Автореферат и диссертация по медицине (14.04.03) на тему:Фармакоэкономические аспекты диагностики туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией

На правах рукописи

ШУМЛЯНСКАЯ ВЕРА ЕВГЕНЬЕВНА

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЁЗА У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

14.04.03 - Организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

11 НОЯ 2015

Санкт-Петербург - 2015

005564256

005564256

Диссертационная работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: Рудакова Алла Всеволодовна

Официальные оппоненты: Лоскутова Екатерина Ефимовна

доктор фармацевтических старший научный сотрудник

наук,

Кононова Светлана Владимировна

доктор фармацевтических наук, профессор, ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, заведующая кафедрой управления и экономики фармации

доктор фармацевтических наук, ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская

академия» Минздрава России, заведующая кафедрой управления и экономики фармации и

фармацевтической технологии

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «22» декабря 2015 года в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.088.01, созданного на базе ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздрава России (197376, г. Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, д.14, лит. А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздрава России (197227, г. Санкт-Петербург, пр. Испытателей, д.14) и на сайте организации (Ь«р5://8Ьез.§оад1е.сош/а/рЬаш}тпо1ес11.сош/(11550Уе1).

Автореферат разослан « / ¡г» ¿РШ^б&А*? 1015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.088.01, кандидат фармацевтических наук, доцент

Орлов А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

В Российской Федерации объем финансирования программ, направленных на борьбу с туберкулёзом (ТБ), ежегодно возрастает (Программа ВОЗ «Данные стран по туберкулезу» - WHO programme "Tuberculosis country profile", 2013).

Несмотря на снижение заболеваемости в общей популяции, увеличивается число выявленных случаев ВИЧ-ассоциированного ТБ (Нечаева О.Б., 2014). Пациенты, живущие с ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека), в 40 раз чаще заболевают ТБ. Смертность от ТБ среди этих пациентов в 23 раза выше по сравнению с пациентами без ВИЧ (Нечаева О.Б., 2014). Уровень госпитальной смертности пациентов в РФ - от 21 до 44,8% (Аналитический обзор «ТБ в Российской Федерации в 2011 г.», 2013). Риск летального исхода особенно высок у пациентов с низким уровнем лимфоцитов - Т-хелперов/индукторов (CD4+ лимфоцитов) и лекарственной устойчивостью (ЛУ) (Алексеева, Л.П., 2008).

У значительной части пациентов этой группы ТБ имеет внелегочную локализацию с отсутствием возможности получить мокроту для исследования, отсутствием рентгенологических признаков или их нетипичностью (Васильева И.А., 2011; Загдын З.М., 2012; Зимина В.Н., 2012; Пантелеев A.M., 2010; Affusim С., 2013; Chamie G., 2013; Mupfumi L., 2012; Theron G., 2014). В то же время, клинические проявления ТБ у пациентов с сохранным иммунитетом (на ранних стадиях ВИЧ-инфекции), могут быть такими же, как и у пациентов без ВИЧ. Большинство используемых диагностических методов имеют у пациентов с ВИЧ ограниченную, прямо пропорциональную степени иммуносупрессии (уровню CD + лимфоцитов), чувствительность (Зимина В.Н., 2012; Пантелеев A.M., 2010).

Особую озабоченность вызывает рост распространенности лекарственно-устойчивых форм ТБ, особенно в сочетании с ВИЧ-инфекцией. Назначение курса химиотерапии без учета такой информации приводит к амплификации лекарственно-устойчивых штаммов М. tuberculosis (МБТ), снижению эффективности лечения и повышению вероятности летального исхода (Васильева И.А., 2011;, Зимина В.Н., 2012; Пантелеев A.M., 2010).

Обеспечение снижения смертности от ТБ является частью поручения, данного в 2012 году Президентом РФ Правительству РФ (Указ Президента N 598 от 07 мая 2012 г.).

В связи с этим, актуальность новых диагностических методов, способствующих ранней диагностике и своевременному эффективному лечению ТБ у ВИЧ-инфицированных пациентов (таких как Gene Xpert MTB/RIF), весьма высока. Затраты, связанные с их внедрением в практику, весьма значительны (Рекомендации ВОЗ, 2011), в связи с чем необходима оценка их эффективности.

Фармакоэкономический анализ является в такой ситуации важным инструментом, позволяющим обоснованно и рационально использовать бюджетные ресурсы без ущерба для диагностической и клинической эффективности (Жукова

О.В.2012; Кононова C.B., 2010;Лоскутова Е.Е.,2011; Лошаков Л.А.,2012; Ягудина Р.И., 2014).

Степень разработанности темы исследования

Влиянию новых методов диагностики ТБ, в частности, метода Gene Xpert MBT/RIF (рифампицин), позволяющего в течение суток определить наличие ТБ и его устойчивость к одному из основных противотуберкулезных препаратов - ри-фампицину (RIF), на достижение контроля над эпидемией ТБ, посвящен ряд публикаций в зарубежной литературе (Hillemann, D. et al, 2011; Lawn, S. D. et al, 2011; Theron, G., 2011; O'Grady, J., 2012; Mupfumi, L. et al, 2012; Hanrahan, С. F. et al, 2013; Langley, I. et al, 2014). Проведенные исследования продемонстрировали существенное увеличение выявляемое™ ТБ среди ВИЧ-инфицированной популяции, в том числе, с устойчивостью к RIF. Тем не менее, данные об эффективности затрат на внедрение метода в популяции ВИЧ-инфицированных в настоящее время ограничены и существенно различаются в странах с разными возможностями бюджета, уровнем распространенности ВИЧ и ТБ, с разными диагностическими алгоритмами, используемыми в обычной практике.

Цель и задачи исследования

Цель исследования

Целью настоящего исследования являлась фармакоэкономическая оценка альтернативных вариантов диагностики ТБ в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов с разным уровнем CD4+ лимфоцитов.

Задачи исследования:

1. Оценить прямые медицинские затраты на лечение ТБ у ВИЧ-инфицированных пациентов в условиях специализированного стационара в зависимости от уровня CD4+ лимфоцитов и наличия ЛУ М. tuberculosis к рифампици-ну.

2. Разработать детерминированную аналитическую модель с построением дерева принятия решений для оценки трех диагностических алгоритмов поиска ТБ среди трех гипотетических когорт пациентов с ВИЧ-инфекцией с уровнем CD4+ лимфоцитов <200, 200-499, > 500 кл/мкл в рамках 2-х летнего временного горизонта; проанализировать эффективность анализируемых диагностических алгоритмов; оценить прямые медицинские затраты с учетом чувствительности диагностических методов в каждой когорте пациентов.

3. Проанализировать эффективность затрат на диагностические алгоритмы выявления ТБ среди ВИЧ-инфицированной популяции в каждой когорте и надежность полученных результатов с помощью анализа их чувствительности к изменениям параметров моделирования в реальных пределах.

Научная новизна исследования

Состоит в том, что впервые в Российской Федерации:

• проведен анализ структуры затрат на терапию впервые выявленного ТБ среди ВИЧ-инфицированных пациентов в условиях специализированного ста-

ционара и выявлены различия в реальных затратах на лечение пациентов с разным уровнем CD4+ лимфоцитов;

• показано, что независимо от ЛУ и уровня CD4+ лимфоцитов, затраты на патогенетическую терапию сопоставимы с затратами на противотуберкулезную терапию;

• проведена оценка влияния диагностических пропусков, вероятных в рамках различных диагностических алгоритмов, у пациентов с разным уровнем CD4+ лимфоцитов, на величину затрат на диагностику и терапию ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией как с учетом, так и без учета трансмиссии ТБ в популяции;

• проведена оценка эффективности затрат на внедрение метода Gene Xpert MTB/RIF в процесс поиска ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией в зависимости от уровня CD4+ лимфоцитов;

• показано, что эффективность дополнительных затрат на добавление метода Gene Xpert MTB/RIF к базовому алгоритму для поиска ТБ у пациентов с ВИЧ является приемлемой для российского бюджетного здравоохранения у пациентов с уровнем CD4+лимфоцитов < 500 кл/мкл.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты работы продемонстрировали зависимость фармакоэкономиче-ских характеристик алгоритмов диагностики ТБ в популяции пациентов с ВИЧ от уровня CD4+ лимфоцитов и распространенности резистентности М. tuberculosis к противотуберкулезным лекарственным препаратам. Результаты исследования могут позволить повысить качество оказания медицинской помощи пациентам с ВИЧ, а именно:

• оптимизировать стандарты диагностики ТБ у пациентов с ВИЧ с учетом уровня CD4+ лимфоцитов;

• детализировать тарифы на терапию ТБ у пациентов с ВИЧ с учетом уровня CD44 лимфоцитов и лекарственной чувствительности M.tuberculosis;

• оптимизировать расходы здравоохранения на диагностику и лечение ТБ у пациентов с ВИЧ.

Полученные результаты используются работниками практического здравоохранения, в том числе, Ленинградским областным Центром по профилактике и борьбе со СПИД (Акт о внедрении от 17.06.2015) и Центром по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями Республики Карелия (Акт о внедрении от 01.06.2015).

Методология и методы исследования

Теоретической базой исследования являлись Указ Президента РФ N 598 " О совершенствовании государственной политики в сфере здравоохранения»", отраслевая нормативно-правовая база, рекомендации Международного общества фармакоэкономических исследований, стратегические и программные документы ВОЗ, практические и теоретические работы отечественных и зарубежных ученых в области фармакоэкономики, диагностики и терапии ТБ у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Информационной базой служили отчеты ВОЗ по ТБ; статистические материалы и аналитические справки о деятельности противотуберкулезных организаций в РФ; законодательные и нормативные акты Российской Федерации и Ленинградской области; Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией; данные производителя диагностического оборудования Gene Xpert MTB/RIF (Chepheid); данные российского фармпор-тала Фарминдекс о ценах лекарственных средств; данные отечественных и зарубежных исследователей о чувствительности диагностических методов и результатах лечения ТБ; истории болезней впервые выявленных ВИЧ-инфицированных пациентов с диагнозом ТБ, госпитализированных в специализированный стационар Ленинградской области (90 шт. за 2008 - 2012 гг.); данные руководства ВОЗ по оценке определенных среднесуточных доз лекарственных средств (ATC/DDD).

В ходе проведения исследования для решения обозначенных задач были использованы методы, закрепленные в Отраслевом стандарте "Клинико-экономические исследования. Общие положения" N 163 от 27 мая 2002 г., рекомендациях ВОЗ по проведению анализа эффективности затрат и DDD оценке, руководстве международного общества фармакоэкономических исследований -International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research - ISPOR, публикациях отечественных ученых по проведению фармакоэкономических исследований и методам оценки объема затрат на ЛС в условиях противотуберкулезного стационара, включающие

• детерминированное моделирование с построением дерева принятия решений;

экономический анализ (оценка стоимости курса лечения) ABC - анализ; DDD - анализ; метод экспертных оценок; структурный анализ; методы математической статистики;

анализ чувствительности результатов фармакоэкономического исследования к изменению параметров моделирования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Результаты анализа прямых медицинских затрат на лечение ТБ у пациентов специализированного стационара.

2. Результаты оценки эффективности анализируемых диагностических алгоритмов в разных когортах пациентов в зависимости от уровня CD4+ лимфоцитов.

3. Результаты оценки эффективности затрат на различные диагностические алгоритмы выявления ТБ среди ВИЧ-инфицированной популяции в каждой когорте с учетом и без учета трансмиссии МБТ в популяции.

Степень достоверности и апробация полученных результатов

Достоверность полученных результатов определяется большим объемом проанализированной информации, комплексностью и детальностью исследования, использованием большого количества аналитических методов, проведением анализа чувствительности к изменениям параметров моделирования.

Основные теоретические результаты исследования были доложены на конференции «Рациональная фармакотерапия - 2013» (Санкт-Петербург, 10-12 октября 2013 г.), конференции «Инновации и здоровье нации» (Санкт-Петербург, 20 ноября 2013 г.), II Конгрессе Национальной ассоциации фтизиатров «Современные направления развития фтизиатрии: научные разработки и практический опыт борьбы с туберкулезом» (Санкт-Петербург, 28-30 ноября 2013 г.), совещании «Эпидемиологический надзор за ВИЧ-инфекцией, в том числе за сочетанными формами ВИЧ-инфекции и туберкулеза, и предупреждение их возникновения» (Суздаль, Владимирская область, 11-14 марта 2014 г.), «4 Конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии» (Москва, 12-13 мая 2014 г.), 17 Ежегодном Европейском конгрессе по фармакоэкономике 1SPOR (Амстердам, 08-12 ноября 2014 г.), III Конгрессе Национальной ассоциации фтизиатров «Современные направления развития фтизиатрии: научные разработки и практический опыт борьбы с туберкулезом» (Санкт-Петербург, 27-29 ноября 2014 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических

наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры управления и экономики фармации ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Минздрава России в рамках одного из научных направлений - «Совершенствование лекарственного обеспечения в системе общественного здравоохранения» (государственная регистрация № 01201252026).

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, научном обосновании и обобщении полученных результатов. Автором лично проведен сбор материалов и их обработка. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах, а также внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

1. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.03 - «организация фармацевтического дела». Результаты проведенного исследования соответствуют пунктам 2 («Изучение особенностей организации

лекарственного обеспечения населения в условиях ОМС и рынка») и 10 («Разработка проблем фармакоэкономики») областей исследования специальности «организация фармацевтического дела».

Публикации материалов исследования

Основное содержание диссертации представлено в 10 публикациях, в том числе 3 статьях в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, рекомендованный ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы и 3 глав собственных исследований, изложена на 172 страницах машинописного текста, включая библиографический список. Содержит 43 таблицы, иллюстрирована 39 рисунками. Библиография включает 136 источников, в том числе 80 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Медицинские, социальные и экономические проблемы, связанные с ТБ у ВИЧ-инфицированных, и основные методы диагностики ТБ в данной популяции

С распространением ТБ среди разных групп населения тесно связаны разнородные социальные проблемы пациентов с ВИЧ: отсутствие работы, низкий уровень доходов, плохое качество питания, употребление алкоголя и наркотиков, особенности проживания, круг общения. Это способствует не только распространению заболевания и позднему обращению за медицинской помощью, но и несоблюдению режима лечения и пребывания в стационаре. Нарушения больничного режима (злоупотребление алкоголем, оскорбление персонала, правонарушения) при отсутствии законодательно закрепленной принудительной госпитализации пациентов на время проведения противотуберкулезной терапии приводят к досрочной выписке и прерыванию лечения (Отчет фонда им. А. Рылькова, 2011). В результате, такие пациенты становятся источником лекарственно-устойчивого ТБ.

Этические проблемы, включающие стигму и дискриминацию, осложняют получение этой группой пациентов полноценной медицинской помощи в лечебных учреждениях, и пациенты попадают в поле зрения системы здравоохранения в тяжелом состоянии, что увеличивает затраты на лечение.

Экономические проблемы связаны с ростом затрат бюджета на выявление и лечение ТБ, с неизбежным ростом затрат на антиретровирусную терапию (АРВТ), на лечение ТБ, вызванного M. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ), требующего применения дорогостоящих препаратов резервного ряда (Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ТБ у ВИЧ - инфицированных, 2014). Рост направленных на борьбу с ТБ затрат бюджета (WHO programme "Tuberculosis country profiles 2013"), к сожалению, не

влияет напрямую на снижение показателей заболеваемости (Нечаева, О. Б., 2014; Schnippel, К., 2013; WHO policy, 2012).

Трудности диагностики и ограниченная чувствительность широко используемых методов поиска ТБ у ВИЧ-инфицированных пациентов, особенно при низком уровне CD4+ лимфоцитов (Пантелеев, А. М., 2010; Зимина, В. Н., 2012), приводят к диагностическим пропускам, ошибкам, несвоевременному началу лечения, ухудшению прогноза и дальнейшему распространению ТБ в популяции.

В настоящее время разработаны новые, более эффективные и быстрые методы диагностики, в частности, Gene Xpert MTB/RIF. Картриджная технология Gene Xpert MTB/RIF является вариантом полимеразно-цепной реакции в режиме реального времени. Её чувствительность варьирует у пациентов с разным уровнем С04+лимфоцитов от 48% до 80% (Mupfumi, L., 2012, Menzies, N. А., 2012, Theron, G., 2014). Метод позволяет выявить ТБ в течение суток и назначить лечение с учетом чувствительности М. tuberculosis к рифампицину, но при этом требует значительных бюджетных затрат Лекарственная устойчивость к противотуберкулезному препарату I ряда рифампицину считается индикатором множественной лекарственной устойчивости, так как в такой ситуации препараты I ряда оказываются неэффективными (Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ТБ у ВИЧ-инфицированных, 2014).

Проведенные фармакоэкономические исследования демонстрируют различную эффективность затрат на внедрение Gene Xpert MTB/RIF в зависимости от распространенности ТБ, локальных особенностей диагностического процесса, состава изучаемой популяции, методологических подходов к оценке эффективности затрат, использованных допущений, позиции, с которой осуществлялся анализ, включения в анализ эффекта трансмиссии ТБ в популяции в случае диагностических пропусков.

В таких условиях особенно важной становится роль локальных фармако-экономических исследований, позволяющих оценить предполагаемые затраты на новые диагностические технологии с учетом их клинической и экономической эффективности, а также особенностей системы оказания медиинской помощи.

Глава 2. Анализ структуры затрат на терапию впервые выявленного среди ВИЧ-инфицированных пациентов ТБ в условиях специализированного стационара

Осуществлен анализ реальных затрат на лечение ВИЧ-инфицированных пациентов с ТБ в условиях стационара. Проанализировано 90 историй болезни ВИЧ-инфицированных пациентов с впервые выявленным туберкулёзом, проходивших лечение в специализированном отделении туберкулёзной больницы «Зеленый Холм» (Ленинградская область) в период с 2008 по 2012 годы.

Обработка историй болезни проводилась вручную с использованием специально разработанной формы с извлечением демографических (пол, возраст, наличие работы) и клинических (продолжительность госпитализации и исходы, наличие ЛУ, уровень CD4+ лимфоцитов на момент госпитализации) данных.

Выявлена зависимость основных исходов госпитализации от уровня С04+ лимфоцитов (табл. 1).

Таблица 1. - Результаты лечения пациентов с ВИЧ/ТБ в стационаре

СВ4+ лимфоцитов, кл/мкл <200 200-499 >500

Доля эффективно пролеченных пациентов, % 71 94 100

Доля умерших пациентов, % 29 6 0

Медиана продолжительности госпитализации, койко-дней 157 169 125

Медиана продолжительности госпитализации «эффективно пролеченных» пациентов с ЛЧ в группах с уровнем CD4+ лимфоцитов <200 и 200-499 кл/мкл составила в среднем 163 койко-дня, в группе >500 кл/мкл - 121 койко-дней; у пациентов с ЛУ во всех группах длительность госпитализации была больше, чем у пациентов с ЛЧ, и составила, в среднем 216, 203 и 179 койко-дней в группах с уровнем CD4+ лимфоцитов <200, 200-499 и >500 кл/мкл, соответственно. Длительность госпитализации умерших пациентов варьировала в пределах 5-87 койко-дней.

Затраты на ЛС у «эффективно пролеченных» пациентов, независимо от наличия/отсутствия ЛУ, в группах с уровнем CD4+ лимфоцитов 200-499 и >500 кл/мкл не превышают стандарта, в группе с уровнем CD4+ лимфоцитов <200 кл/мкл - выше стандарта на 23%. Затраты на ЛС в группе умерших пациентов с уровнем CD4+ лимфоцитов <200 и 200-499 кл/мкл значительно (на 170 и 104%, соответственно) выше стандартных.

В целом, затраты на терапию в группе с уровнем CD4+ лимфоцитов < 200 кл/мкл в 4,5 раза превышают затраты на терапию в группе с уровнем CD4+ лимфоцитов 200-499 кл/мкл и в 6 раз - в группе с уровнем CD4+ лимфоцитов > 500 кл/мкл.

Затраты на противотуберкулезную химиотерапию (ПТТ) и патогенетическую терапию (ПГТ) в группе «эффективно пролеченных» пациентов, независимо от наличия/отсутствия ЛУ, сопоставимы в группах пациентов с выраженной им-муносупрессией (в группе с уровнем CD4+ лимфоцитов < 200 кл/мкл - 52 и 48%, соответственно; в группе с уровнем CD4+ лимфоцитов 200-499 кл/мкл — 53 и 47%, соответственно); в группе с уровнем С04+лимфоцитов >500 кл/мкл затраты на ПТТ преобладают и составляют 60%; в группе умерших пациентов затраты на ПГТ преобладают, независимо от уровня CD4+ лимфоцитов и наличия/отсутствия ЛУ.

Проведенный DDD - анализ показал, что из ПТТ I ряда наиболее активно назначались изониазид, этамбутол и пиразинамид. Высокий уровень потребления изониазида (151 DDD / 100 койко-дней) соответствовал частоте его назначения -согласно данным анализа историй болезней, этот препарат был назначен 97,7 % пациентов; фактическое потребление этамбутола и пиразинамида составило 64 и 76 DDD/100 койко-дней, соответственно.

Соотношение ПГТ и ПТТ отражает тяжесть соматического состояния пациентов, особенно в группах с низким уровнем CD4+ лимфоцитов; спектр используемых препаратов ПГТ - комплекс проблем, связанных с терапией не только ТБ и ВИЧ-инфекции, но и одновременно протекающих оппортунистических инфекций, таких как герпесвирусная, цитомегаловирусная и других.

ABC - анализ продемонстрировал, что максимальный уровень затрат приходится в группе CD4+ лимфоцитов <200 кл/мкл на препараты, соответствующие следующим кодам классификации ATX: L - "Противоопухолевые и иммуномоде-лирующие препараты», а именно на иммуномодулятор глутоксим (20% от всех затрат на группу А) и J - "Противомикробные препараты системного действия» с самыми большими затратами на противотуберкулёзный препарат II ряда теризи-дон (16% от всех затрат на группу А и 30 % от препаратов с кодом ATX -J) (рис.1).

£ А (Пищеварительный тракт и обмен веществ}

у В (Кровь и система кроветворения)

■ С (Диуретики)

^J (Противомикробные препараты системного действия) II L (Противоопухолевые и иммуномодулирующие)

■ N (Ноотропное средство)

Рисунок 1. - Затраты в соответствии с кодами АТХ, группа А, уровень СВ4+лимфоцитов < 200 кл/мкл, %

В группе CD4+ лимфоцитов от 200 до 499 кл/мкл, максимальные затраты приходятся на группу препаратов с кодом ATX J - "Противомикробные препараты системного действия» с преобладанием затрат на противотуберкулёзные препараты рифабутин и циклосерин (42% от затрат группу), и кодом L - "Противоопухолевые и иммуномоделирующие препараты», представленные иммуномоду-лятором глутоксим (23%) (рис.2).

В группе CD4+ лимфоцитов > 500 кл/мкл преобладают затраты на группу препаратов с кодом ATX J - "Противомикробные препараты системного действия», в том числе 64% на рифабутин, теризидон и амикацин (рис.3).

■С А (Пищеварительный тракт и обмен веществ)

* В (Кровь и система кроветворения)

® J (Противомикробные препараты системного действия)

II L (Противоопухолевые и иммуномодулирующие)

Рисунок 2. - Затраты в соответствии с кодами АТХ, группа А, уровень СБ4+лимфоцитов от 200 до 499 кл/мкл, %

сч А (Пищеварительный тракт и обмен веществ)

В (Кровь и система кроветворения)

С Н (гормональные препараты для системного назначения)

^ (Противомикробные препараты системного действия)

Рисунок 3. - Затраты в соответствии с кодами АТХ, группа А, уровень СБ4+лимфоцитов > 500 кл/мкл, %

Анализ спектра J1C, использованных для ПТТ в группе пациентов с ЛЧ ТБ, демонстрируют неполное соответствие назначенного режима действующим рекомендациям, поскольку активно назначались препараты II ряда (циклосерин, цик-ломицин, ПАСК, теризидон) и препараты группы фторхинолонов, относящиеся к препаратам резерва. Режим противотуберкулезной терапии пациентов с ЛУ соответствовал действующим рекомендациям.

Наличие в группе А препарата глутоксим, не включенного в Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией, позволяет сделать вывод о возможности оптимизации осуществленных затрат.

Выявленная вариабельность затрат на терапию является одним из предикторов различий в эффективности затрат на алгоритмы диагностики ТБ в каждой из анализируемых групп.

Глава 3. Методические основы проведения фармакоэкономического исследования альтернативных алгоритмов диагностики ТБ у пациентов с ВИЧ в зависимости от уровня С04+ лимфоцитов

Проведение фармакоэкономического исследования предполагало сбор и обработку информации по диагностике и терапии ТБ, в том числе, у пациентов с ВИЧ, выбор диагностических алгоритмов для проведения сравнительной оценки (рис. 4), выбор когорт пациентов, определение эпидемиологических и диагностических параметров, индикаторов результатов диагностики, показателей и исходов лечения, выбор данных для расчета прямых медицинских затрат. Разработана модель «дерева принятия решений», использованная для оценки эффективности затрат в трех выбранных когортах пациентов в зависимости от уровня С04+лимфоцитов (< 200, от 200 до 499, >500 кл/мкл).

«Базовый» «Дополнение» «Замена»

Рисунок 4. - Схема анализируемых алгоритмов

Rx - рентгенографический метод, СТ - метод компьютерной томографии, Gene Xpert-молекулярно-генетический метод Gene Xpert MTB/RIF, Bactec MGIT - метод культурального исследования на жидких средах

Разработанная модель состоит из двух частей, одна из которых описывает процесс диагностического поиска в алгоритмах сравнения («Диагностика»), вторая - процесс лечения в стационаре в зависимости от наличия или отсутствия ЛУ к рифампицину («Лечение). Оценка проводилась в рамках 2-х летнего временного горизонта с позиции системы здравоохранения. Был осуществлен расчет прямых медицинских затрат на диагностику и лечение в каждой когорте для каждого диагностического сценария. Параметры модели соответствовали данным аналитических обзоров по ТБ в РФ, программных документов и бюллетеней ВОЗ и других международных организаций, приказов МЗ РФ, стандарта лечения туберкулеза, а также других опубликованных эпидемиологических и клинических данных. Затраты на диагностику рассчитывались на основе прейскурантов на платные медицинские услуги НИИ Фтизиопульмонологии (г. Санкт-Петербург) и ЦНИИТ (г. Москва). Затраты на терапию рассчитывались с учетом нормативов финансовых затрат, приведенных в программе государственных гарантий оказания бесплатной

медицинской помощи и тарифов на медицинскую помощь в Ленинградской области.

При проведении анализа использовали метод "затраты/эффективность", позволяющий оценить, насколько дополнительные клинические преимущества алгоритма диагностики, включающего Gene Xpert MBT/RIF, оправдывают дополнительные затраты на него (затраты на дополнительно выявленного и на дополнительно эффективно пролеченного пациента, а также на дополнительный год жизни и предотвращенный летальный исход).

С целью оценки надежности полученных результатов использовался анализ чувствительности результатов к изменению параметров моделирования в реальных пределах.

Глава 4. Оценка эффективности затрат на диагностику ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Диагностический этап

В рамках модели оценивались количественные результаты диагностического этапа и затраты на него. Показано, что в когорте с уровнем CD4+ лимфоцитов <200 кл/мкл диагностические пропуски возможны в рамках всех алгоритмов, с увеличением количества выявленных пациентов с ТБ в рамках алгоритма «Дополнение»; в когорте с уровнем С04+лимфоцитов 200-499 кл/мкл алгоритм «Дополнение» не увеличивает вероятность выявления пациентов с ТБ, но позволяет своевременно назначить терапию с учетом чувствительности возбудителя. В когорте с уровнем С04+лимфоцитов >500 кл/мкл алгоритмы «Базовый» и «Дополнение» имеют сходную диагностическую ценность. Результаты диагностического этапа представлены в табл.2.

Таблица 2. - Результаты диагностического этапа в зависимости от СЭ4+ лимфоцитов (когорты 1000 пациентов)

Пара- Все- Всего Все- Всего Всего Все- Все- В том В том

метры го сЛУ к го данных дан- го го числе, чис-

боль ШГ выяв о ЛУ к ных 0 выяв про- ЛУ к ле,

-ных среди яв- ЮГ к ЛУ к яв- пуще шг ЛЧ

в ко- боль- лено момен- ИГ по лено ще- про- про-

гор- ных в боль ту гос- ито- лч, но, п пуще- пу-

те, п когор- ных, пита- гам п но, п щено,

(%) те, п (%) п(%) лиза-ции, п Ва^ес , п п

СЭ4+<200 кл/мкл

Базовый 97 (9,7) ОО ОО 0 30 55 12 4 8

До-полне-ние 97 (9,7) 34 (35,4) 93 (9,3) 26,4 6,6 60 4 1 3

Замена 97 (9,7) 61 (6,1) 22 0 39 36 12 24

СЭ4+200-499 кл/мкл

Базовый 31 (3,1) 31 (3,1) 0 6 25 0 0 0

До- полне-ние 31 (3,1) 6 (19) 31 (3,1) 4 2 25 0 0 0

Замена 31 (3,1) 15 (1,5) 3 0 12 16 3 13

С04+>500 кл/мкл

Базовый 15 (1,5) 15 (1,5) 0 3 12 0 0 0

Дополнение 15 (1,5) 3 (19) 15 (1,5) 3 0 12 0 0 0

Замена 15 (1,5) 12 (1,2) 2 0 10 3 0,5 2,5

Самый высокий уровень затрат на этапе диагностики связан с использованием сценария «Дополнение» в когорте с уровнем С04+ лимфоцитов <200 кл/мкл. Размер затрат на поиск пациентов с ТБ в этой когорте значительно превышает этот показатель в других когортах (рис. 5).

CD4+<20C CD4+200- 19! CD4+2500

Ш Базовый 1497 1345 1219

Ш Дополнение 4012 3630 3519

О Замена 3316 3039 3022

Рисунок 5. - Затраты на диагностический этап, тыс. руб./ЮОО пациентовЭ/яая

лечения

Результаты количественной оценки результатов лечения представлены в табл.3.

Таблица 3. - Результаты лечения пациентов с ТБ при использовании различных алгоритмов диагностики (когорты 1000 пациентов)

Параметры Всего пациентов в когорте, п Всего госпитализировано, п Всего летальных исходов, п Всего эффективно пролечено, п

CD4+<200 кл/мкл

Базовый 97 85 56 41

Дополнение 97 93 53 44

Замена 97 61 67 30

CD4+200-499 кл/мкл

Базовый 31 31 16 15

Дополнение 31 31 13 18

Замена 31 15 22 9

CD4+>500 кл/мкл

Базовый 15 15 5,2 9,8

Дополнение 15 15 4,9 10,1

Замена 15 12 7 8

Оценка возможного влияния исследования Gene Xpert MTB/RIF на изменение продолжительности жизни пациентов (с учетом временного горизонта, равного 2 годам) показала, что внедрение этого метода несколько увеличивает продолжительность жизни в когорте с существенным увеличением в группе пациентов с ТБ и ВИЧ (табл. 4).

Таблица 4. - Продолжительность жизни пациентов с ВИЧ, лет (горизонт -2 года)

Алгоритм Доля Средняя про- Средняя про- Средняя продолжи-

диагно- пациен- должительность должительность тельность жизни в

стики тов с ТБ/ВИЧ, % жизни пациентов с ТБ/ВИЧ, лет жизни с ТБ когорте, лет

С04+лимфоцитов <200 кл/мкл

Базовый 1,41 1,942

Дополне- 9,7 1,52 2 1,954

ние

Замена 1,34 1,936

СЭ4+ лимфоцитов 200-499 кл/мкл

Базовый 1,77 1,993

Дополне- зд 1,80 2 1,994

ние

Замена 1,39 1,981

С04+ лимфоцитов >500 кл/мкл

Базовый 1,80 1,9970

Дополне- 1,5 1,81 2 1,9973

ние

Замена 1,66 1,9950

Увеличение временного горизонта исследования (т.е., промежутка времени, в течение которого организаторы здравоохранения готовы ожидать возвращения в систему здравоохранения инвестированных в медицинскую технологию средств) до 5 лет влечет за собой увеличение дополнительной продолжительности жизни при использовании алгоритма «Дополнение» по сравнению с «Базовым» до 0,021 года (без дисконтирования) в когорте с уровнем С04+лимфоцитов <200 кл/мкл, 0,010 года (без дисконтирования) в когорте с уровнем С04+ лимфоцитов 200-499 кл/мкл и 0,001 года (без дисконтирования) в когорте с уровнем С04+ лимфоцитов > 500 кл/мкл. Дисконтированная на 3,5% в год дополнительная продолжительность жизни - 0,020, 0,009 и 0,0009 года, соответственно.

Анализ затрат (табл. 5) показал, что алгоритм «Дополнение» во всех когортах требует увеличения затрат на терапию по сравнению с алгоритмами «Базовый» и «Замена» за счет выявления большего числа больных ТБ, в том числе, с ЛУ.

Таблица 5. - Совокупные затраты на диагностику и лечение, тыс. руб./на 1 пациента в когорте

Вариант С04+лимфоцитов <200 кл/мкл С04+ лимфоцитов 200-499 кл/мкл С 04тл им ф о цито в >500 кл/мкл

Базовый 19,7 5,5 3,5

Дополнение 22,3 8,2 6,0

Замена 18,4 5,6 5,1

Результаты оценки эффективности затрат на анализируемые алгоритмы диагностики представлены в табл. 6.

Из табл. 6 видно, что алгоритм «Дополнение» характеризуется более высоким коэффициентом «затраты/эффективность» по сравнению с базовым алгоритмом при всех вариантах оценки, т.е. является экономически несколько менее эффективным.

Что касается алгоритма «Замена», в большинстве случаев (за исключением затрат в расчете на дополнительный год жизни и пациента, выжившего в течение 2-х лет в когорте с уровнем С04+ лимфоцитов <200 кл/мкл), он является не только клинически, но и экономически менее эффективным, чем базовый алгоритм.

Таблица 6. - Эффективность затрат на различные диагностические алгоритмы выявления ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией (горизонт - 2 года)

Когорта, уровень СЭ4+ лимфоцитов, кл/мкл Алгоритм Коэффициент «затраты/эффективность», тыс. руб./выявлен-ного пациента Коэффициент «затраты/эффективность», тыс. руб./ эффект, пролеченного пациента Коэффициент «за- тра-ты/эффективность», тыс. руб./ год жизни Коэффициент «затраты/эффективность», тыс. руб./ пациента, выжившего в течение 2-х лет

<200 Базовый 17,6 474,9 9,9 21,4

Дополнение 43,3 495,3 11,2 24,4

Замена 54,2 599,6 9,2 19,8

200-499 Базовый 43,3 359,3 2,7 5,6

Дополнение 117,1 455,1 4,1 8,3

Замена 253,2 630,0 2,8 5,7

^500 Базовый 81,2 359,6 1,7 3,5

Дополнение 234,6 594,7 3,0 6,0

Замена 251,8 630,0 2,5 5,1

В табл. 7 приведены результаты оценки эффективности дополнительных затрат на алгоритм «Дополнение» по сравнению с базовым алгоритмом.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, если затраты в расчете на дополнительный год жизни с учетом качества не превышают величины валового внутреннего продукта на душу населения (ВВП), технология считается экономически высоко эффективной и должна широко применяться. В РФ в 2014 году эта величина составила около 488 тыс. руб. Экономически приемлемый уровень затрат на 1 до-

полнительный год жизни с учетом её качества — величина, не превышающая утроенной величины ВВП на душу населения, т.е. около 1464 тыс. руб.

Очевидно, что добавление Gene Xpert MTB/RIF к базовому алгоритму позволяет увеличить клиническую эффективность диагностики и лечения ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией в когорте с уровнем CD4+ лимфоцитов< 200 кл/мкл с дополнительными затратами, которые в рамках 2-х летнего временного горизонта являются экономически высоко эффективными (226 тыс. руб./дополнительный год жизни).

Увеличение временного горизонта исследования до 5 лет влечет за собой снижение коэффициента «затраты/эффективность» до 139 тыс. руб./дополнительный год жизни в когорте с уровнем CD4+ лимфоцитов <200 кл/мкл, 308 тыс. руб./дополнительный год жизни в когорте с уровнем CD4+ лимфоцитов 200-499 кл/мкл и 2688 тыс. руб. в когорте с уровнем CD4+ лимфоцитов >500 кл/мкл. Вследствие этого, алгоритм «Дополнение» может рассматриваться в качестве экономически высоко эффективного вмешательства у всех пациентов с ВИЧ и уровнем CD4+ <500 лимфоцитов.

Что касается сравнения алгоритмов «Замена» и «Базовый», в когорте с уровнем CD4+ лимфоцитов >500 кл/мкл «Базовый» алгоритм характеризуется меньшей величиной затрат при более высокой эффективности. В когорте с уровнем CD4+ лимфоцитов 200-499 кл/мкл затраты при использовании «Базового» алгоритма и алгоритма «Дополнение» практически одинаковы, но «Базовый» и в этом случае обеспечивает улучшение прогноза пациентов. В когорте с уровнем CD4+ лимфоцитов <200 кл/мкл «Базовый» алгоритм требует некоторого увеличения затрат, но при этом эффективность дополнительных затрат крайне велика и составляет 292 тыс. руб./дополнительный год жизни и 104 тыс. руб./дополнительно предотвращенный летальный исход (при горизонте 2 года).

Таким образом, алгоритм «Замена» не может быть рекомендован для применения в клинической практике в РФ.

Анализ чувствительности результатов к изменению параметров моделирования продемонстрировал их достаточно высокую надежность. Так, величина коэффициента эффективности дополнительных затрат на добавление Gene Xpert MTB/RIF к обычной практике при повышении заболеваемости ТБ до 17,8% , изменении стоимости Gene Xpert MTB/RIF на 50%, учете данных реальной практики не превышает границ экономической целесообразности. При этом увеличение заболеваемости ТБ и снижение затрат на Gene Xpert MTB/RIF влекут за собой повышение экономической эффективности данного метода диагностики (рис. 5,6).

5 &

Рисунок 5. - КЭЗ, когорта СЭ4+ лимфоцитов <200 кл/мкл, "Дополнение" / "Базовый", тыс. руб. / дополнительно предотвращенный летальный исход

Рисунок 6. - КЭЗ, когорта С04+ лимфоцитов 200-499 кл/мкл, "Дополнение" / "Базовый", тыс. руб. / предотвращенный летальный исход

Таблица 7. - Эффективность дополнительных затрат на добавление Gene Xpert MTB/RIF к базовому алгоритму диагностики туберкулёза у пациентов с ВИЧ-инфекцией (когорты 1000 человек, горизонт 2 года)

Уровень С04+ли мфо-цитов, кл/мкл Кол- во пациентов с ТБ в когорте, п Кол-во дополнительно выявленных пациентов с ТБ в когорте, п Дополнительная про-должи-тель-ность жизни, лет Кол-во дополнительно эффективно пролеченных, п Кол-во дополнительно предотвращенных летальных исходов, п Коэффициент «затраты/ эффективность», тыс. руб. /доп. выявленного пациента Коэффициент «затраты/ эффективность», тыс. руб./ доп. эффект, пролеченного Коэффициент «затраты/ эффективность», тыс. руб./ доп. предотвращ. летальный исход Коэффициент «затраты/ эффективность», тыс. руб./ до-полн. год жизни

<200 97 8 0,011 4 3 308 712 748 226

200-499 31 0 0,001 3 3 - 977 1001 2753

=>500 15 0 0,0003 0 0 - - 6972 16667

Несвоевременно диагностированный туберкулёз и диагностические потери могут стать причиной дальнейшего распространения туберкулеза в популяции, поэтому важно было оценить влияние возможной трансмиссии М. tuberculosis вследствие диагностических пропусков на клинические и фармакоэкономические показатели различных диагностических алгоритмов. Анализ был проведен для когорты с уровнем CD4+ лимфоцитов <200 кл/мкл , так как диагностические потери в ней возможны при использовании любого диагностического алгоритма, а в остальных - только в рамках алгоритма «Замена». Показано, что фармакоэкономические характеристики анализируемых вмешательств изменяются при учете трансмиссии М. tuberculosis в популяции незначительно в связи с малым количеством предполагаемых контактов в данной когорте. При этом затраты на 1 дополнительно предотвращенный летальный исход в рамках алгоритма «Дополнение» несколько уменьшатся по сравнению с базовым вариантом (с 748 до 717 тыс. руб.).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основные итоги диссертационной работы сводятся к следующим основным положениям:

1. Оценка прямых медицинских затрат на лечение ТБ у ВИЧ-инфицированных пациентов в специализированном стационаре выявила наличие существенных различий в затратах на лечение между группами пациентов с разным уровнем CD4+ лимфоцитов. Затраты на терапию в группе с уровнем CD4+ лимфоцитов < 200 кл/мкл в 4,5 раза превышают затраты на терапию в группе с уровнем CD4+ лимфоцитов 200-499 кл/мкл и в 6 раз - в группе с уровнем CD4+ лимфоцитов > 500 кл/мкл.

2. Добавление метода Gene Xpert MTB/RIF к стандартному алгоритму поиска ТБ у пациентов с ВИЧ обеспечивает увеличение количества выявленных пациентов с ТБ в когорте с уровнем CD4+ лимфоцитов <200 кл/мкл на 8,6% (8,2 случаев дополнительно в расчете на 1000 пациентов с ВИЧ). В когортах с уровнем CD4+ лимфоцитов 200-499 и >500 кл/мкл увеличения количества выявленных случаев заболевания ТБ не происходит, но во всех когортах добавление метода Gene Xpert MTB/RIF позволяет назначить терапию с учетом чувствительности М. tuberculosis к противотуберкулезным препаратам.

3. Добавление метода Gene Xpert MTB/RIF в когортах с уровнем CD4+ лимфоцитов < 200 и 200-499 кл/мкл обеспечивает предотвращение 3 летальных исходов на 1000 пациентов с ВИЧ в течение 2-х лет по сравнению с базовым вариантом диагностики. В когорте с уровнем CD4+ лимфоцитов >500 кл/мкл клинические преимущества добавления метода Gene Xpert MTB/RIF к базовому алгоритму минимальны (3 предотвращенных летальных исхода на 10000 пациентов с ВИЧ). Полная замена стандартного алгоритма диагностики ТБ диагностическим методом Gene Xpert MTB/RIF приводит к значительным диагностическим потерям и является клинически нецелесообразной.

4. Анализ эффективности затрат на различные диагностические алгоритмы выявления ТБ среди ВИЧ-инфицированной популяции в каждой когорте показал, что

• эффективность дополнительных затрат на добавление метода Gene Xpert MTB/RIF к базовому алгоритму для поиска ТБ у пациентов с ВИЧ является приемлемой для российского здравоохранения у пациентов с уровнем CD4+ лимфоцитов < 500 кл/мкл;

• при повышении заболеваемости ТБ в популяции пациентов с ВИЧ и уменьшении стоимости Gene Xpert MTB/RIF экономическая целесообразность добавления данного метода к базовому варианту диагностики повышается;

• полная замена стандартного алгоритма диагностики ТБ диагностическим методом Gene Xpert MTB/RIF является экономически нецелесообразной.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шумлянская, В. Е. ВИЧ-инфекция, общество и биоэтика. / В.Е. Шумлян-ская//ВИЧ - инфекция и иммуносупрессии.-2013.-Т. 5, №4.-С. 90-95.*

2. Шумлянская, В. Е. Структура затрат на терапию впервые выявленного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов / В.Е. Шумлянская // Сборник материалов I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации», С.-Петербург, 20.11.2013. — Спб.: Изд-во СПХФА, 2013.-С. 78.

3. Шумлянская, В. Е. Структура затрат на терапию туберкулеза у впервые выявленных пациентов с ВИЧ-инфекцией / В.Е. Шумлянская // Тезисы II Конгресса Национальной ассоциации фтизиатров, С.-Петербург, 28.-30.11.2013. -Спб., 2013. - С. 202.

4. Analysis of drug consumption for treatment of newly diagnosed patients with tuberculosis and HIV in Russian Federation / Shumlyanskaya V.E.// Сборник тезисов: Медична наука та медична практика в Украпп: проблеми розвитку та взаэмодн, Одеса, 8-9.10.2013. - Одеса: ГО «ГОвденна фундащя медицини», 2013. - С. 45.

5. Шумлянская, В. Е. Эффективность затрат на различные подходы к диагностике туберкулёза у ВИЧ-инфицированных/ В. Е. Шумлянская, А. В. Рудакова // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. -2014. - № 5. -С. 21 -28.

6. Шумлянская, В. Е. Эффективность затрат на различные варианты диагностики туберкулёза у пациентов с ВИЧ-инфекцией/ В. Е. Шумлянская, А. В. Рудакова// Журнал Инфектологии. - 2014. - Т. 6, № 4. - С. 73 - 81.*

7. Шумлянская, В. Е. Фармакоэкономические аспекты диагностики туберкулёза у ВИЧ-инфицированных пациентов с использованием Gene Xpert MTB/RIF"/ В. Е. Шумлянская, А. В. Рудакова // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2014. -Т. 6, №4.-С. 51-57.*

8. Шумлянская, В.Е. Эффективность затрат на различные подходы к диагностике туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией / В. Е. Шумлянская // Сборник

тезисов IV Конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии, Москва,12-13.05.2014-М.: ЕЕСААС, 2014.-С. 276.

9. Шумлянская, В. Е. Эффективность затрат на различные алгоритмы диагностики туберкулеза у пациентов с ВИЧ - инфекцией / В.Е. Шумлянская // Сборник тезисов III Конгресса Национальной ассоциации фтизиатров, С.-Петербург, 2729.11.2014. - Спб., 2014. - С. 212.

10. Shumlyanskaya, V.The cost - effectiveness of different scenarios of detecting ТВ between HIV-infected people depending on CD4+ count / Shumlyanskaya V. // ISPOR 17 th Annual European Congress Research Abstracts, 8-12 November, 2014. -Amsterdam, The Netherlands, 2014. - A. 677

Примечания: *Статьи, опубликованные в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.

Подписано в печать 16.10.2015г. Формат А5, цифровая печать Тираж 120 экз.

Отпечатано в ЦОП «Копировальный Центр Василеостровский» Россия, Санкт-Петербург, В.О., 6-линия, д.29. тел. 702-80-90, факс: 328-61-84 e-mail: vs@copy.spb.rn