Фармакоэкономическое исследование применения аторвастатина в комплексной терапии острого инфаркта миокарда

Малыгин, Александр Юрьевич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакоэкономическое исследование применения аторвастатина в комплексной терапии острого инфаркта миокарда

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Малыгин, Александр Юрьевич Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакоэкономическое исследование применения аторвастатина в комплексной терапии острого инфаркта миокарда

На правахрукописи

Малыгин Александр Юрьевич

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АТОРВАСТАТИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении высшего профессионального

образования Ярославской Государственной Медицинской Академии Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Александр Леонидович Хохлов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Аркадий Львович Верткий

доктор медицинских наук, профессор Алексей Константинович Стародубцев

Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится «/^т» Су^f'^ef_2005 Г. в ^^ часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.040.13 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан

W2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Кандидат медицинских наук Владимир Владимирович Архипов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ ,

Актуальность проблемы. Во всем мире, несмотря на значительные успехи в борьбе с заболеваниями органов кровообращения, продолжается рост заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС), которая чаще других сердечно-сосуцистых болезней приводит к смерти. В нашей стране летальность от этой патологии достигла катастрофических значений - 55% [Оганов Р.Г., 2003]. Особенно высокие темпы роста показателей смертности от этих заболеваний отмечались у лиц молодого (20-30 лет) и среднего (40-50 лет) возраста [Чазов Е.И., 2004]. В структуре смертности от острого инфаркта миокарда (ОИМ) ведущую роль сохраняет острая сердечная недостаточность, составляя 52% от общего числа летальных осложнений [Беленков Ю.Н., 2002; Cobb F.R., 2003].

Несмотря на большое количество работ, посвященных лечению ОИМ и нестабильной стенокардии (НС), использованию и оценке эффективности, исследованию фармакоэкономических аспектов применения отдельных групп препаратов, недостаточно хорошо изучена экономическая целесообразность применения дорогостоящих и современных методов обследования и лечения но сравнению с рутинными назначениями.

В последние годы в лечении ОИМ все чаще используются ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы (статины), которые не только оказывают гиполипидемическое действие, но и предотвращают сердечно-сосудистую смертность (WOSCOPS, CARE, LIPID, GREACE, MIRACL). Применение статинов сопровождается существенным улучшением функции эндотелия [Lefer A.M., 1993] и уменьшением вазоконстрикции (вне зависимости от воздействия на липиднын спектр крови) [Brouet A.,2001; Feron 0 , 2001] Это свойство статинов проявляется уже при малых дозах и для этого не требуется продолжительных сроков лечения [Lefer D.J., 2001]. Некоторые статины могут уменьшать развитие гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, вызванные ангиотензином II, а также блокировать различные клеточные сигнальные пути, участвующие в развитии гипертрофии миокарда [Аронов Д.М., 2001; Задионченко B.C.. 2004] Все статины обладают явным антиишемическим и противовоспалительным действием [Hwang S.J., 1997; Ridker P.M., 1998; WallenN.H., 1999] и их применение с первых дней обострения ИБС способствует в последующем повышению толерантности к физической нагрузке, снижению величины депрессий сегмента ST при ЭКГ-монитерировании, снижению периферического сопротивления [Ваулин НА., 2001; Шевченко О.П. и соавт., 2003; Okazaki S. et. a!., 2004]. Ингибиторы ГМГ-Ко-Аредукта-зы подавляют экспрессию клеточных молекул адгезии - гетородимера интегрина, лейкоцитарного функционального антигена-1 (ЛФА-1) [Weitz-Schmkit G. et. al., 2001], межклеточную и сосудистую молекулы адгезии, а также адгезию моноцитов [Курбанов Р.Д., 2002; Freemantle N., 1999]. Статины способствуют уменьшению содержания С-реактивного белка [Strandberg Т.Е. et. al, 1999; Weber С, 1997], уровня Р-селектина [Romano M., 2000]. Оказывая влияние на продукцию эндоте-

лием N0, статины могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и косвенно увеличивать биодоступность N0, независимо от уровня холестерина [Laufs U. et al, 1998].

Благодаря высокой гиполипидемической активности аторвастатина при его применении быстрее и у большей доли пациентов, чем при использовании других статинов, достигаются целевые уровни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [Doggrell S.A., 2001; Jones P. et al., 1998]. Плео-тропные свойства статинов позволяют применять их без привязки к уровню липидов [Покровская Е.В., Грацианский НА., 2003; Maggioni A.P., 2000; Рекомендации ВНОК по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ, 2004]. Имеются сведения о связи применения статинов с лучшим прогнозом при ХСН независимо от значений общего холестерина [AnandI.etal,2004].

Препятствием к широкому применению статинов служит не только высокая их стоимость, но и недостаточная осведомленность или инертность практических врачей. С этой точки зрения, лечение, начатое в стационаре, может иметь важное психологическое значение. Лечение, инициированное в отделении интенсивной терапии, значительно повышает шансы на то, что эти препараты буд\т применяться и в дальнейшем [Danchin N.. 1999]. Актуальным и малоизученным остается действием аторвастатина является его влияние на качество жизни и ремоделирование сердца у больных, перенесших ОИМ.

Учитывая уровень доходов населения России, недостаточное финансирование медицинских учреждений и высокой долей собственных расходов пациента, связанных с приобретением лекарственных средств [Леонова М.В., 2003; Воробьев П.А., 2004], зачастую фармакоэкономические параметры являются определяющими при выборе тактики лечения больного. Поэтому лечение наиболее эффективными, но дорогостоящими препаратами может, в конечном итоге, оказаться более экономически целесообразным, чем применение недорогих и рутинных методов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании комплексного фармакоэкономического, фармакоэпидемиологического исследования определить пути оптимизации фармакотерапии острого инфаркта миокарда и экономическую приемлемость использования аторвастатина.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести фармакоэпидемиологическую оценку назначений ЛС и объем их потребления при ОИМ на догоспитальном, госпитальном и амбулаторных этапах лечения. Проанализировать рациональность используемой терапии с точки зрения современных стандартов, с использованием частотного, DDD, ABC и VEN анализа.

2. С фармакоэкономических позиций оценить сравнительную эффективность различных схем консервативного лечения ОИМ с применением и без применения аторвастатина в минимальной терапевтической дозировке путем оценки показателей липидного спектра и Эхо-КС.

3. Оценить влияние аторвастатина в комплексной терапии острого инфаркта миокарда на качество жизни больных, течение тревожно-депрессивных расстройств.

4. Определить фармакоэкономическую приемлемость назначения аторвастатина при остром инфаркте миокарда путем определения стоимости болезни, соотношения «стоимость-эффективность», «стоимость-утилитарность».

5. Осуществить математическое моделирование ведения острого инфаркта миокарда при исследовании аторвастатина. Предложить экономически приемлемые подходы лечения ОИМ.

Научная новизна. Впервые дана комплексная фармакоэкономическая оценка применения различных схем лечения ОИМ с помощью клинико-инструментальных методов, с учетом качества жизни больных. Впервые отслежены в динамике последствия использования современных и рутинных методов лечения, назначения аторвастатина с учетом их влияния на сократительную способность миокарда и ремоделирование левого желудочка.

Практическая значимость работы. Продемонстрирована эффективность аторвастатина в низких дозах в лечении как мелкоочагового, так и крупноочагового инфаркта миокарда.

На основании фармакоэкономического исследования и математического моделирования предложена наиболее рациональная схема ведения больных ОИМ на раннем госпитальном этапе. Выявлены наиболее значимые недостатки в лечении больных с острым инфарктом миокарда. Определено клинико-экономическое значение статинов в лечении острого инфаркта миокарда.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Основные положения работы представлены на врачебных конференциях городских больниц, излагаются при проведении занятий со студентами, интернами, ординаторами на кафедре клинической фармакологии ЯГМА. Комплексная оценка эффективности терапии внедрена в работу клинических фармакологов Государственного Учреждения Здравоохранения «Дорожная клиническая больница» (150000 г. Ярославль, Чехова 34) и Муниципального Учреждения Здравоохранения «Клиническая больница №2» (150010 г. Ярославль, Попова 24).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Несмотря на достаточно частое применение при лечении острого инфаркта миокарда препаратов с недоказанной эффективностью на стационарном этапе (18,7% назначений, 12,34% от всех затрат), недостаточно широко применяются статины (7,33% назначений, 0,58% от всех затрат).

2. Применение аторвастатина в дозе 10 мг/сут с первых дней течения острого инфаркта миокарда способствует уменьшению ангинозных приступов, улучшению качества жизни, уменыпе-

нию уровня холестерина, липопротеидов низкой плотности, препятствует ремоделированию миокарда левого желудочка, приводит к ) величению ударного объема и фракции выброса левого желудочка.

3. Применение аторвастатина при остром инфаркте миокарда экономически обосновано даже в малых дозах (10 мг/сут) с учетом коэффициентов «стоимость-эффективность», «стоимость-утилитарность», а также по данным математического моделирования способствует снижению частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 10,5%.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

КОНКРЕТНОЕ ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В ПОЛУЧЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ

Диссертация представляет самостоятельный труд автора, имеет внутреннее единство и содержит совокупность новых научных результатов, выдвигаемых автором. Материалы работы являются результатом собственных исследований. Автор лично занимался сбором материала: определял параметры липидного спектра, снимал ЭКГ, курировал больных на госпитальном и амбулаторном этапах. Собранные данные заносились в анкеты и электронную базу данных, включавшую 300 наблюдений, которые были статистически проанализированы с использованием компьютерной программы по медицинской статистике (БИОСТАТИСТИКА). Клиническая часть работы выполнялась совместно с сотрудниками других отделений ГУЗ «Дорожная клиническая больница» и МУЗ «Клиническая больница №2» г. Ярославля Идейная структура диссертации полностью принадлежит автору.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и положения диссертации представлены в докладах на V Всероссийском конгрессе «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2003 г.), I конгрессе клинических фармакологов (Москва, 2004 г.). XI Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.), Научно-практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: лицензирование, стандартизация, клинико-экономический анализ» (Москва, 2004 г.).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 194 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, четыре главы с изложением результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 112 отечественных и 321 зарубежный источник. Работа проиллюстрирована 67 таблицами, 11 рисунками и 2 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 2 группы пациентов с установленным диагнозом первичного острого инфаркта миокарда, госпитализированные в Муниципальное учреждение здравоохранения «Клиническая больница №2» и Государственное учреждение здравоохранения Дорожная Клиническая больница г. Ярославля, являющихся учебными базами ЯША.

Первая - ретроспективная группа, 150 пациентов, поступившие в клиники с 1.01.2001 по 30.09.2002. и выписанные из стационара (далее группа А). Вторая - проспективная группа, 150 больных, поступившие в клиники с 1.10.2002. по 30.03.2004., выжившие в течение 7 суток от момента развития ОИМ (далее группа Б). Длительность наблюдения составила для пациентов группы Б 150 суток. После установления диагноза «острый инфаркт миокарда» проводилась рандомизация пациентов. 100 пациентов получали в дополнение к обычной терапии ОИМ аторвастатин (Липримар, «Pfizer») в дозе 10 мг/сут вне зависимости от исходных значений липидограммы, 50 пациентов получали терапию без статинов.

При последующем анализе выделено 6 групп пациентов:

1. Пациенты с ОИМ без зубца Q, не получавшие после включения в исследование терапию статинами - далее I группа (25 пациентов).

2. Пациенты с ОИМ без зубца Q, принимавшие после включения в исследование аторваста-тин 10 мг/сут только во время стационарного лечения - далее II группа (27 пациентов).

3. Пациенты с ОИМ без зубца Q, принимавшие аторвастатин 10 мг/сут как во время стационарного лечения, так и амбулаторно - далее III группа (23 пациента).

4. Пациенты с острым Q - инфарктом миокарда, не получавшие после включения в исследование терапию статинами - далее IV группа (25 пациентов).

5. Пациенты с острым Q - инфарктом миокарда, принимавшие после включения в исследование аторвастатин 10 мг/сут только во время стационарного лечения - далее V группа (26 пациентов).

6. Пациенты с острым Q - инфарктом миокарда, принимавшие аторвастатин 10 мг/сут как во время стационарного лечения, так и амбулаторно - далее VI группа (24 пациента).

В группе А проводился анализ историй болезни. Для пациентов группы Б проводился опрос, анкетирование, комплексное обследование и анализ историй болезни, амбулаторных карт, ЭКГ в динамике, определение липидного спектра в 1 и 150 день назначения аторвастатина, Эхо-кардиоскопия (Эхо-КС) на 5-8 сутки от момента развития ОИМ и через 150 суток.

Достоверных различий по количеству больных с сопутствующей патологией и в возрасте между группами А и Б в группах выявлено не было (р > 0,05). Средний возраст больных в группе А составил 61,86 ± 0,92 лет, в группе Б - 60,43 ± 0,85 лет. Количество мужчин в группе Б (п=95) было достоверно больше (р < 0,05), чем женщин (п=55). Согласно рекомендациям NCEP III у об-

следованных выявлялись традиционные факторы риска: курение, семейный анамнез сердечнососудистых заболеваний, ожирение, артериальная гипертензия.

Таблица 1

Характеристика терапии ОИМ

при проспективном исследовании на стационарном этапе лечения

Группа препаратов ¡группа И группа III группа IV группа V группа VI группа Всего п=150

(п-25) (4=27) (п-2Э) (п-25) (п-26) (п-24) (100,0%)

Аналгетики 25 25 22 24 25 23 144(96,0%)

наркотические 21 22 19 22 20 20 126(84,0%)

ненаркотические 23 24 22 23 24 21 132 (88,0%)

Антиагреганты 25 26 23 24 26 23 147(98,0%)

АСК . 25 26 23 24 26 23 147 (98,0%)

клопидогрель 1 0 1 0 1 0 3 (2,0%)

Антикойгулянты 23 24 21 23 24 23 138 (92,0%)

НФГ 13 14 13 12 14 14 81 (54,0%)

НМГ 10 10 8 11 10 9 57(38,0%)

Стрептокиназа 2 2 1 1 2 1 9(6,0%)

р-адреноблокаторы 21 24 20 24 23 21 140(93,33%)

метопролол 15 16 14 14 16 16 91 (68,0%)

атенолол 2 2 1 1 3 2 11(7,33%)

бисопролол 3 2 3 2 2 2 14(9,33%)

пропранолол 1 2 1 1 1 1 7(4,67%)

небиволол 0 2 1 2 1 0 6(4,0%)

Ингибиторы АПФ 22 23 21 23 24 22 135 (90,0%)

каптоприл 3 3 2 4 3 3 18 (12,0%)

эналаприл И И 10 12 13 11 68(45,33%)

фозиноприл 3 4 3 5 3 3 21 (14,0%)

периндоприл 4 4 4 2 3 4 21 (14,0%)

моэксиприл 1 0 0 0 2 0 3 (2,0%)

лизиноприл 0 1 2 0 0 1 4(2,67%)

Нитраты 22 23 21 25 24 24 139(92,67%)

внутривенно 20 21 19 22 23 20 125(83,33%)

перорально 22 22 21 25 24 23 137 (91,33%)

аторвастатин 0 27 23 0 26 24 100 (66,67%)

Таблица2

Характеристика терапии ОИМ при проспективном исследовании на амбулаторном этапе лечения

Группа препаратов I группа II группа III группа IV группа V группа VI группа Всего п=142

(п-24) (п=26) (в-22) (п-23) (п-24) (п-23) (100,0%)

Антиагреганты 23 26 21 23 23 22 139(97,89%)

АСК 23 26 21 23 23 22 139(97,89%)

клопидогрель 1 0 0 0 1 0 2(1,41)

р-адреноблокаторы 23 . 24 21 22 23 21 134(94,37%)

метопролол 13 10 И 12 12 И 69(48,59%)

атенолол 3 4 3 2 3 2 17(11,97%)

бисопролол 4 5 4 5 6 4 28 (19,72%)

пропранолол 2 3 2 2 1 2 12(8,45%)

небиволол 1 2 1 1 1 2 8 (5,63%)

Ингибиторы АПФ 21 22 20 22 22 21 128 (90,14%)

каптоприл б 5 5 4 4 5 29(20,42%)

эналаприл 11 11 10 10 10 10 62(43,66%)

фозиноприл 2 2 1 3 3 2 13 (9,16%)

перивдоприл 2 3 2 4 3 4 18(12,68%)

моэксиприл 0 0 0 0 1 0 1 (0,7%)

люиноприл 0 1 2 1 1 0 5 (3,52%)

HAK 0 0 1 0 1 0 2(1,72%)

\нтагонисты кальция .4 •• 5 4 3 ■ 4 . ;<4 24(16,9%)

вифедипин 2 3 1 2 2 2 12(8,45%)

амлодипин ' 2 1 1 1 0 1 6 (4,23%)

дилтиазем- 0 0 1 0 1 0 2(1,41%)

верапамил 0 1 1 0 1 1 4(2,82%)

шггровазодилататорк 14 15 13 20 18 17 97(68,31%)

аторвастатин• 0 0 22 0 0 23 31 (33,33%)

Характеристика терапии ОИМ на госпитальном и амбулаторных этапах лечения в рандомизированных группах не отличалась (табл. 1,2). Средние терапевтические дозы назначаемых лекарственных средств соответствовал рекомендуемым по применению препаратов также не различались в изучаемых группах пациентов.

Эхо-КС проводилась больным группы Б на 5-6 сут (5,3±0,9) от момента поступления и через 150 суток на аппаратах «Aloka-5500» и «Sequoia 512» в В-, М-, D-режиме. Оценивались размеры левого предсердия (ЛП), толщина миокарда задней стенки ЛЖ (ХЛЖ), межжелудочковой перегородки (МЖП) и их экскурсия, конечный систолический размер (КСР), конечный систолический объем (КСО), конечный диастолический объем (КДО), конечный диастолический размер (КДР) левого желудочка, фракция выброса (ФВ), ударный объем (УО). Показатели рассчитывались по формулам Simpson [Зиц С.В, 2000; Купер Э., 1998].

Для больных проспективной группы забор крови на уровень и качество липидов крови (ли-пидный спектр) производился утром, натощак в течение первых 24 часов от момента поступления в клиник>' и через 150 суток. Диагноз ОИМ был подтвержден качественным тестом «Troponin T Sensetive» («Rosche», Франция) в течение 6-72 часов от момента развития ОКС. Также выполнялись исследования крови уровень креатининфосфокиназы (КФК) или МВ-фракции КФК, транса-миназ, мочевины, креатинина, билирубина, общего белка, С-реактивного белка, электролитов.

Проводился анализ типичной практики ведения больных с ОИМ на догоспитальном этапе в группах А и Б, на госпитальном этапе у пациентов группы А, раннего постинфарктного периода у пациентов группы Б с использованием специально разработанной карты учета объема медицинской помощи пациенту, включавшей демографические, клинические показатели (количество приступов стенокардии, локализацию ИМ, сопутствующие заболевания и т. д.), данные обо всех элементах лечебно-диагностического процесса, в том числе о продолжительности лечения (койко-день), проведенных лабораторно-инструментальных исследованиях, консультациях специалистов с учетом кратности выполнения этих услуг, лечении с учетом доз и способов введения препаратов и т.д. Наложение на данную карту тарифов медицинских услуг и стоимости лекарственных препа-

ратов позволило определить реальную стоимость оказанной медицинской помощи, провести анализ затрат.

. Проведено изучение качества жизни (КЖ) у пациентов группы Б по методике Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), SF-36, EQ-5D [King P., 1994], визуально-аналоговой 100 мм шкале. Уровень депрессии и тревоги определяли по шкале HAD [Wilson-Davis К., 2000].

Анализ «затраты-эффективность» был проведен в сравнении с более дешевым вмешательством, часто используемым на практике го аналогичным показаниям («типичная практика»). В качестве критериев эффективности использовался прямой клинический эффект (отсутствие приступов стенокардии), динамика параметров Эхо-КС. В качестве критерия полезности был принят процент улучшения КЖ пациентов по 100-мм визуально-аналоговой шкале к 150 дню после ОИМ по сравнению с исходным уровнем (20-25 сут) и динамика проявлений признаков сердечной недостаточности по опросникам MLHFQ, оценка динамики качества жизни по опросникам SF-36 и EQ-5D.

Клинико-экономическое моделирование осуществлялось согласно полученным результатам проспективного исследования.

Проведена работа по ABC-анализу затрат на лечение больных инфарктом миокарда (из расчета: группа А - 80% затрат бюджета лечебно-профилактического учреждения, группа В - 15%, группа С - 5%) и VEN анализу согласно проекту протокола по ведению больных с ИМ (V - жизненно важные, необходимые для спасения и поддержания жизни; Е - средства, необходимые для лечения, но отмена которых не приводит к угрозе жизни больного; N - второстепенные для ИМ, средства с сомнительной эффективностью).

Все вычисления производились на персональном компьютере по программе БИОСТАТИСТИКА в Windows XP [Гланц С, 1999]. Для межгрупповых сравнений использовался критерий t Стьюдента и критерий t Стьюдента с поправкой Бонферрони. Различия считали достоверными при р<0,05. Использовался также Хи-квадрат, критерий Фишера. Для клинико-экономических расчетов использовались электронные таблицы Excel в Windows XP.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Был проведен опрос пациентов группы Б (п=150) для анализа лекарственных средств, применяемых ими на догоспитальном этапе при симптомах острого коронарного синдрома (ОКС). Пациентов разделили на 2 группы. В первую группу вошли больные, не имевшие в анамнезе ИБС, во вторую группу - пациенты с ИБС (стенокардия напряжения и нарушения ритма сердца). Были исключены пациенты, госпитализированные с приема терапевта/кардиолога или самостоятельно обратившиеся за помощью (п=22).

Большинство пациентов как с ИБС, так и без таковой, при симптомах ОКС наиболее часто применяли валидол (71,93±0,83% и 53,52±0,72% соответственно) и седативные настойки (35,09±0,59% и 30,98±0,56% соответственно). Отмечалось более частое использование различных

форм нитратов у пациентов с ИБС в анамнезе. В отличие от них, пациенты, не страдавшие ранее ИБС, не знали о средствах первой помощи при симптомах OKQ и/или не имеют их. под рукой (38,02+0,62% пациентов).

'0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%,

Рисунок 1. Лекарственных средства, применяемые пациентами во время ОКС.

Антикоагулянтная терапия нефракционированным гепарином (НФГ) на догоспитальном этапе лечения ОИМ наряду с обезболиванием являлась наиболее часто используемым методом лечения (87,32% в гр>Тте А, 92,08% в группе Б). У пациентов группы Б значительно чаще использовались нитраты (45,77% в группе А; 66,9% в группе Б, р<0,05) за счет роста использования "Нитрат-содержащих спреев. Неоправданно редко использовались бета-адреноблокаторы (БАБ) (14,09% в группе А, 17,26% в группе Б) и антиагреганты - ацетилсалициловая кислота (АСК) (17,61% больных в гр\т!пе А, 28,05% в группе Б, р=0,052) при высокой частоте назначений спазмолитиков (66,89% в группе А; 55,39% в группе Б, р<0,047) и дифенгидрамина (64,08% в группе А; 50,36% в группе Б, р=0,027).

При анализе лекарственных назначений бригадами скорой медицинской помощи (СМП) отмечалась высокая частота назначений нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), содержащих метамизол натрия (в сумме 85,21% в группе А; 75,54% в группе Б) в комбинация с наркотическими аналгетиками (85,21% в группе А; 93,52% в группе Б, р=0,039). Продажа метамизола сегодня полностью или частично запрещена во многих станах мира. В России же пока лишь введены ограничения на использование метамизола у детей и подростков до 18 лет [Вбрткин А. Л.и соавт., 2003].

Таким образом, наиболее часто встречаемыми комбинациями лекарственных средств на этапе скорой медицинской помощи как в группе А, так и в группе Б являлись:

• ненаркотический аналгетик + наркотический аналгетик + НФГ + спазмоли-тик/дифенгидрамин - у 46,48% пациентов в группе А (п=66), 43,16% в группе Б (п=60).

• ненаркотический аналгетик + наркотический аналгетик + НФГ + нитрат + БАБ + АСК - у 37,32% пациентов в группе А (п=53), 44,6% в группе Б (п=62).

Анализ медикаментозной терапии в первые 5 суток стационарного лечения ОИМ в ретроспективной группе (типичная практика) показал, что наиболее часто среди обезболивающих лекарственных средств применялись наркотические аналгетики - 87,33%, в том числе комбинированная анальгезия наркотическими препаратами - у 12,67% пациентов. Также большинство больных - 83,33%, в первые сутки лечения ОИМ получали нитраты для внутривенного введения, несмотря на рекомендации Европейского Общества кардиологов не применять внутривенный нитроглицерин рутинно у всех больных с ОИМ. Часть пациентов, находясь на внутривенной инфузии нитровазодилататоров, параллельно получали различные формы нитратов перорально (22,67%).

Наиболее часто назначаемым препаратом из группы БАБ являлись пропранолол и метопро-лол, которые назначались у 38,67% и 24,67% пациентов соответственно. Вопреки всем рекомендациям не применялись БАБ для внутривенного введения на начальном этапе лечения ОИМ. В качестве антиагрегантной терапии чаще других использовались препараты ацетилсалициловой кислоты (97,33%). Отмечалось недостаточное применение более эффективной комбинированной анти-агрегантной терапии (клопидогрель + АСК), которая использовалась у 1 пациента (0,67%). Тром-болитическая терапия (ТЛТ) стреитокиназой применялась у 7,33% пациентов (п=11). Эффективность составила 45,45% (п=5) по данным ЭКГ. Антикоагулянтная терапия также применялась у большинства пациентов: НФГ - у 70,0% пациентов, низкомолекулярными гепаринами (НМГ) - у 18,67% пациентов (р<0,001). Отмечается несоответствие терапии НМГ рекомендуемым дозам (мг/кг) у 42,7% пациентов. Ингибиторы АПФ были яазначены у 22,0% больных в первые 5 суток течения ОИМ. Неоправданно высокой была частота назначения «поляризующей смеси», которую получали 16,67% пациентов.

После перевода из отделений интенсивной терапии большинство пациентов получали нитраты перорально (94,67%): препараты изосорбида динитрата - 58,67%, изосорбида мононитрата -29,33% больных. Нитраты для внутривенного введения продолжали получать 13,33% пациентов. Из БАБ наиболее часто назначались: метопролол (42,0%), атенолол (18,0%), пропранолол (16,67%). В качестве антиагрегантной терапии использовались препараты АСК (97,33%), комбинированная антиагрегантная терапия (АСК + клопидогрель) использовалась у 0,67% пациентов (п=1). Антикоагулянтную терапию в отделениях общего профиля продолжали получать 43,33% пациентов (п=65), 2,0% больных (п=3) во время стационарного лечения были переведены на непрямые антикоагулянты. В связи с сохраняющимся или рецидивирующим болевым синдромом

использовались наркотические аналгетики - в 8,0% случаев. Большинство больных при болевом синдроме получали НПВС: препараты метамизола - 85,33%, диклофенак - 5,33% пациентов. Ингибиторы АПФ назначались у 84,67% больных - каптоприл (42,0%), лизиноприл (18,0%), энала-прил(16,0%). .

Рисунок 2. Частота назначений н структура затрат на лекарственные средства, применяемых при лечении острого инфаркта миокарда (группа А, ге-150).

Длительную терапию лекарственными средствами с недоказанной эффективностью (триме-тазидин, поляризующая смесь, альфа-липоевая кислота, рибоксин и т.д.) получали 18,67% пациентов. Статины применялись у 11 пациентов (7,33%) группы А, причем лишь 1 пациент (0,67%) получал аторвастатан в отделении реанимации. В остальных 6,67% случаев (п=10) статины были назначены только за несколько дней до выписки из стационара.

По данным АВС-анализа при ретроспективном анализе в группе А наиболее расходными среди основных классов лекарственных средств для лечения ОИМ в 1-5 сутки оказались антикоагулянты - 51,23% всех затрат и нитраты - 8,27% расходов на лекарственные средства (ЛС). Также в группе А оказались: поляризующая смесь - 6,69%, панангин - 3,6%, актрапид у3,1%, тиенам -2,73%, клойидогрель - 1,3%, стрептокиназа - 1,3%, триметазидин - 1,29% от всех затрат на ЛС При этом, несмотря на достаточно частое применение при лечении ОИМ препаратов с недоказанной эффективностью на стационарном этапе (18,7% назначений, 12,34% от всех затрат), статины применялись в 7,33% случаях и было израсходовано 0,58% всех средств.

В проспективной группе наиболее расходными также оказались антикоагулянты - 46,09% (за счет НМГ - 39,47%) затрат, аторвастатан - 12,31%, тиенам - 11,74%, нитрать! - 10,82%, клопидог-рель - 2,12% затрат на ЛС.

Была произведена оценка соответствия стандарту проводимой терапии ОИМ по количеству применяемых препаратов, их дозировке, кратности, длительности и регулярности приема, своевременности начала терапии, пути введения лекарственного средства (с последующим расчетом среднего арифметического) [Хохлов А.Л., Лисенкова Л.А., 2001].

сишяг С9<ХСП<С

пиши срчстпс

ЧАСТОТА НАЗНАЧЕНИЙ ПРЕПАРАТОВ СТРУКТУРА ЗАТРАТ НА ЛЕКАРСТВЕННЫ^ СРЕДСТВА

Таблица 3

Соответствие стандарту лечения пациентов группы А в 1-5 сутки течения ОИМ (п=150)

Полученные данные (табл. 3) показывают, что лишь немногим более половины больных -55,3% получают соответствующую стандарту терапию, при этом 20,7% получают лечение, несоответствующее рекомендуемым препаратам, дозам и времени их назначения [Карпов ЮА., 2003; Метелица В.И., 2002].

Во время стационарного лечения после включения в исследования умерло 5,33% пациентов

(п=8).

Таблица 4

Смертность во время стационарного лечения

Из стационара было выписано 142 пациента. Достоверной разницы в смертности во время стационарного лечения в зависимости от вида терапии не отмечено (табл. 4). Для пациентов группы Б, выписанных из стационара, были отслежены повторные сердечно-сосудистые события, включавшие в себя: смертность, повторные госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, повторный ОИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) и декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Повторные госпитализации наблюдались у 26,05% обследуемых (п=37) во всех группах (табл. 5). Во время стационарного лечения летальный исход наблюдался у 5,33% пациентов (п=8), после выписки из стационара умерло 7,75% (п=11). Общая смертность составила за время наблюдения 12,67% (п=19). Достоверной разницы в частоте повторных госпитализаций и смертности при амбулаторном лечении при сравнении групп также не отмечено.

Таблица 5

Осложнения, связанные с ними повторные госпитализации и смертность среди пациентов на амбулаторном этапе лечения

выжившие при НС ТЭЛА им ОИМ ОНМК ХСН смертность

выписке без 0 амбулаторно

I группа(п=24) 2 1 2 0 0 1 2

П группа(п=26) 2 0 1 1 1 1 2

III груша (п=22) 1 0 1 0 0 I 2

IV группа(п=23) 3 I 1 1 2 2 2

V группа (п=24) 1 0 1 2 • 1 1 1

VI группа (п=23) 2 1 1 1 1 1 2

На 5, 20-25, 90, 150 сутки после развития ОИМ оценивалось количество приступов стенокардии в течение суток. В ходе наблюдения во всех группах пациенты отметили уменьшение частоты приступов, однако наиболее выраженным уменьшение оказалось у пациентов, принимавших атор-вастатин 10 мг/сут в стационаре и продолживших его прием амбулаторно (табл. 6; 7).

Таблица 6

Динамика приступов стенокардии у пациентов, перенесших ОИМ без зубца Q

груша 5 сутки (М±т) 20-25 супси (М±т) 90 супси (М±т) 150 супси (М±т) Д%к исходному

I группа 4,48 ±0,36 (п=25) 2,58 ±0,19 (п=24) 1,77 ±0,19 (п=19) 1,71 ±0,22 (п=16) -61,83%

II группа 4,59 ±0,35 (п=27) 2,23 ± 0,20 (п=26) .1,44 ±0,21 (п=22) 1,06 ±0,18" (п=18) -76,09%*

III группа 4,26 ± 0,32 (п=23) 1,86 ± 0,22 (п=22) 0,94 ±0,18' (п=19) 0,71 ±0,16" (п=17) -83,34%*.

Примечание: * р,.ш < 0,05; ** рш < 0,05

Таблица 7

Динамика приступов стенокардии у пациентов, перенесших ОИМ с зубцом Q

группа 5 сутки (М±т) 20-25 сутки (М±т) 90 супси (М±т) 150 сутки (М±т) &% К ИСХОДНОМУ

IV группа 4,% ±0,49 (п=25) 2,65 ± 0,32 (п-23) 1,93 ± 0,24 (п=18) 1,9 ±0,27 (п-М) -61,7%

V группа 4,88 ±0,43 (п=26) 2,62 ±0,23 (п=24) 1,32 ±0,24 (п=20) 1,06 ±0,19 (п=17) -78,28%*

VI группа 4,87 ±0,40 (п=24) 2,82 ±0,25* (п=23) 1,06 ±0,17* (п=18) 0,86 ±0,23* (п=14) - 82,34%*

Примечание: * PJV-VI < 0,05.

Полученные данные свидетельствуют о достоверном уменьшении ангинозных проявлений у пациентов, перенесших ОИМ без зубца Q и принимавших аторвастатин в стационаре и амбулаторно к 90 и 150 суткам от развития ОИМ (ршЛ.05). У больных, перенесших ОИМ с зубцом Q также отмечается наибольшее уменьшение числа ангинозных проявлений у пациентов, принимавших аторвастатин в стационаре и амбулаторно уже к 20-25 суткам после ОИМ (piy-yD.OS), по сравнению с пациентами, не получавшими препарат.

Для анализа параметров ЭхоКС были объединены пациенты, принимавшие аторвастатин постоянно в течение 150 сут, как перенесшие ИМ без Q, такн QHM (I группа + IV группа) и пациенты, не принимавшие препарат (III группа + VI группа). Данные показателей ЭхоКС представлены в табл. 8.

Таблица 8

показатель, мм ОИМ без аторвастатина ОИМ + аторвастатин 10 мг/суг

5-6 сут (п=50) 150 сут (п-27) Р 5-6 суг (п=50) 150 сут (п=31) Р

Аорта 34,22±0,60 37,57*0,54 р<0,0001 33,4*0,53 34,19*0,58 р=0,335

ЛП 34,22±0,83 38,71±0,95 р=0,001 35,66±0,55 37,09*0,65 р=0,096

МЖП 12,38*0,35 13,71±0,22 Р=0,01 12,17*0,26 12,84*0,22 р=0,067

ЗСЛЖ 12,44±0,24 14,18±0,26 р<0,0001 12,19*0,28 12,81 ±0,22 р=0,110

КДР 50,72±0,85 53,57*1,24 р=0,056 51,89*0,84 53,31*1,01 р=0,284

КСР 34,44±0,96 36,25*0,99 р=0,227 34,55±0,63 36,12*0,99 р=0,165

кдо 115,4*2,88 122,1 ±2,89 р=0,127 117,9*2,45 127,6±5,64 р=0,082

ксо 51,3±2,57 ' 56,71*2,37 р=0,167 57,4±1,57 62,32*2,36 р=0,075

УО 67,82±1,75 74,96*2,67 р=0,023 64,96*2,38 77,94±3,71 р=0,003

ФВ 54,84±1,01 59,21*1,5 р=0,015 51,62*1,42 61,97±1,21 р<0,0001

При сравнении показателей Эхо-КС у пациентов, не подвергавшихся повторным госпитализациям и не принимавших аторвастатин, выявлено достоверное увеличение толщины стенок левого желудочка: МЖП С 12,38 ± 0,35 мм до 13,71 ± 0,22 мм (р=0,01), ЗСЛЖ с 12,44 ± 0,24 мм с 14,18 ± 0,26 мм при р<0,0001. Также обращает на себя внимание увеличение размеров аорты с 34,22 ± 0,60 до 37,57 ± 0,54 мм (р<0,001) и ЛП с 34,22 ± 0,83 до 38,71 ± 0,95 мм (р=0,001). В отличие от этого, в группе пациентов, постоянно принимавших аторвастатин 10 мг/сут во время исследования, увеличение размеров аорты (с 33,4±0,53 до 34,19+0,58 мм), ЛП (с 35,66+0,55 до 37,09+0,65 мм), толщины МЖП (с 12,17*0,26 до 12,84+0,22 мм) и ЗСЛЖ (с 12,19+0,28 до 12,81+0,22 мм) оказались недостоверными (р<0,05). Данные в литературы свидетельствуют о возможном торможении миграции и ингибировании пролиферации гладкомышечных клеток под действием статинов [Насонов Е Л, 2003J, поэтому, данный эффект препарата может быть связан и с этими механизмами действия.

ФВ и УО ЛЖ закономерно увеличились в обеих группах (р>0,05), однако более значимо возросли в группе больных, принимавших аторвастатин постоянно. ФВ по сравнению с исходной возросла на 4,02+0,32% у пациентов, не получавших гиполипидемической терапии и на 8,73+0,79% у пациентов, принимавших аторвастатин (р=0,002). УО по сравнению с исходным увеличился на 6,58+0,48 мл без применения препарата и на 11,42+0,88 мл при приеме аторвастатина (р=0,001).

У пациентов, не принимавших аторвастатин (I группа + IV группа), значимых изменений в показателях липидного спектра к 150 суткам наблюдения не произошло (рис.3), за исключением снижения уровня триглицеридов (ТГ) (-18,9%; р=0,015). В отличие от этого, у пациентов принимавших аторвастатин 10 мг/суг постоянно (III группа + VI группа) (рис.3), выявлено достоверное улучшение показателей липидного спектра за счет уменьшения фракции липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с 3,83 + 0,19 ммоль/л до 2,64 + 0,18 ммоль/л (р=0,001), снижения уровня липо-протеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) с 1,15 + 0,06 ммоль/л до 0,96 + 0,06 (р=О,О35) и увеличения фракции липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) с 0,92 + 0,02 до 1,J + 0,05 (р=0,004),

в результате чего достоверно снизился общий холестерин (ХС) с 5,87 ± 0,18 ммоль/л до 5,03 ± 0,2 ммоль/л при р=0,002.

30*

-so*

| X АтарЦСТЖТЯН 10 ИГ/сут « Бо «ВЦ)»»СТ«Г1М1 |

Рисунок 3. Динамика липидного спектра пациентов, принимавших аторвастатин 10 мг/сут в сравнении с пациентами, не получавшими препарат.

Сходные данные на параметры липидного спектра при лечении аторвастатином в низких дозах были продемонстрированы и в других исследованиях у пациентов с ИБС [Аронов Д.М. и со-авт., 2002], при этом пациенты находились в стабильном состоянии.

Целевых значений ЛПНП (2,5 ммоль/л в соответствии с NCEPIII) после 150 суток терапии достигли 76,0% пациентов (п=19) из 25 получавших аторвастатин постоянно при исходе в благополучное течение болезни. После 5 месяцев наблюдения пациентам, не достигшим нормализации липидограммы, было рекомендовано увеличение дозы препарата. У пациентов других групп целевых значений ЛПНП не достиг ни один пациент.

В рамках работы было проведено исследование КЖ у пациентов группы Б с использованием опросников SF-36, EQ-5D, MLHFQ. При ОИМ часто возникают различные по степени выраженности тревожно-депрессивные расстройства [Corse C D, 1987; Knowles R.S, 1987; Yildiz H., 2004], уровень которых в данной работе оценивался по методике HAD. По всем шкалам и опросникам выявлено закономерное улучшение в динамике показателей КЖ - уменьшение тревоги и депрессии, признаков сердечной недостаточности. Однако лучшие показатели отмечены у пациентов, принимавших аторвастатин постоянно в течение 150 суток (III и IV группы), по сравнению с больными, принимавшими препарат только в условиях стационара (II и V группа) или не получавших аторвастатин вообще (I и III группа). В исследованиях последних лет указывается, что депрессия приравнивается в отношении летального исхода к таким прогностическим факторам, как степень недостаточности кровообращения (по классификации Killip), левожелудочковая фракция выброса и коронарные катастрофы в анамнезе [Трофимова О.В., 2003; Frasure-SmiihN, 1995].

- - 18

При расчете значения коэффициента «затрата-эффективность» (СЕЯ) наибольшие получены при применении терапии ОИМ без использования аторвастатина (табл. 9; рис. 4). Это подтверждает экономическою целесообразность включения данного препарата в схему лечения ОИМ с

первых дней течения заболевания.

Таблица 9

Коэффициент «гатраты-эффективность» (ангинозные приступы)

группа. 5-сутки (Мял) 150 сутки (№т) Д% к исходному (эффективность) стоимость лечения СЕЯ

I груша 4,48 ±0,36 (п-25) 1,71 ± 0,22 (п=16) -61,83% 28546 461,68

II группа 4,59 ±0,35 ; (л=27) 1,06 ±0,18 (п-18) -76,09% 29450 387,04

III группа 4,26 ± 0,32 (п=23) 0,71 ±0,16 (п=17) - 83,34% 31052 372,59

IV группа 4,96 ±0,49 (п=25) 1,9 ±0,27 (п=11) -61,7% 34631 561,28

V группа 4,88 ±0,43 (п=26) 1,06 ±0,19 (п=17) -78,28% 35335 451,39

VI труппа 4,87 ±0,40 (п=24) 0,86 ± 0,23 (п=14) - 82,34% 36712 445,85

Инфаркт миокарда без з\бца 0 Инфаркт миокарда с з\бцом 0

' В Еез аторвастатина

Ш Аторвастатин 10 мг'суг в стационаре ■ В Аторвастатин 10 мг/суг в стационаре + амбулаторно

Рисунок 4. Коэффициент «затраты-эффективность» (ангинозные приступы) при лечении ОИМ без применения аторвастатина, с применением аторвастатина в стационаре, аторвастатина в стационаре и амбулаторно.

Расчет крэффициента «затраты-эффективность» через параметры Эхо-КС был произведен для пациентов, принимавших аторвастатин постоянно в течение 150 сут, как перенесших ИМ без Q, так и QHM (I группа + IV группа) и пациентов, не принимавших препарат (III группа + VI группа), стоимость лечения составила среднюю из двух групп (рис. 5).

9000 «ООО 7000 «ООО 5000 4000 3000 2000 1000 О

Рисунок 5. Коэффициент «затраты-эффективность» при лечении ОИМ без применения атор-вастатина, с применением аторвастатина в стационаре, аторвастатнна в стационаре и амбу-латорно (параметры Эхо-КС).

При расчете коэффициента «затрата-полезность (утилитарность)» также выявлена большую «полезность» для пациентов применения аторвастатина, что связано с улучшением качества жизни на фоне приема аторвастатина (табл. 10).

Таблица 10

Показатели коэффициента <ватраты-полезиость (утилитарность)»

группа CUR (MLHFQ) CUR (SF-36, физическое здоровье) С1Ж (вР-Зб, психическое здоровье) CUR (100-мм шкала)

I группа 792,94 235,6 429,1 420,10

II группа 653,43 296,8 264,9 357,92

Шгруппа 521,88 165,7 152,2 340,59

IV группа 885,25 290,9 489,9 579,21

V группа 816,61 293,5 411,7 509,52

VI группа 654,28 226,4 219,5 388,98

По результатам математического моделирования рассчитана вероятность возникновения того или иного исхода ОИМ по данным о числе осложнений заболевания среди пациентов группы Б. При лечении аторвастатином в стационаре и последующем комплаенсе к приему препарата 49,5% затраты составят 15 009 061,0 руб. (15 009,06руб./чел), без аторвастатина 26 489 688,0 руб. (26 489,69 рубУчел). Значительный вклад в общую стоимость вносит нестабильная стенокардия: при терапии аторвастатином в течение 150 суток будет повторно госпитализировано 59 человек (потрачено 1 840 635,8 руб.), при терапии без аторвастатина - 80 пациентов (потрачено 2 801 984,0 руб.) (Схемы 1,2).

Схема 1

Моделирование расходов на лечение ОИМ (без приема аторвастатина, 1000 чел.)

У пациентов с ОИМ, не принимавших аторвастатин, дополнительные затраты составляют 1 257 859,3 руб. (табл. 11), а добавление препарата в дозе 10 мг/сут в схему лечения ОИМ при комп-лаенсе больных 49,5% к приему аторвастатина после выписки из стационара дает дополнительную экономию на лечение повторных сердечно-сосуцистых событий в размере 1 257,8 руб/чел в течение 150 суток. Частота возникновения повторного ОИМ оказалась одинаковой, поэтому затраты оказались больше в группе пациентов, принимавших аторвастатин за счет стоимости препарата (табл. 11). Однако, общие дополнительные затраты оказались меньшими в группе пациентов с применением аторвастатина из-за уменьшения числа повторных госпитализаций по поводу других сердечно-сосудистых событий (схема 1,2).

На лечение всех осложнений ОИМ потрачено 6 122 218,9 руб. (прием аторвастатина в стационаре, последующий прием у 49,5% пациентов) и 6 885 761,0 руб. (без приема аторвастатина), Разница, то есть экономия средств, составила 763 542,1 руб. (схема 1,2).

Таблица 11

Дополнительные затраты при лечении без аторвастатина на госпитализацию

и амбулаторное лечение больн

ых с ОИМ (на 1000 человек)

Показатели Сумма, руб

Смертность 63 269,4

ОИМ ■340373,6

Нестабильная стенокардия 961 348,2

ТЭЛА 453 244,2

хсн 69 040,9

ОНМК 51 330,2

Итого 1 257 859,3

Как известно, показатель NNT (number needed to treat), является одним из маркеров эффективности проводимой терапии [Herbert D.; Aronow, 2001].

100

И! ; 8з

47,62

-...... 1 28,57 24,4

9.52 ЩШ

llllllll , JU ' 1 111111^

ОНМК

НС

Ш Настоящее исследование (аторвастатин 10 мг) ~ MIRACL (аторвастатин 80 мг)

Рисунок 6. Показатель NNT в сравнении с исследованием MIRACL

При сравнении данной работы и исследования MIRACL получены следующие результаты: несколько больший показатель NNT (рис. 6) для настоящего исследования - для ОНМК в 1,2 раза и для нестабильной стенокардии в 1,67 раза. Однако, по общему количеству больных, которое необходимо пролечить для недопущения одного сердечно-сосудистого события индекс NNT оказался меньше в данном исследовании в 2,56 раза, что объясняется большим числом госпитализированных по поводу ухудшения течения ХСН.

Таким образом, одним из перспективных направлений в улучшении эффективности терапии острого инфаркта миокарда является использование аторвастатина в раннем периоде заболевания. Благодаря плеотропным эффектам препарата достигается стабилизация течения постинфарктного периода [Задионченко B.C., 2004], замедляется ремоделирование миокарда и прогрессирование хронической сердечной недостаточности [Horwich T.B. et al, 2004]. Применение аторвастатина обосновано как при мелкоочаговом ОИМ, что согласуется с рекомендациями Всероссийского Научного Общества кардиологов по ведению таких больных, так и при крупноочаговом ОИМ. Использование даже минимальных доз аторвастатина (10 мг) экономически оправдано и подтверждено расчетами с применением коэффициента «затраты-эффективность» и «затраты-утилитарность», математическим моделированием.

ВЫВОДЫ

1. Фармакотерапию острого инфаркта миокарда, соответствующую стандартам и рекомендациям, на стационарном этапе получают 55,3% пациентов. Основными недостатками лечения являются: на догоспитальном этапе - низкая частота применения бета-адрено-блокаторов (17,26%), антиагрегантов (28,05%), отсутствие тромболитической терапии; на госпитальном этапе - недостаточная дозировка бета-адреноблокаторов и низкомолекулярных гепаринов, позднее назначение ингибиторов АПФ. Отмечается низкая частота применения статинов - 0,67% пациентов получают гиполипидемическую терапию с первых суток течения заболевания и 6,67% пациентов принимали препараты в конце стационарного лечения.

2. По данным ABC-анализа на этапе скорой медицинской помощи большая часть средств тратится на аналгетики (наркотические и ненаркотические) - от 32,05% до 37,21% и нефракциониро-ванный гепарин - от 23,63% до 36,94%; на стационарном этапе на антикоагулянты - от 46,09% до 51,23% и нитраты - от 10,82% до 17,55% всех затрат на лекарственные средства. Затраты на стационарном этапе на препараты с недоказанной эффективностью значительно превышают таковые на статины и составляют 12,34% и 0,58% соответственно.

3. Применение аторвастатина в дозе 10 мг/сут при лечении острого инфаркта миокарда без зубца Q и QHM в течение 5 месяцев с первых суток развития заболевания позволяет уменьшить частоту ангинозных приступов, признаков хронической сердечной недостаточности; достигнуть целевых значений ЛПНП у 72% больных; уменьшить процессы развития гипертрофии стенок ле-

вого желудочка, дилатации левого предсердия, увеличить ударный объем сердца и фракцию выброса левого желудочка.

4. Включение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в терапию ОИМ без зубца Q и QHM с первых, суток развития заболевания является безопасным и способствует улучшению качества жизни пациентов при последующем приеме препарата, значительно увеличивает приверженность к гипо-липидемической терапии.

5. С учетом коэффициентов «стоимость-эффективность», «стоимость-утилитарность» назначение аторвастатина при остром инфаркте миокарда является выгодным в плане снижения частоты ангинозных приступов, увеличения ударного объема сердца и фракции выброса левого желудочка, улучшения качества жизни.

6. По данным математического моделирования для предотвращения любого повторного сердечно-сосудистого события после острого инфаркта миокарда необходимо пролечить аторваста-тином в дозе 10 мг/сут около 10 пациентов. При этом расходы на 1000 пациентов в течение 5 месяцев снижаются за счет уменьшения риска развития нестабильной стенокардии, острого нарушения мозгового кровообращения, тромбоэмболии легочной артерии, хронической сердечной недостаточности на 1 257 859,3 руб.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ввести в практику работы скорой медицинской помощи формулярную систему с текущим мониторингом эффективности и безопасности лекарственной терапии.

2. Аторвастатин («Липримар») в минимальной дозе 10 мг в сутки рекомендуется с первых дней течения крупноочагового и мелкоочагового инфаркта миокарда.

3. Ввести в формулярные списки лечебно-профилактических учреждений аторвастатин («Липримар») для отделений реанимации и интенсивной терапии как препарат, подтвердивший свою экономическую приемлемость в лечении ОИМ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Малыгин А.Ю., Хохлов А.Л. Влияние терапии статинами на течение постинфарктного периода у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда без зубца Q // Что мешает жить пожилому человеку? Болезни суставов и сердца: в материалах межрегиональной научно-практической конференции.- Ярославль. - 2003.- С. 55-56.

2. Хохлов АЛ., Малыгин А.Ю. Влияние краткосрочной терапии статинами на течение постинфарктного периода у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. // Проблемы стандартизации в здравоохранении.- 2003.- №8.- С. 81.

3. Хохлов АЛ., Малыгин А.Ю. Влияние терапии статинами на течение постинфарктного периода у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда без зубца Q // Новости здравоохранения. Ярославль. - 2003. -№3,- С. 27-30.

4. Малыгин А.Ю. Течение постинфарктного периода у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда без зубца Q при терапии статинами и низкомолекулярными гепаринами. // Рациональное использование лекарственных средств: В материалах Российской научно-практической конференции 10-12 марта 2004. Пермь, 2004.- С. 255-256.

5. Хохлов АЛ., Малыгин А.Ю., Раков АА., Спешилова СА. Влияние терапии статинами и низкомолекулярными гепаринами на течение постинфарктного периода у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда без зубца Q // Проблемы стандартизации в здравоохранении.- 2004.-№6.-С. 20-26.

6. Хохлов АЛ., Малыгин А.Ю. Лечение острого инфаркта миокарда: типичная практика. // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания: В материалах научно-практической конференции.- Ярославль, 2004 г. - С. 61-62.

7. Малыгин А.Ю., Хохлов А.Л., Демьянкова Ю.О. Качество жизни у больных, перенесших ОКС: роль статинов // Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы: В материалах научно-практической конференции с международным участием 9-10 сентября 2004. Москва, 2004.-С. 147-149. .

8. Хохлов А.Л., Малыгин А.Ю. Острый инфаркт миокарда: типичная практика. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2004.- №11. - С.90.

9. Хохлов А.Л., Малыгин А. Ю. Лечение острого инфаркта миокарда: типичная практика // Сердечная недостаточность 2004: Тезисы V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности 7-9 декабря 2004 г. - Москва, 2004. - СЛ 20-121.

Подписано в печать 30.03.05 Формат 60x84/16 Объем 1,6 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 10

Редакционно-издательский отдел

Государственного образовательного учреждения

Ярославской области

«Институт развития образования»

150014, г.Ярославль, ул. Богдановича, 16 Тел.(0852)21-94-25

21 АПР 2005

Оглавление диссертации Малыгин, Александр Юрьевич :: 2005 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ

ИНФАРКТОМ МИОКАРДА (обзор литературы)

1.1. Этиология и патофизиология острого инфаркта миокарда

1.2. Эпидемиология острого инфаркта миокарда

1.3. Фармакоэпидемиология острого инфаркта миокарда

1.4. Лечение острого инфаркта миокарда

1.4.1. тромболититические препараты

1.4.2. бета-адреноблокаторы

1.4.3. антитромбоцитарные средства

1.4.4. обезболивание

1.4.5. антикоагулянты

1.4.6. ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II

1.4.7. нитровазодилататоры

1.5. Место статинов в лечении острого инфаркта миокарда

1.6. Качество жизни больных, перенесших острый инфаркт миокарда

1.7. Клинико-экономический анализ острого инфаркта миокарда

1.8. Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы обследования больных

2.2.1. Инструментальные методы

2.2.2. Биохимические методы

2.2.3. Методика опроса пациентов

2.2.4. Анализ медицинской документации

2.2.5. Методика оценки качества жизни и уровня 60 тревожно-депрессивных расстройств

2.2.6. Фармакоэпидемиологическое исследование

2.2.7. Методы клинико-экономического исследования

2.2.7.1. Определение затрат

2.2.7.2. Анализ «затраты-эффективность»

2.2.7.3. Анализ «затраты-полезность (утилитарность)»

2.2.7.4. Математическое моделирование

2.2.7.5. Метод ABC и VEN анализа 63 2.3. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 65 ТЕРАПИИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

3.1. Частота применения и средние дозы используемых препаратов

3.1.1. Лекарственные средства, применяемые самостоятельно 65 пациентами на догоспитальном этапе во время острого коронарного синдрома

3.1.2. Лекарственные средства для лечения острого коронарного син- 67 дрома на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи

3.1.3. Лекарственные средства, используемые при лечении острого 71 инфаркта миокарда на стационарном этапе в 1-5 сутки течения заболевания

3.1.4. Лекарственные средства, используемые при лечении острого 75 инфаркта миокарда на стационарном этапе в острый период с

5 суток течения заболевания

3.2. Осложнения острого инфаркта миокарда

3.3. Оценка соответствия стандарту проводимой терапии острого 83 инфаркта миокарда

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ АТОРВАСТАТИНА В ЛЕЧЕНИИ 86 ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

4.1. Летальность и повторные сердечно-сосудистые события

4.2. Количество приступов стенокардии в зависимости от вида терапии

4.3. Оценка показателей липидного спектра

4.4. Характеристика показателей ЭхоКС

4.5. Оценка качества жизни у пациентов после перенесенного 95 острого инфаркта миокарда

4.5.1. Оценка качества жизни с использованием опросника EQ-5D

4.5.2. Оценка качества жизни с использованием шкалы MLHFQ

4.5.3. Оценка качества жизни у пациентов по шкале SF

4.5.4. Оценка тревоги и депрессии с использованием 111 опросника HAD

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕТЫ ПРИМЕНЕНИЯ 113 АТОРВАСТАТИНА В ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

5.1. ABC и VEN-анализ

5.1.1. ABC и VEN анализ назначений бригадами скорой 113 медицинской помощи

5.1.2. ABC и VEN анализ назначений на стационарном 117 этапе лечения острого инфаркта миокарда

5.2. Оценка эффективности терапии острого инфаркта миокарда

5.2.1. Стоимость первичной госпитализации

5.2.2. Стоимость повторной госпитализации

5.2.3. Стоимость амбулаторного лечения

5.2.4. Расчет коэффициентов «затраты-эффективность» 126 и «затраты-полезность (утилитарность)»

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ 132 ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

6.1. Расчет эффективности терапии острого инфаркта миокарда

6.2. Потенциальная стоимость не предотвращенных неблагоприятных 137 сердечно-сосудистых событий

6.3. Расчет инкрементального соотношения «затраты-эффективность»

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Малыгин, Александр Юрьевич, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Во всем мире, несмотря на значительные успехи в борьбе с заболеваниями органов кровообращения, продолжается рост заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС), которая чаще других сердечно-сосудистых болезней приводит к смерти. Смертность в Российской Федерации от сердечно-сосудистых заболеваний в 2002 г. составила 1 млн. 302 тыс. человек (Чазов Е.И., 2003), причем по сравнению с 2001 г. возрасла на 4,4%. 15,4% от внутригоспитальной летальности составляет смертность от ИБС. В 50-60 годы прошлого века смертность от острого инфаркта миокарда (ОИМ) составляла 25-30%. Создание палат интенсивного наблюдения, в которые с середины 60-х годов стали помещать всех больных, у которых подозревалось наличие ИМ, позволило снизить смертность сразу на 30%. Внедрение тромболитической терапии в 80-е годы снизило смертность от (инфаркта миокарда) ИМ еще на 25%. Сегодня в ведущих клиниках мира смертность от ОИМ составляет 5-7% [52].

ИБС, как и всякое хроническое заболевание, протекает с периодами обострения и стабилизации. Период обострения заболевания обозначают как острый коронарный синдром [117].

Острый коронарный синдром (ОКС) - любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильную стенокардию (НС). ОИМ включает в себя ИМ с подъемом 8Т (ИМП БТ), ИМ без подъема БТ (ИМБП БТ), ИМ с зубцом О, ИМ без зубца С), ИМ, диагностированный по изменениям ферментов, по биомаркерам, по поздним ЭКГ-признакам. Термин ОКС появился в связи с необходимостью выбирать лечебную тактику до окончательного диагноза и используется для обозначения больных при первом контакте с ними, подразумевая необходимость их лечения как больных с ОИМ или НС [117]. Первыми, кто сталкивается с острым коронарным синдромом, являются врачи скорой медицинской помощи, врачи приемных покоев, палат интенсивной терапии и отделений реанимации.

Появление и использование новых лекарственных препаратов, различные схемы их сочетания и временные рамки их применения (низкомолекулярные гепарины - НМГ, тиенопиридины, блокаторы Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов, препараты метаболического действия и т.д.), широкое внедрение и доступность более современных методов исследования (активированное частичное тромби-новое время - АЧТВ, фибриноген, растворимые фибринмономерные комплексы - РФМК, Эхо-КС, тропонин Т и I, и так далее), возможность постоянного и дозированного введения лекарственных препаратов, неинвазивного мониторинга обуславливают необходимость проведения комплексной оценки клинико-экономической эффективности затрат на внедрение таких методик и препаратов.

Сочетание различных заболеваний, необходимость применения препаратов различных групп, привлечения специалистов разных направлений медицины требует дополнительных затрат, как прямых, так и непрямых.

Несмотря на большое количество работ, посвященных лечению ОИМ и НС, использованию и оценке эффективности, исследованию фармакоэкономи-ческих аспектов применения отдельных групп препаратов, недостаточно хорошо изучена экономическая целесообразность применения дорогостоящих и современных методов обследования и лечения по сравнению с рутинными назначениями.

Работы последних лет, также как и рекомендации по лечению гиперхоле-стеринемии NCEP США [197], убедительно доказывают, что статины показаны большинству больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Очевидно, что препятствием к этому служит не только высокая стоимость препаратов, но и недостаточная осведомленность или инертность практических врачей. С этой точки зрения, лечение статинами, начатое в стационаре, может иметь важное психологическое значение. Лечение, инициированное в отделении интенсивной терапии, значительно повышает шансы на то, что эти препараты будут применяться и в дальнейшем [174].

Учитывая уровень доходов населения России, недостаточное финансирование медицинских учреждений, зачастую фармакоэкономические параметры являются определяющими при выборе тактики лечения больного. Поэтому лечение наиболее эффективными, но дорогостоящими препаратами может, в конечном итоге, оказаться более экономически целесообразным, чем применение недорогих и рутинных методов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании комплексного фармакоэкономического, фармакоэпидемио-логического исследования определить пути оптимизации фармакотерапии острого инфаркта миокарда и экономическую приемлемость использования атор-вастатина.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые дана комплексная фармакоэкономическая оценка применения различных схем лечения ОИМ с помощью клинико-инструментальных методов с учетом качества жизни больных. Впервые отслежены в динамике последствия применения современных и рутинных методов лечения, применения аторвастатина с учетом их влияния на сократительную способность миокарда и ремоде-лирование левого желудочка.

Продемонстрирована эффективность аторвастатина в низких дозах в лечении как мелкоочагового, так и крупноочагового инфаркта миокарда.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании фармакоэкономического исследования и математического моделирования предложена рациональная схема ведения больных ОИМ на раннем госпитальном этапе с применением аторвастатина в дозе 10 мг/сут. Выявлены наиболее значимые недостатки в лечении больных с острым инфарктом миокарда. Определено клинико-экономическое значение статинов в лечении острого инфаркта миокарда.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

2. Применение аторвастатина в дозе 10 мг/сут с первых дней течения острого инфаркта миокарда способствует уменьшению ангинозных приступов, улучшению качества жизни, уменьшению уровня холестерина, липопротеидов низкой плотности, препятствует ремоделированию миокарда левого желудочка, приводит к увеличению ударного объема и фракции выброса левого желудочка.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и положения диссертации представлены в докладах на V Всероссийском конгрессе «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2003 г.), I конгрессе клинических фармакологов (Москва, 2004 г.), XI Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.), Научно-практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: лицензирование, стандартизация, клинико-экономический анализ» (Москва, 2004 г.).

ПУБЛИКАЦИИ, СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ В ПРАКТИКУ

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, 7 в центральной, 2 — в местной.

Основные положения работы представлены на врачебных конференциях городских больниц, излагаются при проведении занятий со студентами, интер

12 нами, ординаторами на кафедре клинической фармакологии ЯГМА. Комплексная оценка эффективности терапии внедрена в работу клинических фармакологов ГУЗ «Дорожная клиническая больница» и МУЗ «Клиническая больница №2» г. Ярославля.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 194 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, четыре главы с изложением результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 112 отечественных и 311 зарубежный источник. Работа проиллюстрирована 67 таблицами, 11 рисунками и 2 клиническими примерами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакоэкономическое исследование применения аторвастатина в комплексной терапии острого инфаркта миокарда"

выводы

1. Фармакотерапию острого инфаркта миокарда, соответствующую стандартам и рекомендациям, на стационарном этапе получают 55,3% пациентов. Основными недостатками лечения являются: на догоспитальном этапе - низкая частота применения бета-адреноблокато-ров (17,26%), антиагрегантов (28,05%), отсутствие тромболитической терапии; на госпитальном этапе - недостаточная дозировка бета-адреноблокаторов и низкомолекулярных гепари-нов, позднее назначение ингибиторов АПФ. Отмечается низкая частота применения статинов - 0,67% пациентов получают гиполипидемическую терапию с первых суток течения заболевания и 6,67% пациентов принимали препараты в конце стационарного лечения.

2. По данным АВС-анализа на этапе скорой медицинской помощи большая часть средств тратится на аналгетики (наркотические и ненаркотические) - от 32,05% до 37,21% и нефракционированный гепарин - от 23,63% до 36,94%; на стационарном этапе на антикоагулянты - от 46,09%) до 51,23% и нитраты - от 10,82%) до 17,55% всех затрат на лекарственные средства. Затраты на стационарном этапе на препараты с недоказанной эффективностью значительно превышают таковые на статины и составляют 12,34% и 0,58% соответственно.

3. Применение аторвастатина в дозе 10 мг/сут при лечении острого инфаркта миокарда без зубца 0 и СХИМ в течение 5 месяцев с первых суток развития заболевания позволяет уменьшить частоту ангинозных приступов, признаков хронической сердечной недостаточности; достигнуть целевых значений ЛПНП у 72% больных; уменьшить процессы развития гипертрофии стенок левого желудочка, дилатации левого предсердия, увеличить ударный объем сердца и фракцию выброса левого желудочка.

4. Включение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в терапию ОИМ без зубца и С)ИМ с первых суток развития заболевания является безопасным и способствует улучшению качества жизни пациентов при последующем приеме препарата, значительно увеличивает приверженность к гиполипидемической терапии.

6. По данным математического моделирования для предотвращения любого повторного сердечно-сосудистого события после острого инфаркта миокарда необходимо пролечить аторвастатином в дозе 10 мг/сут около 10 пациентов. При этом расходы на 1000 пациентов в течение 5 месяцев снижаются за счет уменьшения риска развития нестабильной стенокардии, острого нарушения мозгового кровообращения, тромбоэмболии легочной артерии, хронической сердечной недостаточности на 1 257 859,3 руб.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Малыгин, Александр Юрьевич

1. ß-блокаторы: современные аспекты применения в кардиологии (материалы конференции под ред. Б.А. Сидоренко). Кардиология. 1998. №2. С. 84-96.

2. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б., Горохова С.Г., Кобина С.А. / Под редакцией проф. Воробьева П.А. / Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). М.: «Ньюдиамед». - 2000. - 80с.

3. Агрегация тромбоцитов: Торрент экспорт Лтд., 1990- 12 с.

4. Александров A.A. Аспирин и сахарный диабет: реалии профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Фарматека. №4-5 (100) 2005.

5. Альперт Д., Френсис Г. Лечение □инфарктаО миокарда (пер. с англ.). М., Практика, 1994.

6. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза-М.: Триада-Х, 2000.

7. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов. РМЖ, 2001, 13-14 (9), 1-6.

8. Аронов Д.М., Бубнова М.Г. и соавт. Аторвастатин в лечении атерогенной ги-перлипидемии у больных коронарной болезнью сердца и инсулин-независимым сахарным диабетом. Сердце. Том 1 №4(4), 2002.

9. Ю.Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения. // Клиническая фармакология и терапия. 2001-Т.З, №1011 .Барташевич Б.И., Радушкевич В.Л., Караваев Ю.Н. Наркоз. Воронеж, 1997. С. 83-85.

10. Беленков Ю. Н. Пути развития отечественной кардиологии: итоги, планы, надежды. АтмосферА. Кардиология 2002; № 4; Сс.2-4.

11. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Современное представление о постинфарктном ремоделировании левого желудочка. РМЖ, Том 10 № 10, 2002. С. 469.

12. Белоусов Ю.Б., Быков A.B. Клинические и экономические аспекты рационального использования лекарственных препаратов. // Клиническая фармакология и терапия -1996.- 3. С.23-27.

13. Белоусов Ю.Б., Быков A.B., Григорьев В.Ю., Белоусов Д.Ю. Фармакоэконо-мические анализ использования клопидогреля у пациентов с нестабильной стенокардией. Качественная клиническая практика. №2, 2003, 48-64.

14. Бритов А.Н., Орлов A.A. Роль ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) в лечении и профилактике атеросклероза. Medlinks.ru. 2004.

15. П.Васильев A.B., Бильдинов O.A., Лепилин М.Г. Анестезиология и реаниматология, 1990. N2. С. 7-9.

16. Васильев А.Г., Вёрткин А. Л.и соавт. Анальгетики на догоспитальном этапе: требования к эффективности и безопасности. Лечащий врач, №1, 2003.

17. Ваулин H.A., Грацианский H.A., Славина H.H., Аверков О.В. Нестабильная стенокардия. Влияние правастатина на результаты суточного мониторирова-ния ЭКГ и велоэргометрических тестов. Кардиология №5, 2001, сс. 4-8.

18. Ваулин H.A., Грацианский H.A., Славина H.H., Аверков О.В. Нестабильная стенокардия: влияние правастатина на липиды и агрегацию тромбоцитов.с' Кардиология. 1999; 39:8:42 52.

19. Вегетативные расстройства. Под ред. А.М. Вейна. М. 1998.

20. Владыкина H.H., Караваев Ю.Н., Карпов Б.В. и др. Актуальные вопросы скорой медицинской помощи реальность и перспективы. Воронеж, 1996. Т.1. С. 38-39.

21. Воробьев А.П., Авксентьева М.В., Юрьев A.C., Сура М.В. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи). М.: Изд. «Ньюдиамед», 2004. 404 с.

22. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М. - 1999. - 459 с.

23. Говорин A.B. Нестабильная стенокардия: вопросы патогенеза и принципы фармакотерапии с учетом психопатологических нарушений. Автореф. Диссертации докт. мед. наук. М., 1992.

24. Говорин A.B., Горбунов В.В. и соавт. Прогностическое значение изменений показателей вариабельности ритма сердца у больных нестабильной стенокардией с учетом тревожно-депрессивных расстройств. Российский кардиологический журнал. №2 (40)/2003. с. 13.

25. Голиков А.П. Достижения и перспективы научных исследований в области неотложной кардиологии. Кардиология. Том 41. 2001. стр. 47-50.

26. Грачев С.П., Шилов A.M., Розин А.Н., Коник В.А. Сердечная недостаточность и гипоксемия у пациентов с острым инфарктом миокарда. РМЖ, Том 10 № 15, 2002.

27. Грицианский H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. Кардиология. 1996; 11:4-16.

28. Группа статистики заболеваемости и смертности Европейского общества кардиологов, 1997.

29. Гургенян C.B., Адальян К.Г., Ватинян С.Х. и др. Регрессия гипертрофии левого желудочка под влиянием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1998, 38, 7, с. 7-11.

30. Дзизинский A.A., Тумак В.Н., Бидагаев В.Б. Анестезиология и реаниматология, 1990. N5. С. 43-45.

31. Зб.Зиц C.B. Диагностика и лечение застойной сердечной недостаточности. / М. -2000. -126 с.

32. Зозуля A.A., Степура О.Б., Кост Н.В., Акатова Е.В., Пак A.C., Мартынов А.И. Эндогенные опиоиды при заболеваниях сердечно-сосудистой системы Кардиология №7, 1999, с -48.

33. Зорин A.B. и соавт. Нарушения вегетативной регуляции при ишемии миокарда. Терапевтический архив. 1999.-№9. С. 57-61.

34. Ибатов А.Д. Депрессия у больных ишемической болезнью сердца. Кардиова-скулярная терапия и профилактика. №1. 2004.

35. Ивлева А.Я. Фармакоэкономическое обоснование для применения липидс-нижающих средств. Кардиология, 1998, № 4, стр. 4-8.

36. Ивлева А.Я., Арутюнов А.Г., Блохин А.Б., Медведев Д.С. Обоснование выбора статинов для формулярного списка ЛПУ на основе фармакоэкономиче-ского анализа. РМЖ, Том 11. № 5, 2003. с. 271.

37. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегий и тактика лечения. -М.: Реафарм, 2003. -244 с.

38. Клинические рекомендации для практикующих врачей, основанные на доказательной медицине. Под редакцией Денисова И.Н., Кулакова В.И., Шевченко Ю.Л., Хаитов P.M. «ГОЭТАР-МЕД». 2002.

39. Кузнецова О.Ю., Михайлович В.А., Руксин В.В. Болевой синдром / Под редакцией В.А. Михайловича, Ю.Д. Игнатова. Л.: Медицина, 1990. С. 189-205.

40. Куимов А.Д., Якобсон Г.И.йИнфаркт миокарда: клинические и патофизиологические аспекты. Новосибирск. Издательство Новосибирского университета, 1992.

41. Купер Э., Хигерти Э.М. Инструментальная диагностика сердечной недостаточности. В кн.: Международное руководство по сердечной недостаточности, второе издание. Под общей ред. С.Дж. Болла, Р.В.Ф. Кемпбелла, Г.С. Френсиса. М.: "Медиа сфера" -1998, 29-36.

42. Курбанов Р.Д., Киякбаев Г.К., Шеек А.Б., Левкович O.A., Ташкенбаева Н.Ф. Ранние сосудистые эффекты статинов у больных нестабильной стенокардией. Клиническая фармакология и терапия, 2002, 11 (4) с. 41-43.

43. Ланге Р., Хиллис Д. Реперфузионная терапия при остром инфаркте миокарда. Международный Медицинский Журнал, № 6, 2002.

44. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. М., АИР-АРТ, 1998.

45. Лечение оральными антикоагулянтами: Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени A.A. Шмидта Б.А. Кудряшова. - Москва: РКИ Северо пресс, 2002. - 36 с.

46. Лечение острых коронарных синдромов без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. 2003. Кардиология, Том 44, №4, 2004.

47. Либов И.А., Гультикова О.С., Милешникова Т.Д. и соав. Необходимость и возможность расширения применения статинов в кардиологической практике. РМЖ, Том 10 № 10, 2002

48. Лупанов В.П. Прогноз больных коронарной (ишемической) болезнью сердца. Российский кардиологический журнал. 1997; № 2: стр. 12-17.

49. Лупанов В.П. Роль ß-адреноблокаторов в лечении и прогнозе жизни больных хронической ишемической болезнью сердца. РМЖ, Том 10, №10, 2002. с. 450.

50. Максимкина Е.А., Лоскутова Е.Е., Дорофеева В.В. «Конкурентоспособность фармацевтической организации в условиях рынка», М.: 1999, 198-199.

51. Марков В.А., Гавина A.B., Колодин М.И. и др. Влияние периндоприла в сочетании с тромболизисом на размеры левого желудочка и клиническое течение инфаркта миокарда. Клиническая фармакология и терапия. 1997, 1, с. 30-31.

52. Марцевич С.Ю. Бета-адреноблокаторы: современные подходы к применению. Терапевтический архив. 2002; № 1: стр. 67-70

53. Марцевич С.Ю. Молсидомин и органические нитраты: выбор терапии при стенокардии. Кардиология 1998; 10: 78-81.

54. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2 изд, - М.: Изд-во БИНОМ - СПб: Невский диалект, 2002. - 926 с.

55. Михайлов A.A. Ведение больных, перенесших инфаркт миокарда. РМЖ, Том 11, №2, 2003

56. Мохов О.И., Белоусов Д.Ю. Методология планирования клинических исследований. // Качественная клиническая практика. 2001, №1. С. 8-20.

57. Насонов E.JI. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка. Кардиология, 1999 №2, с.81-85

58. Насонов ЕЛ. Перспективы применения статинов в ревматологии. РМЖ, 2003, 23, 1273-1276.

59. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Петрова H.H. и соавт. Исследование качества жизни и психологического статуса больных с хронической сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность. 2000. №4.

60. Орлова Я.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Регулирующее влияние терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на процессы ремоде- ! лирования левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиология. 1997;2:4 9.

61. ОСТ «Клинико-экономические исследования. Общие положения.» №91500.14.0001-2002. М. - 2002.

62. ОСТ «Протоколы ведения больных. Общие положения» №91500.09.0001. -1999.-М. 1999.

63. Панченко Е. Г., Добровольский А. Б. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца. Кардиология. 1996;5:4-9.

64. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств.//Под ред. Ю.Б. Белоусова. М., 2000.

65. Орлова Я.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Регулирующее влияние терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на процессы ремоде-лирования левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиология. 1997;2:4 9.

66. ОСТ «Клинико-экономические исследования. Общие положения.» №91500.14.0001-2002. М. - 2002.

67. ОСТ «Протоколы ведения больных. Общие положения» №91500.09.0001. -1999.-М. 1999.

68. Панченко Е. Г., Добровольский А. Б. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца. Кардиология. 1996;5:4-9.

69. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств.//Под ред. Ю.Б. Белоусова. М., 2000.

70. Провоторов В.М., Усков В.М., Барташевич Б.И. ПИнфарктО миокарда. Воронеж, 1999.

71. Прохорович Е.А. Атеросклероз лечение, профилактика. Медицинская картотека. 1999. №4.

72. Радушкевич B.JL, Барташевич Б.И., Шаповалова Н.В., Караваев Ю.Н. Эпи-дуральная блокада в современной анестезиологии и интенсивной терапии. Воронеж, изд-во "Истоки", 1999.

73. Решетько О.В. Оптимизация фармакотерапии больных с сердечно-сосудистой патологией на основании технологий фармакоэкономики и фармако-эпидемиологии. Автореф. дис. док. мед. наук. Волгоград. 2004.

74. Руксин В.В. Основы неотложной кардиологии. Д., АООТ "Эвеланш". 1994.

75. Рябинин В.А., Голиков А.П., Руднев Д.В. и др. Влияние рамиприла на течение острого инфаркта миокарда. Кардиология 1997;5:48 51.

76. Рязанова С.Э. Лечение сердечной недостаточности у больных хроническим легочным сердцем. Российский медицинский журнал. 1997, 3, сс. 57-62.

77. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.А. Диапазон клинического применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла. Кардиология 1998;3:85 -90.

78. Скворцов А.А., Мареев В.Ю. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных, перенесших острый инфаркт миокарда.// РМЖ Том 7-№15- сс. 739-744.

79. Смулевич А.Б. Депрессии в общей практике. М., Медицинское информационное агентство. 2001, 253 с.

80. Староверов И.И. Антитромбоцитарные препараты в лечении больных острым коронарным синдромом. Consilium medicum. Том 2. № 11. 2000.

81. Сумин С.А. Неотложные состояния. Москва, «Литера», 1997.

82. Сусеков A.B. Гиперлипидемия современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции РМЖ, Том 11 2003, № 5.

83. Сусеков A.B. Обоснование увеличения доз статинов в клинической практике. Терапевтический архив. 2001;4:76-80.

84. Сусеков A.B., Соловьева Е.Ю. и др. Симвастатин (Зокор) 20 мг и ловастатин (Холетар) 40 мг у больных ИБС и первичной гиперхолестеринемией. Исследование эквивалентных доз.// Клиническая фармакология и терапия, 2001; 10(4): 1-4.

85. Сыркин А. Инфаркт миокарда.: ООО «Медицинское информационное агентство», 1998. -398с.

86. Тавровская Т.В., Полозов Д.Ю., Костоусов В.В. Гепарин: рациональность использования в клинике и оптимизация дозы при подкожном введении. Вестник Аритмологии 2003;34:62-71

87. Трофимова О.В., Точилов В.А., Болдуева С.А. Лечение паксилом (пароксе-тином) тревожных депрессий у больных в раннем постинфарктном периоде. Лечащий врач, №7, 2003

88. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск V. М.: "ЭХО", 2004.

89. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Е. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. 3-е изд. Перевод с англ. под ред. Бащинского С.Е., Варшавского С.Ю. М: Медиа сфера. - 1998. - 352 с.

90. Хадзегова А.Б., Айвазян Т.А., Померанцев В.П., Васюк Ю.А., Габриелян A.A., Ющук E.H. Динамика психологического статуса и качества жизни больных в зависимости от тяжести течения постинфарктного пе-риода//Кардиология 1997; 1: 37-40.

91. Хадзегова А.Б., Мартынова А.И., Крикунов П.В. и соавт. Особенности медикаментозной терапии больных инфарктом миокарда с диастолической дисфункцией левого желудочка. Тезисы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 2004.

92. Хохлов A.JI., Лисенкова Л.А., Герасимов В.В., Яворский А.Н. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001. - №4. - сс. 38-43.

93. Храмов В.В., Чаплинский С.В., Сушарин Л.Н., Лемехов П.Г. Тезисы докладов и сообщений 6-го Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. Москва, 1998. с.249.

94. Чазов Е.И. Психосоциальные факторы как риск возникновения сердечнососудистых заболеваний. Легкое сердце. 2004. Июль-Август,- сс. 2-4.

95. Чукаева И.И., Корочкин И.М., Прохорова В.В. Кардиология 2000; №4, сс. 145-153.

96. Шалаев С.В. Бета-адреноблокаторы в лечении острых коронарных синдромов (или нужно ли доказывать доказанное?). Consilium Medicum 2001; 3: 469-472.

97. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России. Автореф. дис. док. мед. наук. М. 1999, 46 с.

98. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМК-КоА редук-тазы. Москва: Реафарм, 2003, 112 стр.

99. Шубина А.Т., Карпов Ю.А. Возможности предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. РМЖ, Том 11 № 19, 2003.

100. Явелов И.С. Клинические аспекты тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда. Фарматека. 2003; №6: сс. 14-24

101. Явелов И.С. Принципы лечения острой сердечной недостаточности. Сердце 2003; № 1.

102. Abrams J. Hemodynamic effects of nitroglycerin and long-acting nitrates. Am Heart J 1985;110:216-24.

103. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the management of patients with unstable angina and non-ST segment elevation myocardial infarction. A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines 95p.

104. Anderson T.J., Mereit I.T., Yeung A.C. et al. The effects of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent vasomotion. N. Engl. J. Med., 1996, 332, 488-493.

105. Andrews R., May J.A., Vickers J. et al. Inhibition of platelet aggregation by transdermal glyceryl trinitrate. Br Heart J 1994; 72: 575.

106. Anti-apoptotic effect of atorvastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, on cardiac myocytes through protein kinase C activation. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2004 May-Jun;31(5-6):360-4

107. Antitrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of an-tiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. British Medical J. 2002; 324: 71-86.

108. Antman E., Braunwald E. Acute myocardial infarction. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P, eds. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 6th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co Ltd; 2001:1114-1231.

109. Antman E., Cohen M., McCabe S. et al. Enoxaparin is superior to unfraction-ated heparin for preventing clinical events at 1-year follow-up TIMI 11B and ESSENCE. Eur Heart J 2002; 23: 308-314.

110. Antman E., Cohen M., Radley D. et al. Assessment of the Treatment Effect of Enoxaparin for Unstable Angina/Non-Q-Wave Myocardial Infarction. TIMI 1 IB-ESSENCE Meta-Analysis. Circulation 1999: 100: 1602-1608.

111. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999; 354: 716-722.

112. Atorvastatin, administered at the onset of reperfusion, and independent of lipid lowering, protects the myocardium by up-regulating a pro-survival pathway. J Am Coll Cardiol. 2003 Feb 5;41(3):508-15.

113. Badimon J.J., Lettino M., Toschi V. et al. Local inhibition of tissue factor reduces the thrombogenicity of disrupted human atherosclerotic plaques: Effects of TFPI on plaque thrombogenicity under flow condition. Circulation, 1999; 14: 1780-87.

114. Balen R.M., Marra C.A., Zed P.J., et al. Cost-effectiveness analysis of enoxa-parin versus unfractionated heparin for acute coronary syndromes: a Canadian hospital perspective. Pharmacoeconomics 1999; 16: 533-542.

115. Basu S., Senior R. et al. Beneficial Effects of Intravenous and Oral Carvedilol Treatment in Acute Myocardial Infarction Circulation. 1997;96:183-191.

116. Batchelor W., Mahaffey K., Berger P. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Enoxaparin After High-Risk Coronary Stenting: The ATLAST Trial. JACC 2001; 38: 1608-1613.

117. Bellosta S., Bernini F., Ferry N. Et al. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Atherosclerosis, 1998, 137, S101-S109.

118. Berger P.B., Bell M.R., Rihal C.S., et al. Clopidogrel versus ticlopidine after intracoronary stent placement. J Am Coll Cardiol 1999:34:1891-94.

119. Bertrand M.E., Simoons M.L., Fox K.A.A. et al. Recommendation of the Task Force of the European Society of Cardiology. Menegement of acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Eur Heart J 2002; 23:1809-40.

120. Beta-blockers Heart Attack Trial Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction: mortality results. JAMA 1982; 247: 1707-13.

121. Beusterien K.M., Steinwald B., Ware J.E. Jr. Usefulness of the SF-36 Health Survey in measuring health outcomes in the depressed elderly. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology 1996 Jan. -Vol.9 -№1. -PI3-21

122. Bhatt D.L., Bertrand M.E., Berger P.B., et al. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. J Am Coll Cardiol 2002:39(1):9-14.

123. Bishoff H., Petzinna D. BAY 6228: A new generation HMG-CoA reductase inhibitor II. Inhibition of cholesterol biosynthesis In rats and dogs. (Abstr.) XI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism. Florence. (Italy). May 1992.

124. Blumenthal R.S., Colin G. Schulinan S.P. Medical therapy versus coronary angioplasty in stable coronary artery disease: a critical review of the literature. J. Amer. Coll. Cardiol. 2000:36:668-673.

125. Boersma E. et al. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour. Lancet 1996; 348:771-775.

126. Bombardier C. Research challenges; overview of epidemiological study design. // J. Rheumatol. 1998. - 15(suppl.l7). - 5-8.

127. BosanquetN., Fox K., Long-term economic benefits reflects improved clinical outcomes with enoxaparin versus unfractionated heparin in acute coronary syndromes letter., Br J Cardiol 2001; 8(1): 36-37.

128. Bosanquet N., Jonsson B., Fox K.A. Costs and cost effectiveness of low molecular weight heparins and platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors: in the management of acute coronary syndromes. Pharmacoeconomics. 2003;21(16):1135-52.

129. Bossaller C., Auch-Schwelk W., Grafe M. et al. Effects of converting enzyme inhibition on endothelial bradykinin metabolism and endothelium-dependend vascular relaxation. Agents Action 1992;38:Suppl 2:171 177.

130. Bozovich G., Gurfinkel E., Antman E. et al. Superiority of enoxaparin versus unfractionated heparin for unstable angina/ non-Q-wave myocardial infarction regardless of activated parcial thromboplastin time. Am Heart J 2000; 140: 637-642.

131. Brodie D. Drug utilization review: planning. Hospitals. 1972. - 46. - P.03-12.

132. Brouet A., Sonveaux P., Dessy C. et al. Hsp90 and caveolin are key tardets for the proangiogenic nitric oxide-mediated effects of statins. Circ Res 2001; 89:86673.

133. Burke A.P., Farb A., Malcolm G.T. et al. Coronary risk factors and plaque morfology in men with coronary death who died suddenly. N Engl J Med, 1997; 336: 1276-81.

134. Callahan A. Vascular pleiotropy of statins, clinical evidence and biochemical mechanisms. Curr. Atheroscl. Rep., 2003, 5, 33-37.

135. Capewell S., Maclntyre K., Stewart S., et al. Age, sex, and social trends in out-of-hospital cardiac deaths in Scotland 1986-95: a retrospective cohort study. Lancet 2001; 358: 1213-17.

136. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 13291339.

137. Casciano R., Tarride J.E., Breton M.C., Stern L., Langer A. A pharma-coeconomic evaluation of the myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering (MTRACL) study in Canada. Can J Clin Pharmacol. 2004 Spring;ll(l):el 79-90.

138. Case C., Ballantyne C. Statins and inflammatory markers. Curr. Ateroscl. Rep., 2002,4,42-47.

139. Castillo P. A., Palmer C.S. et.al. Cost-effectiveness of thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Ann. Pharmacother., May 1, 1997; 31(5): 596-603.

140. Cavanaugh S., Furnaletto L M., Creech S. D. et al. Medical illness, past depression, and present depression: a predictive triad for in-hospital mortality // Am. J. Psychiat. 2001. Vol. 158. No. 1. P. 43-48.

141. Chae C.U., Hennekens C.H. Beta blockers. In: Hennekens C.H., ed. Clinical trials in cardiovascular disease: a companion to Braunwald's Heart Disease. Philadelphia, PA: WB Saunders Co Ltd; 1999:79-94.

142. Chong P., Seeger I., Franklin C. Clinically relevant differences the statins, implication for therapeutic selection. Am. J. Med., 2001, 111, 390-400.

143. Choussat R., Collet J.P., Beygui F., Borentain M., Montalescot G. Role of glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors in the management of acute coronary syndromes. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2003 Dec;52 Suppl l:ls-9s.

144. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patiens with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N.Eng.J.Med. 2001; 345.-494-502.

145. Cobb F.R. Assessing risk for coronary heart disease: Beyond Framingham. Am Heart J 2003;146:572-80.

146. Collins R. Drug Therapy: Aspirin, heparin and Fibrinolytic Therapy in Suspected Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 1997; 336: 847-860

147. Corse C.D., Manuc S.B., Cartweii J.D. et al. Coronary prone behavior pattern and cardiovascular response in persons with without coronary heart disease. Psy-chosom. Med.-1987.-V.44, №5. P 449-460.

148. Cruickshank J.M. The beta 1 hyperselectivity in beta-blocker treatment. J Car-diovasc Pharmacol 1995; 25 (Suppl 1): S35-46.

149. Daga M.K., Chaudhary M., Sharma B., et al. Effects of esmolol on oxidant status and antioxidant activity in acute myocardial infarction. J Assoc Physicians India 2003;51:677-80.

150. Danchin N., Grenier O., Ferrieres J., Cambou J.P. Secondary prevention of patients with acute coronary syndrome in France: results of the PREVENIR survey. Eur Heart J 1999;20:Abstr: Suppl:664.

151. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reac-tive protein, albumin or leucocyte count with coronary heart disease: meta-analysis of prospective studies. JAMA, 1998, 279, 1477-1489.

152. Dangas G., Badimon J.J., Smith D.A. et al. Pravastatin therapy in hyperlipide-mia: effects on thrombus formation and the systemic hemoststic profile. JACC, 1999; 33 (5): 1294-304.

153. Dart A., Chin-Dusting J. Lipids and endothelium. Cardiovas. Res., 1999, 43, 308-322.

154. Davies M.J. A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart disease. Circulation 1990; 82 (suppl. 11): 11-38-11-47.

155. De Bono D.P. Investigation and management of stable angina: revised guidelines, 1998. Heart 1999; 81: 546-55.

156. De Maat M.P. Effects of diet, drugs, and genes on plasma fibrinogen levels. Ann NY Acad Sci 2001; 936: 509-521.

157. De Werf F.V., Ardissino D., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2003; 24: 28-66.

158. Deedwania P.C. Diabetes and vascular disease: common links in the emerging epidemic of coronary artery disease. Am J Cardiol 2003; 91(1): 68-71.

159. Detournay B., Huet X., Fagnani F., et al. Economic evaluation enoxaparin versus unfractionated heparin in unstable angina. French sub-study of the ESSENCE trial. Pharinacoeconoinics 2000; 18 (l):83-9.

160. Doggrell S.A. Statins in the 21st Century: End of the Simple Story. Expert Opin. Investig. Drugs (2001), 10(9), 1755-1764.

161. Dudek D., Bartus S., Zymek P. et al. Abciximab and Enoxaparin Administration During Elective High-Risk PTCA in Patients With More Than 3 Days of Ti-clopidine Pretreatment. JACC 2000; 35 (suppl A): 91.

162. Dudek D., Zymek P., Bartus S. et al. Prospective randomized comparison of enoxaparin versus unfractionated heparin for elective percutaneous coronary interventions among ticlopidine-pretreated patients. Eur Heart J 2000; 21: (abstr. suppl): 381.

163. Edmondson R.A., Cohen A.T., Das S.K. Low molecular weight heparin versus aspirin and dipyridamol after femoropopliteal bypass grafting. Lancet 1994;344:914-8.

164. Eikelboom J.W. et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 2002; 105: 1650-1655.

165. Eikelboom JW, Anand S. Antiplatelet agents in acute coronary syndromes. Semin Vase Med. 2003 Nov;3(4):403-14.

166. Einarson T., Bergman U., Wiholm B.-E. Principles and practice of pharmacoepidemiology. In: Speight T., HolfordN. (ed). Avery's Drug Treatment. 4th ed. New Zealand: Adis International Limited, 1997, 371-392.

167. Ellerbeck E.F., Jencks S.F., Radford M.J, et al. Quality of care for Medicare patients with acute myocardial infarction: a four-state pilot study from the Cooperative Cardiovascular Project. JAMA 1995;273:1509-14.

168. Elliott W.J., Weir D.R. Comparative cost-effectiveness of HMG-CoA reductase inhibitors in secondary prevention of acute myocardial infarction. Am J Health SystPharm, September 1, 1999; 56(17): 1726-32.

169. Esteves F., Braga J., Rocha M. et al. Comfirmation that heparins are an alternative to promote early reperfusion the CHEAPER study. Eur Heart J 1997; 18 (abstr. suppl.): 455.

170. Everly M.J., Heaton P.C., Cluxton R.J.Jr. Beta-blocker underuse in secondary prevention of myocardial infarction. Ann Pharmacother. 2004 Feb;38(2):286-93.

171. Executive Summary of the Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285(9): 2486-2497.

172. Feron O., Dessy C., Desager J.P. el al. Hydroxy-methylglutarylconezyme A reductase inhibition promotes endothelial nitric oxide synthase activation through a decrease in caveolin abundance. Circulation 2001; 103:113-8.

173. Ferrara D., Eiu X., Espinola R. et al. Inhibition of the thrombogemc and inflammatory properties of antiphospholipid antibody by fluvastatin in an in vivo model. Arthritis Rheum., 2003, 48, 3272-3279.

174. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Low-molecular-weight heparin during in instability in coronary artery disease. The Lancet 1996; 347: 561-568.

175. Franzosi M.G., Maggioni A.P et.al. Cost-effectiveness analysis of early lisino-pril use in patients with acute myocardial infarction. Results from GISSI-3 trial. Pharmacoeconomics, March 1, 1998; 13(3): 337-46.

176. Frasure-Smith N., Lesperance F., Talajic M. Depression and 18-month prognosis after myocardial infarction. Circulation. 1995; 91: 999-1005.

177. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. b-Blokade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. Br Med J 1999; 318; 17301737.

178. Frenette P. Locking a leukocyte integrin with stastin. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 1419-1421.

179. Friesinger G.C., Ryan T.J. Coronary heart disease. Stable and unstable syndromes. Cardiol Clin 1999; 17: 93-122.

180. FRISC II Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study. Lancet 1999; 354: 701-707.

181. Fuhrman B., Koren E., Volkova N. et al. Atorvastatin therapy in hypercholes-terolemic patients suppresses cellular uptake of oxidized-EDE by differentiating monocytes. Atherosclerosis, 2002, 164, 179-185.

182. Furchgott R., Zawadzki J. The obligatory role of endothelial cell in the relaxation of artherial smoth muscle by acetylcholine. Nature, 1980; 288: 373.

183. Furguson J. Moving beyond unfractionated heparin for acute coronary syndromes: Xeno's Parodox revised. Eur Heart J 2002; 23: 264-7.

184. Fuster V., Gotto AM, Libby P., McGill. Matching the intensity of risk factor management with the hazard for coronary disease events. Pathogenesis of coronary disease: the biologic role of risk factors. JACC, 1996; 27: 964-76.

185. Gaproz J.-M., Coxson P.G., Goldman P.A., Williams L.W., Kuntz K.M., Hun-ink M.G.M., Goldman L. Cost Effectiveness of Aspirin, Clopidogrel, or Both for Secondary Prevention of Coronary Heart Heart Disease. N Engl J Med 2002; 346: 1800-1806.

186. Gardtman M., Dellborg M., Brunnhage C. et al. Effect of intravenous metoprolol before hospital admission on chest pain in suspected acute myocardial infarction. Am Heart J 1999; 137: 821-9.

187. Genest M., Pochmalicki G. Acute coronary syndromes without ST segment elevation. Presse Med. 2004 May 22;33(9 Pt l):614-7.

188. Gent M, Easton Y.D., Hachinski V.C. et.al. The Canadian American Ti-clopidine Study (CATS) in Tromboembolic stroke// Lancet. -1989.-Vol.l. -N8649. P.1215-1220.

189. Gersh B.J., Braunwald E., Bonow R.O. Chronic Coronary Artery Disease. In: Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. Ed. Braunwald E., Zipes D.P., Libby P. 6 th Edition, W.B. Sounders Comp., 2001: 1272-1352.

190. Glasser Stephen P. The time course of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Am. J. Cardial, 1997, 80, 4, 506-507.

191. Goodman S., Barr A., Sotchouk A. et al. Low molecular weight heparin decreases rebound ischemia in unstable ungina or non-Q-wave myocardial infarction: the Canadian ESSENCE ST monitoring substudy. JACC 2000; 36: 15071513.

192. Goodman S., Cohen M., Bigonzi F. et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin for unstable coronary artery disease: 1-year results of the ESSENCE Study. JACC 2000; 36: 493-698.

193. Gurfinkel E.P., Manos E.J., Mejail R.J., et al. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313-8.

194. Hartzema A. Pharmacoepidemiology its relevance to clinical practice. // J. Clin. Pharm. Ther. - 1992. - 17. -P.73-74.

195. Hartzema A., Porta M., Tilson H. Pharmacoepidemiology: an introduction. 2nd ed. Cincinnati: Harvey Whitney Books, 1991.

196. Hass W.K., Easton I.D., Mams Jr. H.P., et al. A randomized trial comparing ti-clopidine hydrochlo-ride with aspirin for the prevention of stroke in high risk patients. N Eng J Med 1989:321:501-17.

197. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk patients: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.

198. Herbert D Aronow, Eric J Topol, Matthew T Roe, et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. //Lancet, 2001; 357: 1063-68.

199. Herlitz J., Dellborg M., Karlson B.W. et al. Long-term mortality after acute myocardial infarction in relation to prescribed dosages of a beta-blocker at hospital discharge. Cardiovasc Drug Ther 2001;14:589-595.

200. Hirsh J., Anand S., Halperin J., Fuster V. Guide to Anticoagulant Therapy: Heparin. A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation 2001; 103: 2994-3018.

201. Hirsh J., Levene M.N. Low molecular weight heparin. J Am Sol Hematol 1992;79:1-17.

202. Hochman J.S., Califf R.M. Acute myocardial infarction. In: Smith TW. Cardiovascular therapeutics: a companion to Braunwald's heart disease, 2nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co Ltd; 2001:235-291.

203. Hohnloser S.H., Meinertz T., Klingenheben T., et al. Usefulness of esmolol in unstable angina pectoris. European Esmolol Study Group. Am J Cardiol 1991;67:1319-23.

204. Holm F., Aschermann M. Pharmacologic therapy of acute coronary syndromes. Cas Lek Cesk. 2003 Aug;142(8):456-9.

205. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P., et al. Warfarin, aspirin or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 347: 969-74.

206. Hurst R., Henessey P. Preparative counter current chromatography for isolation of charge density fractionated heparin. Prep Biochem 1982;12:275-88.

207. Ikeda Uichi, Shimada Kazujuki. NO and cardiac failure. Clin. Cardiol, 1997, 20, 10, 837-841.

208. Jarvis S., Simpson K. Clopidogrel: a review of its use in the prevention of atherothrombosis. Drugs 2000:60:347-77.

209. Jeffrey L. How cost-effective are new preventive strategies for cardiovascular disease? The American Journal of Cardiology 2003; V.91, Issue 10, 22-27.

210. Johannesson M., Jonsson B., Kjekshus J., Olsson A.G., Pedersen T.R., Wedel H. Cost effectiveness of simvastatin treatment to lower cholesterol levels in patients with coronary heart disease. NEngl J Med 1997;336: 332-6.

211. Jones P. et al. Comparative Dose Efficacy Study of Atorvastatin versus Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, and Fluvastatin in Patients With Hypercholester-olaemia (The CURVES Study). Am J Card. 1998: V. 81; Issue 5:582-587.

212. Jurdutt B.I., Warnica J.W. Intravenous nitroglycerin therapy to limit myocardial infarct size, expansion, and complications: effect of timing, dosage and infarct location. Circulation 1988: 78:906-19.

213. Kaul S., Shall P.K. Low molecular weight heparin in acute coronary syndrome: Evidence for superior or equivalent efficacy compared with unfractionated heparin? J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1699-17-12.

214. Kessels H., Beguin S., Andree H. Et al. Measurement of thrombin generation in whole blood: the effect of heparin and aspirin. Tliromb Haemost 1994; 72: 7883.

215. Kildemoes H.W., Kristiansen I.S. Cost-effectiveness of interventions to reduce the thrombolytic delay for acute myocardial infarction. Int J Technol Assess Health Care. 2004 Summer;20(3):368-74.

216. King P. The EuroQol Instrument: An index of Health-Related Quality of Life. Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials. Second Edition. Ed by B. Spilker. Lippincott-Raven Publishers. Philadelphia. C 1994. 191 -201.

217. Kirn S. et al. Human mesangial cell production of monocyte chemoattractant protein-1, modulation by lovastatin. Kidney Int., 1995, 48, 363-371.

218. Kirshenbaum J.M., Kloner R.A., Antman E.M., Braunwald E. Use of an ultra short-acting beta-blocker in patients with acute myocardial ischemia. Circulation 1985; 72: 873-80.

219. Knopp R. Drug treatment of lipid disorders. N. Engl. J. Med., 1999, 498-511.

220. Knowles R.S. Emotional aspects of coronary heart disease. Life threatening but treataole. S. Dacota J. Med. 1987. V.44. №12. P 5-8.

221. Konstam M.A., Rousseau M.F., Kronenherg M.W., et al. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril on the tong-term progression of left ventricular dysfunction in patients with heart failure. Circulation 1992: 86(2): 4318.

222. Kottke-Marchant K., Bahit M.C., Grander C.B. et al. Effect of hirudin vs heparin on haemostatic activity in patients with acute coronary syndromes. The GUSTO IIb haemostatic substudy. Eur Heart J 2002; 23: 1202-1212.

223. Kubler W. Treatment of cardiac diseases: evidence based or experienced based medicine? Heart 2000:84: 134-136.

224. Lange A.P., Szucs T.D.Cost-effectiveness of atorvastatin in the early treatment of acute coronary syndromes in Germany based on the MIRACL study Med Klin (Munich). 2004 Sep 15;99(9):500-5.

225. Laufs U., Fata V., Plutzky O. et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998;97:1129-35.

226. Laufs U., Liao J.K. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase. J. Biol. Chem., 1998, 273, 2426624271.

227. Law M., Ward N., Rudnicka A. Quantifying effect of statin on low density lipoprotein cholesterol, ischemic heart disease, and stroke, systemic review and meta-analysis. BMJ, 2003, 326, 1-7.

228. Lee D., Bergman U. Studies of drug utilization. In: Strom B.L. (ed). Pharmacoepidemiology. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons. Inc., 1994, 379-395.

229. Lefer A.M., Lefer D.J. Pharmacology of the endothelium in ischemia-reperfusion and circulatory shock. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1993, 33, 7190.

230. Lefer D.J., Scalia R., Jones S.P. et al. HMG-CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemiareperfiision injury. FASEB J 2001. 15:1454-6.

231. Lewis H.D., Davis J.W., Archibald D.G. et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men in unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study.// N Engl J Med. 1983. 309(7):396-403.

232. Li D., Chen H., Mehta J. Statins inhibit oxidized-EDE-mediated EOX-1 expression, uptake of oxidized EDE and reduction in PKB phosphorylation. Cardio-vasc. Res., 2001,52, 130-135.

233. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes. Circulation. 1995, 91, 2844-2850.

234. Lindahl B., Diderholm E., Lagerqvist B. et al. Effects on mortality of long-term treatment with l.m.w. heparin in relation to troponin T level and ECG findings a FRISC-2 substudy. Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 521.

235. Lindahl B., Venge P., Wallentin L. Troponin T Identifies Patients With Unstable Coronary Artery Disease Who Benefit From Long-Term Antithrombotic Protection. JACC 1997; 29: 43-48.

236. Linder R., Oidgren J., Egberg N. Et al. The effect of low molecular mass trom-bin inhibitor, inogaran. And heparin on thrombin generation and fibrin turnover in patients with unstable coronary disease. Eur Heart J Med 1999; 20: 506-518.

237. Lindgren P., Jonsson B., Yusuf S. Cost-effectiveness of Clopidogrel in acute coronary syndromes in Sweden: a long-term model based on the CURE trial. J Intern Med. 2004 May;255(5):562-70.

238. Lonn E.V., Yusuf S., Jlia P. et al. Emerging role of ansiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994:90:2056-69.

239. Lome E. Basskin. Practical Pharmacoeconomics. How to desing, perform and analyze outcomes research. Cleveland, Ohio, USA, 1998, 1732.

240. Luseher T., Wensel R., Morean P., Tacase H. Vascular protective effects of SCE inhibitors and calcium antagonists: Theoretical basis for a combination therapy in hypertension and other cardiovascular diseases. Cardiovasc Drugs Ther, 1995, 9, 509-523.

241. Maggioni A.P. LATIN Lipid Assessment Trial in an Italian Network. J Am Coll Cardiol 2000;35:Suppl A:309.

242. Mallat, Hugel B., Ohan J. et al. Shed membrane n'dcro particles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques: a role of apoptosis in plaque thrombogenicity. Circulation, 1999; 99: 348-53.

243. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21: 1406-1432.

244. Mann D.L., Deswal A. Angiotensin-receptor blockade in acute myocardial infarction: a matter of dose. N Engl J Med 2003; 349:1963-5.

245. Mark D.B. Medical economics in cardiovascular medicine. In: Topol EJ,ed. Textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: Lippincott-Raven,1997:1033-61.

246. Mark D.B., Cowper P.A., Berkowitz S.D. et al. Economic assessment of low-molecular heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin in acute coronary syndrome patients. Results from the ESSENCE randomized trial. Circulation 1998; 97: 1702-1707.

247. Mark D.B., Harrington R.A., Lincoff A.M., et al. Cost effectiveness of platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibition with eptifibatide in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes. Circulation 2000;101:366-71.

248. Mark D.B., Hlatky M.A., Califf R.M., et al. Cost effectiveness of thrombolytic therapy with tissue plasminogen activator as compared with streptokinase for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1995;332:1418-24.

249. McConnel H. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for pre-vention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br. Med. J. 2002; 324: 71-86.

250. McFarline S., Muniyappa R., Francisco R.et al. Pleiotropic effects of statins, lipid reduction and beyond. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002, 87, 1451-1458.

251. McMahon A.D., McDonald T.M. Design issues for drug epidemiology// Br.J.Clin.Pharmacol. 2000, v.50, - p. 419-425.

252. Me Areavey D., Robertson J.I.S. Angiotensin converting enzyme inhibitors and moderate hypertension. Drugs, 1990, 40, 326-345.

253. Mehta S., Yusuf S., Peters R. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneus coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358:527-533.

254. Meroni P., Raschi E. et al. Statins prevent endothelial cell activation induced by antiphospholipid (anti-|3,-glycoprotein 1) antibodies. Effect on the proadhesive and prounflammatory phenotype. Arthritis Rheum., 2001, 44, 2870-2878.

255. Michalis L., Papamichael N., Katsouras C. et al. Enoxaparin versus tinzaparin in unstable coronary syndromes. A head-to-head comparison (EVET trial). Eur Heart J 2001 ; 22 (abstr. suppl.): 664.

256. Montalescot G., Philippe F., Ankri A. Et al. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease. Beneficial effets of enoxaparin. Circulation 1998; 98: 294-299.

257. Moreno R.R., Bernard V.H., Lopesz-Cuellar J. et al. Macrophages, smooth muscle cells and tissue factor in unstable angina: implications for cell mediated thrombogenicity in acute coronary syndromes. Circulation 1996; 94: 3090-97.

258. Morgan K.G. The role of calcium in the control of vascular tone as assessed by the Ca++ indicator aequorin. Cardiovasc Drugs Ther 4, 1990, 1355-1362.

259. Moussa I., Oetgen M., Roubin G., et al. Effectiveness of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin in preventing stent thrombosis after coronary stent implantation. Circulation 1999:99:2364-66.

260. Mullet C., Buttner H.I., Petersen J, et al. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary artery stents. Circulation 2000:101:590-93.

261. Murray C.J.L., Lopez A.D. Global mortality, disability and the contribution of risk factors: global burden of disease study. Lancet 1997:349:1436-42.

262. Murrell W. Nitroglycerin as a remedy for angina pectoris. Lancet 1879;1:80.

263. Nakamura Y., Moss A.J., Brown M.W. et al. Long-term nitrate use may be deleterious in ischemic heart disease: A study using the databases from two large-scale postinfarction studies. Am Heart J 1999; 138: 577-85.

264. Nawrocki J.W., Weiss S.R., Davidson M.N. et al. Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolaemia by atorvas-tatin , a new HMG-Co-A reductase inhibitor. Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 1995:15;678-82.

265. Nelson R. Drug safety, pharmacoepidemiology, and regulatory decisionmaking. // Drug Intell. Clin. Pharm. 1998. - 22. - P.336-344.

266. Neutel C. The status of pharmacoepidemiology in a regulatory environment. // Pharmacoepidemiol. Drug Safety. 2000. - 9. - P.65-70.

267. New directions for protecting the heart against ischaemia-reperfusion injury: targeting the Reperfusion Injury Salvage Kinase (RISK)-pathway. Cardiovasc Res. 2004 Feb 15;61(3):448-60.

268. Newby L.K, Eisensrein E.L. et. al. Cost effectiveness of early discharge after uncomplicated acute myocardial infarction. N Engl J Med 2000;342:749-55.

269. Norwegian Study Group. Timolol-induced reduction in mortality and reinfarc-tion in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med 1981; 304: 801-7.

270. O'Brien B.J., Willan A., Blackhouse G., et al. Will the use of low-molecular-weght heparin (enoxaparin) in patients with acute coronary syndrome save costs in Canada? Am Heart J 2000; 139: 423-429.

271. Oganov R.G., and Maslennikova G.Ya. Cardiovascular Disease Mortality in the Russian Federation during the Second Half of the 20th Century. CVD Prevention 1999; 2(1): 37-43.

272. Osborne J. A., Lento P.H., Siegfried M.R. et al. Cardiovascular effects of acute hypercholesterolemia in rabbits. Reversal with lovastatin treatment. J. Clin. Invest., 1989, 83, 465-473.

273. Palinski W., Tsimikas S. Immunomodulatory effects of statins, mechanism and potential impact on atherosclerosis. J. Amer. Soc. Nephrol., 2002, 13, 1673-1681.

274. Patrono C., Coller B., Dalen J. et al. Platelet-active drugs: the relationship among dose, effectiveness, and aise effects. Sixth ACCP Consensus Conferense on Antitrombotic Therapy //Chest, 2001, 119, 39S-63S.

275. Phillips K.A., Shlipak M.G., Coxson P., et al. Health and economic benefits of increased beta-blocker use following myocardial infarction. JAMA 2000;284:2748-54.

276. Plaisted C.L., Lin P. H. et al. The effect of dietary patterns on quality of life: A substudy of Dietary Approaches to Stop Hypertension trial // J-AM-DIET-ASSOC. -1999,- Vol.99. 8 Suppl. - P.84-89.

277. Porta M., Hartzema A. The contribution of epidemiology to the study drugs. // Drug Intell. Clin Pharm. 1987. - 21. - P.741-747.

278. Pratt R.E. Itoh H., Gibbons G.H., Dzan V. J. Role ofangiotensine in the control of vascular smooth muscle cell growth. J. Of Vsc. Med. And Biol., 1991, 3, 25-29.

279. Pretreatment with statins enhances myocardial protection during coronary revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 May;125(5): 1037-42.

280. Prosser L.A., Stinnett A.A., Goldman P.A., et al. Cost-effectiveness of cholesterol-lowering therapies according to selected patient characteristics. // Ann Intern Med, 2000; 132: 769-79.

281. Raiteri M., Arnaboldi L., Mc Geady P. et al. Pharmacological control of the mevolonate pathway: effect on arterial smooth muscle cell proliferation. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 281, 1144-1153.

282. Randomized trial of intravenous heparin versus recombinant hirudin for acute coronary syndromes. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ha Investigators. Circulation 1994;90:1631-1637.

283. Redondo S., Santos-Gallego C., Ganado P. et al. Acetylsalicylic acid inhibits cell proliferation by involving transforming growth factor-beta. Circulation, 2003, 107 (4), 626-629.

284. Reduction of infarct size by short-term pretreatment with atorvastatin. Cardio-vasc Drugs Ther. 2003 Jan;17(l):25-30.

285. Ridker P.M., Hennekens C.H., Roitman-Johnson B. Et al. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risk of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet, 1998, 351, 88-92.

286. Romano M., Diomede E., Sironi M. et al. Inhibition of monocyte chemotactic protein-1 synthesis by statins. Eab. Invest., 2000, 80, 1095-100.

287. Romano M., Mezetti A., Marruli C. et al. Fluvastatin reduces soluble P-selectin and ICAM-1 levels in hyperholesterolemic patients: role of nitric oxide. J. Invest. Med., 2000,48, 183-189.

288. Rosuvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor, upregulates endothelial nitric oxide synthase and protects from ischemic stroke in mice. Brain Res. 2002 Jun 28;942(l-2):23-30.

289. Salan A. Expanding indications of statins, implications of the Heart Protecion Study, Exp. Opin. Invest. Drugs, 2003, 12, 509-513.

290. Santarelli P., Lanza G.A., Biscione F., et al. Effects of thrombolysis and atenolol or metoprolol on the signal-averaged electrocardiogram after acute myocardial infarction. Late Potentials Italian Study (LAPIS). Am J Cardiol 1993; 72: 525-31.

291. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).//Lancet 1994; 2: 1383-89

292. Schawartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. for the Myocardial Ischemia. Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute

293. Coronary Syndromes The MIRACL Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2001;285:1711-1718.

294. Schror K. Role of prostaglandins in the cardiovascular effects of bradykinine and the angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Cardiovasc Pharmacol, 1992, 20 (Suppl. 9), 68, 73.

295. Scorsin M., Mebazaa A., Al Attar N., et al. Efficacy of esmolol as a myocardial protective agents during continuous retrograde blood cardioplegia. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125:1022-29.

296. Scrtinio D., Cimminielo C., Marubini E. et al. Ticlopidine versus aspirin after myocardial infarction (STAMI) trial.// Am Coll Cardiol. 2001; (5):1259-65.

297. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B., Bollen E. et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet. 2002;360:1623-1630.

298. Simoons M. et al. Improved reperfiision and clinical outcome with enoxaparin as an adjunct to streptokinase thrombolysis in acute myocardial infarction; the AMI-CK study. Eur Heart J 2002; 23: 1282-1290.

299. Smith D.G., Leslie S.J., Szucs T.D et al. Cost of treating to a modified European Atherosclerosis Society LDL-C target. Clin.Drug Invest. 1999;17:185-193.

300. Spenser F., Santopinto J., Gore J. et al. Impact of aspirin on presentation and hospital outcomes in patients with acute coronary syndromes (The Global Registry of Acute Coronary Events GRACE.). Am. J. Cardol, 2002, 90 (10), 10561061.

301. Steinhubl S.R., Berger P.B., Tift Mann III J. Et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneus coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 2002: 288:2411-2420.

302. Strandberg T.E., Vanhanen H., Tilckanen M.J. Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease. Lancet, 1999, 353, 118-119.

303. Strom B. Study designs available for pharmacoepidemiology studies. In: Strom B.L. (ed). Pharmacoepidemiology. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons. Inc., 1994.

304. Strom B.L. The promise of pharmacoepidemiology. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1987. - 27. - 71-86.

305. Sun Y., Ratajska A., Zhou G. et al. Angiotensin-Converting enzyme and myocardial fibrosis in the rat receiving angiotensin II or aldosterone. J Lab Clin Med 1993:122:395-403.

306. Suzumura K., Yasuhara M., Tanaka K. et al. An in vitro study of the hydroxyl radical scavenging properties of fluvastatin an HMG CoA reductase inhibitor. Chem. Pharm. Bull., 1999, 47 (7), 1010-1012.

307. Szczeklik A., Krzanowski M., Gora P. et al. Antiplatelet drugs and generation of thrombin in clotting blood. Blood 1992; 80: 2006-2011.

308. Tatu-Chitoiu G., Tatu-Chitoiu A., Bumbu A. et al. Accelerated Streptokinase and Enoxaparine a new thrombolytic regimen in acute myocardial infarction (the ASENOX study). Eur Heart J 2000; 21 (abstr. suppl.): 177.

309. Teo K.R., Catellier D.J. Long-term nitrate use in chronic coronary artery desease: need for a randomized controlled trial. Am Heart J 1999; 138: 400-2.

310. The Beta-Blocker Pooling Project Research Group. The Beta-Blocker Pooling Project (BBPP): subgroup findings from randomized trials in postinfarction patients. Eur Heart J 1988; 9: 8-16.

311. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. A comparsion of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997; 337: 1118-1123.

312. The GUSTO Angiographic Investigators. The Effects of Tissue Plasminogen Activator, Streptokinase, or Both on Coronary-Artery Patency, Ventricular Function, and Survival after Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 1993; 329: 1615-1622.

313. The International Study Group. In-hospital mortality and clinical course of 20 891 patients with suspected acute myocardial infarction randomised between alteplase and streptokinase with or without heparin. Lancet 1990; 336: 71-75.

314. The MAIMI Trials Research Group. 1985. Metoprolol in acute myocardial infarction (MAIMI). A randomized placebo controlled international trial. Heart J 1985; 6: 199-226.

315. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) investigators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2001;37:475-84.

316. The pre-hospital management of acute heart attacks. Recommendations of a Task Force of the The European Society of Cardiology and The European Resuscitation Council. Eur Heart J 1998; 19: 1140-64

317. The Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persisting ST-segment elevation. Eur Heart J 2002; 23: 1809-1840.

318. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Acute myocardial infarction: prehospital and inhospital management. Eur Heart J, 1996; 17, p. 43-63.

319. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction syndromes in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2003; 24: 28-66.

320. Theroux P., Quimet H., McCaus J., et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988;319:1105-11.

321. Theroux P., Waters D., Qiu S., et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045-8

322. Thorp J.M., Waring W.S. Modification of metabolism and distribution of lipids by ethyl-chlorophenoxyisobutyrate. Nature 1962;194:948-949.

323. Ticlid (ticlopidine). Product Monograph., 1993. 55 p.

324. Tomas M., Senti M., Garcia-Faria F. et al. Effect of simvastatin therapy on paraoxonase activity and related Hpoproteins in familial hypercholesterolemic patients. Arterioscl. Thromb. Vase. Biol., 2000, 20, 2113-19.

325. Topol E. Fibrinolytic treatment for elderly patients with acute myocardial infarction. Heart 2002; 87: 308-311.

326. Torfgard K., Althner J. Mechanism of action of ntrates. Cardiovasc Drugs Therapy. 1994; 8:701.

327. Tradani U. Secondary preventive potential of nitrates in ischaemic heart desease. Eur Heart J 1996; 17: 30-6.

328. Tsaira S., Elisaf M., Mikhalidis D. Early vascular benefits of statin. Curr. Med. Res. Opin., 2003, 19, 540-556.

329. Vale L., Steffens H., Donaldson C. The costs and benefits of community thrombolysis for acute myocardial infarction: a decision-analytic model. Pharma-coeconomics. 2004;22(14):943-54.

330. Van Belle Eric, Vallet Beno Jt., Anffray Jean-Luc, Bauters Christophe et al. NO syntehesis is involved in structural and functional effects of ACE inhibitors in injured arteries. Am J. Physiology, 1997, 270, 1,2, 298-305.

331. Van Es R.F., Jonker J.J.C., Verheugt F.W.A. et. al. Aspirin and Coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 109-113.

332. VanderWal A.C., Becker A.E., Vander Loos C.M., Das P.K. Site of intimal rupture of erosion oftrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morfology. Ibid 1995; 89:36-44.

333. Vaughan C.J., Murphy M.B., Buckley B.M. Statins do more, than lower cholesterol. Lancet, 1996, 348, 1079-1072.

334. Volturo G.A., Aghababian R.V. Facilitating optimal care of acute coronary, cerebrovascular and peripheral vascular syndromes in the emergency department:the role of oral antiplatelet therapy. J Thromb Thrombolysis. 2004 Feb;17(l):29-34.

335. Wallentin L. Low molecular weight heparins: a valuble tool in the treatment of acute coronary syndromes. Europ Heart J 1996;17:1470-6.

336. Weber A., Przytulski B., Schanz A. et al. Towards a definition of aspirin resistance: a typological approach. Platelets, 2002, 13 (1). 37-40.

337. Weber K.T., Brilla C.G., Campbell S.E., et al. Myocardial fibrosis: role of angiotensin II and aldosterone. Basic Res Cardiol 1993:88 Suppl. 1: 107-24

338. Weil J., Colin-Jones D., Langrnan M. Et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ. 1995, 310, 827-830.

339. Weisman S., Graham D. Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch Intern Med., 2002, 162, 2197-2202.

340. Weitz J. Direct Thrombin Inhibitors in Acute Coronary Syndromes. Present and Future. Circulation 2002; 105: 1004-1011.

341. Weitz-Schmidt G., Welzenbach K., Brinkmann V. et al. Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nat. Med. 2001,7, 687-692.

342. White H. Thrombolytic therapy in the elderly. Lancet 2000; 356: 2028-2030.

343. Willenheimer R., Dahlof B., Gordon A. Clinical trials in cardiovascular medicine: are we looking for statistical signiFicance or clinical relevance. Heart 2000:84: 129-133.

344. William H. Beta-Adrenergic Blockers. Circulation. 2003;107:el 17

345. Wilson J.M., Ferguson III J.J. Platelet-endothelial interactions in atherothrom-botic disease: therapeutic implications. Clin Cardiol 1999;22:687-98.

346. Wilson-Davis K. Study design and the use of statistics in drug use research. In: McGavock H. (ed). Handbook of Use Research Methodology. Ist ed. Newcastle: The United Kingdom Drug Utilization Research Group. 2000. - 36-55.

347. Wodlinger A.M., Pieper J.A. The role of Clopidogrel in the management of acute coronary syndromes. Clin Ther. 2003 Aug;25(8):2155-81.

348. Wolfel E.E. Effect of ACE inhibitor therapy on quality of life in patients with heart failure. // Pharmacotherapy. 1998. - 18(6). - P. 1323-34.

349. World Health Organization Expert Commitee. The selection of essential drugs. Geneva: World Health Organization, 1977.

350. World Health Organization. Measurement of level of health: Report of study group // WHO Technical Report Series.- 1957. R137.

351. World Health Organization. Quality of life group. What is it Quality of life? Wid. Hth. Forum. -1996. V.1.-P.29.

352. Yasue H., Kugiyama K. Coronary spasm: clinical features and pathogenesis. Intern. Med., 1997. 36-11: 760-765.

353. Yildiz H., Pinar R. Sexual dysfunction in patients with myocardial infarction. Anadolu Kardiyol Derg. 2004 Dec;4(4):309-17.

354. Young J.B. Angiotensin-converting enzyme inhibitors post-myocardial infarction. Cardiol Clin 1995: 13: 379-90.

355. Yusuf S., Collins R., MacMahon S. et al. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Lancet 1988; 1:1088-92.

356. Yusuf S., Peto R., Lewis J., et al. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Progr Cardiovasc Dis 1985; 27: 335-71.

357. Zuanetti G., Latini R., Maggioni A. et al. Effect of the ACE inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction: data from the GISSI-3 study. Circulation, 1997, 96 (12), 4239-4245.