Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Фармакоэномические аспекты антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии

На правах рукописи

Литвинова Татьяна Ивановна

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ АБСЦЕДИРУЮЩЕЙ ПНЕВМОНИИ

14.00.43 - Пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Благовещенск - 2007

003174741

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Амурская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель заслуженный деятель науки РФ.

доктор медицинских наук, профессор ЛАНДЫШЕВ Юрий Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ПЕРЕЛЬМАН Юлий Михайлович кандидат медицинских наук, доцент ГЕОРГИЕВСКИЙ Николай Иннокентьевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение Дополнительного профессионального образования Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения Министерства здравоохранения Хабаровского края

Защита диссертации состоится «13» ноября 2007 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.003.01 при ГО У ВПО Амурская ГМА Росздрава (675000. г. Благовещенск, ул. Горького, 95)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Амурская ГМА Росздрава по адресу: 675000, г.Благовещенск, ул.Горького. 101

Автореферат разослан « 12» октября 2007г Ученый секретарь . У

диссертационного совета д. Нарышкина C.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы В последние годы отмечается тенденция к увеличению больных с гнойными деструктивными процессами в легких, к числу которых относится абсцедирующая пневмония (В К Гостищев, Ю К Харитонов, 2001) На абсцедирование пневмоний приходится 75,8 %, гнойно - деструктивный процесс переходит в хроническую форму у 11 - 40% больных, временная потеря трудоспособности регестрируется в 30—40% случаев, а стойкая инвалидизация - у 5,3 -23 % больных (Я Н Шойхет и соавт, 2000) Летальность при деструктивной пневмонии анаэробной этиологии составляет 25%, аэробной (Ш pneumoniae, St aureus) - несколько выше и достигает 28%, что определяет актуальность данной проблемы (JI Н Бисенков, 2003, А И Синопальников, 2004)

Бронхолегочные заболевания среди инфекционной патологии имеют ведущее значение в связи со значительной распространенностью, общему объему назначаемых препаратов и финансовым затратам на их приобретение, при этом более 30% антибиотиков используется при лечении болезней нижних отделов дыхательных путей При выборе препаратов следует также учитывать стоимость лечения и отдавать предпочтение экономически целесообразным схемам антибиотикотерапии

Несмотря на мощный арсенал антибактериальных средств, повсеместно отмечается рост заболеваемости пневмонией и ухудшение ее исходов Деструкция и абсцедирование существенно ухудшают прогноз заболевания (А И Синопальников, 2004) Актуальность этой проблемы определяется еще и тем, что в ближайшей перспективе не предвидется появление новых АБП, активных в отношении грамотрицательной флоры (В Б Белобородое, 2005) Выявление и профилактика бактериальной резистентности при данной патологии является одним из основных стратегических направлений оптимизации использования антибактериальных средств, улучшение прогноза заболевания и экономии средств бюджетов здравоохранения Проведение локального мониторирования антибиотикорезистентности абсцедирующей пневмонии позволит выявить приоритеты в закупке антибиотиков, улучшить прогноз заболевания и сократить расходы на приобритение малоэффективных препаратов Это определяет актуальность исследования распространенности резистентности и проведение фармакоэкономического анализа антибактериальной терапии

Цель исследования оптимизация антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии на основании данных антибиотикорезистентности и фармакоэкономического анализа методом «затраты/эффективность»

Задачи исследования

1 Изучить спектр возбудителей абсцедирующей пневмонии, и их чувствительность к антибиотикам

2 Определить распространенность продуцентов Р - лактамаз расширенного спектра среди Kl pneumonia

3 Провести сравнительную оценку клинической эффективности антибактериальной терапии цефоперазоном/сульбактамом, меропенемом и комбинированной антибактериальной терапии

4 На основании полученных результатов клинико - микробиологического исследования разработать алгоритм рациональной антибактериальной терапии с учетом факторов риска продукции БЛРС

5 Оценить прямые медицинские затраты антибактериальной терапии

6 Провести фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии цефоперазоном/сульбактамом, меропенемом и комбинированной антибактериальной терапией методом «затраты/эффективность»

Научная новизна работы

Впервые в Амурской области проведено исследование этиологической структуры и антимикробной резистентности возбудителей абсцедирующей пневмонии с определением распространенности штаммов, продуцирующих (3 -лактамазы расширенного спектра среди Kl pneumonia

Установлено ведущее значение в этиологии абсцедирующей пневмонии Kl pneumonia - 49,4%, при этом штаммы Kl pneumonia, продуцирующие Р -лактамазы расширенного спектра составляют 31, 8%

На основании результатов исследования составлен алгоритм рациональной антибактериальной терапии с учетом факторов риска продукции р - лактамазы расширенного спектра среди Kl pneumonia

Проведенный фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии методом «затраты/эффективность» свидетельствует о том, что назначение цефоперазона/сульбактама больным абсцедирующей пневмонией с факторами риска продукции штаммами Kl pneumonia Р - лактамаз расширенного спектра, привело к улучшению исхода заболевания 86,4 % больных выписаны с выздоровлением и 13,6% с клиническим выздоровлением, сокращению сроков госпитализации в среднем на 11,3 дня и уменьшению стоимости пребывания больного в стационаре в 1,7 раза

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования, установлена целесообразность определения р - лактамаз расширенного спектра у всех выделенных штаммов Kl pneumonia при абсцедирующей пневмонии На основании полученных данных, предложен алгоритм антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии с учетом факторов риска продукции БЛРС, использование когторого позволило улучшить течение и прогноз данного заболевания

Показано значение фармакоэкономического анализа для оптимизации антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии

Основные положения, выносимые на защиту

1 Kl pneumonia и анаэробы являются одними из основных возбудителей абсцедирующей пневмонии

2 Штаммы Kl pneumonia, вызывающие абсцедирующую пневмонию, характеризуются высокой активностью продукции БЛРС

3 Выбор антибактериальной терапии при абсцедирующей пневмонии необходимо осуществлять с учетом факторов риска продукции БЛРС, согласно локальным данным о распространенности штаммов Kl pneumonia, продуцирующих р - лактамазы расширенного спектра

4 Результы проведенного фармакоэкономического исследования и данные антибиотикорезистентности показали, что защищенный цефалоспорин III поколения (цефоперазона/сульбактам) при абсцедирующей пневмонии является максимально клинически эффективным и экономически целесообразным антибиотиком при данной патологии

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику в специализированных отделениях пульмонологическом, торакальной хирургии, реанимации и интенсивной терапии Амурской областной клинической больницы Материалы исследования используются при проведении практических занятий и лекций со студентами, клиническими интернами и врачами, обучающимися на факультете повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Амурской государственной мадицинской академии

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровня на научно-практической конференции, посвященной 50-летию кафедры госпитальной терапии Амурской областной клинической больницы (Благовещенск, 2006), IV Международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2005), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), Амурском областном научном обществе терапевтов (Благовещенск, 2005, 2006), VII, VIII региональной межвузовской научно-практической конференции «Молодежь XXI века шаг в будущее» (Благовещенск, 2006, 2007)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка использованных источников, который включает 101 отечественных и 108 иностранных источника Работа иллюстрирована 19 таблицами, 19 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В работе обобщены результаты комплексного обследования 89 больных абсцедирующей пневмонией среднего и тяжелого течения, поступивших в пульмонологическое отделение Амурской областной клинической больницы за период 2004 - 2007 год Из них мужчины - 72 (80,9%), женщин - 17 (19,1%), в возрасте от 18 до 67 лет (средний возраст больных 43,65 ± 11,46 лет) Средняя длительность пребывания в стационаре составила 23 ± 6,95 дней В специализированное отделение больные были госпитализированы на 24,56 ± 12,87 сутки от начала заболевания

В зависимости от вида антибактериальной терапии (монотерапия или комбинированная АБТ), все больные были разделены на три группы

Первую группу (I) - составили 32 больных, получающих стартовую антибактериальную монотерапию цефоперазоном/сульбактамом в дозе 8 г/сут, внутривенно, в 2 введения с интервалом 12 часов Цефоперазон / сульбактам -уникальная комбинация ЦС III поколения цефоперазона с ингибитором бета-лактамаз сульбактамом, остается единственным ингибиторозащищенным бета-лактамным антибиотиком, сохраняющим активность в отношении БЛРС - продуцирующих штаммов

Вторая группа (II) состояла из 27 больных, получающих иннициальную антибактериальную монотерапию меропенемом, в дозе 3 г/сут, внутривенно в 3 введения с интервалом 8 часов Меропенем - антибиотик из группы карбапенемов, который наряду с цефоперазоном / сульбактамом проявляет высокую активность в отношении БЛРС

В третью группу (III) - контрольную, были включены 30 пациентов, получающих стандартную комбинированную антибактериальную терапию, принятую в лечебном учреждении при лечении абсцедирующей пневмонии комбинация антианаэробного антибиотика метронидазола или линкомицина с цефалоспоринами III поколения или с ципрофлоксацином, комбинация амоксициллина/клавулоната с амикацином

Комплексная диагностика заболеваний нижних дыхательных путей включала клинический осмотр, лабораторные исследования, рентгенологическое обследование органов грудной клетки, лечебно - диагностическую фибробронхоскопию трахеобронхиального дерева, бактериологическое исследование патологического

материала, полученного из мокроты, бронхиального смыва и из гнойной полости плевры или абсцесса Подавляющее число больных, как в основных, так и в контрольной группах поступили в специализированное отделение спустя значительное время с момента начала заболевания в среднем на 24,56 ± 12,87 сутки До поступления в специализированное отделение антибактериальную терапию получали 70 (78,7%) человек

При рентгенологическом исследовании поражение одной доли было выявлено у 73 (81,9%) из 89 больных, среди них поражение верхней доли - у 44 (49,4%) больных, средней - у 8 (8,9%), нижней — у 21 (23,6%) больных Поражение двух и более долей - у 16 (18,1%) из 89 больных В правом легком патологический процесс локализовался у 59 (66,3%) из 89 человек, в левом - у 27 (30,3%) из 89 человек, двустороннее поражение легких было у 3 (3,4%) больных Наши данные о частоте поражения легких подтверждают мнение большинства авторов о том, что преимущественно патологический процесс локализуется в верхней доле правого легкого

Критерии оценки степени тяжести больного внебольничной пневмонии, разработаная в 2003 году Всероссийским обществом пульмонологов, была использована нами при клинической характеристике больных Преобладали больные с тяжелым течением пневмонии - 50 (56,2%) человек (табл 1)

Таблица 1

Распределение больных абсцедирующей пневмонией по степени тяжести

Степень тяжести АП *Группы Всего

I II III

Средняя 15/46,9 13/48,1 11/36,7 39

Тяжелая 17/53,1 14/51,9 19/63,3 50

Всего 32 27 30 89

*Примечание - в числителе абсолютное число, в знаменателе - процент к числу больных в группе

Для определения состава микробной флоры в мокроте, бронхиальном смыве и содержимом из гнойных полостей выполнялось бактериологическое исследование клинического материала с последующим определением чувствительности выделенных штаммов к антибиотикам диско - диффузионным методом в соответствии с Методическими указаниями и стандартами по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам Определение продукции штаммами Kl pneumonia БЛРС проводилось йодометрическим методом

На заключительном этапе исследования выполнен фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии у пациентов, получающих цефоперазона/сульбактам (I), меропенем (II) и стандартную комбинированную антибактериальную терапию (III), который включал срвнительную оценку клинической эффективности, стоимости лечения и коэффициента затраты/эффективность В качестве показателя клинической эффективности АБТ оценивали процент выздоровленных больных (Ю Б Белоусов с соавт, 2000) При оценке клинической эффективности, полученной по результатам альтернативных стратегий лечения, мы так же воспользовались одним из вариантов оценки клинической эффективности - отношение шансов (odds ratio) Поскольку все больные находились в стационаре по поводу основного заболевания, прямые немедицинские затраты были приняты как одинаковые Непрямые затраты не входили в задачу нашего исследования, поэтому оценивались только прямые медицинские затраты Для оценки стоимости различных режимов антибактериальной терапии при подборе ценовых параметров использовались следующие источники ЦВ «Протек — 24» за февраль 2007, «Тарифы на медицинские услуги, предоставляемые взрослому населению в соответствии с программой ОМС по Амурской области» за 2005 —2006 и данные, предоставленные экономистами Амурской областной клинической больницы Оценка затрат антибактериальной терпии производилась из расчета среднесуточной дозы препаратов

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере Intel Pentium - IV с использованием программ Exel (Microsoft) и Statistica V 6 0 (StatSoft Inc, 1984 - 2001) Вычисления выполняли с использованием общепринятых методов параметрической и непараметрической статистики Использовались так же методы линейного корреляционного анализа (критерий

Спирмена (ге) и Пирсона), сравнение частот бинарного признака (критерий х2) Критический уровень достоверной нулевой статической гипотезы был принят 0,05

Результаты клинических исследований и их обсуждение

Для решения лечебно - тактических вопросов важное значение придавали этиологическим факторам - возбудителям абсцедирующей пневмонии Этиологическая структура абсцедирующей пневмонии существенно изменилась В настоящее время в этиологии заболевания ведущее место занимают ассоциации анаэробов и аэробов

С целью выявления этиологического агента абсцедирующей пневмонии исследовали 238 штамов (табл 2), выделенных из мокроты, бронхиального смыва и пунктатов из гнойных полостей (абсцессов и плевры)

Таблица 2

Микрофлора, выделенная от больных абсцедирующей пневмонией

Микроорганизмы Частота выделения в мокроте, n=89 Частота выделения в бронхиальном смыве, п=89 Частота выделения из пунктата гнойных полостей, п=89 Всего, п=89

Анаэробы: Peptostreptococcus Bacteroides - 27/30,3 16/17,9 43/48,3

- 12/13,5 8/8,9 20/20,5

Ааэробьг

S pneumoniae 58/65,1 4/4,5 62/69,7

KLpneumoniae 14/15,7 25/28,1 5/5,6 44/49,4

Neisseriae 27/30,3 1/1,1 28/31,5

P aerugmosae 1/1,1 14/15,7 4/4,5 19/21,3

St aureus 5/5,6 4/4,5 2/2,2 11/12,4

Продолжение таблицы 2

Другие 2/2.2 8/8,9 1/1,1 11/12,4

Всего штаммов 107 95 36 238

Примечание: *В числителе - абсолютное число штаммов, в знаменателе -процент к общему числу больных. В столбцах «частоты выделения» сумма превышает 100%, поскольку у части пациентов было выделено одновременно несколько патогенов При комплексном бактериологическом исследовании патологического материала установлено, что в исследуемых образцах всех случаях определялась Kl.pneumoniae что подтверждает ее клиническую значимость при абсцедирующей пневмонии (рис.1).

■ Анаэробы 0 Kl.pneumonia Я P.aeruginosae И Другие □ S.aureus HS.pneumonia

Бронхиальный смыв

Мокрота

Рисунок 1. Микробиологическая характеристика клинического материала больных абсцедирующей пневмонией Среди грамотрицательных возбудителей абсцедирующей пневмонии Kl.pneumoniae имеет ведущее значение в этиологии данного заболевания. При изучении чувствительности Kl.pneumoniae к антибактериальным препаратам (рис. 2), высокая чувствительность клебсиеллы сохранена к карбапенемам (меропенему) -90,9% и амикацину — 81.8%. Высокая резистентность Kl.pneumoniae отмечена к гентамицину, и составляет 90.9%. Чувствительность к ЦС III практически одинаковая

и варьирует от 65.9% к цефотаксиму, до 70.5% к цефоперазону и цефтазидиму. Важно отметить, что при выделении Kl.pneumoniae, устойчивой in vitro к одному из тестируемых ЦС III, следует ожидать, что и другие ЦС III поколения будут неэффективны (С.В.Яковлев, 2006).

Антибиотики

Ш Меропенем 0 Амикацин И Цефоперазон Ш Цефтазидим □ Цефотаксим И Ципрофлоксацин Н Гентамицин

Рисунок 2. Чувствительность Kl.pneumonia к антибактериальным препаратам

Полученные данные подтверждают возрастающую резистентность Kl.pneumoniae к цефалоспоринам III поколения. Анализируя факторы риска продукции БЛРС Kl.pneumoniae', предшествующая госпитализация больных и антибактериальная терапия цефалоспоринами, низкая активность ЦС 111 приназначении больным с абсцедирующей пневмонией, позволила предположить продукцию бета-лактамаз среди Kl.pneumoniae. При использовании иодометрического метода, продукция БЛРС была выявлена у 14 (31.8%) из 44 штаммов Kl.pneumoniae (рис. 3).

ИБЛРС (+) В БЛРС (-)

Рисунок 3. Продукция БЛРС штаммами Kl.pneumonia При сравнительном изучении чувствительности P.aeruginosae к антибиотикам с антисинегнойной активностью (рис. 4), наибольший уровень чувствительности отмечен к меропенему - 18 (94.7%) и цефтазидиму - 16 (84,2%) штаммов из 19 и амикацину - 73,7%. Наименьшая чувствительность отмечена у цефоперазона - 8 (42,1%). К гентамицину отмечается 100% резистентность P.aeruginosae.

Ж Меропенем

В Цефтазидим

□ Амнкацин

В Ципрофлоксацин

100

Антибиотики

□ Цефоперазон И Гентамицин

Рисунок 4. Чувствительность P.aeruginosae к антисинегнойным антибиотикам

При исследовании резистентности St.aureus, следует отметить, что из выделенных 11 штаммов к цефазолину и оксациллину было чувствительны 10 (90.9%) штаммов, что говорит о низкой вероятности присутствия в качестве возбудителя абсцедирующей пневмонии метициллинрезистентного стафилококка (MRSA).

Сравнительная активность антибиотиков в отношении St.pneumoniae показала,что наибольшая резистентность St.pneumoniae отмечается к ампициллину и линкомицину. Чувствительность к этим антибиотикам составляет 46,8% и 54,8% соответственно. Высокая чувствительность St.pneumoniae отмечена к левофлоксацину - 96,7%. цефуроксиму - 85.5% и азитромицину - 83,9%. К цефазолину и эритромицину чувствительность St.pneumoniae составляет 67,7% и 64,5% соответственно (рис. 5).

Антибиотики

■ Левофлоксацин Ш1 Цефуроксим И Азитромицин Ш Цефазолин □ Эритромицин И Линкомицин В Ампициллин

Рисунок 5. Чувствительность St.pneumoniae к антибактериальным препаратам у больных абсцедирующей пневмонией Таким образом, проведенные исследования этиологической структуры абсцедирующей пневмонии, изучение резистентности основных возбудителей АП к антибактериальным препаратам, показали, что ведущая роль в этиологии абсцедирующей пневмонии принадлежит анаэробам в ассоциации с различными микроорганизмами, из которых значительное место занимают грамотрицательные энтеробактерии {К!.pneumoniae), синегнойная палочка и стафиллококк. Продукция

БЛРС штаммами Kl pneumoniae выделена в 31,8% Наше исследование подтвердило мнение большинства авторов о том, что St pneumoniae в развитии деструкции легочной ткани отводится второстепенная роль Низкая активность ЦС III в отношении Kl pneumoniae, возросшая резистентность и степень продукции БЛРС, доказали необходимость применения у больных абсцедирующей пневмонией «защищенных» ЦС III и карбапенемов

В анализируемых группах, сопоставимых по возрастно - половому составу, тяжести течения, при оценке клинической эффективности антибактериальной терапии оценивались непосредственно клинические эффекты положительная динамика основных клинических симптомов (день клинического улучшения), лабораторных, эндоскопических данных, результаты динамического рентгенологического исследования легких, частота смены антибиотиков при неудачах лечения сравниваемыми схемами, побочные эффекты от проводимой АБТ и показатель длительности пребывания в стационаре при различных режимах АБТ В качестве наиболее адекватного показателя клинической эффективности АБТ был выбран процент выздоровленных больных Проведенные исследования установили, что при монотерапии риск развития побочных эффектов, в отличие от комбинированной АБТ, оказался меньше и переносимость препаратов была лучше, что не требовало назначения дополнительных лекарственных средств для устранения побочного действия антибиотика В анализируемых группах при оценке в динамике острофазовых показателей крови не выявлено достоверных различий При назначении АБП во всех группах отмечалась регрессия воспалительных показателей периферической крови и фибриногена Субъективно, больные I и II групп отмечали улучшение самочувствия в среднем на 4 - 6 сутки, в III группе на 7 - 10 сутки При сравнении длительности пребывания больных в стационаре, наименьший койко — день наблюдался у больных I и II групп 18 ± 1,94 и 16,04 ± 1,73 суток соответственно, по сравнению с III группой (29,33 ±6,19 дней) Одним из показателей эффективности антибактериальной терапии является частота смены антибиотиков в процессе лечения В нашем исследовании частота смены АБТ сравнивалась между I и II группами В результате у 15 больных (10 (31,2%) пациентов из I группы и 5 (18,5%) из второй) ввиду того, что им потребовалось сменить режим антибактериальной терапии, фармакоэкономический анализ не проводился

Анализ отношений шансов при оценке клинической эффективности альтернативных схем АБТ абсцедирующей пневмонии показал, что наибольшая вероятность выздоровления наступает у больных, получающих цефоперазона / сульбактам (ORi_3 ~ 0,23, р < 0,05), далее у больных II группы (Ж2_з ~ 0,43. При сравнении OR у больных I и II групп, ORi_2 ~ 0,53. В качестве наиболее адекватного показателя клинической эффективности антибактериальной терапии был выбран процент выздоровленных больных (рис. 6). Мы оценивали динамику развития совокупности основных клинических, эндоскопических и рентгенологических симптомов по принципу «есть — нет». При сравнении клинической эффективности у пациентов I и III групп, отмечается достоверно более высокий процент выздоровления и составляет в I группе 19 (86.4%) пациентов и в III - 18 (60,0%). Анализируя количество выздоровленных больных между II и III группами, во II группе выздоровление наступило у 17 (77,3%) пациентов, что достоверно выше, чем в I группе. В сравнении по указанному признаку пациентов I и II групп, у больных, получающих в качестве стартовой антибактериальной терапии цефоперазона/сульбактам, клиническая эффективность оказалась достоверно выше.

I группа II группа

□ Выздоровление

III группа р<0,05

И Клиническое улучшение

Рисунок 6. Клиническая эффективность у больных абсцедирующей пневмонией в зависимости от вида АБТ

Нами проведена корреляция между видом антибактериальной терапии и клинико - функциональными показателями больных абсцедирующей пневмонией.

Изучение влияния вида антибактериальной терапии на показатели клинической эффективности выявило наличие достоверности по всем представленным параметрам длительность пребывания в стационаре (г8 = - 0,6, р < 0,001), день клинического улучшения (г8 = - 0,59, р < 0,001), исход заболевания (г5 = 0,42, р < 0,001), данные рентгенологического исследования ОГК (г5 = - 0,29, р < 0,05) и побочное действие АБТ (г5 = -0,27, р< 0,05)

Основываясь на проведенных исследованиях состава микрофлоры, уровня и факторов риска резистентности, нами разработан алгоритм антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии, представлен на схеме 1

Схема 1

Алгоритм антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии с учетом факторов

риска продукции БЛРС

В основе алгоритма, определяющим принципиальные подходы к различным видам антибактериальной терапии, положены факторы риска продукции БЛРС одним из основных возбудителей абсцедирующей пневмонии - Kl pneumonia

Расходы на антибактериальные препараты весьма значительны, что определяет актуальность изучения эффективных схем лечения, отличающихся экономической рентабельностью Фармакоэкономический анализ позволяет оценить расходы на лечение и правильно определить приоритеты при закупке лекарственных средств, что значительно позволит сократить сроки пребывания больного в стационаре и уменьшить количество осложнений, тем самым улучшить прогноз заболевания

Результаты проведенного фармакоэкономического анализа прямых затрат и микробиологического исследования абсцедирующей пневмонии свидетельствуют несмотря на высокую разовую и суточную стоимость введения антибиотиков у больных, получающих цефоперазона / сульбактам и меропенем, средняя стоимость пребывания данных пациентов в 1,7 раза меньше, чем в III группе за счет уменьшения длительности пребывания больных в стационаре Наименьший коэффициент «затраты - эффективность» оказался в группе цефоперазона / сульбактам и составил 338,9 руб в расчете на 1 больного, при наибольшей клинической эффективности 86,4%, что говорит о наилучшем соотношении эффективности затрат Наши исследования подтвердили самую низкую резистентность возбудителей к меропенему, хорошую клиническую эффективность - 77,3% , самый короткий койко - день - 16,1 Однако высокая разовая и курсовая стоимость этого антибиотика, самый высокий коэффициент затратной эффективности - 874,9 руб на 1 больного, позволяет рекомендовать его тяжелым больным абсцедирующей пневмонией с целью предотвращения развития резистентности к карбапенемам

Таким образом, в соответствии с проведенными клинико -микробиологическими и фармакоэкономическими исследованиями, стартовая антибактериальная терапия больным абсцедирующей пневмонией среднего и тяжелого течения назначается из следующего перечня АБП с однонаправленным антимикробным действием, а именно монотерапия цефоперазоном/сульбактамом или меропенемом, или комбинированная антибактериальная терапия базовым антибиотиком (ципрофлоксацин, цефатоксим, цефоперазон, цефтазидим, амикацин) в сочетании с антианаэробными (линкомицин или метронидазол), как представлено на схеме 2 Тактика выбора антибактериальной терапии зависит от факторов риска продукции (3 - лактамаз расширенного спектра

Схема 2

Варианты начальной Эмпирической антибактериальной терапии абсцедирующей

пневмонии

Выводы

1 Этиологическим фактором в развитии абсцедирующей пневмонии является смешанная анаэробно - аэробная микрофлора Среди анаэробов преобладают Peptostreptoccocus - 48,3% и Bacteroid.es - 20,5%, среди аэробов ведущими являются Klрпеитота - 49,4%, Р aeruginosae- 21,3%, и St aureus - 12,4%, при этом St aureus в 90,9% случаев является оксациллин - чувствительным (MSSA)

2 Штаммы Kl рпеитота продуцируют ß - лактамазы расширенного спектра в 31, 8% Выявлена недостаточная клиническая эффективность цефалоспоринов при лечении абсцедирующей пневмонии, вызванной продуцентами БЛРС

3 Высокая чувствительность клебсиеллы сохранена к карбапенемам (меропенему) - 90,9% и амикацину - 81,8% Высокая резистентность Kl pneumoniae отмечена к гентамицину - 90,9% Чувствительность к ЦС III

поколения практически одинаковая и варьирует от 65,9% к цефотаксиму, до 70,5% к цефоперазону и цефтазидиму

4 Алгоритм антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии с учетом факторов риска продукции р - лактамазы расширенного спектра позволил улучшить исход заболевания 86,4% больных выписаны с выздоровлением, и сократить сроки пребывания в стационаре в среднем на 11,33 ± 4,95 дня

5 Фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии методом «затраты - эффективность» показал из изученных режимов антибактериальной терапии, по результатам коэффициента «затраты/эффективность», наиболее эффективным следует признать цефоперазона/сульбактам (CER=338,9 руб на 1 больного), использование которого уменьшает среднюю стоимость пребывания больных в стационаре в среднем на 1,7 раза

Практические рекомендации

1 У больных с абсцедирующей пневмонией более достоверные данные о характере микробного возбудителя можно получить по результатам исследования бронхиального смыва и/или пунктата из очага поражения

2 В связи с возрастающим ростом распространения БЛРС среди возбудителей абсцедирующей пневмонии - Kl pneumoniae, неоходимо все выделенные штаммы Kl pneumoniae исследовать на предмет продукции БЛРС

3 При назначении эмпирической антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии необходимо учитывать факторы, увеличивающие риск выявления штаммов, продуцирующих БЛРС К наиболее значимым факторам в практическом отношении относятся перевод пациентов из другого стационара, предшествующее лечение ЦС, катетеризация вены или мочевого пузыря и др

4 При невозможности определения БЛРС стандартными методами, при выделении энтеробактерий (прежде всего KL Pneumonia), устойчивых in vitro к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, следует ожидать, что и другие ЦС III будут неэффективны Сниженная

чувствительность in vitro хотя бы к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, является косвенным признаком продукции БЛРС

5 Препаратами выбора для лечения больных абсцедирующей пневмонией с установленными штаммами K1 pneumoniae, продуцирующих БЛРС, являются цефоперазона /сульбактам и карбапенемы (меропенем)

6 Рекомендовать использование разработанного алгоритма назначения антибактериальных препаратов больным абсцедирующей пневмонией

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лапшина, Я.Б. Влияние «антибактериального анамнеза» на чувствительность возбудителей / Я Б Лапшина, Т И Литвинова, М В Черных // Тезисы докладов научно - практической конференции «Клиническая фармакология на Дальнем Востоке» - Хабаровск, 2001 —С 121

2 Литвинова, Т. И Клиническое значение антибиотикорезистентности в лечении больных с внебольничными деструктивными заболеваниями легких / Т И Литвинова, М В Бабич, Е В Маркова // Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезней материалы областной научно - практической конференции терапевтов - Благовещенск, 2004 - С 57

3 Лысенко, ВА. Практическое значение исследования антибиотикорезистентности / В А Лысенко, Е В Орлова, Т И Литвинова, М В Бабич // Бюллетень физиологии и патологии дыхания - 2004 - № 18 -С 17

4 Лысенко, В.А. Оценка фармакоэкономической эффективности ступенчатой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у взрослых / В А Лысенко, Е В Орлова, Т И Литвинова, М В Бабич // XI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" тезисы докладов - М , 2004 -С 232

5 Бабич, М.В. ABC - анализ использования медикаментов в Амурской областной клинической больнице / М В Бабич, Ю С Ландышев, Т И Литвинова // Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезней материалы областной научно - практической конференции терапевтов - Благовещенск, 2004 -С 16-17

6 Бабич, М.В. Анализ антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в условиях стационара / М В Бабич, Ю С Ландышев, Е В Орлова, Т И Литвинова //Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезней материалы областной научно - практической конференции терапевтов - Благовещенск, 2004 - С 33-35

7 Литвинова,Т И., Фармакоэпидемиологический анализ антибиотикотерапии у больных с острыми инфекционными деструкциями легких / Т И Литвинова, В А Лысенко, ЕВ Орлова, М В Бабич, Е В Маркова // IV международный

конгресс «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» сборник резюме - Хабаровск, 2005 -С 144—145

8 Бабич, М.В., Анализ структуры возбудителей и эффективности терапии внебольничной пневмонии антибактериальными препаратами разных групп / М В Бабич, ЮСЛандышев, ЕВ Орлова, Т И Литвинова // IV международный конгресс «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» сборник резюме -Хабаровск, 2005 -С 17-18

9 Литвинова, Т. И. Опыт применения сульперазона в лечении инфекционных деструкций легких / Т И Литвинова // Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов материалы научно-практической конференции терапевтов, посвященной 50-летию кафедры госпитальной терапии АГМА -Благовещенск, 2006 - С 132-134

10 Литвинова, Т.И. Острые инфекционные деструкции легких клинико -микробиологическое обоснование выбора антибактериальной терапии / Т И Литвинова // "Молодежь XXI века шаг в будущее" тезисы докладов VII межвузовской региональной научно-практической конференции -Благовещенск, 2006 - С 54 -55

11 Литвинова, Т. И. Фармакоэкономические аспекты антибактериальной терапии деструктивной пневмонии / Т И Литвинова // Сибирский медицинский журнал -2007 — №4 —С 38-44

12 Литвинова, Т.И. Фармакоэкономический анализ стартовых режимов антибактериальной терапии при деструктивных пневмониях / Т И Литвинова // "Молодежь XXI века шаг в будущее" тезисы докладов VIII межвузовской региональной научно-практической конференции - Благовещенск, 2007 -С 38-39

24

Список сокращений

ААП - антианаэробные препараты

АБТ -антибактериальная терапия

АБП - антибактериальные препараты

АМКЛ - амоксициллина / клавулонат

АП - абсцедирующая пневмония

БЛРС - р-лактамазы расширенного спектра

ВП - внебольничная пневмония

ЛПУ - лечебно - профилактическое учереждение

ФБС - фибробронхоскопия

ФХ -фторхинолоны

ХНЗЛ - хронические неспецифические заболевания легких ЦРБ - центральная районная больница ЦС - цефалоспорины

МЯ8А - метициллин-(оксациллин) резистентный золотистый стафилококк М88А - метициллин-(оксациллин) чувствительный золотистый стафилококк Лабораторные показатели представлены в стандартных международных единицах

Лицензия ЛР 020427 от 25 04 1997 г Подписано к печати 10 09 2007 Формат 60x84 1/16 Уч - изд л - 1,0 Тираж 100 экз Заказ 108 675005 г Благовещенск, ул Политехническая, 86

В последние годы отмечается тенденция к увеличению больных с гнойными деструктивными процессами легких, к числу которых относится абсцедирующая пневмония (В.К. Гостищев, Ю.К. Харитонов, 2001). На абсцедирование пневмоний приходится 75,8 %; гнойно - деструктивный процесс переходит в хроническую форму у 11 - 40% больных; временная потеря трудоспособности регестрируется в 30-40% случаев, а стойкая инвалидизация - у 5,3 - 23 % больных (Я.Н.Шойхет и соавт., 2000). Летальность при деструктивной пневмонии анаэробной этиологии составляет 25%, аэробной (Kl.pneumoniae, St.aureus) - несколько выше и достигает 28%, что определяет актуальность данной проблемы (А.И.Синопальников, 2002; Л. Н. Бисенков, 2003).

Достичь полного излечения при абсцедирующей пневмонии без рациональной антибактериальной терапии практически невозможно. Важнейшей составной частью лечения таких больных является антибактериальная терапия. Ее адекватность и своевременное назначение определяет исход заболевания [56,67,104]. В настоящее время достоверно показано, что неадекватная антибиотикотерапия инфекций нижних дыхательных путей приводит к увеличению летальности, по сравнению с теми случаями, когда выбор антибактериального препарата соответствовал профилю резистентности возбудителя. В структуре этиологии абсцедирующей пневмонии частота выделения К1.pneumonia составляет 20 — 30%) (А.С.Макарян, 1999). Возрастающая резистентность Kl.pneumonia к антибиотикам представляет собой наиболее серьезную проблему антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей, вызванных данным возбудителем. Одним из основных клинически значимых механизмов антимикробной резистентности Kl.pneumonia является выработка (3 - лактамаз расширенного спектра [73, 77, 113]. Для рационального ирпользования антибактериальных препаратов при абсцедирующей пневмонии необходимы локальные данные о резистентности основных возбудителей. В то же время особенностями АБТ абсцедирующей пневмонии является нередкая длительность и высокая стоимость. Расходы клиник на лекарственные средства в среднем составляют 25% их бюджета, причем на долю антибактериальных препаратов приходится 50-60% [22,59,80]. Увеличение больных с антибиотикорезистентной микрофлорой диктует необходимость совершенствования методики лекарственной терапии. Немаловажным является изучение и экономических аспектов лечения пневмонии. Оценка стоимости и эффективности различных программ антимикробной химиотерапии является одним из важнейших подходов к снижению затрат на лекарственные средства и улучшению клинических исходов в пульмонологических отделениях [105,125].

Экономические показатели антибактериальной терапии стали привлекать к себе пристальное внимание относительно недавно, что вызвано постоянным ростом расходов на здравоохранение, хроническим денежным дефицитом, увеличением количества антибиотиков на рынке [1]. В последнее время в России и за рубежом публикуется большое количество фармакоэкономических исследований антибактериальных препаратов.

Экономический анализ терапии различных заболеваний в России только начинает внедряться. Стандартизация медицинских услуг, внедрение формулярной системы в здравоохранение и ЛПУ становятся одними из важнейших вопросов сегодняшнего дня [81,85]. Фармакоэкономический анализ позволяет найти методы улучшения медицинского обслуживания и достичь максимальной выгоды от имеющихся ресурсов путем оценки рентабельности различных программ лечения. Вышеизложенное определяет актуальность дальнейшего совершенствования антибактериальной терапии больных с абсцедирующими пневмониями и диктует необходимость проведения локального мониторинга резистентности основных возбудителей и фармакоэкономического исследования различных режимов антибактериальной терапии при данной патологии.

Цель исследования: оптимизация антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии на основании данных антибиотикорезистентности и фармакоэкономического анализа методом «затраты/эффективность».

Задачи исследования

1. Изучить спектр возбудителей абсцедирующей пневмонии, и их чувствительность к антибиотикам.

2. Определить распространенность продуцентов (3 — лактамаз расширенного спектра среди К1.рпеитота.

3. Провести сравнительную оценку клинической эффективности антибактериальной терапии цефоперазоном/сульбактамом, меропенемом и комбинированной антибактериальной терапии.

4. На основании полученных результатов клинико - микробиологических исследований разработать алгоритм рациональной антибактериальной терапии с учетом факторов риска продукции БЛРС.

5. Оценить прямые медицинские затраты антибактериальной терапии.

6. Провести фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии цефоперазоном/сульбактамом, меропенемом и комбинированной антибактериальной терапией с помощью метода «затраты/эффективность».

Научная новизна работы Впервые в Амурской области проведено исследование антимикробной резистентности возбудителей абсцедирующей пневмонии с определением распространенности штаммов, продуцирующих - лактамазы расширенного спектра среди Ш.рпеитота.

По результатам проведенных исследований разработан алгоритм рациональной антибактериальной терапии с учетом факторов риска продукции (3 — лактамазы расширенного спектра среди Ш.рпеитота. Проведен фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии методом «затраты/эффективность».

Практическая значимость работы Полученные в ходе исследования клинико - микробиологические данные о структуре возбудителей абсцедирующей пневмонии и резистентности их к антибиотикам, факторов риска развития штаммов, продуцирующих (3 - лактамазы расширенного спектра, позволят обосновать внедрение в клиническую практику обязательное тестирование всех штаммов Ш.рпеитота на предмет продукции БЛРС, что позволит своевременно назначать адекватную антибактериальную терапию или провести ее коррекцию в процессе лечения, тем самым улучшить прогноз и исходы заболевания. Фармакоэкономический анализ позволяет оценить соотношение клинической эффективности и расходов на лечение, выбрать оптимальную схему терапии, что уменьшит длительность пребывания больного в стационаре, и, тем самым, сократит стоимость лечения больного.

Основные положения, выносимые на защиту

1 Ш.рпеитота и анаэробы являются одними из основных возбудителей абсцедирующей пневмонии.

2 Выбор антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии необходимо осуществлять с учетом факторов риска продукции БЛРС и согласно современным данным о распространенности штаммов Ш.рпеитота, продуцирующих (3 - лактамазы расширенного спектра.

3 Результы проведенного фармакоэкономического исследования и данные антибиотикорезистентности при абсцедирующей пневмонии позволяют сделать заключение о том, что ингибитор-защищенный цефалоспорин III поколения (цефоперазона / сульбактам) является максимально клинически эффективным и экономически выгодным антибиотиком при данной патологии.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику работы специализированных отделений: пульмонологического и торакального Амурской областной клинической больницы и терапевтических отделений центральных районных больниц. Материалы исследования используются при проведении практических занятий и лекций для студентов, клинических интернов и врачей, обучающихся на факультете повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Амурской государственной медицинской академии.

Апробация работы Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровня: на научно-практической конференции, посвященной 50-летию кафедры госпитальной терапии Амурской государственной медицинской академии (Благовещенск, 2006); IV Международном конгрессе «Доказательная медицина — основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2005); XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004); Амурском областном научном обществе терапевтов (Благовещенск, 2005; 2006); VII, VIII региональной межвузовской научно-практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2006; 2007).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы,

Выводы

1. Этиологическим фактором в развитии абсцедирующей пневмонии является смешанная анаэробно - аэробная микрофлора. Среди анаэробов преобладают Peptostreptoccocus - 48,3% и Bacteroides -20,5%, среди аэробов ведущими являются Kl.pneumonia — 49,4%, Р. aeruginosae- 21,3%, и St.aureus - 12,4%, при этом St.aureus в 90,9% случаев является оксациллинчувствительным (MSSA).

2. Штаммы Kl.pneumonia продуцируют (3 - лактамазы расширенного спектра (31, 8%). Выявлена недостаточная клиническая эффективность цефалоспоринов при лечении абсцедирующей пневмонии, вызванной продуцентами БЛРС.

3. Высокая чувствительность клебсиеллы сохранена к карбапенемам (меропенему) - 90,9% и амикацину - 81,8%. Высокая резистентность Kl.pneumoniae отмечена к гентамицину — 90,9%. Чувствительность к ЦС III поколения практически одинаковая и варьирует от 65,9% к цефотаксиму, до 70,5% к цефоперазону и цефтазидиму.

4. Алгоритм антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии с учетом факторов риска продукции (3 - лактамазы расширенного спектра позволяет улучшить исход заболевания и уменьшить сроки пребывания больных в стационаре в среднем на 11,33 ± 4,95 суток.

5. По результатам коэффициента «затраты/эффективность» - CER = 338,9 руб на 1 больного, наиболее предпочтительным следует признать цефоперазона/сульбактам, уменьшающий стоимость пребывания больных в стационаре в среднем в 1,7 раза.

Практические рекомендации

1. Для получения более достоверных данных о характере микробного возбудителя у больных с абсцедирующей пневмонией необходимо исследовать бронхиальный смыв и/или пунктата из очага поражения.

2. В связи с возрастающим ростом распространения БИРС среди возбудителей абсцедирующей пневмонии - Kl.pneumoniae, неоходимо все выделенные штаммы Kl.pneumoniae исследовать на предмет продукции БЛРС.

3. При назначении эмпирической антибактериальной терапии абсцедирующей пневмонии необходимо учитывать факторы, увеличивающие риск выявления штаммов, продуцирующих БЛРС. К наиболее значимым факторам в практическом отношении относятся: перевод пациентов из другого стационара, предшествующее лечение ЦС, катетеризация вены или мочевого пузыря и др.

4. При невозможности определения БЛРС стандартными методами, при выделении энтеробактерий (прежде всего KL. Pneumonia), устойчивых in vitro к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, следует ожидать, что и другие ЦС III будут неэффективны. Сниженная чувствительность in vitro хотя бы к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, является косвенным признаком продукции БЛРС.

5. Препаратами выбора для лечения больных абсцедирующей пневмонией с установленными штаммами Kl.pneumoniae, продуцирующих БЛРС, являются цефоперазона /сульбактам и карбапенемы (меропенем ).

6. Рекомендовать использование разработанного лечебного алгоритма и фармакоэкономический анализ антибактериальных препаратов не только в специализированных пульмонологических и торакальных отделениях, но и в общетерапевтических клиниках, а так же при формировании формулярных перечней стационаров.