Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность производных тиазолил-2-амидов щавелевойи малоновой кислот.



. Г<>

^ г •> НАЦЮНАЛЬНА АКАДЙШ НАУК УКРАИШ

{'V' " М1Н1СТЕРСТВ0 ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРЛШИ

; ДЕРЯАВНШ НАУКОВШ ЦЕНТР Л1КАРСБКИХ ЗАС0Б1В

На правлх рукогшсу

АЛЕКСЕ6ВА Тетяна В1ктор1вна

СИНТЕЗ, Ф13ИК0-Х1М1ЧН1 ВЛАСТИВ0СТ1 ТА Б10Л0Г1ЧНА АКТИВШСТЬ П0Х1ДНИХ Т1А30Л1Л-2-АМ1Д1В ЩАВЛЕВО* ТА 1ШГ0Н0В01 КИСЛОТ

15.00.02 - фармацевтична Им1я .га фармакогнозия

Автореферат дисвртацП на здоСуття наукового ступеня кандидата фармацэвтичних наук

Харк1в - 1995

Диеертащзв з рукспио.

Рооота внконздя кэ кзфчдр1 фармэцевткчно! х1м1! Укра1Нсько1 фармацевтично! акадвмП.

Науковий кер!вник: ■

- доктор х1м1чних наук, доцент Тркжач В.И. ОфЩШ! опоненти:

- доктор итчних наук, професор Болотов В.В.

- кандидат фармацевтичних наук, старший науковий сп!вро01т-ник Медведева Т.В.

ПровШа орган!зац1я: ЗапорХзький медичкий 1нстйтуг

Захист дисертацп вЩОудеться * " 19^5р. .

о / годин! на засщшнх спэЩал1зовано1 вчено! ради Д. 098.06.01 при Державному наукоиому центр! лХкарських за-со01в (310085, м. Харк1вн35, вул. Астроном1чна,.33).

■ 3 дисертац!ею мохна ознайомитися в ОЮлЮтещ ДНЦЛЗ

Автореферат роз!сланий " " О£ 199^~р.

Вчений секретар .

СТТЙ1НЯЛ1ЯЛКЯЙОУ ЙЦЙНПТ пяпи. •

/

член-кор. 1д УкраХни

ЗАГАЛЬНД ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальность теми. Однхею з актуальних задач фармацев-тично! науки е лошук ноеих виеокоефективних лхкарських засосав, якх впливають на метабол1чн! процеси орган1зму.

Попередн1ми досл1дкенняш! доведена перспектиЕН1сть по-шуку О1олопчно активяих речовин серед поххдних гетерилам*-д!в дикарбонових кислот з д1урети'шою, г1погл1кем1чною, про-тизапальною та 1н. даями. Враховуючи те, то дикарбс:>:ов1 кислота е природами метабол1тами хиттедхяльност!, а нох1дн! тхазолу застосовуються як трихомонацидн!» бактер1остатичн1, антны1кробн1, противхруснх засоби, детально Оуло продоЕит; пошук бЮлоПчно активних сполук серед т1азол1лаг.!1д1в щавле-В01 та мэлоново! кислот.

Введения в молекули сполук, цо дослидауються, об•емнсго пдрофобного адомактального радикалу у ряд1 випадкхв приводить дотасилення г1логл1кем1чно! а д1урэтично£ д11. В1домо, цо пох1да1 адемаятану (м!дзнтая, глудантан) зсстосовупться як протисудомн1 та антив1русн! зассби, тому об'ектамз дос-л!даень Сули обран! сполука, як1 маоть у своТЯ Судов! три фармакофори: залишки щавлево! та малоново! кислот, т1азоль-ний цикл та адамантильний радикал.

Робота виконана у в1дпов!дност1 з планом ЦДР' Укра!нсь-ко! фармацевтично! академи з проблема "Фзрмац1я" (Л державно! реестрац!! 01.9.10002385, шифр теми ВН 10.06.0029.91).

Мета та задач! досл1дження. Кета роботи - створення но-вих перспактивних нейролептичних, протисудомних, цитопротек-торних, дХуретичних засобхв в ряду пох1даих т1гзол1лам1д1в щавлево! та малоново! кислот, вивчекня ф1зико-х1м1чних влзс-

тивостей та (Нелогично! активном! одержаних сцолук, а також встановлення момивого зв'язку мхж х!М!чною структурою та О!олог!чною дХею в даному ряду досл1дауваних речовин.

Для досягнення поставлено! мэти необх1дно Оуло виршшти наступи! задач!:

1. РозроОити методики одерхзшш поПдних 5-л-т1азол!л-2-оксам!нових. кислот, 4-(адамантал-1)-т!азол1п-2-оксаы1ново1 та 4-(адамантал-1)-т1азол1л-2-малонам1ново1 кислот: еф!р!в, амшв» г!дразид1в, ацилг!дразид!в, зренсульфэг!дразид!в.

2. Встановити структуру синтезованих сполук, вивчити !х ф!зико-х!м!чн! властиЕост!, використовуючи метода УФ~, 14-та ПМР-спектро скопи, елементного анал!зу, тонкешарово! хро-матографИ.

3. Провести <Иолог!чни2 скриншг одержаних сполук 1 в!-дЮрати найб!лыа перспективн! для поглиблених докл1я!чних досл!дхень.

4. Для. фармаколоПчно перспективних речовин розроСити метода як!сного та кхлькхеного визначення.

5. ВстаноЕити деяк! законом1рност1 зв'язку структури з фармаколог!чною д!е» в ряду досл!дзсуваних сполук, з метою використання для ц!леспрямованного поруку ОЮлоПчно активнше речовин.

Науковз новизна. Розрослэкх методики синтезу похштх 5-К-т!азолал-2-оксам!нових кяслот та 4-(адауантил-1 )-т!азо-л1л-2-оксам!вово! та малонам!ново! кислот.

. Одержано 68 не описаних у л!тератур! сполук. Сучасними методами була встановленз !х будова (УФ-, 14- та ШР-спектроскопИ, влемэнтний анал1з). 1ндив1дуальн1сть доведена методом тонкотараво! хроматограф!!.

В процес! фармаколог1чних досл!дкень Оуло встановлено, що синтезован1 сполуки мають протисудомну, д1уретичлу, цито-протекторну та нейролептичну д1ю.

Встановлено зв'язок хХмхчно! будсви одержать рйчомш з баологхчною д1ев.

Практична значимость робота. РозроЗлен1 способа синтезу пох1дних 5-Н-т1аз0Л1Л-2-0ксаМл.нсвих кислот, 4-(адамантпл-1)~ ' т1азол1л-г-оксам1ново1 та малонам1Ново1 кислот мокуть бути використан! для синтэзу б1олог1чно активних речовин в ряду дикарбонових кислот. За датами фзрмаколог1чних випробувэнь 4-(адамантил-1)-т1азол1л-2-ам1д малоново! кислота мае цито-протекторну д!ю 1 рекомендованиЯ для докл1н1Чких випробу-вань.

Розроблен! метода якХсного та к!лыисного визначення 4-(адамантил-1 )-т1азол1л-2-амд.ду малоново! кислота мокуть бути використан! при створенн! норматквно-техн1чно1 документацН.

АпробаЩя робота. Фрагмента дисертацШга! робота допо-в!дались на распубл1канськ1й конфэренцИ "Реализация научных достижений в практической фармации" (Харк1в, 1991), на науково-практичн 1й конференцИ "Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС .и создание новых лекарственных препаратов" (Харк1в, 1992).

ПубликацП. МатерХали дисертацП опубл1кован! в I стат-Т1, в 3 депонованих рукописах 1 5 тезах дов1дей.

Обсяг та структура дисертацП. Дисэртац1я складанться 1з вступу, огляду л1тератури, трьох глав вдаснкх дослХджзнь, загальних висновкХв, списку цитованоХ л1тбратури, який м1стить 136 найменувань та додатку.

Загальний обсяг дисертацП 135 сторШж машинопису.

враховувчи 19 таблиць та 2 малинки.

В пери-Ш глав! представлений оглад л!тератури з синтезу, $1зико-х1м1чних ^властивостей 1 <Яолог1чно1 активност! ацильних пох!дних 2-ам!нот!азолу.

Друга глава присвячена синтезу ! вивчонню фхзико-х!м!чних та б!олог1чних властивостей пох1даих 5-хлор- та 5-0ромт183ол1л-2-ам1д1в щавлево! кислота, а також обговорено зв'язоку будош з б!олог!чнои активн!стю.

^У трет1й глав1 наведено методаки синтезу, ф!зико-х!м1чн! та б!олог1чн! властивост1 4-(адамантил-1)-т!азол!л-2-ам!д!в щавлево! та малоново! кислот, !х етшювих оф!р1в, амЩв, г!дразид!в та р-н-ацилПдразщЦв. Представлен! результата фармаколог!чного скрин1нгу синтезованих сподук ! виявлений зв'язох "будова-активн!сть".

ЗМ1СТ РОБОТИ

X. 4-И-5-К*-т!азол!л-2-ам!ди щавлево! та малоново! кислот та 1х етилов! еф!ри

Вих!дшми сполуками для одержання нових б!олог!чно активних речовин використовувалися етилов! еф!ри гетерилам!-д!в дикарбонових кислот.

Як ацилювч1 реагента застосовували д!етилоксалат, еток-сал!лхлорид, дхетилмалонат та етоксималон!лхлорвд. Етиловий еф!р ■ 5-бромт,!азол1л-2-амхду щавлево! кислоти був одержаний бромуванням етиловога ефхру т!азол!л-2-ам!ду щавлево! кислота в льодян!й оцтов1й кислот!:

^V^4NHCOCOOC1H, Br/^S^NNHCOCOOC,Hs

Етиловнй еф1р Tia30JiUi-2-<DKcaMiH0B0ï ккслоти отркмували за в1домими методиками ацилюванням 2-амйгат1азолу етокса-л!лхлоридом у присутност1 трйетилемту (cnociö А) та д^ета-локсалатом при нагр!ванн1 (спосхо Б) aöo в присутност1 ети-лату нвтр!ю та абсолютного етанолу (cnociö Bj :

A: cicoasoc,HB; -hci; EtaN

Tj-jj Б;(саосан5)а; t'.-gtoH_ Tj ¡¡?

^yNw, В: (csoc,Hs),;c,H.owa aOc.EiOH s \t¡ci

СОСООС-Н.

Етиловнй еф1р Б-хлорт1азол1л-2-ам1ду. кавлесог кислота був отрицаний ран ine cniBpoOiTHEKaMH УкраШсько! фартацевти-чно! академП.

Етиловкй еф1р 4-(адамантал-1)-т1азол1л-2-а.ч1ду ¡цавлево! кислоти отршаний нагр!вгнням 2-ам1но-4-(адамантил-1)-тхазолу з д!етилоксалатом при подалыпому розведеши реактанс! cyMini гексаном (cnociö A), aöo з етоксал1лхлорвдом у npacyraccii триетилам!ну (cnociö Б):

-н А; (соосан5)а; Аь -N

Ц U. -Б: C10CC00C,HS -► U Д

^Г >)на -:-->г

NHCCCOOCjHS

а

НайбЛлш рацЮнадьним е способ А, який не потребуе !нших реактив!в, кр1м 2-ам!но-4-(адамантил-1)-т!азолу та д!етилоксалату 1 дозволяв отримати досить чист! к1нцвв! продукта з високими виходаш.

Етиловий еф!р 4-(адамалтил-1)-т!азол!л-2-ам!ду малоново! кислота Оув отриманий за схемою:

Дциливаннд 2-ам1но-4-(адамантил-1)-т!азоду здхйснювали етоксималонХлхлоридом у ацетон! в присутност! акцептора хло-роводню - Шридину або триетилам!ну (спос!б А). РеакЩя екзотерм!чна 1 потребуе охолодхання, з метою уникнепня поС1-чних продуктов.

Вищевказаннй еф1р отримано такок взаемод!ею д!етзШ(|а-лонату та 2-ам!но-4-(адамантил-1)-т1азолу в молярному сп!з-вхдаошешЦ 1:2,33 при пхдЕИценШ Температур! з одночасниы вилученням з реакцШю! маси етанолу (спос!б Б) або ацилв-ванням 2-амЬю-4- (адамантил-1) -т!азолу екв!молекулярною к1лыцстю д1етилмалонату в присутностх натр1ю етаноллту в абсолютному спирт1 (спос!б В).

Б1льш простий та економ!чно виг!даий спос1б А, який дозволяв отримати чистой продукт - етиловий еф!р 4-

А: С»СОСНя-СС0Еи .

Б;сна<сооЕ1)3, I*. АЕ10Н

В:СН2(СООЕ1)з, Е10Ма, абС. Е10Н

ЧМНСОСНаСОСН1

(адамвнтид-1)-т1азол!л-2-ам1ду малоново! кислота - з виходом до. 96 % 1 виклхгаити терм1чну деструкцию еф1ру при недотрима-н! температурного режиму (спос!б Б), а також застосуваннп абсолютного етанолу та етаноляту натрХю (спос!б В).

Синтезован! еф1ри досить реекцШюздати1 рвчовшш. висок! влвктрофЗлыи властавосг! сприяють легкому проходкен-ню реакц1й лужного г1дрол!зу.-

5-Хлор-, 5-бромт1азол1л-2-ам1Д щавлово! кислота, 4-(адемантал-1)-т1азол1л-2-вм1д щавлево! та малоново! кислот отриман! шляхом г1дрол!зу в1дпов!даих етилових еф1р!в 5$ водвим розчином натр1ю г1дроксиду з дадалыЕям пЩсислонням хлороводнзвою кислотою ДО рН 6,0.

П I и

„л*

нао;[сн"] п н

--► 1П)

Чв«0(СНа) СООС,Нв С^ОН д!'' '"ТФЮО (сн,) ссон

Д8 I) И » Н; я' « С1 обо Вг; п = 0. г) Я - А1; Я* . « Н; п - О; I. .

4-(Адамзнтил-1)-т1азол1л-2-ам1д малоново! кислота отрицаний також методом зустр1ЧНогб синтезу при нагр1ванн! 2-ам1но-4-(адамантил-1)-т!азолу 1 калхз мокоэтилмалонату в присутност! натр!ю метаноляту в сэродовшц! абсолютного метанолу з подальшим п1дкисленням реакц1Яко! маси.

I. коос(сн3)соос,н5; АеЬГ~м сн3он, сн3о№,

Чг^Н 2. КС1 (1:1). рН з ^>;н-сосн,-соон

2. М-я'-ЗамЩен! ам!ди 4-н-5-н|-т!азол!л-2-оксам1ново! та'малонам1ново! кислот

Попередн!ми досл!дкенняш встановлено, що введения в молекулу гетерилоксаШяових та гетерилыалонам1нових кислот другого ам!дногс залижу призводить до утворення речовин з г!погл!кем!чно1>, д1уретичною та протизапалъною активнЮтю при^низьк!й токсичност1.

В продовяення пошуку сюлоПчно активних речовин серед гетерилам!д!в дакарбонових кислот доцтьно було отримати ам!ди 5-галогент1азол!л-2-гм1д!в цавлево! кислота та 4-(адамантал-1)-т!азол!л-2-ам1д!в цавлево! та малоново! кислот.

Вих!дн! еф!ри - достатньо сильн1 електрофшьн! реагента, як! легко вступають в реакц!! з ам!аком та ал!фатич-ними ам!нами з утворениям в!дпов1дних ам!д!в.

Й-т-N К'КН, В-,-N

у ПП|

и1' ^гг "'»»со (сн,) псоосан, \нсо (сн ,) псооння3

де 1) и = да; п = о; 1;

2) К1 = С15 п = О

= Н, СЯ3, СЭН7, СаН13, (СНа)аСН, (СНа)я0М, С„Н,,

сна- . С7Н1Я, (сн3)<0>. , (сна)

СН3

. Реакц!я ам!нол!зу проходить за мэхан!змом загального основного катал!зу.

Враховуючи, те, до етиловий еф!р 4-(адамантил-1)-т1а-зол1л-2-ам1ду малонов! кислота мае менш значн! електроф!льн! властивост!, н!ж вХдповЗдаиА еф!р щавлево! кислота, реакШя ам1нол!зу при звичаЯних умовах прот!кае довше.

Спроба отримати бензилам^ з двократною к1льх!ст» бен-зилам!ну при нагр1ванн! реакц!йно! сум!ш1 до температуря ки-п!ння, привела до переам!дування 1 одеркання дабензилам1ду малоново! кислоти, що Суло подтвердивно даними хроматограф!-чних досл!джонь та ПМР-спектром.

1дентиф!кац!ю проводили методом тонкошарово! хроматограф! I на плат!вках "Б!1и*о1 иу-254" в систем! бензол-метанол 45:10. Проби для хроматографування в!дбирали через кохн1 30 хв. Як контроль на плат!вку наносили розч!ши 2-ам!во-4-(адамантил-П-тхазолу; етилового еф!ру '4-(адамантил-Л-т!азол!л-2-ам!ду малоново! кислоти.

Шсля 4-х годин нагревания реакцШю! сум!ш! на хро.ча-тограм! (3) було виявлено три плями, дв! з яких лдентиф!ку-вали як 2-ам!но-4-(аданантал-1)-т!азол (I) та етиловий ефхр 4-(адаман-тил-1)-т!азол!л-2-ам!ду малоново! кислоти (2) (мал. I).

Шсля охолодкення до реакЩйяо! сум!ш! додавали воду, п!дкислену хлороводневов кислотою (1:1) до рН = в. Осад

о О

0 о о

-ш «-—

1 . г э

Man. I. Хроматограма реакцШю! сум1ш1 синтезу бензилам 1ду 4-(адамантил-1)-т1азолJ л-2-малонамIhoboI ка слота

в!докремлювали, промивали водою, сушили та кристалХзували.

Дашам элементного аналхзу та ПМР-спектр1в встановлено, цо вид!лена речовина - дибвнзилам!д малоново! кислота. Значения Rf дабензиламХду в систем! бензол-метанол (45:10) в!д-пов!дае Rf третьо! плями на хроматограм! реакЩйно! сум!ш1.

Таким чином, монна зробити висновок, що одаркання ам!-д!в при HarpiBBHHi етилових еф!р!в 4-(адамантил-I )-т!азол!л-2-ам1ду малоново! кислота.з ам!нами проводит нвдоц!льно, бо Ц9 приводить до утворения диам1д!в.

3. Пдразиди, р-н-ацилг!дразиди та

Р-м-аренсулъфог!дразиди 4-к-5-К1-т!азол!л-2-ам1д!в щавлево! та малоново! кислот

Пох1дн1 Пдразину - перспективна група в синтез1 б!оло-г!чно активних речовин.

EmnoBi еф!ри 5-галогент!азол!л-2-ам!ду щавлево! кисло-

ти та 4-(адамантил-1)-т1азол1л-2-аы1ду цавлево! та малоново! кислот вступають в реакцию Г1дрэзшюл1зу в середовшц спир-тових розчинник!в або дюксану з утворекням в1дпов1дш!Х г1д-рзз!Шв з високим виходом:

(?—]-N

уЧ А * М^КН,

1 ^ >МСО(СН,) С00С,Н5

я-т-N

Я1

К—,-N

|—I и

Т1

' ТГ Ч)НСО (сн2) сошмн,

СаН^СН

Д8 П = да! п = О; 1

я1 = си Вг; п = о.

Ведомо, цо введения другого ацильного залипку в молекулу гщразиду значно зшжуе його токсичн1сть 1 поширюе д1ала-зон тералевтичного впливу на органХзм. Зм1нкичи ацильн! залижи когна досягти р!зно£ О1олог1чно£ активност1 1 величии фэрмаколопчного ефекту. Тому попук ОЮлоПчно активных ре-човин в даному ряду мояна вважати перспектакпм.

Ацилювання глдразщЦв 5-галогент1азол1л-2-ам1д1в извле-во1 кислоти та 4-(адамгнтил-1)-т1азол1л-2-ам1д1в '¡цавлеЕс! 1 малоново! кислот зд12снене згШно схеми:

Я'СОС!

N

П-1-п

д?

^ннсо (сна) псскнкн2

(я »со) ,о

Дг20,С1

Я—I-N •

, (['О

к1' лг Чисо (СН2) пСОМНМКСОЯа

У '. -»-I-N

_> II и

^¡НСО (СНа)пСад№И50аАг

да р = да; и = О, 1 : я1 = С1. Вг; п = о

к^й СН3, С3Н7> С3Н7-1, СООСаНБ, СНаС1, (СНа)аСООН,

с^Нз» с^Нд—(сн2)чснз, С|Н£1 ;

Дг = РЬ, 4-М »РЬ.

Реакц1ю проводять в ДОЗА в присутност! акцептора хлоро-водню (пхридашу вбо тривтиламХну).

Арансульфог 1драз иди Оулп отриман! взаемадХею гХдразщЦв з аренсульфохлоридаш в сзредовгац1 п1ридину.

Шридан в ц1й реакцИ виконув роль катал!затора вкасл!-док утворвнля сол! н-ацилп1рвдш1ю, яка при наступим взае-мода з Пдразадом приводить до к!нцэвого продукту.

4. <Ызжо-хШ1та1 властавост! пох!дних 4-К-5-н'-т1азол1л-3-а,м1д1в цавлвво! та иалснозо! кислот

В ход! експерименту одеркано 68 не описаних у л!терату-р! сполук.

Скатозован! саолуки це б!л1 або з жовтуьатим аХдтХнком кристал1чы1 рзчовиня з ч1тко» температурою тспланна, як! розчшяаться у спиртах , дхоксан!, дашетилсульфоксщЦ, ДМЗА х кз розчиляаться у во/Ц. Клслоти розклвдаються при те.'ятзра-тур! топленая 1 розчмнн! у лугах.

' Х1м1чна будова 1 властивост! 5-галогент!ззол1л-2-амШв цавлэво! кислота та 4-(адэмантил-1)-т!азол!л-2-ам!д1в щавле-201 1 малоново! кислот п1дтвэрдж8н1 зустр!чним синтезом, дашки елемэнтного аяал!зу 14-, УФ-, пмр-сгшктрха..

1ядав1дуальн1сть контролавалась методом тонкошарово! сроматографП з використанням плат1вок "311чго1-и7-254" у зистемах розчинник!в: бензол-ацетон-вода 13:3:3; хлорофзрм-Оопропанол 50:15; хлороформ-льодяна оцтова кислота-вода ):11,5:1,5; етанол-хлороформ 2:3 та ллш1. 1Ч-спектри синте-ювзких сполук характеризуются ютенсивними смута«! вбиран-ш, що в1дпов1дають основним функцюнальним групам.

В 1Ч-спектрах етилових еф!р!в в тЕердШ фаз! спостер!-'вються 1нтенсивн! смуги вбирання при частотах 1748-1720 зумовдэн1 Еолбнтнкми колившшями карбон!лъно! групп, ка входить до складноеф!рного угрупувакня.

Валентн! поливания карбон!льно! групи карбоксилу прояв-шються в области 1740-1739 см-1 або у вигляд1 !нфлекс!1 на мсокочастотаону крил! перио! ам!дно! смуги.•

В облает! 1716-1642 см-4 знаходиться лятенсиша смуга ¡алентних коливань карбон1льно! групп та смуга дефор?лац!Пних :оливань кн-грутш при 1565-1492 см"*, що в характерною озна-:ого наявностх в молекул! карбам!дного фрагменту (112 ам1д-ю! смуг). Пэрша ам!дпа смуга прояЕляеться у впгляд1 дуплету 1(5о триплету, а друга маз яс.фаво вирчжну !пфлексШ1у будо->у, ¡цо св!дчить про водневозз'лзаний характер групи ж!. В :боп чергу, це знаходкть п1дтвордкгШ;я з пеширеному контур^ мути близько 3X10 см-*, г,? сз1дчить про валентна коливаиня рули га, сильно змШено! в низькочастотну область за юк тжлкчення II у Еодневий зв'язск.

Валектн! коливання зв'яэку с-к п!дтвердаують ам!дни характер сполук 1 проявляться у нигляд1 смуги середньо ¿нтенсивност!, яка знаходиться в мехах 1344 - 1251 см-1.

Ма типов! групи гетероцикл!чного ядцза спостер!гаютьс при 3100 - 3030 см-1 за рахунок валентних коливань зв'язк с-н- замощенного т1азолу.

УФ-спектри 5-галогент!азол1л-2-ам1д!в щавлево! кислот та 1х етилових еф!р!в, знят! в етанол1, е ода1ею 1нтенсивнс смугою поглинання в облает! 290 нм, яка в!дноситься до тс—>т електронного переходу, локал!зованому на гетерилам!дно1/ хромофор!. Як видно 1з слектр!в (мал. 2), при переход! BJ кислота до ам!ду та еф!ру вказана смуга вбирания мае бате хромне зм!щення, що св!дчить про значний електронний вша ам1дного та окс!етильного зам!сник!в через систе», а-карбон!льного фрагменту. Одночасно з батохромним змИценш смуги вбирзння спостер!гаеться I! Пперхромнё зм!щення, цо ще одним п!дтвердаенням високо! електроно! пров!дност! об< кумульованих карбон!л!в, яка спостер!гаеться в ряду спол* кислота - ам1д - еф!р.

УФ-спектри сполук 5-л-т!азол!л-2-ам1ду щавлево! кисл ти, знят! в д!оксан! мають к ~ 298 им. Доваша хвил! в ма:

симум! цих смуг практично незм!нна, що с цэ одним Шдтвер,

»

кенням в!рного вхднесення зазначено1 смуги до и —♦ тс елек ровного переходу гетерилам!дного фрагменту, а проявления р зонансного характеру смуг е насл1дком сильного поляризуючо впливу розчинника.

В ПМР-спектрах одерканих сполук е сигнали, що хэрзкт ризують £х функц!ональн! групи. Протони адшантильнсго рад калу проявляться у вигляд! мультиплету при 1,71 - 2,03 н.

. Мал. 2. УФ-Спэктри пох1днш. т1азол1л-2-сксам1ново1 кислоти в етанол!

[ротони т1азольного циклу 6,36 - 7,69 м.д, протош ТЬ-Ш при

0.27 - 12,93 м.д, протони С0-СН2-С0 груш при 3,33 - 3,58

1.Д. •

I. Б1олог1чна активн!сть похХдних 4-н-Б-н1-т1азол1л-2-ам1д1в павлэвох та. малоповоХ кислот

ОармакологХчн! досл1даення проводились в УкраХнськШ }армацевтичн1а академП на кафедрах фармакотерапИ, фармако-гагП та на кафвдр1 ф1з1олог11.

1з 68 синтезованих сполук 36 - бухо досл1даено на про-ясу домну, 33 - на дХуретичну, 18 - на неПролептичну. 8 - на датопротвкторну, 28 - на протизапальну, 15 - на анальгетичну

\

i 2 - на антимифобну активнють.

Гостра токсичн!сть пох1дних 4-н-5-к,-т1азол1л-2-ам1д1 цавлеЕо! та малоново! кислот при внутрипньоочере винному вве денн1 становить 75,8+35,3 - ЦЭ05+18.7 мг/кг та 3070 - 682 мг/кг. БХлылЮть одерканих сполук можна вхднвсти до noMipn або малотоксичних речовин.

В результат! проведеного скриншгу встановлено, що дос л1джуван1 похИШ мають виракену протисудомну активнют! Сл1д вадзначити значну антиконвульсивну Д1ю бензил i а-фен1петилам1ду 5-Сромт1азол1л-2-ам!ду щавлево! кислоти i бензилам1ду 4-(адамантил-1)-т!азол1л-2-ам1ду малоново! кис лота, який дае яовний захист в!д судом.

IIoxJjtHi 5-хлор та 4- (адамантил-I )-т1азол1л-2-ам1ду mai лево! кислоти не т!лыш не захищають тварин вЩ розвитку кс разолових судом, а й навпаки - сам! призводять до появи вз разних клои!ко-тон1чних судом з падшим наб1к та загибе: експерименталышх тварин.

Таким чином, наявнЮть атому брому або адамантильно] радикалу в т1азол1льЕому цикл!, залишку малоново! кислоти : фрагменту -со?«Ан-с„нв в молекулах синтезованих спол! сприяе проявлению антиконвульсивно! д11.

При вивченн1 вшшву на сечовид!льну систему похщних ! галогент1азол1л-2-оксам1нових кислот шявлено, до 4 сполу] пэревищують дио г1пот1азиду, а 2 сполуки по д1! наближаюты до ад1урекрину. Встановлено, що .значний вшив на сечопш д1ю мае природа галогену в п'ягому положет! Т1азольноз циклу. Для хлорпох!дних. притаманне виявлзння д1уретично: ефекту, що переведуе д1ю г1пот1азиду, а для бром пох1да най01льш виракена антид!уретична д!я.

• Похщз! 4-(адамантвл-1)-т1азол1л-2-зм1ду малоново! кислоти проявляю» незначну д1уретичну д!ю. 1з II досл!даених сполук 2 речоЕини показали активн1сть Екщу в1д активност1 препарату пор1вшшня - г1пот1азиду на 18 Я та 26 ¡6. 301ль-иення вуглецевого ланцюга в рчг-ацильному залишку приводить до знивення свчогИшо! ди 1 проявлению антид1уретичного е<£екту. -

1з 13 сполук, пох1днта 4-н-5-Я1-т1азол1л-2-ам1д1в малоново! та щавлевог кислот, дослЩжвних на нейротропну актив-нхсть, 15 проявляюсь тендэнц1ю до потенцжвання ди субнарко-тичних доз етамтал натр!ю, а 5 12 них перэвишують д1а ам1-яазину на 2 - 20 %. Ашшовання 4(адамантил-1)-т1азол1л-2-ам1ду малопово! кислоти приводить до посапэння даного ефек-ту.

3 метоп пошуку ориПлалыжх спвциф1чеех сполук, со за-хлзають кд1тпни кюткоеого мозку е!д х1м!чшх, медикаментозных" та 1н2их шк1длибих фактор1в, 3 пох!дних 4-(адамантал-1)-т!азол1л-2-ам1ду малоново! кислоти були дослХдеен! на еияв-ленвя в них цитопрстекторно! ди.- НаЯ01льш виражена цитопро-текторна Д1я Аула виязлена у 4-(адаиантил-1)-т1азол1л-2-ам!ду малоново! кислоти, яка перевицуе за актавн1стю препарат сор!вняння - есенц1але.

Було Остановлено,' со дослХдкен! походно 4-я-5-й,-т1а-зол1л-2-ам1ду щавлево! 1 малоново! кислот, мають низьку протизапальну та анальгетичну дна.

ДослЛдоннями етилового еф1ру 4-(адамантил-1)-т1азол1л-2-малонам1ново1 кислота та метилам!ду 4-(адамантил-1)-т1азал1л-2-малонам1ново! кислоти Оуло встановлено. що ц! сполуки не масть против!русно! активн1ст1 по в!дношешш до

герпес-в!русу, покс-варусу, орто- та пара-м!ков1русЛв, раб-дов!рус1в, п!корн1-в1рус1в (за даними 1нституту в1русолог11 АМН Б1лорус1). МПК складае 1000 мг/кг.

8 метою розширення арсеналу цитопротекторних засобХв для поглибленого досл!даееннр рекомендований 4-(адгмантил-1)-т!азол1л-2-ам1д малоново! кислота, яка при попередньому вив-ченн1 в 01лып активною н!ж есенц!але.

ЗАГАЛЫП ВИСНОВКИ

I. 3 мэтою пошуку нових б1апог1чно активних сполук зд1йснено синтез пох^даих 4-Е-5-Е*-т1азол1л-2-ам1ду щавлево! та малоново! кислот:

- етилових еф1р1в: бромуванням етилового еф!ру т1азо-л1л-2-ам!ду щавлевоГ кислота в льодянШ оцтов 1й кислот!; ацилюванням 2-ам1но-4-(адамантил-1)-т1азоду з дХетилоксала-том при нагр1ванн! 1 з е токсал1лхлоридом у присутност! три-. етилам!ну;- взаемод!ею 2-ам1но-4-(адаыантил-1 )-т1азолу з етокснмалон1лхлорвдом у присутност! п!ридину або триеталам!-ну, з д1етилмалонатом у сп1вв1даоаонн! 1:2,38 та з еквхмоле-кулярною к1льк1стю д!е ташалонату у присутност! натр!ю ета-ноляту в абсолютному етанолх;

- т!азолШ-2-ам1д1в щэвлево! та маяокозо! кислот лукним г1дрол!зом в1дпов1дша еф!рХв; кондэисац1ею 2-ам1но-4-(адамантал-1)-т1азолу 1 калхю моноетилмалокату 2 присутност! натр!» метаноляту в середовищ! абсолютного мэтанолу;

- ам1д!в ам1нол1зом вих!дних етилових ефзрХв. Вивчено умови реагаДХ ззаемод!Х етилового еф!ру 4-(ада«антал-1 )-т1азол!л-2-ам1ду малоновоI кислоти з Сензклам1ном;

- г!дразид1в г1дразинол!зом в!дпов1дних еф!р1в;

- р-я-ацил- та аренсульфог1дразид1в ацилюванням г!дра-щцв анПдридами, хлоранг 1дрвдами кислот та аренсульфохло-идами.

2. Будова отриманих сполук пЗдтверджена зустр1чшм син-эзом, д аники элементного анал!зу, УФ-, И- 1 ПМР-пектроскопи, а частота контролювалась методом тонкошарово! роматографИ в р1зних системах розчшишкхв.

3. 1з 68 синтезованих. сполук 44 пройшли фармаколог1чний крин1нг, в тому числ!: на протисудомну д1ю - 35, на д!уре-ичну - 33, на протизапальну - 28, нейролептичну - 18, на нальгетичну - 16, цитопротекторну - 8, антишкробну - 2, з ких 4 сполуки за протисудомнов д1ею наблшкаються до м1до-алму; 6 сполук первЕищугть д!уретичну активн1сть г!пот1ази-у; 2 сполуки наблияаються за д1ею до ад1урекр!ну; 4 сполуки а нейролептичною Д1вв перевищують ам!назин; I сполука пере-шцув за цитопротекторною д!ею есенЩале. '

Виявлено окрам! законом!рност! зв'язку х1ы1чно! будови б1олог!чною активн1стю.

4. За резуль^ата-.гл досл1дгень 4-(адзмантил-1)-т!азол1л--ам!д малонова кислота рекомендована для поглиблених доклд,-Ачних випробувань. '

5. Розроблен! метода як!сного 1 к!льк1сного анал!зу 4-адамантил-1)-т1азол1л-2-ам1ду малоново! кислоги.

сновний зм!ст дисертацН опубл!ковано в нвступних роботах:

. Ф1зико-х1м1чн1 властивост1 та бд.олог1чна антивн1сть пох1-дних т1азол1л-2-оксам1ново! та малонгм1ноЕо! кислот /

T.B. Алексеева, П.О. Базуглий, В.И. ТрХскач// Фармаком. -1994. - Я 10-И - С

2. Сштез и фармакологические свойства производных 4-(адамантил-1)-тиазолил-2-амидов малоновой кислоты/П.А.Везут лый, Т.В. Алексеева, р.И. Трескач и др.//Харьковский гос. фармац. ин-т. - Харьков, 1992. - 12 с. - Библиограф.: 8 назв. - Деп. в ГНТБ Украины 23.02.93 г., * 236 -Ук 93.

3. Вивчення протисудомно! активно cTi поххдних 4-R-5-R'-Tia-20л1л-2-ам1д1в малоново! та щавлево! кислот// П.О. Безуг-лий, Т.В. Алексеева, В.И. Тр1скач та 1л.// Укр. фармацевт. академ!я - Харк1в, 1994. - 9 с. - БЮлЮгр.: 6 найм. - Укр. - Деп. ДНТБ Украйи 08.09.94, J6 1837 - Ук 94.

4. Синтез, будова 1 б!ологхчна активнють ацилг!дразид1в 4-(адаманттш-I )-тАазол1л-2-ам1д1в малоново! кислота// П.О.Безуглий, Т.В. Алексеева, В.И. Тр1скач та Ш.// Укр. фармацевт. вкадем1я - Харк1в, .1994. - 12 с. - Б1бл1огр.: 9 найм. - Укр. - Деп. ДНТБ Ук?а!ни 08.09.94, Л 1836 - У1 94.

5. Поиск противовоспалительных средств и гепатопротекторов i ряду производных 4-вдамантил-тиазолх:.---2-амида, I- и 2-антрахинонмалонаминовой кислоты/ П.А. Безуглый, Т.В. Алексеева, Л.Ы. Штефаа и др.// Пути повышения еффективност] фармацевтической науки и практики: СО. научн. тр. Запорок. мед. ин-та. - Запорожье, 1991, - С. 131.

6. Поиск нейролептических средств ряду производных гетери ламидов малсновой кислоты/ Н.В. Гарная, Т.В. Алексеева В.А. Грудько и др.// Реализация научных достигший в пра

ктической фармации: Тез. докл. респ. науч. конф. (16-18 окт. 1991 Г.). Харьков, 1991. -С. 125 - 126. 7. Синтез и биологическая активность производных тиазолил-2-оксаминовых кислот/ П.А. Безуглый, Т.В. Алексеева,

B.И.Трескач и др.// Тез. докл. науч.-практ. конф. по результатам лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и созданию новых лекарственных препаратов. - Харьков, 1992. -

C. 142-143.

В. Безуглый II.А., Трескач В.И., Алексеева Т.В. Синтез и методы исследования производных гетериламидов малонвой и щавелевой кислот// Лекарственные средства Украины. Синтез, научные исследования, производство, реализация: Тез. докл. науч.-практ. конф. - Харьков, 1992. - С. 122. Э. ВахнДна Н.Г., Гладченко О.Ы., Алексеева Т.В. Досл1дження гостро! токсичност! 1 д1уретично1 активаост! пох1дних щавлево! кислота// Сучасн! проблема фармацИ: Тез. допов. респуб. наук.-практ. конф. - Харк1в, 1994. - С. 230.

АННОТАЦИЯ

Осуществлен синтез 68 неописанных в литературе соедине-шй производных Д-н-б-я'-тиазолил-г-оксамшювой и малонами-ювой кислот. Изучены условия реакции взаимодействия этило-юго эфира 4-(адамантил-1)-тиазолил-2-амида малоновой кислота с бензиламином. Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, Уф-, ПМР-зпектров, результатами встречного синтеза, а их чистота -«етодом ТСХ.

По результатам биологического скрининга из 44 соедине-

ний найдены малотоксичные вещества обладающие высокой ггроти-восудорожной, диуретической, нейролептической и цитопротек-торной активностью. Одно соединение рекомендовано для углубленных доклинических испытаний, для него разработаны методы количественного и качественного анализа.

Алексеева Т.В. Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность производных тиазолил-2-амидов щавелевой и малоновой кислот.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия, Государственный научный центр лекарственных средств, Харьков, 1995.

Защищается 8 научных работ, которые содержат экспериментальное исследование по синтезу и биологическому скринингу ■ производных 4-н-5-н1-тиазолил~2-вмвдов щавелевой и малоновой кислот. Установлено, что среди исследуемых соединений выяв-' лэны вещества с высокой противосудорожной, диуретической, нейролептической и цитопротекторной активностью. Изучена связь строения синтезированных веществ с биологической активностью.

ABSTRACT

Among the derivatives of (K-4-R-5-R1-thiasolyl-2 )-malo-naminio and (N-4-R-5-R1-thiasolyl-2 J-oxamir.io acids 68 compounds undescribed in literature have been.purposefully synthesized. The reactivity of ether 4-(adamantyl-1)-thiasolyl-4-malonaminio aoid and benzylamin was studied. The structure of the compounds synthesized was confirmed by the ¿ate ele-

¡t analysis, IR-, UV- and antimagnetio reoonence spectra, the results of the counter synthesis, gualitative reao-ns. The purity of the oompounds стаз proved by TLC method.

44 Compounds have been biologically screened and their ' toxicity ha3 been established. Some of these compounds : high anticonvulsant, diuretio, neuroleptic and cytopro-itive activities.

Alereeva T.V. Synthesis, physioo-chesiioal properties L biological activity of derivatives of (N-thiazolyl-2) iminio and (N-thiazolyl-2) malonaminio acids.

Submitting the thesis for Candidate of the Pharmacy de-!e in the speciality 15-00.02 - Pharmaceutical Chemistry L Pharmacognosy, the State Scientific Centre of the Medi-lal Substances, Kharkiv, 1995.

In 8 scientific artiole3 the experimental investigation the synthesis and. biological screening of derivatives of -4-R-5-R1-thiasolyl-2)-malonaminic and (H-4-R-5-R1-thiaso-L-2)-oxaminic acids is described. Some of these compounds 1 high anticonvulsant, diuretio, neuroleptic and oytopro-jtive activities. One of them was selected for further irmacologioal studies. The structure -'aotivity relation-ip in these series were examined. The qualitative and qua-Ltative methods of we re apalyses determined for the most tive substanoe.

лючовх слова: юно BO I кислот bocti.

4-й-5-к'-т1азол:л-2-ям1ли щавлево! та , синтез, ф!зико-х1м1чн1 та 61олог1чн1 влас-