов мапоповой кислоты (1-13) (нижаот развитие экссудативной реакции в среднем на 5,4 - 29,6 процента.

Наиболее выраженное противовоспалительное действие среди всех изученных веце тв вызнают соединения 17 и 18, которые, в изучаемых дозах уменьшают развитие экспериментального отека лапки на'55,1 и 4В,Т процента. Данные вещества содержат в молекуле тиаяолп. адамянтилов"Я заме'"; лтель.

Высокой противовоспалительной активностью обладают также млогенгфоизво/тн.'.'е тиязолил З-ок'-ониноэсИ кислстн и диэлмечтен-рчр окгячшопоЯ кислоты (ссепимения 30, 43, 5В, В?

и 64).

Исследование диуретической пчтнпногти Ьи^омоценны* бензил • рмпщов малон^вой кислот" (1-13) показали, что восемь сеепиирнин

ПрОЛШГ.ЛОТ ВНТИКИУРОТИЧ^УПИЯ >,'«>"КТ, утлеИНП?"Т КОЧРЧПСТПО ПЬ'ДРЛПС

мой мочи в среднем на 4,6 - 45,5 процента. Соединения 7, 9, 10 и II вызывают увеличение диуреза на 1-1,3 - 28,6 процента.

Более вираженное диуретическое действие, на (I пне водкой нагрузки, оказивают производные 5-адамонтил-тиазолил-2-амидсв малоновой кислоты (14-19), которнз увеличивает ппскрецит мочи з среднем на 17,4 65,2 процента.

Среди галогенпроизводннх тназолил-З-окгамииовоП кн-лоты (20-45) всаженное диуретическое действие оказывают соединения 26, 30, 44 и 45, которые увеличивают диурез на 68,2 - 80,9 . процента и по величине фармакологического эффекта превосходят птпот!'.азид па 1,6 - 14,3 процента. Соединения 22 , 31, 32 , 3433, 38-41 проявляют антидиуретический эффект.

В ряду дизамещеннмх бензилш'идов оксаминовой кислоты (,46-64> большинство веществ узелнччвеет мочеот; пленив на 12,5100 процентов. Наибольшим диуретический эффект бмл выявлен у соединения 50, которое увеличивает экскреция мочи н? 100 процентов. Виракен!.:: э антидиуретнческое действие очазмвают соединения 62, 63 и 64.

Таким образом, наиболее вырааеми ,ч< диурег'ч^скиу действием обладает соединение 58, которое по диуретическому эффекту превосходит гипотиаэид на 33,4 процента и уступает ¿уросеми-ду, Антидиабетический э]фект соединения I гтревшует эталонной препарат еррвнения.адиурекрин на 12,1 процента,

Анализ результатов изучения влчянчя чсслед'уеччх веществ на углеводнгй обмен показали, что большинство веществ обладает умеренной гипогликемической активностью.

Большин'.-тйо дизамещенних бензнлемядоп этлот^поЯ кислоты <I -13) вызывает снижение уровня сахара в плазме крови на 2,525,1 процента. В данном ря.ь»/, нриболн'п.».' г"Лг>гти^р1';:т'е-',г;им

- 15 - -

•-^фектом обладает соединение I, которое вызывает снижение сахс ри в крови иг. 35,1 % спу-тя 6 часбв после его введения.

Среди производных 5-адаиантил-тиазолил-2-амидов малоновой кислоты •['•> выявлено перспективных гипогликемических средств.

Умеренную гипогликемическув активность оказывают галоген-производные тиазолил-2-оксвг.г новой кислоты. Наибольшк" .ахвро-снгггагчн!* с'Т.'ект в данном ряду оказывают соединения 28, 32, 35 к 37, которые через 6 часов вызывают снижение'уровня сахара в крови в среднем на 22,7 - 31,2 процента и по гипогликемической активности приближаются к букгрбану.

Длзвмещенные бенаиламиды оксаииновой кислоты (46-64) выз"-наот менее в*,'раненный гипогликемичэски? эффект. Соединение 48, со,цернт!ее лргпильныЧ заместитель в молекуле бензилвмида мвлс-новой кислоты^ вызывает снижение "ахара в крови через 6. часоч не 23,2-процента, а через 9 часов на 32,А процента. Таким образом, '¡рели изученных вешелтв не выявлено пер-пвктивн"5с сведений, •эс-ладащих гплоглике«11че гей активностью.

3 результате внялизп ок-перпментальпых: данных фармакологической активности гроизво/пг'Х мплоновой и оксаминовой кислот для д^гсликич--?-кого тученип было отобрано соединение, обладание Емраженн ^ анальгетичесинм и- протизопог-палительк!!« действием - окрилидеч гцдразид-С-адгм-нил типэслил-й-малонмнчювп »'»слоты (условное название - лднртияяол) .

Лдмятиязол препстевлпет собо»5 белее кристаллическое в^мпш--во с температураЧ рпзлтяечип растворимо« я -тчмепг'-

формамидз, дкмоти'тсул ьфокгпяе, пцчтоне, и» раст^нио^ п соде, V»'" тчловог эфире.

4. Споцнфичегка* пкти*>ность ч метит? .девгпич. адматгого-я,

Впнгние адигтикзс,"» на эксс*'дятикную фазу воспаление ипучплп

на моделях каррагенинового, каолинового, гистаминового и Лор-малинового стеков в соответствии с 'методическими рекомендациями по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероид-ннх противовоспалительных средств.

Во всех опытах адыатиазол вводили внутрилзлудочно, адекватно предполагаемому пути введения лекарственной формн.

Установлено, что адмотиазол подавляет эхссудативнш явления 1;а моделях каррагенинового, гистсиккового декстранового отеков и превосходит по данному фармакодянаюгческону эффекту-вольтарен. Элективная доза адматиазола на модели каррагенинового отека составила 3,2 мг/кг, что по шроте терапевтического действия (ТЙ1 превосходит вольтарен в четыре раза.

• Выраженная антиэкссудативнэл активность адматиаэола на модели гистаминового отека- позволяет предположить наличие анти-гистаминных сеойотв у исследуемого соединения.

Ф'армакотерапевтическое действие адматиаэола было установ лено на лабораторных животных с экспериментальным перитонитом, который вызывали внутрибрганым введением нитрата серебра белым крысам линии Виотар. У ливотных^леченных адь/атиазолом, в перитониальной жидкости отсутствовали признаки диапедеза эритроцитов и дегрануляции тучных клеток. Снижение уровня деграну-ляции тучных кльгок под действием а. матиазола, по-видимому, свидетельствует о наличии у него мембраностабилияйрупдих свойств,.

Лдматиазол снижает образование фиброзно-грануляционноД ткани на модели гранулем! и по антипролифератирноыу действию сопоставим с вольтареном.

При лечебно-профилактическом воздействии адматиаэола у крыс с адьювантной болезнью установлено, что пн снижал экссу;этив

ную реакцию в пораженной лапке, нормализовал гемоталогическ»е

I

показателя и купировал деструктивно-дистрофические процессы в ■суставах. Полученные результаты позволяют предположить, что лечебный .•эффект реализуется за счет уменьшения пролифсративнчх процессов, нарушений микроциркуляции, включающих как повышенную проницаемость сосудов, так и нарушение реологкче-.шх свойств крови.

По анальгетическоЧ активности на модели уксусных корчей адматиязол приближается по действии к вольтарену и превосходит аце тил с ал и; >ил о вую кислоту.

При исследовании влияния адмотиаэола на термическую боля вуп. реак! ¡иг- у крыс было установлено, что изучаемое вещество повышает порог болевой чувствительности, что позволяет предположить наличие в обезболивавшем эффекте центрального компонента.

На модели формалиновой болевой реакыии (ЗЕР), отражаю^ •¡ентральный и периферический компоненты ф-оркирсвшшл боли, утрновлсно, что адматяачол ингибирует обе Фазы ФБР, "ледова-телыю^изу-'а^мое соединение обладает Е*-'рпченнчм центральна и пери;ерическим Iнтиноцептирн; м деЧ явием и превышает дей-твие РО*ьтар<энп.

Апмлтип?ол окезпвяет жаропонижптч'ее действие на моделях молочной и пкрсгсналовоЯ лихорадки и превышает гмютермичеегг« действие ролмарр.нв. Стечение температуры няблгпялссь тельце у хивоиг'х с акспериыентол1.цо1( лихорадкой и отсутствсг.адо у кипотньгс с нормальной тзшярртуроЯ.

Остановлено, что адуатгазол понижает уровень проста г ландч-нсе группы Е крыс с экспериментельныч «аррагенкновкм отеком в среднем не С1р>. Пплученные ланите позволят считать", что т-гибировани» действия рлмятплзола на уровень сросгагландюшв

обусловлено ацияированием циклооксигеназного компонента прос-тагландин-эендоперокснд-синтетазы за счет адамантильного фрагмента молекулы.

'Определение уровня каяликреина и каляикреиногена проведено в плазме крыс с каррагениновым отеком, леченных адматиа-золсм и аспирином. Адматказол снижает уровень каяликреина плазмы крови, белых крыс на 18» по отнспзшш к контролю, что превышает действие ацетилсалициловой кислоты. По-видимому, адматиязол оказывает влияние на реакцию преврапдения неактивного предшественника каяликреина в активную форму, что влечет торможении процесса кшиногенеза.

В опытах на адренаяэктомироэанных яивотных с каррагениновым отеком установлено, что противовоспалительный эффект полностью сохраняется, следовательно, не опосредован через надпочечники.

Адматиазол оказывает влияние на перакисиое окисление,лили-дов, проявляя выраженное антиоксидантное действие.

Вяияииз адматиазола на ткановуэ м«ктоциркупядио изучали методом лазерной допплерографии. При пвроральном введении пдматиазоз повышает кровоток в микроцирк! шторной русле в среднем на Ацетилсалициловая кислота в эквивалентной дозе увеличивала эффективный кожный кров-ток на 32*>. Динамика изменений микроциркуляции, вызванных кратковременной ишемией у животных, характеризовалась значительным подъёмом эффективного кожного кровотока. У крыс, подвергшихся предварительному введению адматиазола, снижалась степень реактивной гиперемии на всех этапах наблюдения.

Исследование антиагрегационных свойств адматиазола показало, что он проявляет тенденцию к снижению агрегации тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кие-титпК

- 19 -

При экспериментальном исследовании влияния адматиазол,. на митохичприальную ¡энергетику установлено, что он в концентрации 0,о*;м способствует ускоренно потребления кислорода в метаб - ише^ком состоянии 4 по Чансу. Стимуляция дыхания в состоянии 4 свидетельствует об увеличении Прогонной: проводимости внутренне« мембраны митохондрий, следствием которой является разобщение окисления, фоспорилирования и исчезновения дыхательного контроля.

Полученные экспериментальные данные показывают, что патогенетическое действие вдматиазола реализуется за счет инги-бирования биосинтеза простеглаццинов, активности калликреин-кининовой 'системы, стабилизации барьерных функций мембран и улучшения микроциркуляции.

Острая токсичность адмативзола при пероральном- введении крысам составляет 133,5 мг/кг, что позволяет отнестн его к малотоксичным веществам.

Введение вдматиазола животным, находящимся в естественн 'X условиях, в течение 14 суток но вызывало повреждения слизистсЧ желудка и двена;;. ;атиперст?юй кистки.

Изучено возможное уль: ,еро генное действие адматиазола ня слизистую келудко у голодающих• животн-гс в течение 24 часов, /отпновлеио, что адматиазол обязывает слабовыряденное ульце-рогенное действие, и, по даннсг.у э^'екту, уступает вслътарену и оцетилсали.(ИловоП кинете.

Адматиазол, аналогично польтарену, не потенцировал ульце-рогенноэ действие этанола. В связи с этим было изучено влияния на чдерсение гястрина в своротке крот} интпктн^х животных и у крыс с этаноловыми язвами. Содержание гаотриня опредеяр-л!Грп,чяои.ч.':,нологи»е<'К"ч методом, .У.-тановлет, что "очертание гастрина в плазм? кр-'с с этанолов-чтч язгами пов-¡палопс

отношению к интактнш животным. Адматнагол снижал уровень га-.-трина у крыс с патологией на 41 5?>. Наблюдалась прямая корреляция между степенью изъязвления и содержанием га.:трина в сыворотке крови. Можно предположить, адматииаол оказывает действие подобное блокаторам Н£- рецепторов, которое подавляд» секреции желудочного сокя„ стимулированную гастринсм.

Величие совокупности фармаколс.'Ических свойств, широта терапевтического действия и малая токсичность позволяют рано мендовать адиатиазол н качестве нестероидного противовоспалительного средства для лечония заболеваний воспалительного ге-неза.

В и В 0 Д Ы

1. На основании структурно-фармакологического анализа 64 гетероциклических производных малоновой и оксаминовой кислот ' установлено, что введение в молекулу бенизиламидов оксамино вой кислоты изопропильного, ; ■ ^енил^тиламидного, хлораце-тилгидрязидного и наноилгидразвдноро заместителей приводит к повгднения острой токсичности.

2. Установлено, что среди изученных веществ 5-адамантил-тиазо лил—2-амиди малоновой кис-лоты обладают выраженным противо ■ воспалительн м и анальгетиче..:кнм действием, гкгди которых наиболее активным оказалось соединенна 17.

3. Отобраны соединения 56 и 5В,увеличивающие диурез на 78,3 и 100 %, которые по действию Превосходят гипотиазид, но угту пают Луросеми.ду.

4. Выявлены соединения 1,24 и 29, обладающие гипогликемическпп активностью.

5. Вещества 44, 45, 59 и 62 проявляют деирниируящео и пр-ливо судорожное действие

6, Дскдшшческигч исследованиями установлено, что соединение 17 (ад-иатиазол) 061 чает антиэкссудативным, антипролиферативным, жаропонижающим и ональгетическим действием.

7, Адматиазгл менее токсичен чем вольтарен и не обладает ульцеро-. генным д^Гютввем.

В, Наличие совокупности фармакологических свойств, высокий терапевтический индекс адматиаэола - отсутствие выраженного побочного действия позволяет рекомендовать адматиазол для I фазы клинических испытаний.

I. О.Н. Гладченко, Б.А.Самура, Д.В.Дончак. Использование метода лазерной долплерографии в поиске лекарственных средств, улучшаотих микроциркулящш. Результаты лечения пострадавших на Чернобыль -скоЯ АЭС и создание новых лекарственных препаратов. Теэ.докл. науч.-прак. конф. Харьков, 16-17 апр. 1992г« Харьков, 1992. С-60-61. Й. О.Н.Гладченко, Д.В.Дончак, И.В.Гарная. Наследование фармакологической активности производных 2-Р-таазолил-2-аыидов мадоновоР кислоты. Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЗС и создание новья: лекарственных препаратов: Тез.докл. научн.-практ. конф. Харьков 16-17 апр. 1992г. Харьков, 1992. С 62. 3- Полифункциональное действие производных 4-Р-тиазолил-2~амццрв мал.яовой кислоты /О.Н.Гладченко, А.Н.Кузьменко, Д.В.Дончак,

B.Б.Леыеико, В.В.Никктченко/ Результаты лечения пострадавших

на Чернобыльской А2С и создание новых лекарственных препаратов:

Тез. докл. н'аучн.-практ. конф. Харьков» 16-17 апр. 1992г.

Харьков, 1992. С.63.

4. Противовоспалительное и антиоксадантное действие производных

тиаоолил-2-ауедов иалонозой кислоты. /О.М.Гладченко, Ю.В.Никит—

ченко, Д.В.Дончак, Н.В.Гарнал/ Результаты лечеиия пострадавших

на Чернобыльской А«эС и создание новых лекарственных препаратов:

Тез^докл. научн.-практ.конф. Харьков, 16-17 апр. 1992г.

Харьков, 1992. С.61. о.. Синтез и биологическая активность производных тиазолил-2-оксами-

новых-кислот. /П.А.Бззуглый, В.И.Трескач, Т.В.Алексеева, О.М.Гладченко, М.Г.Нолиивец, Д.В.Дончак/ Лекарственные средства Украины,• синтез, научные исследования, производство, реализация: Тез. докл. иаучл-практ. конф. 23-24 септ. Харьков, 1992.

C, 142-143.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ