Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакоэпидемиологическое и фармакоэкономическое обоснование антибиотикопрофилактики при остром аппендиците

На правах рукописи

Гайнуллина Юлия Игоревна

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ ПРИ ОСТРОМ АППЕНДИЦИТЕ

14. 00. 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владивосток - 2004

Работа выполнена во Владивостокском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Елисеева Екатерина Валерьевна

Малышев Анатолий Федорович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Кириллов Олег Иванович Калинин Андрей Вениаминович

Ведущая организация:

Смоленская государственная медицинская академия

Защита состоится «_»

2004 г. в

ч. на заседании

диссертационного совета К 208.007.02 при Владивостокском государственном медицинском университете по адресу: 690990, г. Владивосток, пр. Острякова, 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_»

2004года

Ученый секретарь диссертационного совета

ШмыковаИ.И

э

220 ¿¡о за.

' ПЕРЕЧЕНЬ УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ АМК-амоксициллин\клавуланат

ИОХВ-инфекция области хирургического вмешательства ЛПУ-лечебно-Ьрофилактическое учреждение УЗИ-ультразвуковое исследование ЧБНЛ-число больных, которых необходимо лечить Г^ИБ-национальная система надзора за нозокомиапьными инфекциями ОЯ-отношение шансов

БЕГЛС-программа эпидемиологического контроля над патогенными инфекциями

ЮС. НАЦу!' ча^ЬИЛ* 6ИЬ . I 'КА С П*Т£1>6у|»»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Предупреждение развития инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ) является одним из приоритетных направлений обеспечения качества медицинской помощи в хирургии. Ключевую роль в решении данной проблемы играет рациональная антибиотикопрофилактика (Зайцев, 2003). Отсутствие адекватной антибиотикопрофилактики или необоснованная антибиотикотерапия оборачиваются увеличением количества ИОХВ, ростом ан гибиотикорезистентности госпитальных штаммов и дополнительными расходами на лечение инфекционных осложнений (Маскин, 20С1; Страчунский, 2002; Петров, 2003; Григорьев, 1996). Целесообразность антибиотикопрофилактики при остром аппендиците не вызывает сомнений (Andersen, 2003). Тем не менее, пока не существует единого алгоритма, который позволил бы врачу подобрать антибиотик для конкретного пациента с учётом всех возможных факторов риска развития ИОХВ. Имеется более десятка различных схем периоперационной антибиотикопрофилактики при остром аппендиците (Брискин, 2000; Гельфанд, 2000; Гринберг, 2000; Тургунов, 2000; Страчунский, 2000; Бадиков, 2002; Гуляев, 2003; Andersen, 2003). Однако сравнительный анализ их клинической и фармакоэкономичеекой эффективности не производился. Особый интерес представляет поиск адекватных моделей, позволяющих с высокой точностью прогнозировать ИОХВ в зависимости от факторов риска и антибиотика, выбранного для антибиотикопрофилактики.

Назначение антибиотика с более низкой закупочной ценой не всегда приводит к уменьшению стоимости антибиотикопрофилактики или антнбиотикотерапии. Это определяет необходимость экономической оценки профилактики и лечения ИОХВ с анализом так называемой «общей стоимости заболевания для общества» (Яковлев, 2002). Поскольку подобные исследования в России только начинаются (Мгелиашвили, 2002), выполнение расчетов в отношении острого зппсндицита не проведено.

Цель исследования. Установить оптимальный по клинической и экономической эффективности режим периоперационной

айТибиотикопрофилактики при остром неосложнённом аппендиците. Задачи исследования:

1. Оценить возможность прогнозирования развития ИОХВ при остром аппендиците в условиях применения различных схем периоперационной антибиотикопрофилактики с помощью логистического регрессионного анализа.

2. Изучить клиническую эффективность различных схем антибиотикопрофилактики при остром аппендиците на основе «твёрдых» конечных точек (выздоровление или возникновение ИОХВ).

3. Провести сравнительную фармакоэкономическую оценку отдельных схем антибиотикопрофилактики.

4. На основе проспективного когортного исследования проанализировать «стоимость острого аппендицита для общества» в зависимости от схем периоперационной антибиотикопрофилактики/антибиотикотерапии Научная новизна.

Впервые в ЛПУ Приморского края проведена комплексная клиническая и фармакоэкономическая оценка эффективности антибиотикопрофилактики на стационарном и амбулаторном этапах лечения острого неосложнённого аппендицита, рассчитанная с использованием твёрдых конечных точек (выздоровления или возникновения ИОХВ).

Доказана эффективность применения метода логистического регрессионного анализа дам прогнозирования ИОХВ и оценки целесообразности антибиотикопрофилактики у различных категорий пациентов с острым аппендицитом.

Создана компьютерная программа для выбора оптимального антибактериального препарата для антибиотикопрофилактики.

Впервые проведена оценка «общей стоимости заболевания для общества» при нерациональном использовании антимикробных препаратов при остром неосложненном аппендиците.

Практическая значимость работы.

Разработан алгоритм, помогающий в выборе наиболее клинически - и затратно - эффективного антимикробного препарата, а так - же схемы его применения для антибиотикопрофилактики острого неосложнённого аппендйцита на основе: вида аппендицита, предполагаемого расположения червеобразного отростка, сопутствующей патологии пациента, возраста.

Показана возможность отказа от применения антимикробных препаратов у пациентов с минимальными факторами риска при флегмонозном аппендиците, что позволит уменьшить селекцию устойчивых штаммов микроорганизмов.

Основные положения, выносимые на защиту.

¡.Логистическая регрессия как высокоточный метод анализа, может применяться в качестве основы для фармакоэкономических расчетов при остром неосложненном аппендиците.

2.Выбор антимикробного препарата и схемы его назначения для антибиотикопрофилактики при остром неосложненном аппендиците требует учета сопутствующих заболеваний, возраста, вида аппендицита, предполагаемого расположения червеобразного отростка.

3.При флегмонозном аппендиците, отсутствии факторов риска ИОХВ применение антибиотикопрофилактики клинически и экономически не оправдано.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на X Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003г.), II Международной конференции «Медицинские, социальные и экономические проблемы сохранения здоровья населения» (Анталия, 2004г.), XI Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004г.), X Международном конгрессе по клинической патологии (Бангкок, 2004г.), 61-й конференции

«Актуальные вопросы современной медицины» (Хабаровск, 2004г.), VI Международном Славяно-Балтийском медицинском форуме «Санкт-Петербург-Гастро» (Санкт-Петербург, 2004г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения (индивидуальной регистрационной карты). В списке литературы 254 работ, в том числе 147 отечественных и 107 зарубежных авторов. Объем диссертации составляет 132 страницы машинописного текста, в том числе 38 таблицы и 22 рисунка.

Благодарности. Авторы выражают признательность за помощь и поддержку, оказанные при выполнении данной работы главному врачу ЦГБ ЗАТО г. Большой Камень Заслуженному врачу РФ Камаевой З.И., главному врачу МУЗ ГКБ №2 г. Владивостока Заслуженному врачу РФ Новикову С.П., ассистенту кафедры пропедевтики внутренних болезней ВГМУ к.м.н. Кондрашовой Н.М., доценту кафедры общественного здоровья и здравоохранения ВГМУ к.м.н. Кривелевич В.Я.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Проведен ретроспективный анализ 531 историй болезней, талонов амбулаторного пациента и листов временной нетрудоспособности больных, находившихся на лечении по поводу острого аппендицита в ЛПУ Приморского края в 2002-2003гг. Многоцентровое исследование выполнено на базе хирургических отделений ЦГБ ЗАТО г. Большой Камень, ЦГБ ЗАТО г. Фокино, ГУЗ ПККБ № (г. Владивосток), МУЗ ГКБ №2 г. Владивостока, ГУ «ДВОМЦ» МЗ РФ г. Владивостока и 10 поликлиник г. Владивостока. Проспективное когортное исследование выполнено на базе хирургического отделения ЦГБ ЗАТО г. Большой Камень и поликлиники ЦГБ ЗАТО г. Большой Камень. Распределение больных по центрам исследования и виду острого аппендицита приведено в табл. 1.

Таблица 1

Распределение больных по центрам исследования и виду острого аппендицита

Формы аппендицита

Катаральный аппендицит Флегмонозный аппендицит Флегмонозный аппендицит с выпотом Всего:

Цен гры исследования кол-во % кол-во % кол-во %

Г КБ № 2 65 37,78 70 40,70 37 24,83 172

ДВОМЦ 35 40,23 28 32,17 24 27,59 87

ПККЬК»! 17 23,28 25 34,25 31 42,47 73

Ц1 Б т Фоки но 21 40,37 15 28,85 16 30,77 52

111 В I .Гх> 1ыной Камень 46 31,29 60 40,81 41 27,89 147

Всего- 184 100,00 198 100,00 149 100,00 531

Эффективность антибиотикопрофилактики оценивали по частоте развития ИОХВ по стандартным критериям NNIS (Гельфанд, 2003). Статистическая обработка данных проведена с помощью компьютерных программ: Excel 97, Statistics 6, SPSS 12. Для статистического анализа готовился файл исходных данных, представляющий собой таблицу, каждая строка которой содержала данные, полученные при исследовании конкретного пациента (Данильченко, 2000). При проверке статистической значимости различий относительных величин применялся критерий х2. точный критерий Фишера (Зайцев, 2003). Для оценки связи бинарного признака (в нашем исследовании - ИОХВ) с несколькими прогностическими признаками использовали логистический регрессионный анализ. Анализировалась доля дисперсии, объясняемая данным методом (R* Нэйджелкерка - аналог коэффициента детерминации), критерий %2 для модели в целом (Реброва, 2002). Значимость того или иного прогностического фактора определяли, используя значение р статистики по Wald и отношение шансов OR (Леонов, 2000). Оценивался процент корректности прогноза. Достигнутые уровни значимости теста Хосмера-Лемешова во всех итоговых уравнениях составили более 0,05. Прл отсутствии статистически значимых различий в частоте возникновения ИОХВ ввиду малого количества больных в подгруппах использовались исключительно многофакторные методики.

Катаральный аппендицит. Для проведения логистической регрессии все антибактериальные препараты были закодированы. При отсутствии антибиотикопрофилактики присваивался код «1», при использованием ампициллина - «2», цефазолина - «3», сочетанном применении цефазолина и метровидазола - «4», цефотаксима - «5», АМК - «6». Кодировка расположения отростка: типичное - «1», не указано - «2», ретроцекальное - «3», ретроперитонеальное - «4». Кодировка способа обезболивания: местное - «1», общее, без релаксантов - «2», общее, с релаксантами + местное - «3», спинномозговая анестезия - «4», общее обезболивание с релаксантами - «5». Количество сопутствующих заболеваний кодировалось цифрами «1», «2», и «3» в зависимости от количества сопутствующих заболеваний. Послеоперационная антибиотикотерапия, учитывалась, как дихотомическая величина (да/нет).

Флегмонозный аппендицит При флегмонозном аппендиците врачами применялись две дозировки цефотаксима - 1 и 2 гр., поэтому мы сочли необходимым закодировать данные дозы антимикробных препаратов отдельно. При отсутствии антибиотикопрофилактики присваивался код «1», антибиотикопрофилактики ампициллином - «2», цефазолином - «3», цефазолином и метронидазолом - «4», цефазолином, метронидазолом и гентамицином - «5», цефотаксимом (1гр.) - «6», цефотаксимом (2 гр.) - «7», АМК - «8». Кодировка расположения отростка: типичное - «1», не указано -«2», ретроцекальное - «3», подпеченочное - «4», в малом тазу - «5», ретроперитонеальное - «6».

Флегмонозный аппендицит с выпотом. Кодирование антибиотикопрофилактики осуществлялось следующим образом: не было антибиотикопрофилактики - «1», цефазолин - «2», цефазолин и метронидазол -«3». цефотаксим - «4», АМК - «5». Кодировка расположения • отростка: типичное - «1», не указано - «2», ретроцекальное - «3», подпеченочное - «4», в малом тазу - «5», ретроперитонеальное - «6».

Для фармакоэкономического анализа были рассчитаны: продолжительность пребывания в стационаре, стоимость фармакотерапии,

выполненных анализов крови, мочи, УЗИ брюшной полости, продолжительность временной нетрудоспособности, число посещений врача в поликлинике. В качестве непрямых расходов анализировались выплаты по листкам временной нетрудоспособности, исходя из данных Приморского отделения Фонда социального страхования за 2003 год и потери валового национального продукта в дни заболевания. Данные о дневном валовом национальном продукте взяты из отчета ЦБ РФ за 2003 год. Койко-день рассчитывался по фактическим затратам в хирургическом отделении ЦГБ ЗАТО г. Большой Камень. Анализировалась стоимость выполнения клинического анализа крови с помощью автоматического анализатора, консультация хирурга (консультация врача второй категории). Стоимость лекарственной терапии была рассчитана в соответствии с учетом аптечных цен на препараты, полученных из Интернета в один день. В качестве затрат на введение препарата анализировалась оплата труда среднего медицинского персонала на введение лекарственного средства (Танковский, 2001) РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ В группе больных катаральным аппендицитом средний возраст составил 25,86±11,84 лет, (М±ш, где т - стандартное отклонение), с флегмонозным аппендицитом - 25,82±11,31 лет, с флегмонозным аппендицитом и наличием выпота - 25,56±10,45 лет. Расположение отростка было типичным у 34,27% больных. В 54,24% случаев расположение отростка не было указано, в 6,40% оно было ретроцекальным, в 1,88% - подпеченочным, в 2,64% - в малом тазу, и в 0,56% случаев - ретроперитонеальным. В группе больных с катаральным аппендицитом соматически здоровыми были 149 человека (80,98%), одно заболевание имели 30 человек (16,3%), два заболевания-5 человек (3%). В группе больных с флегмонозным аппендицитом соматически здоровыми были 1(2 Чело им» (91,92%), одно заболевание имели 14 человек (7%), два заболевания имели 2 человека (1%). Среди больных с флегмонозным аппендицитом с выпотом одно сопутствующее заболевание имели 13 человек (9%). В большинстве случаев для периоперационной антнбитикопрофилактики

использовался амоксициллин/клавуланат (АМК) - 12,99%. Далее в убывающем порядке следовали цефотаксим (9,60%), цефазолин (5,65%), цефазолик метронидазол (6,59%), ампициллин (4,90%), цефазолин, метронидазол, гентамицин (1,32%). У 58,95% больных антибиотикопрофилактика не проводилась. В данной группе половине пациентов антибактериальный препарат не назначался ни до, ни после операции. Остальным больным в послеоперационном периоде с целью «предупреждения» инфекционных осложнений назначались: цефазолин (29,55%), пефлоксацин (13,64%), гентамицин (11,35%), цефотаксим (10,08%), метронидазол (9,08%), ампициллин (8,10%), канамицин в микроирригатор (6,82%), оксамп (4,65%), ампиокс (4,45%) и цефоперазон (2,26%).

Применение антибиотикопрофилакгики при катаральном аппендиците снижает риск развития ИОХВ, 011=0,59, но коэффициент детерминации достаточно низкий - 0,16. Прогноз корректен в 80,8%, однако развитие ИОХВ не было предсказано в 38%.

Дальнейший анализ проводили с использованием пошагового метода. Предикторами были: возраст, антибиотикопрофилактика, расположение отростка, сопутствующая патология, время проведения операции (день/ночь), продолжительность выполнения операции (мин), пол, вид обезболивания. В результате получили увеличившееся значение Я2 Нэйджелкерка 0,66, р=0,00000001 (для модели в целом). Все параметры регрессии статистически значимы. Прогноз был точным в 89,4%, риск возникновения ИОХВ не был предсказан в 4,4%. Получили уравнение регрессии:

Р^хр(^^1^-1,03)*а1гшвиотикопрофилактика-И),13*возрасгН),94*рясположсние отростка+1,72*чнсло сопутствующих заболеваний+0,06*продолжптельностъ операции+(-1,88)*ввд обезболпвания)/(1+стр(-6Д1+(-1Д)3)*антибиотикопрофнла1стика-Н),13*возрастН>,94*расположенис отростка+1,72*число сопутствующих з«болеваний+0,0<>* продолжительность операции+(-1,88)*в11д обезболивания)), где Р - вероятность возникновения ИОХВ. Переменные «время проведения операции», «пол», не включены

программой в модель, поскольку их влияние было не достоверным. Отношение з

¡•мню!» составило: расположение отростка, (Ж 2,55, сопутствующая патология, < Н< ^,58, антибиотикопрофилактика ОЯ 0,34, вид обезболивания (Ж 0,15. И мраст больного не оказал «весомого» влияния на вероятность возникновения ПО'Ш, СЖ 1,13. Также не отмечено значительного вклада продолжительности ш. и.' пк'ния операции в возможность возникновения ИОХВ, ОЯ 1,06.

11рименение антибиотикопрофилактики снижает риск развития ИОХВ ,ц и ф.югмонозном аппендиците (рис.1), 011=0,69. Но коэффициент I. крминацин низок - 0,1. Процент корректных прогнозов составил 80,8%.

0,3

нет цефазолин цефазолин, АМК

антибиотика метронидазол

I'm I Риск развития инфекции области хирургического вмешательства, рассчитанный i применением метола логистической регрессии, флегмонозный аппендицит.

Выполнение анализа, включающего два предиктора

(антибиотикопрофилактику и расположение отростка), позволило

предположить, что подход к проведению антибиотикопрофилактики может

бы г ь более дифференцированным (рис.2).

а

S

s

х

V

я а.

□ типичное расположение

I ретроцекальное расположение

нет антибиотика

цефазолин

цефазолин, метронидазол

АМК

Гис 2 Риск разниIих инфекции области хирургического вмешательства, при типичном и ретроцекдлыюч расположении отростка, рассчитанный с применением метода логистической регрессии, флешоношый аппендицит.

Общая логистическая модель стала еще лучше объяснять выбоп-% значение Я2 Нэйджелкерка увеличилось до 0,46, р=0.00000001 (для молсы п целом). Прогноз был точным в 91,4%, риск возникновения ИОХВ не им • предсказан в 2,5% случаев. Наиболее «весомыми» оказались: сопутствующая патология, расположение отростка, антибиотикопрофилактика

За пределами статистической значимости (и выполняемого анаппа) остались: продолжительность выполняемой операции и время ее проведения вид обезболивания, пол. Мы получили уравнение регрессии (табл 2).

1а<>1иц,| 2

Переменные в уравнении логистической регрессии, флегмонозный аппенлипи!

Предикторы возникновения ИОХВ В X2 Р он

Антибиотикопрофилактика -0,58 12,39 >0,0001 0 56

Сопутствующая патология 3,09 12,23 >0,0001 21 93

Расположение отростка 1,25 24,10 >0,0001 3,50

Вочраст 0,06 8,33 0,004 1.06

Продолжительность операции 0,05 10,54 0,001 1.05

Константа -7,62 26,56 >0,0001 0,00

При флегмонозном аппендиците с выпотом риск возникновения ИОЧ'Н значимо падает при применении антибиотикопрофилактики, ОН 0,<>\ р=0,00004 (для модели в целом). Прогноз корректен в 75,8%. Коэффицисш детерминации 0,16. Общее логистическое регрессионное уравнение, рассчитанное с применением пошагового отбора предикторов, имело вид:

Р=ехр(-0,16+0,63*расположе11ие отростка+(-0,91 )* пид обе»6оливания+(-0,42)*а11ти6нот11коирофила1Ггик»)/(!+ехр(-0,16-И),63*расг1Олс1жение отрос!ка+(-0,91)' вил обе1боливания-*-(-0,42)*антмбмотшсалрофила1гп11са)).

Все коэффициенты уравнения статистически значимы, р=0,00000003 (для модели в целом). Коэффициент детерминации составил 0,47, общий процен! корректных прогнозов возрос до 84,6%. Риск возникновения ИОХВ не был предсказан в 4,4%. Отношение шансов: антибиотикопрофилактика ОК 1/,60, ви г обезболивания ОЯ 0,30, расположение отростка ОИ 1,87.

За пределами статистической значимости оказались: сопутствующая патология, возраст, время операции и продолжительность ее проведения

Применение послеоперационной антибиотикотерапии сопровождается падением вероятности возникновения ИОХВ (результат статистически не значим). Вопрос о послеоперационной антибиотикотерапии должен решаться хирургом во время операции на основании количества выпота и его характера

Фармакоэкономический анализ

Проведен сравнительный анализ «затрат общества» в случае проведения I

.кпибио1икопрофилактики при остром аппендиците (использовался АМК) и ее отсутствии. Полученные данные представлены в табл. 3.

Таблица 3

Расходы общест ва при проведении антибиотикопрофилактики и ее отсутствии

статьи расходов нет антибиотикопрофилактики антибиотикопрофилактика Р

ке гопрофен, стоимость одной дозы 17 17

стоимость в\м инъекции 10 10

количество инъекций кетопрофена 12,60*1.2 12,40*0,2 0,09

затраты на введение кетопрофена 2142 2108

затраты на послеоперационную антибиотикотерапию 239 0

затраты на периоперационную антибиотиколрофилактику 0 211,4

стоимость клинического анализа крови 119,6 119,6

количество анализов крови 1,4510,15 1,42±0,3 0,2

затраты на проведение анализов крови 173.42 169,(32

стоимость клинического анализа мочи 79,91 79,91

количество анализов мочи 1,910,4 1,45*0,35 <0,0001

затр<п ы на проведение анализов мочи 151,829 115,8695

стоимость УЗИ органов брюшной полости 364.65 364,65

количество проведенных УЗИ 0,|0±0,01 0,09*0,02 0,014

затраты на проведение УЗИ 36,46$ 32,8185

средний койко-день 7,441:1,7 6,1 ±0,6 <0,0001

стоимость койко-аня 419,16 419,16

затраты на койко-день 31№504 2556,876

прием хирурга амбулаторно 32,22 32,22

среднее количество приемов хирурга 3,2010,4 3,60*0,2 <0,0001

затраты на приём хирурга 103,104 115,992

среднее пребывание на больничном листе 30.1013,1 28,90*2,9 0,015

стоимость выплат по листу нгтрч доспособности за день 17« 178

затраты на оплату больничного писта 5357,8 5144,2

дневной валовой национальный продукт 205,4« 205,48

потерн валового национального продула 6114,948 5938,372

прямые затраты стационара 5861,2644 5194.796

прямые затраты стационара и поликлиники 5964,3684 5310.788

нечрччые за граты 11542,748 10338,996

общие чптрэты 17507,1164 15649,784

in- данные лре.тстаамиы в виде Mini, где m-стандартиое отклонение.

Таким образом, затраты на пациента, которому не была проведена антибиотикопрофилактика, выше на 1857,33 руб., чем на пациента, получившего периоперационно антибактериальный препарат.

Стоимость лечений ИОХВ основанная на определении комплекса лечебно-диагностических мероприятий при ее развитии- составила 2403,33 рублей. Было показано, что стоимость лечения ИОХВ после аппендэкгомии по поводу острого аппендицита превышала стоимость антибиотикопрофилактики АМК в 8,2 раза. Сходные данные получены другими авторами (Розенсон, 2000; Беденков, 2003).

В России ежегодно производится 366744 аппендэктомий (Беденков, 2003). В Уз случаев периоперационная антибиотикопрофилактика не применяется. Ежегодные потери для общества в результате нерационального применения антибиотиков для изученной нами схемы профилактики составляют 454.109.755,68 рубля, или около 15,1 миллионов долларов, полагая курс доллара, равным 30 рублям за 1 доллар. Если учесть затраты общества на борьбу с антибиотикорезистентностью, к которой ведет необоснованная антибиотикотерапия и оценивать потери дифференцированно, учитывая наличие факторов риска ИОХВ, то станет ясно, что их величина может быть еще выше.

Для дальнейшего фармакоэкономического анализа необходимо было рассчитать показатель ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить одно ИОХВ). Этот показатель определялся по формуле: l/(OR-ORl), где OR-это отношение шансов без применения антимикробного препарата, a ORI-это отношение шансов при применении того или иного антибиотика, или снижение относительного риска.

Для оценки фармакоэкономической целесообразности мы сравнивали рассчитанную нами ЧБНЛ и пороговую ЧБНЛ, которая определялась как частное от деления общей стоимости лечения ИОХВ и стоимости проведения антибиотикопрофилактики. Проведение антибиотикопрофилактики считалось

фармакоэкономически оправданным в случае, когда расчетная ЧБПЛ была меньше пороговой.

Катаральный аппендицит. За основу анализа было принято полученное уравнение логистической регрессии.

Учитывая большое число предикторов и громоздкость получаемой модели, исходили из допущения о том, что наименее значимые из них: (продолжительность операции и возраст) можно учесть, как средние. В моделировании мы учитывали идеальную ситуацию (выполнение оперативною вмешательства под общим обезболиванием;.

Таблица 4

Число больных, которым необходимо проведение антибиотикопрофилактики для предотвращения развития одной инфекции области хирургическою вмешательства, катаральный аппендицит

Препараты для антибиотикопрофилактики Нет сопутствующих заболеваний Два сопутствующих заболевания

Расположение отростка

типичное | ретроцекальное | типичное |ретроцекальное

ЧБНЛ

Ампициллин 93,4 16,2 5,3 4,4

Цефазолин 68,8 11,7 3,5 2,1

Цефазолин, метронидазол 62,9 10,6 3,1 1,6

Цефотаксим 61,1 10,3 3,0 1,4

АМК 60,4 10,2 2,9 1,3

Согласно нашим данным (табл. 4), экономически выгодным следует считать применение АМК у больных, где ЧБНЛ<22,61 (пороговой величины). Антибиотикопрофилактика комбинацией цефазолин+метронидазол фармакоэкономически оправдана, если ЧБНЛ<82,46. Данная схема может быть применена у пациентов с отсутствием сопутствующих заболеваний и типичным расположением отростка. Применение ампициллина было выгодным, когда ЧБНЛ составляло менее 178,29. И его экономическая эффективность близка к предыдущим схемам.

Фчегмонозный аппендицит. С учетом среднего возраста и средней протяжительности операции ЧБНЛ составило: (табл. 5).

Таблица 5

Число больных, которым необходимо проведение антибиотикопрофилактики лля предотвращения развития одной инфекции области хирургического вмешательства, флегмонозный аппендицит

Препараты для антибиотикопрофилактики Нет сопутствующих заболеваний Два сопутствующих заболевания

Расположение отростка

типичное ретроцекальное типичное ретроцекальное

ЧБНЛ

Ампициллин 94,2 «1,3 19,2 193,1

Цефазолин 59,5 6,8 7,6 70,0

Цефазолин, метронидазол 49,7 5,4 4,1 33,2

АМК 41,5 4,3 1,3 3,7

Пороговое ЧБНЛ для АМК составило 8,24, для комбинации цефазолина и метронидазола 30,04, ампициллина 64,95.

При высоком риске ИОХВ возможность снизить данный показатель дает только антибиотикопрофилактика с использованием АМК.

Флегмонозный аппендицит с выпотом. При данной патологии значимыми коэффициентами логистического регрессионного анализа оказались: антибиотикопрофилактика и расположение отростка.

Используя уравнение регрессии, полученное нами, и исходя из идеальной ситуации (выполнение оперативного вмешательства под общим обезболиванием), мы рассчитали ЧБНЛ (табл. 6).

Таблица 6

Число больных, которым необходимо проведение антибиотикопрофилактики для предотвращения развития одной инфекции области хирургического вмешательства, флегмонозный аппендицит с выпотом

Препараты для антибиотикопрофилактики Расположение отростка

типичное | ретроцекальное

ЧБНЛ

Цефазолин 22.4 10,95

Цефазолин. метронидазол 13,1 5,96

Цефотаксим 10.1 4,39

АМК 8,7 3,67

Учитывая пороговую стоимость антибиотикопрофилактики, выгодно будет использование АМК, в случае, когда ЧБНЛ <8,44, т.е. во всех группах, кроме больных с типичным расположением отростка. Пороговое значение ЧБНЛ для комбинации цефазолина с метронидазолом составило 30,78, для цефазолина -30.

Проведение антибиотикопрофилактики выгодно при минимальном риске развития ИОХВ.

В случае очень высокого риска развития ИОХВ ни одна схема антибиотикопрофилактики не демонстрирует допустимого уровня эффективности. В последнем случае приемлемое ЧБНЛ достигается только при дополнительном применении антибактериального препарата после операции.

Таким образом, при флегмонозном аппендиците роль антибиотикопрофилактики менее значима, чем при катаральном и флегмонозном аппендиците с выпотом.

При отсутствии факторов риска нет необходимости применять антибактериальный препарат при флегмонозном аппендиците ни до, ни после операции. Флегмонозный аппендицит с выпотом, напротив, требует обязательного проведения антибиотикопрофилактики.

Мы считали экономически выгодным препарат тогда, когда ЧБНЛ было меньше порогового. Во многих ситуациях ампициллин был более «дешевым», чем АМК, так как у него был выше коэффициент пороговое ЧБНЛ/ЧБНЛ. Если бы мы рассматривали эффективность и стоимость не антибактериального препарата, то с такой формулировкой можно было бы согласиться. Но когда ЧБНЛ очень высоко, риск возникновения резистентной флоры может превысить предполагаемую экономическую выгоду.

В данной ситуации мы имеем оценку сегодняшнюю, когда выгодно лечить ампициллином, но есть и завтрашняя. Она стоит на позициях роста антибиотикорезистентности и огромных будущих затрат, с ней связанных. Учитывая эту позицию можно считать именно для антибиотикопрофилактики

наиболее экономически выгодным тот препарат, который имеет коэффициен г пороговое ЧБНЛ/ЧБНЛ<1, но наименьшее ЧБНЛ из всех препаратов сравнения.

Такая позиция должна найти понимание не только с точки зрения главного врача, но и с точки зрения общества. Ведь при развитии ИОХВ преобладают непрямые затраты.

С другой стороны, во многих случаях нет необходимости применять для антибиотикопрофилактики рутинно АМК и цефапоспорины третьего поколения. Их необходимо оставить для лечения (Яковлев, 2003; ВОЗ Формулярный список 2002).

Полученные данные позволяют предложить примерную схему периоперационной антибиотикопрофилактики при остром неосложненном аппендиците у взрослых (табл. 7).

Мы полагаем, что эффективность и целесообразность применения антибиотикопрофилактики у больных без факторов риска нуждаются в дальнейшем исследовании. Результаты нашего исследования могут послужить основой для разработки протокола такого испытания.

В нашем исследовании при флегмонозном аппендиците у лиц без факторов риска частота ИОХВ составила 2%, при одном факторе риска-19%, при двух-25%, при трех-50% и четырех и более факторах-100%.

Разработанные индексы риска развития ИОХВ при остром аппендиците обладают лучшей предсказательной способностью, чем обобщенные оценки риска ИОХВ, предложенные БЕШС.

Кроме того, полученные результаты позволяют считать, что использование для фармакоэкономического анализа интегрированных оценок позволяет более точно провести расчеты, и может быть использовано при изучении другой патологии.

Таблица 7

Примерная схема применения периоперационной антибиотикопрофилактики

при остром неосложненном аппендиците у взрослых_

Острый аппендииит (?) Флегмонозный аппендицит Флегмонозный аппендицит предполагается наличие выпота

Факторы риска ИОХВ Баллы Факторы риска ИОХВ Баллы Факторы риска ИОХВ Препарат для проведения антибиотикопрофилактики

Пет 1 нет 0 Нет Цефазолин, метронидазол

1 Возраст старше ! 35 лез | 2 Возраст старше 60 лет 1 - Предполагаемое нетипичное расположение отростка АМК

| Одно сопутствующее заболевание 2 Одно сопутствующее заболевание 2 Одно сопутствующее заболевание АМК, рассмотреть вопрос о проведении послеоперационной антибиотикотерапии

Два сопутствующих заболевания 3 Два сопутствующих заболевания 3 Наличие мутного выпота в брюшной полости АМК, рассмотреть вопрос о проведении послеоперационной антибиотикотерапии

Предполагаемое нетипичное расположение отростка 3 Предполагаемое нетипичное расположение отростка 2-3

Примечание- при чаличии одного балла препаратом выбора будет цефазолин, при двух баллах - комбинация цефазолина с метронидазолом, трех - АМК. При минимальном риске применение антибиотикопрофилактики не оправдано. Если перед операцией антибактериальный препарат не вводился и продолжительность операции превышает 50 минут, необходимо введение антибактериального препарата во время операции.

ВЫВОДЫ

1. Логистическая регрессия является высокоточным методом анализа причинно-следственных связей между наличием факторов риска, тактикой антибиотикопрофилактцки/антибиотикотерапии и частотой ИОХВ при остром аппендиците для индивидуального подбора антибактериального препарата.

2. У пациентов с флегмонозным аппендицитом без факторов риска развития ИОХВ применение антибактериальных препаратов не приводит к статистически значимому снижению числа случаев ИОХВ.

3. Необходимость проведения антибиотикопрофилактики клинически и экономически детерминируется наличием у пациентов с флегмонозным аппендицитом факторов риска развития ИОХВ.

4. При флегмонозном аппендиците с выпотом антибиотикопрофилактика уменьшает частоту развития ИОХВ.

5. В условиях максимальной степени риска развития ИОХВ оптимальный результат наблюдается при использовании амоксициллина/клавуланата. Применение ампициллина или цефазолина с метронидазолом в данной группе пациентов клинически неоправданно и экономически невыгодно.

6 В случае нерациональной антибиотикопрофилактики ИОХВ при остром неосложненном аппендиците преобладают непрямые экономические потери (расходы на оплату листа временной нетрудоспособности и потери валового национального продукта в дни заболевания).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные уравнения логистической регрессии можно использовать для локальных фармакоэкономических расчетов по выбору антибактериального препарата для периоперационной антибиотикопрофилактики при остром неосложненном аппендиците.

2. При флегмонозном аппендиците и отсутствии факторов риска ИОХВ периоперационнай антибиотикопрофлактика как рутинное мероприятие, не показана.

3. При наличии флегмонозного аппендицита с выпотом показано проведение антибиотикопрофилактики. В случае наличия факторов риска ИОХВ необходимо рассмотреть вопрос о послеоперационной антибиотикотерапии.

4. При наличии одного балла риска развития ИОХВ при катаральном и флегмонозном аппендиците препаратом выбора будет цефазолин, при двух -комбинация цефазолина с метронидазолом, трех амоксициллина/клавуланата.

5. В случае продолжительности выполнения операции 50 минут и более, необходимо дополнительное введение антибактериального препарата во время операции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гайнуллина Ю.И., Елисеева Е.В. Влияние образовательных программ и кратковременной авторизации на структуру потребления антибактериальных препаратов в многопрофильной больнице // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2003. - № 3(13). - С. 76.

2. Гайнуллина Ю.И., Кривелевич В.Я., Камаева З.И. Основные тенденции при внедрении формулярной системы в центральной городской больнице // X Национального конгресса «Человек и лекарство» 7-11 апреля 2003, Москва: тез. докл. - М., 2003. - С. 74.

3. Гайнуллина Ю.И. Частота инфекций в послеоперационном периоде и необходимость периоперационной антибиотикопрофилактики при остром неосложненном аппендиците // International Journal on Immunorehabilitation. -2004. - Т.б. - Jfe 1 ,-C. 136.

4. Гайнуллина Ю.И. Экономические потери в результате неприменения периоперационной антибиотикопрофилактики при остром аппендиците // International Journal on Immunorehabilitation. - 2004. - Т.б. - № l.-C. 136-137.

Гайнуллина Ю.И. Риск развития ИОХВ у больных острым флегмонозным аппендицитом и оценка эффективности периоперационной антибиотикопрофилактики // Актуальные вопросы современной медицины Материалы 61-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых, Часть 2. - Хабаровск: издательство ДВГМУ, 2004. - С. 43-45.

6. Гайнуллина Ю.И., Елисеева Е.В. Сравнительная частота инфекции области оперативного- вмешательства в разных возрастных группах после оперативного лечения по поводу острого неослойсненного аппендицита // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 2. - С.47.

7. Гайнуллина Ю.И. Фармакоэпидемиология антибиотикопрофилактики при остром аппендиците в Приморском крае // Фундаментальные исследования -2004.-№2.-С. 48.

8. Гайнуллина Ю.И., Елисеева Е.В. Применение однократного введения амоксициллина-клавуланата для периоперационной антибиотикопрофилактики при флегмонозиом аппендиците // XI Национального конгресса «Человек и лекарство» 19-23 апреля 2004, Москва: тез. докл. - М., 2004. - С. 431.

9. Гайнуллина Ю.И., Кривелевич В.Я. Сравнение прямых медицинских затрат при использовании периоперационной антибиотикопрофилактики при оперативном лечении острого неперфоративного аппендицита // XI Национального конгресса «Человек и лекарство» 19-23 апреля 2004, Москва: тез. докл. - М„ 2004. - С. 116.

10.Гайнуллина Ю.И., Елисеева Е.В. Всем ли больным флегмонозным аппендицитом нужна переоперационная антибиотикопрофилактика? / Материалы 6-го Международного Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург -Гастро-2004" II Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2004. - № 2-3. - С. М 30.

11 .Гайнуллина Ю.И., Елисеева Е.В. Финансовые потери в результате отказа от применения антибиотикопрофилактики при остром аппендиците // Материалы 6-го Международного Славяно-Балтийского научного форума

"Санкт-Петербург - Гастро-2004" // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2004.-№2-3,-С. М 30-М 31.

12Гайнуллина Ю.И., Елисеева Е.В., Тыртышникова A.B. Анализ экономических потерь в результате нерационального использования антибактериальных препаратов при остром аппендиците // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2004. - № 2. - С. 45-47.

Юлия Игоревна Гайнуллина

ФАРМЛКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ ПРИ ОСТРОМ АППЕНДИЦИТЕ

АВТОРЕФЕРАТ

Заказ № 52п. Формат 60x84/16. Усл.п.л.1,0 Тираж 100 ^з Подписано в печать 03.0£.2004г. Печать офсетная с оригинала заказчика

Отпечатано в типографии ОАО «Дальприбор» 690105, г. Владивосток, ул. Бородинская 46/50 тел:32 70 49(32-44)

I

A

\

1 i

I

V

РЫБ Русский фонд

2006-4 20911

I S -í 5 t

2 7 СЕН 2004