Фармакодинамическая оптимизация антибактериальной терапии шигеллезов

Иванов, Алексей Сергеевич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакодинамическая оптимизация антибактериальной терапии шигеллезов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Иванов, Алексей Сергеевич Смоленск 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакодинамическая оптимизация антибактериальной терапии шигеллезов

На правах рукописи

ИВАНОВ Алексей Сергеевич

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ШИГЕЛЛЕЗОВ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 2004

Работа выполнена в Смоленской государственной медицинской академии.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор Страчунский Леонид Соломонович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Акимкин Василий Геннадьевич Доктор медицинских наук, профессор Ушкалова Елена Андреевна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Волгоградский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится "/2. ' Ла/иТо 2004 г. в /4 часов на заседании диссертационного совета Д 208.097.02 Смоленской государственной медицинской академии (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан "« 40

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Яйленко А. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Диарейные заболевания широко распространены в мире и ежегодно приводят к смерти почти 4 млн. человек (M.J.G. Farthing, 2000). Одним из ведущих кишечных инфекций по прежнему остается • шигеллез, который является причиной смерти около 1,1 млн. пациентов ежегодно, более двух третей из которых - это дети до 10 лет (М.М. Navia et al., 1996, K.L. Kotloff et al., 1999). В целом; в мире ежегодно регистрируется почти 165 млн. случаев шигеллезов, причем в 70% случаев заболевают дети младше 5 лет (K.L Kotloff et al., 1999). В развитых странах заболеваемость шигеллезом составляет несколько случаев, иногда, за счет эпидемических вспышек, до 10-13 на 100 000 населения (M.L. Replogle et al., 2000, L.A. Lee et al., 1991, G.T. Keush et al., 1991). В России заболеваемость шигеллезами, несмотря на явную тенденцию к снижению, остается на высоком уровне, составив 55,7 случая на 100 тыс. населения в 2002 г. (ФЦ ГСЭН МЗ РФ, 2003).

Выбор препаратов для антибактериальной терапии может осуществляться на основе различных параметров: токсичности, стоимости, удобства применения у пациента. Однако, наиболее важным критерием являются фармакодинамические характеристики антибиотиков, описывающие их действие на микроорганизмы, а также изменение их активности в зависимости от механизмов резистентности (W.A. Craig et al., 1998, J.W. Mouton, 2002). Изучение этих характеристик является основой для прогнозирования клинического эффекта антибиотиков и используется не только для назначения антибиотика у конкретного пациента, но и для обоснования эмпирической антибактериальной терапии (LK. Pickering et al.,1998).

Цель исследования

Разработать рекомендации по оптимизации антибактериальной терапии шигеллезов исходя из фармакодинамических параметров антибиотиков и анализа рекомендаций последних лет.

Задачи исследования.

1. Определить видовую структуру возбудителей шигеллезов в западных регионах России.

2. Оценить фармакодинамическую активность антибактериальных препаратов в отношении превалирующих видов шигелл.

3. Установить характер полирезистентности V различныХ-Видов-шигелл.

4. Охарактеризовать территориальные рг з.

5. Выявить изменения резистентное™ шигелл в период роста заболеваемости шигеллезами.

6. Оценить соответствие рекомендаций по лечению шигеллезов современному уровню антибиотикорезистентности шигелл.

Научная новизна исследования!

Впервые:

- проведено многоцентровое исследование видовой структуры возбудителей шигеллезов и их чувствительности к антибактериальным препаратам в западных регионах России с использованием современной стандартизированной методологии;

- установлены закономерности изменения резистентное™ шигелл в период эпидемического подъема заболеваемости шигеллезами;

- показано, что применение ампициллина, ко-тримоксазола, тетрациклинов, хло-рамфеникола для ан™бактериальной терапии шигеллезов в России необоснованно с фармакодинамической точки зрения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Традиционно рекомендуемые атгшикробные препараты - ампициллин, ко-тримоксазол, тетрациклины и хлорамфеникол характеризуются низкой фармакодинамической аетивностью в отношении S. Авхпвп и S. эоппв1, циркулирующих в западных регионах России.

2. Современный уровень резистентное™ шигелл к антимикробным препаратам требует пересмотра существующих рекомендаций по антобактериапьной терапии шигеллезов.

Внедрение результатов работы в практику

Праюические рекомендации, разработанные в диссертации, используются в работе инфекционных клиник г. Смоленска и Смоленской области и микробиологической лаборатории Центра Госсанэпиднадзора по Смоленской области. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной-медицинской академии (СГМА), на семинарах Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ).

Материалы диссертации, использованы при подготовке методического пособия для врачей по.антибактериальной терапии шигеллезов у детей, утвержденные Минздравом РФ.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на научно-практической конференции регионального отделения МАКМАХ «Современные аспекты этиологии, эпидемиологии, клиники, антибиотикорезистентности, антибактериальной терапии шигелле-зов (Смоленск, 2002); 3 Европейском конгрессе по химиотерапии (Мадрид, Испания, 2000); VII Междунарордной конференции по клинической фармакологии и терапии и IV Конгрессе европейских ассоциаций по клинической фармакологии и терапии (СРТ-2000) (Флоренция, Италия, 2000); 40 Межнаучной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Торонто, Канада, 2000); на конференции Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) "Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге XXI века" (Москва, 2001); на юбилейной научно-практической конференции «Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе. Клинико-лабораторное обеспечение инфектологии», посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2003).

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, из них 2 - в зарубежной печати.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 174 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, результатов и обсуждения полученных данных, заключения, выводов и научно-практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 31 рисунком. Список литературы состоит из 233 источников, из них 49 отечественных и 184 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Изучение фармакодинамических параметров было проведено путем определения чувствительности шигелл методом серийных разведений в агаре к 9 антибактериальным препаратам: ампициллину (А), ампициллину/сульбактаму (AMS), цефотаксиму (СТХ), налидиксовой кислоте (NAL), ципрофлоксацину (CIP), нор-флоксацину (NOR), ко-тримоксазолу (SXT), тетрациклину (ТЕХ), хлорамфениколу (CHL).

В работе были использованы клинические штаммы Shigella spp., выделенные в 1998-2000 гг. из фекалий пациентов, поступивших в инфекционные клиники Брянска, Москвы (Клиника инфекционных болезней РГМУ), Санкт-Петербурга (НИИ дет-

ских инфекций) и Смоленска (Клиника инфекционных болезней МЛПУ «КБ №1», Центральные районные больницы), с клиническими признаками «инвазивной» диареи. Из Брянска и Смоленской области штаммы поступали централизованно, через Центры Госсанэпиднадзора соответствующих территориальных субъектов. Не включались в исследование повторные культуры микроорганизмов и штаммы от пациентов из установленных эпидемических очагов.

Штаммы были идентифицированы до вида в местных лабораториях, после чего направлялись в центральную лабораторию на базе Центра Госсанэпиднадзора по Смоленской области, где формировался банк исследуемых штаммов. Штаммы хранили в 30% бульоне с глицерином и добавлением крови при -70°С. Реиден-тификация включала подтверждение вида и серологического типа Shigella spp. с помощью типовых и групповых специфических антисывороток (С.-Петербургский НИИ вакцин и сывороток, Россия) в реакции слайд-агглютинации на предметных стеклах.

Определение чувствительности методом серийных разведений в агаре с использованием среды Мюллера-Хинтон (BBL, США) и интерпретация результатов определения чувствительности проводились в соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам (NCCLS, США, 2001 г.). Контроль качества определения чувствительности к антибиотикам осуществлялся с использованием контрольных штаммов Е coli АТСС® 25922 и Е. coli АТСС® 35218.

Статистический анализ проводили с помощью компьютерной программы Microsoft Excel для Windows 98 и прикладного пакета SAS (версия 6.12.). Первичной переменной, полученной в ходе определения чувствительности исследуемых штаммов, была минимальная подавляющая концентрация (МПК), за которую принималась наименьшая концентрация антибиотика (в твердой питательной среде), при которой отсутствовал видимый рост микроорганизмов, в соответствующей точке инокуляции штамма.

Содержанием описательной статистики было определение частот и процентов для следующих качественных показателей: структура исследованных возбудителей, частота чувствительных/умереннорезистентных/резистентных штаммов к каждому из антибиотиков, частота феномена полирезистентности, структура фенотипов резистентности, которые определялись для общей выборки и выборки по центрам и по видам выделенных микроорганизмов. При анализе качественных показателей резистентности умереннорезистентные штаммы относили к группе рези-

стентных. Относительные величины показателей резистентности оценивались в точном тесте распределения Фишера, с расчетом двустороннего критерия Фишера (р). Уровнем значимости различий в данных тестах был принят 0,05.

Анализ отечественных рекомендаций по лечению шигеллезов

В анализ были включены материалы, опубликованные в 1997-2003 гг. в монографиях, сборниках, периодической печати и Интернете, затрагивавшие вопрос антибактериальной терапии шигеллезов. Проводили ручной и автоматизированный поиск в русскоязычном секторе Интернет (www.yandex.ru и www.google.com).

Для представления результатов поиска была разработана специальная таблица, в соответствии со структурой которой однотипные данные из различных источников группировались с указанием года издания, авторов, источника,* возрастного контингента пациентов и рекомендуемых схем и препаратов для эмпирической антибактериальной терапии шигеллезов.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследуемые микроорганизмы. За период с 1998 по 2000 гг. было собрано 454 фекальные культуры, выделенные у пациентов с клиническими симптомами шигеллеза при поступлении в лечебные учреждения. 38,8% штаммов (176) относились к виду Б. Авхпвп и 61,2% штаммов (278) - к виду Б. воппв1 (табл. 1). Основное количество штаммов - 84,4% (383) - было собрано в 1999-2000 гг., однако соотношение видов шигелл претерпело определенные изменения в сравнении с 1998 г. В этот период Б. Авхпвп составляли 57,7% в структуре выборки, тогда как в 19992000 гг. из 383 штаммов 64,8% были Б. эоппв1.

Увеличение количества выделяемых штаммов шигелл в период наивысшего эпидемического подъема заболеваемости шигеллезами в 1999-2000 гг. сопровождалось увеличением доли Б. воппв1 в структуре возбудителей.

Среди Б. Авхпвп в 85,8% случаев выделялись штаммы, относившиеся по своим серологическим свойствам к типу 2а, и значительно реже встречались ши-геллы серотипа За (8,0%) (табл. 2). Штаммы, относящиеся к редко встречающимся серологическим типам, составили суммарно в структуре 6,1%. Отдельные, редкие серологические типы были выявлены при увеличении количества выделяемых штаммов в 1999-2000 гг. более чем в 5 раз, при этом' абсолютное количество штаммов Б. Авхпвп в указанный период увеличилось более чем в 3 раза (табл. 1, 2).

Таблица 1. Видовая структура вьщеленных штаммов шигелл, п {%)

Вид Структура 1998 г. 1999-2000 гг.

S. flexneri 176(38,8} 41 (57,7) 135(35,2)

S. sonnel 278(61,2) 30 (42.3) 248 (64,8)

Всего 454 (100) 71 (15,6) 383 (84,4)

В структуре анализируемой выборки штаммы из Смоленска, Брянска, Санкт-Петербурга и Москвы составили, соответственно, 61,9%, 17,2%, 11% и 9,9% (табл. 3). Из 278 штаммов S. sonnet наибольшее количество поступило в коллекцию из Смоленского региона и Брянска (69,1 и 23%, соответственно). Среди 176 штаммов S. fJexneriболее половины (50,6%) были выделены в Смоленском регионе.

Таблица 2. Распространенность серологических типов S. flexneri, п (%)

Серотип' Количество штаммов

1998 г. 1999-2000 гг. 1998-2000 гг.

2а 41 (100,0) 110(81,5) 151 (85,8)

За 0(-) 14(10,4) 14 (8.0)

3 0(-) 2(1,5) 2(1.1)

1Ь О(-) 2(1,5) 2(1.1)

4а О(-) 2(1,5) 2(1.1)

6 0(-) 2(1.5) 2(1.1)

Прочие О(-) 3 (2,2) 3(1.7)

Всего 41 (23,3) 135 (76,7) 176 (100,0)

Фармакодинамическая активность антибиотиков. Из 176 протестированных штаммов Б. Авхпвп большинство было устойчиво к ампициллину, ампицилли-ну/сульбактаму, хлорамфениколу, тетрациклину и ко-тримоксазолу: 96,1%, 95,5%, 95,5%, 98,3% и 92,1 %, соответственно (табл. 4).

Все штаммы были чувствительны к цефотаксиму, ципрофлоксацину и нор-флоксацину, один штамм оказался резистентным к налидиксовой кислоте.

Большинство штаммов Б. воппе1 было резистентно к ко-тримоксазолу и тетрациклину - 91,4 и 83,5%, соответственно. Резистентность шигелл этого вида к хлорамфениколу» ампициллину и ампициллину/сульбактаму была значительно ниже, составив 42,8, 26,6 и 25,2%, соответственно. Б. воппе1 были полностью чувствительны к цефотаксиму, налидиксовой кислоте и фторхинолонам.

Таблица 3. Происхождение исследуемых микроорганизмов, п (%)

Центр S. sonnei S. flexneri ■ Shigella spp.

Брянск 64 (23) 14(8) 78(17.2)

Москва 1 (0,3) 44 (25) " 45 (9,9)

Санкт-Петербург 21 (7,6) 29 (16,5) 50(11)

Смоленск 192(69,1) 89 (50,6) 281 (61,9)

Всего 278(61,2) 176(38,8) 454 (100,0)

Резистентность двух видов шигелл к антибиотикам характеризовалась значимыми различиями. Уровень резистентное™ S. flexneri и S. sonnet к ампициллину и ампициллину/сульбактаму различался более чем в 3 раза (р<0,05). Разница в резистентности к хлорамфениколу и тетрациклину была менее значительна, но также статистически значима (р<0,05).

Таблица 4. Резистентность к антибиотикам S. flexneri и S. sonnel, п (%)

Антибиотик S. flexneri (176) S. sonnei (278) . Р

Ампициллин 169 (96,1) 74 (26,6) <0.05

Ампициллин/сульбактам 168 (95,5) 70 (25,2) <0,05

Цефотаксим 0(-) О(-) -

Налидиксовая кислота 1(-) О(-) -

Норфлоксацин 0(-) О(-) -

Ципрофлоксацин 0(-) О(-) -

Хлорамфеникол 168(95,5) 119(42,8) <0,05

Тетрациклин 173(98,3) 232 (83,5) <0,05

Ко-тримоксазол 162(92,1) 254(91,4) НЗ*

* НЗ - не значимо;

Полученные результаты показали, что уровени резистентности ко всем антибиотикам колебались в зависимости от вида шигелл. Если более 95% штаммов S.flexneri были резистентны к аминопенициллинам (ампициллин, ампицил-лин/сульбактам), тетрациклину, хлорамфениколу и ко-тримоксазолу, то у S. sonnei доля резистентных к этим препаратам штаммов оказалась достоверно ниже.

Таким образом, S. sonnei были в целом менее резистентны к антимикробным препаратам, за исключением ко-тримоксазола, но резистентность к отдельным препаратам значительно колебалась. Клиническое значение данного факта, однако, не велико, поскольку в клинических условиях обычно требуется назначение эмпирической антибактериальной терапии еще до идентификации возбудителя.

Эпидемические колебания антимикробной резистентности. Чувствительность Б. Авхпвп к исследуемым препаратам не изменилась в период эпидемического подъема заболеваемости шигеллезами (табл. 5).

Таблица 5. Колебания резистентности шигелл Аехпеп и Э. §оппе'1, п (%)

Антибиотик 1998 г. 1999-2000 гг. Р

5. Пехпеп, п=41 в. вопле/, л=30 5. Аехпеп, п=135 5. £Олле/, п=248 Э. Пехпеп 3. волле/

Ампициллин 39 (95,1) 2(6,7) 130 (96,3) 72 (29,0) нз- <0,01

Ампициллин/ сульбакгам 39(95,1) 0(.) 129 (95,6) 70 (28,2) НЗ

Цефотаксим О(-) 0(-) 0(-) 0(-) - -

Налидиксовая к-та О(-) 0(-) Н-) О(-) - -

Норфлоксацин 0(-) 0(-) 0(-) О(-) - -

Ципрофлоксацин 0(-) 0(-) 0(-) 0(-) - -

Хлорамфеникол 40 (97,6) 22 (73,3) 128 (94,8) 97(39,1) НЗ <0,001

Тетрациклин 40 (97,6) 28 (93,3) 133(98,5) 204 (82,3) нз НЗ

Котримоксазол 40 (97,6) 29 (96,7) 122(90,4) 225 (90,7) НЗ НЗ

* НЗ - не значимы;

В период роста заболеваемости шигеллезами в 1999-2000 гг., сопровождавшегося повышением роли Б. эоппе1, был установлен значимый прирост резистентности этого вида к аминопенициллинам, в том числе ингибиторозащищенным. В этот период выявлено также достоверное снижение резистености Б воппе1 к хло-рамфениколу.

Фенотипы резистентности шигелл. Около половины исследуемых штаммов -43,8% - характеризовались фенотипом А, АМБ, БХТ, СН1_, ТЕТ, причем в 75,4% случаев это были Б. Лехпеп. Фенотипы БХТ, ТЕТ и БХТ, СН_, ТЕТ были выявлены в значительно меньшем числе случаев - у 20 и 14,3% штаммов. 95,6% штаммов с фенотипом БХТ, ТЕТ и 98,5% - с фенотипом БХТ, СН_, ТЕТ относились к Б. эоппе1. Прочие фенотипические разновидности встречались значительно реже, не превышая в структуре 7,3%.

Доминирующим у Б. Лехпеп являлся фенотип А, АМБ, БХТ, СН_, ТЕТ (85,2%). Со значительно меньшей частотой встречался фенотип А, АМБ, СН_, ТЕТ (7,4%) и некоторые другие (рис. 1).

Рис. 1. Фенотипы резистентности S. flexneri(n=176)

Для S. sonnei было характерно существенно большее разнообразие феноти-пических разновидностей по резистентности к антибиотикам (рис. 2). Более чем у 31 % штаммов был установлен фенотип SXT, ТЕГ; у 23% - фенотип SXT, CHL, ТЕТ и лишь у 17,6% - A, AMS, SXT, CHL, ТЕТ. Прочие фенотипы выявлялись редко.

23,0%

17,6%

31,3%

□ SXT.TET

SXT

а ТЕТ

Некоторые "Штаммы S. s0nnei^lб^^fЧуgсTвиTS^ЯЫвKOnBCем^,ИiîKЛ#Дуемым, препаратам №fT'CHL'TET □ A,sxt,CHL.TET , . ®прОЧ„в-.. ........

Рис. 2. Фенотипы резистентности S. sonnei (п=278)

Полирезистентность. Более 96% штаммов Б. flexпeri были одновременно резистентны к четырем и более антибиотикам (полирезистентность) (рис. 3). Напротив, среди Б. soппei полирезистентность была менее распространена и отмечалась только у 23,7% штаммов (р<0,001). Следовательно, Б. soппei действительно являлись менее резистентным к антибактериальным препаратам видом, в отличие от Б. flexпeri.

Региональные особенности резистентности шигелл. Как следует из таблицы 6, большинство штаммов Б. flexпeri, выделенных в Брянске, было резистентно к ампициллину, ампициллину/сульбактаму, тетрациклину, ко-тримоксазолу и хло-рамфениколу. В то же время, Б. soппei, выделенные в этом центре, были высоко резистентны только к тетрациклину (62,5%) и ко-тримоксазолу (75%) (табл. 7).

Все штаммы Б. flexпeri, выделенные в Москве, оказались резистентными к тетрациклину и ко-тримоксазолу и более 93% - к ампициллину, ампицилли-ну/сульбактаму и хлорамфениколу (табл. 6).

96,1%

S. flexneri S. sonnei

Рис. 3. Полирезистентность среди Shigella spp. в западных регионах России, %

Резистентность S. flexneri в Санкт-Петербурге к протестированным антибиотикам колебалась от 65,5% для ко-тримоксазола до 100% для аминопенициллинов хлорамфеникола и тетрациклина. Среди S. sonnei наивысший уровень резистентности отмечался только к ко-тримоксазолу (95,2%) (табл. 6, 7).

Более 93% штаммов S. flexneri из Смоленска были резистентны к ампициллину, ампициллину/сульбактаму, тетрациклину, ко-тримоксазолу и хлорамфенико-

лу. Среди штаммов S. sonnei, выделенных в этом центре, лишь треть была резистентна к аминопенициллинам, но практически. все были нечувствительны к ко-тримоксазолу (более 96%).

Таблица 6. Сравнительная частота резистентности S. flexneri в западных регионах России, п (%)

Антибиотик Брянск (14) Москва (44) С.-Петербург (29) Смоленск (89) Р

Ампициллин 14(100,0) 42(95,5) 28 (96,6) 85 (95.5) нз-

Ампициллин/ сульбактам 13 (92,9) 41 (93,2) 29(100,0) 85 (95,5) НЗ

Цефотаксим О(-) 0(-) О(-) 0(-) -

Налидиксовая к-та О(-) Н-) О(-) О(-)

Норфлоксацин 0(-) 0(-) 0(-) •0(-) -

Ципрофлоксацин О(-) О(-) О(-) О(-) -

Хлорамфеникол 14 (100,0) 42 (95,5) 29(100,0) 83 (93,3) нз

Тетрациклин 13 (92,9) 44 (100,0) 29 (100,0) 87 (97,8) нз

Ко-тримоксазол 13(92,9) 44 (100,0) 19(65,5) 86 (96,6) <0,00001

* НЗ - не значимо;

Ни в одном из центров не было выделено S. sonneK устойчивых к цефотак-симу и хинолонам.

Таблица 7. Сравнительная частота резистентности S, sonnei в западных регионах

России, п (%)

Антибиотик Брянск (64) С.-Петербург (21) Смоленск (192) Р

Ампициллин 7 (10,9) 8 (38,1) 59 (30,7) 0,0021

Ампициллин/сульбактам 6 (9,4) 7 (33,3) 57 (29,7) 0,0016

Цефотаксим О(-) О(-) О(-) -

Налидиксовая к-та О(-) О(-) О(-) -

Норфлоксацин О(-) 0(-) О(-) -

Ципрофлоксацин 0(-) 0(-) О(-) -

Хлорамфеникол 17(26,6) 14 (66,7) 88 (45,8) 0,0018

Тетрациклин 40 (62,5) 14 (66,7) 177(92,2) <0,05

Ко-тримоксазол 48 (75,0) 20 (95,2) 185(96,4) <0,05

Таким образом, во всех центрах S: flexneri характеризовались высоким уровнем резистентности к антибиотикам (исключая цефотаксим и хинолоны), но достоверно более низким к ко-тримоксазолу в С.-Петербурге (р<0,00001) (табл. 6).

Различия в резистентности S. sonnei к ампициллину, хлорамфениколу, ко-тримоксазолу и тетрациклинам по центрам были статистически значимы (р<0,05) (табл. 7).

От 62% штаммов S. flexneri в С.-Петербурге до 93% - в Москве являлись носителями фенотипа резистентности A, AMS, SXT, CHL, ТЕТ. Другие фенотипы выявлялись в незначительном числе случаев, за исключением A, AMS, CHL, ТЕТ, который встречался почти у 35% штаммов из С.-Петербурга (табл. 8).

У S. sonnei из разных центров доминировали различные фенотипы резистентности (табл. 9). Так, если большая часть S. sonnei, выделенных в Брянске, характеризовалась фенотипом SXT, CHL, ТЕТ (21,9%), то в С.-Петербурге практически одинаково часто обнаруживались фенотипы A, AMS, SXT, CHL, ТЕТ (33,3%) и SXT, CHL, ТЕТ (28,6%), а в Смоленске доминировали штаммы с фенотипом SXT, ТЕТ (39,1%). Лишь единичные штаммы из Брянска и Смоленска были чувствительны ко всем исследуемым препаратам.

Таким образом, S. flexneri в большинстве случаев были устойчивы одновременно к пяти препаратам (аминопенициллины, хлорамфеникол, тетрациклины и ко-тримоксазол), тогда как S. sonnei отличались разнообразием фенотипических вариантов, каждый из которых встречался значительно менее часто. Таблица 8. Фенотипы резистентности S. flexneri в западных регионах России, п (%)

Фенотип Брянск (14) Москва (44) С.-Петербург (29) Смоленск (89)

A, AMS, SXT, CHL, ТЕТ 13 (92,9) 41 (93,2) 18 (62.1) 78 (87,6)

A, AMS, CHL. ТЕТ - - 10(34,5) 3 (3.4)

A, AMS, SXT, ТЕТ - - - 3 (3.4)

A, AMS, SXT, CHL - - - 1(1.1)

A, SXT, CHL, ТЕТ - 1 (2,3) - -

AMS, SXT, CHL, ТЕТ - - 1 (3,4) -

SXT, СНЦ ТЕТ - - - 1 (1.1)

SXT, ТЕТ - 2 (4,5) - 2 (2.3)

A, CHL 1 (7.1) - - -

SXT - - - 1(1.1)

Самый неблагоприятный с точки зрения резистентности фенотип А, АМБ, БХТ, СН1_, ТЕТ встречался у Б. soппei в два раза реже, чем у Б. flexпeri. Однако, еще более половины штаммов Б. soппei имели фенотипы резистентности БХТ, СН_, ТЕТ и БХТ. Поэтому, Б. soппei характеризовались высоким уровнем рези-

стентности к ко-тримоксазолу (85%).

Таблица 9. Фенотипы резистентности S. sonnei в западных регионах России, п (%)

Фенотип Брянск (64) С.-Петербург (21) Смоленск (192)

A, AMS, SXT, CHL, ТЕТ 2(3,1) 7 (33,3) 40 (20,8)

A, AMS, SXT, ТЕТ 4 (6,3) - 11(5.7)

A, SXT, CHL, ТЕТ - - 2(1.1)

A, AMS, ТЕТ - - 1 (0,5)

A, AMS, SXT - - 2(1.1)

A, SXT, ТЕТ - - 1 (0.5)

AMS, SXT, ТЕТ - - 1 (0.5)

SXT, CHL, ТЕТ 14(21,9) 6 (28,5) 44 (22,8)

A, SXT 1 (1.6) - -

CHL, ТЕТ - - 2(1,1)

SXT, CHL 1 (1.6) 1 (4,8) -

SXT, ТЕТ 10 (15,6) 1 (4.8) 75(39,1)

А - 1 (4,8) -

SXT 16 (25) 5 (23,8) 11 (5,7)

ТЕТ 10(15,6) - -

Чувствительны ко всем 6 (9,3) - 2(1,1)

Частота выделения полирезистентных штаммов Б. Лехпеп была одинаковой по центрам, колеблясь от 92,9% в Брянске до 100% в С.-Петербурге. Полирезистентность Б. воппе1 оказалась более редким явлением (табл. 9). Чаще всего такие штаммы выделялись в С.-Петербурге (33,3%)» тогда как в Брянске их было только 9,4% (р=0,0036).

Таким образом, полученные результаты продемонстрировали высокую полирезистентность Б. Лехпеп во всех регионах, а также значимые различия этого признака у Б. воппе1 в западных регионах России.

Анализ рекомендаций по антибактериальной терапии шигеллезов <

В ходе анализа было оценено 29 отечественных и переведенных с иностранных языков источников, содержащих рекомендации по антибактериальной терапии шигеллезов. В 7 (24%) источниках антимикробные препараты для терапии шигел-лезов рекомендовались с учетом локальных данных по чувствительности, в 18 (62,1%) - независимо от тяжести заболевания.

Наиболее часто для терапии шигеллезов рекомендовались препараты, к которым в настоящем исследовании была выявлена высокая резистентность шигелл: ампициллин - в 15 (52%), ко-тримоксазол - в 12 (41%), тетрациклин - в 9 (31%) и хлорамфеникол - в 6 (21%) источниках (рис. 4). Только в 9 (31%) рекомендациях фторхинолоны рассматривались как препараты выбора, а еще в 14 (48%) им отводилась роль препаратов резерва или компонента комбинированной терапии.

С?'-' *«

Рис. 4. Антимикробные препараты, рекомендуемые в литературе для терапии шигеллезов, %

В 14 источниках (48%) в качестве препаратов «стартовой» терапии легких и среднетяжелых форм шигеллезов рекомендовались так называемые «кишечные антисептики» (нитрофураны, оксихинолины, интетрикс, полимиксин М) — препараты с недоказанной эффективностью при шигеллезах, низкой биодоступностью и неблагоприятным профилем безопасности. К большинству из этих препаратов невозможно определить чувствительность микрофлоры, ввиду отсутствия соответствующих методик.

В 8 (28%) источниках рекомендовались аминогликозиды. Однако, назначение аминогликозидов при шигеллезах неоправдано, поскольку они малоэффективны при инвазивной диарее, так как не способны предупреждать внутритканевое распространение возбудителя при любом пути введения. Это относится и к цефалос-поринам 1-11 поколений, которые упоминались в 8 (28%) источниках. Между тем, их эффективность при шигеллезах не доказана и применение их по данному показа-

•з _

нию ошибочно.

Таким образом, доступные практическим врачам рекомендации по антибактериальной терапии шигеллезов не соответствуют современному состоянию анти-

биотикорезистентности в России и нуждаются в существенном пересмотре.

Выводы

1. В западных регионах России ведущим возбудителем шигеллезов является S. flexneri, серологический тип 2а, тогда как в периоды эпидемиологического подъема заболеваемости возрастает значение S. sonnei.

2. Природная чувствительность к антимикробным препаратам отмечается только у 3% S. sonnei и ни у одного из штаммов S. flexneri.

3. Наибольшей фармакодинамической активностью в отношении шигелл обладают напидиксовая кислота, фторхинолоны и цефалоспорины III поколения.

4. У S. flexneri наиболее распространена резистентность к ампициллину (96%), ко-тримоксазолу (92%), тетрациклинам (98%), хлорамфениколу (95%), а у S. sonnei к ко-тримоксазолу (91%), тетрациклину (83%), и хлорамфениколу (43%).

5. Резистентность S. flexneri к ко-тримоксазолу (66%) в С.-Петербурге, S. sonnei к ампициллину (11%) и хлорамфениколу (27%) в Брянске достоверно ниже, чем в других западных регионах России.

6. В период эпидемического подъема заболеваемости шигеллезом, связанного с S. sonnei, происходит нарастание их резистентности к ампициллину.

7. Полирезистентность в значительно большей степени характерна для S. flexneri (96%), чем для S.sonnei (24%).

8. Более половины опубликованных в литературе рекомендаций не учитывают уровень резистентности шигелл в России.

Практические рекомендации

1. Следует исключить ампициллин, ко-тримоксазол, тетрациклины и хлорамфени-кол из рекомендаций по эмпирической терапии шигеллезов, ввиду их низкой фармакодинамической активности.

2. При разработке протоколов эмпирической терапии, составлении лекарственных формуляров следует учитывать региональные данные по резистентности ши-гелл.

-183. Препаратами выбора для терапии шигеллезов у взрослых являются фторхино-лоны, у детей - цефалоспорины 111 поколения, налидиксовая кислота и, в избранных случаях, норфлоксацин.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Антимикробная резистентность шигелл в Смоленской области в 1998-1999 годах // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2000. - Т. 2. - № 2. - С. 65-69. (Соавт. Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Сухорукова М.В., Суворов М.М.).

2. Influence of antibiotic resistance on the choice of antibacterials for the therapy of shigellosis // The joint meeting of VII World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics IUPHAR - Division of Clinical Pharmacology & 4th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics - EACPT (CPT-2000). Florence (Italy), 2000. - P. 256. (Co-autors: Krechikova O.I., Suvorov M.M., Sukhorukova M.V., Stratchounski L.S.).

3. High Prevalence of Resistance in Shigellae in European Part of Russia // 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto (Canada), 2000. - P. 94. (Co-autors: Stratchounski L.S., Kretchikova O.I., Sukhorukova M.V., Dekhnitch A.V.).

4. Мониторинг антибиотикорезистентности шигелл в России // Юбилейная научно-практическая конференция, поев. 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М. Сеченова «Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе. Клинико-лабораторное обеспечение инфектоло-гии», тезисы докладов. Москва, 2003. - С. 86. (Соавт. Кречикова О.И., Сухорукова М.В., Аксенова Г.В., Шахмарданов М.З., Кветная А.С., Страчунский Л.С.).

Сдано в печать 09.02.04r. Формат 60X84/16 Тир. 100 Зак. 663/1. Пет, листов 1.0 Отпечатано в типографии ООО «Принт-Экспресс» Лип, ПЛД № 71-38 от 07.09.99 г. г. Смоленск, проспект Гагарина. 21, т.: (0812)68-32-14

- 3075

Оглавление диссертации Иванов, Алексей Сергеевич :: 2004 :: Смоленск

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

Микроорганизмы.

Другие термины.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Иванов, Алексей Сергеевич, автореферат

Актуальность темы.9

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.12

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.12

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.13

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.13

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.14

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.15

АПРОБАЦИЯ.16

ПУБЛИКАЦИИ.17

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.17

ЧАСТЬ I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.18

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакодинамическая оптимизация антибактериальной терапии шигеллезов"

ВЫВОДЫ

3. Наибольшей фармакодинамической активностью в отношении шигелл обладают налидиксовая кислота, фторхинолоны и цефалоспорины III поколения.

7. Полирезистентность в значительно большей степени характерна для S. flexneri (96%), чем для S.sonnei (24%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Следует исключить ампициллин, ко-тримоксазол, тетрациклины и хло-рамфеникол из рекомендаций по эмпирической терапии шигеллезов, ввиду их низкой фармакодинамической активности.

2. При разработке протоколов эмпирической терапии, составлении лекарственных формуляров следует учитывать региональные данные по резистентности шигелл.

3. Препаратами выбора для терапии шигеллезов у взрослых являются фторхинолоны, у детей - цефалоспорины III поколения, налидиксовая кислота и, в избранных случаях, норфлоксацин.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Иванов, Алексей Сергеевич

1. Ахметова Л. И., Розанова С. М. Чувствительность к антимикробным препаратам штаммов шигелл и сальмонелл, выделенных в Екатеринбурге // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия - 2000. - Т. 2. - № З.-С. 58-62.

2. Белобородое В. Б., Алятин Ю. С. Антибактериальная терапия больных острыми кишечными инфекциями // Консилиум-медикум. 2002. - Т. 4. -№ 6. Доступно с: http://www.consilium-medicum.com

3. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1-е изд. М.: Универсум, 1993. - 398 с.

4. Бенниш М. Бактериальные диареи у детей: синдромная или этиотропная терапия? // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. - Т. 2. - № 2. - С. 57-60.

5. Бим Т., Гилберт Д., Кунин К. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств: Пер. с англ. -Смоленск: Амипресс, 1996. 320 с.

6. Бродов Л. Е., Ющук Н. Д., Малеев В. В. Диагностика и лечение острых кишечных инфекций // Эпидемиология и Инфекционные Болезни. 1997. -Т. 4.-С. 4-6.

7. Горелов А. В., Малеев В. В., Милютина Л. Н., Воротынцева Н. В. Эмпирическая антибиотикотерапия острых кишечных инфекций у детей (методическое пособие для врачей) // Антибиотики химиотерапия. 2001. -Т. 46.-№10.-С. 19-24.

8. Горячева Л. Г., Иванова В. В., Камальдинова Э. Г. и соавт. Справочник врача общей практики по инфекционным болезням у детей / Под ред. В. В. Ивановой С.-Пб.: Политехника, 1997. - 135 с.

9. Дизентерия // Электронный справочник «Заболевания». Доступно с: http://www.pharmasvit.com/, http://mecl-site.narod.ru

10. Дизентерия и другие острые кишечные диарейные инфекции. Указания по диагностике, лечению и профилактике в Вооруженных Силах Российской Федерации. М.: ГВМУ МО РФ, 1999. - 138 с.

11. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2000 года // Информационный бюллетень Смоленского областного Центра ГСЭН. 2001. - № 1. - С. 34.

12. Инфекционная заболеваемость в Смоленской области за 12 месяцев 2001 года // Информационный бюллетень Смоленского областного Центра ГСЭН. 2002.

13. Инфекционные болезни / Под ред. М. X. Турьянова, А. Д. Царегородцева, Ю. В. Лобзина М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. - 319 с.

14. Клинические наблюдения. Фуразолидон: нарушение функции печени у ребенка двух месяцев // Медицинская газета. 2002. №2.-16 янв.

15. Козлова Н. С. Плазмиды антибиотикорезистентных штаммов шигелл, выделенных в Ленинграде и Ленинградской области // Антибиотики и химиотерапия. 1993. - Т. 38. - № 4-5. - С. 9-13.

16. Лекарственные препараты в России: Справочник Видаль / Под ред. Ю. Ф. Исакова, Ф. И. Комарова, В. Г. Кукеса, А. И. Мартынова, М. А. Пальце-ва, С. Б. Середенина, В. П. Фисенко. М.: АстраФармСервис, 2002. -1488 с.

17. Лекции по инфекционным болезням: В 2 т. / Под ред. Н. Д. Ющука, Ю. Я. Венгерова. 2-е изд. М.: ВУНМЦ, 1999. Т. 1.-454 с.

18. Лобзин Ю. В., Якушин С. Б., Захаренко С. М. Практические рекомендации по ведению пациентов с инфекционной диареей // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. -2001. Т. 3. - № 2. - С. 163-182.

19. Лучшев В. И., Шахмарданов М. 3., Пирцхалаишвилли Г. Г. Антибактериальная терапия шигеллеза флекснера // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. М., 2001. С. 234.

20. Лучшев В., Шахмарданов М., Корнилова И. Шигеллез Флекснера. Конспект врача // Медицинская газета. 2000. № 46. - С. 8-9.

21. Малов В. А., Горобченко А. Н. Шигеллезы // Лечащий врач. 2003. - № 5. -С. 10-15.

22. Мерта Д. Справочник врача общей практики / Пер. с англ. М.: Практика, 1998.-1230 с.

23. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология. Учебник для студентов медицинских вузов: 3-е изд. перераб. и доп. С.-Пб.: Издательство Фолиант, 2002. - 520 с.

24. Нельсон Дж. Д. Антимикробная терапия в педиатрии. 1996-1997. Справочник: Пер. с англ. Витебск: Белмедкнига, 1997. - 128.

25. Новокшонов А. А., Мазанкова Л.Н., Соколова Н. В. Патогенетическое обоснование оптимальной терапии острых кишечных инфекций у детей // Детские инфекции. 2002. - № 1. - С. 32-37.

26. Падейская Е. Н. Некоторые вопросы антимикробной терапии кишечных инфекций // Русский медицинский журнал. 1997. - Т. 5. - № 24. Доступно с: www.rmj.ru.

27. Пак С. Г., Данилкин Б. К. Инфекционные болезни (справочник молодого врача) М.: Издательский дом «Русский врач», 1997. - 100 с.

28. Покровский В.И., Ющук Н.Д. Бактериальная дизентерия. М.: Медицина, 1994.-256 с.

29. Принципы антибактериальной терапии инфекционных больных. Перспективные антибактериальные средства. Доступно с: http://med-lib.ru.

30. Профилактика, диагностика и фармакотерапия некоторых инфекционных заболеваний. Лекции для практикующих врачей / Под ред. Ю. Б. Бело-усова, В. И. Покровского, А. Г. Чучалина, В. П. Яковлева. М.: Здоровье человека, 2002. - 368 с.

31. Рафальский В. В., Андреева И. В., Веселое А. В. Характеристика потенциальных слушателей курсов дистанционного образования по антимикробной терапии // Тезисы V Международной конференции МАКМАХ. -Москва, 2002. С. 36-37.

32. Рахманова А.Г., Неверов В.А., Пригожина В.К. Методические рекомендации по лечению острых кишечных инфекций. С.-П.: МАПО, 1995.

33. Решедько Г. К. Фармакодинамическое обоснование повышения эффективности аминогликозидов при лечении грам(-) госпитальных инфекций: Автореф. дис. канд. мед. наук. Смоленск, 1997. - 22 с.

34. Семенов В. М. Курс лекций по этиотропной терапии инфекционных заболеваний человека. Витебск: ВГМУ, 1999. - 131 с.

35. Сидоренко С. В. Ципрофлоксацин в лечении кишечных инфекций бактериальной этиологии // Антиб. химиотер. 1997. - Т. 42. - № 6. - С. 26-33.

36. Справочник-путеводитель практикующего врача. 2000 болезней от А до Я / Под ред. И. Н. Денисова, Э. Г. Улумбекова. М.: Гэотар Медицина, 2000.-1296 с.

37. Стецюк О. У. Зависимость фармакодинамических параметров антибиотиков от условий определения чувствительности бактериальных возбудителей внебольничных и госпитальных инфекций: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 2000. - 24 с.

38. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей М.: Боргес, 2002. - 436 с.

39. Страчунский Л. С., Муконин А. А. Влияние фармакодинамики различных классов антибактериальных препаратов на режимы их дозирования // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т. 45. - № 4. - С. 40-44.

40. Учайкин В. Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей: Для вузов. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2002. - 824 с.

41. Федеральный центр Госсанэпиднадзора МЗ РФ. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 2001-2002 гг. // Справка о состоянии инфекционной заболеваемости за 12 месяцев 2002 года. 23 января 2003 г. Доступно с URL: http://www.fcgsen.ru.

42. Четли Э. Проблемные лекарства: Пер. с англ. Рига: Ландмарк Лтд., 1998.-352 с.

43. Шувалова Е. П., Беляева Т. В., Осипова Г. И. Клиническая диагностика и терапия дизентерии // Рос. журнал гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. -1997. № 5.-С. 60-66.

44. Ющук Н. Д., Бродов Л. Е. Инфекционные диареи // Русский Мед. Журн. -2001.-Т. 9. № 16-17.-С. 679-683.

45. Ющук Н. Д., Бродов Л. Е. Принципы диагностики и лечения острых кишечных инфекций // Лечащий врач. 1999. - № 7. - 26 авг. Доступно с: http://www.osp.ru/doctore/1999/07/40.htm.

46. Яковлев С. В., Яковлев В.П. Краткий справочник по антимикробной химиотерапии. М.: Медицина, 1998. - 100 с.

47. Acar J. F., Goldstein F. W. Disk susceptibility test // Antibiotics in laboratory medicine / Ed. Lorian V. Baltimore: Williams & Wilkins, 1991. P. 17-52.

48. Ahamed J., Gangopadhyay J., Kundu M., Sinha A. K. Mechanisms of qui-nolone resistance in clinical isolates of Shigella dysenteriae II Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - V. 43. - № 9. - P. 2333-2334.

49. Ahamed J., Kundu M. Molecular characterization of the SHV-11 p-lactamase of Shigella dysenteriae // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999. -V. 43.-№ 8.-P. 2081-2083.

50. Ambler J. E., Drabu Y. J., Blakemore P. H., Pinney R. J. Mutator plasmid in a nalidixic acid-resistant strain of Shigella dysenteriae type 1 // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1993. -V. 31. - № 6. - P. 831-839.

51. Amsterdam D. Susceptibility testing of antimicrobials in liquid media // Antibiotics in laboratory medicine / Ed. Lorian V. Baltimore: Williams & Wilkins, 1991. P. 53-105.

52. Arduino R. C., DuPont H. L. Enteritis, enterocolitis and infectious diarrhea syndromes // Infectious Diseases / Ed. Armstrong D., Cohen J. London: Harcourt Publishers Ltd., 1999. P. 35.1-35.10.

53. Arico M., Bossi G., Gaselli D., Cosi G., Villa A., Beluffi G., et al. Long-term magnetic resonance survey of cartilage damage in leukemic children treated with fluoroquinolones // Pediatr. Infect. Dis. J. 1995. - Vol. 14. - P. 713-714.

54. Ashkenazi S., Levy I., Kazaronovski V., Samra Z. Growing antimicrobial resistance of Shigella isolates // J. Antimicrob. Chemother. 2003. - Vol. 51. - P. 427-429.

55. Aysev A. D., Guriz H. Drug resistance of Shigella strains isolated in Ankara, Turkey, 1993-1996 // Scand. J. Infect. Dis. 1998. -V. 30. - P. 351-3.

56. Ball P., Mandell L., Niki Y., Tillotson G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials // Drug Saf. 1999. - Vol. 21. - № 5. - P. 407421.

57. Bandres J. C., Mathewson J. J., Ericsson C. D., DuPont H. L. Trimethoprim/sulfamethoxazole remains active against enterotoxigenic Escherichia coli and Shigella species in Guadalajara, Mexico // Am. J. Med. Sci. 1992. - Vol. 303. - № 5. - P. 289-291.

58. Barg N. L., Register S., Thomson C., Amyes S. Sequence identity with type VIII and association with IS176 of type lllc dihydrofolate reductase from Shigella sonnei // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - Vol. 39. - № 1. - P. 112-116.

59. Barr W. H., Zola E. M., Candler E. L., Hwang S. M., Tendolkar A. V., Shambu-rek R., Parker B., Hilty M. D. Differential absorption of amoxicillin from the human small and large intestine // Clin. Pharmacol. Ther. 1994. - V. 56. - №l 3. - P. 279-85.

60. Basualdo W., Arbo A. Randomized comparison of azithromycin versus ce-fixime for treatment of shigellosis in children // Ped. Inf. Dis. J. 2003. - Vol. 22. - № 4. - P. 374-77.

61. Bearden D. T., Danziger L. H. Mechanism of action and resistance to qui-nolones // Pharmacotherapy. 2001. - V. 21. - № 10 (Pt 2). - P. 224S-232S.

62. Bennish M. L., Levy S. B. Antimicrobial resistance of enteric pathogens // Infections of the Gastrointestinal Tract / Ed. Blaser M. J., Smith P. D., Ravelin J. I., et al. New York: Raven Press, 1995. P. 1499-1523.

63. Bratoeva M. P., John J. F. Jr. In vivo R-plasmid transfer in a patient with a mixed infection of Shigella dysentery II Epidemiol. Infect. 1994. - Vol. 112.-№ 2. - P. 247-252.

64. Brumfitt W., Hamilton-Miller J. M. T. Principles and practice of antimicrobial chemotherapy // Avery's Drug Treatment / Ed. Speight T. M. Auckland: ADIS Press Ltd., 1987. P. 1207-1235.

65. Bush K.t Jacoby G. A., Medeiros A. A. A functional classification scheme for p-lactamases and its correlation with molecular structure // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. - V. 39. - № 6. - P. 1211-1233.

66. Cheasty T., Skinner J. A., Rowe B., Threlfall E. J. Increasing incidence of antibiotic resistance in Shigellas from humans in England and Wales: recommendations for therapy // Microb. Drug Resist. 1998. - V. 4. - P. 57-60.

67. Chu Y.-W., Houang E. T. S., Lyon D. J.t Ling J. M., Ng T. K., Cheng A. F. B. Antimicrobial Resistance in Shigella flexneri and Shigella sonnei in Hong

68. Kong, 1986 to 1995 // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. - V. 42. - № 2. . p. 440-443.

69. Chysky V., Kapila K., Hullmann R.f Arcieri G., Schaoht P., Echols R. Safety of ciprofloxacin in children: worldwide clinical experience based on compassionate use. Emphasis on joint evaluation // Infection. 1991. - Vol. 19. - № 4. -P. 289-96.

70. Congeni B. L., Thomson Jr. R. B. Fluoroquinolones: considerations for future use // Concise Rev. Pediatr. Infect. Dis. 2002. - P. 345-346.

71. Courvalin P. Plasmid-mediated 4-quinolone resistance: a real or apparent absence? // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1990. - V. 34. - P. 68184.

72. Craig W. A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men // Clin. Infect. Dis. 1998. - V. 26. - P. 112.

73. Craig W. A., Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media // Pediatr. Infect. Dis. J. 1996. -V. 15. - P. 955-962.

74. DuPont H. L. Shigella species (Bacillary dysentery) // Principles and Practice of Infectious Diseases / Ed. Mandell G. L., Bennett J. E., Dolin R. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000. P. 2363-2369.

75. Eandi M., Leonori Cecina G. Pharmacokinetic factors in antibiotic effect: a dynamic system approach to the healing process // Pharmacokinetics and Antibiotic Efficacy / Ed. Genazzani E. Milano, 1987. P. 3-30.

76. Ehrhardt A. F., Sanders C. C., Moland E. S. Use of an isogenic Escherichia coli panel to design tests for discrimination of ß-lactamase functional groups of Enterobacteriaceae II Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - V. 43. - № 3. - P. 630-633.

77. Eidlitz-Marcus T., Cohen Y. H., Nussinovitch M., Elian I., Varsano I. Comparative efficacy of two- and five-day courses of ceftriaxone for treatment of severe shigellosis in children // J. Pediatr. 1993. - Vol. 123. - № 5. - P. 822824.

78. Farthing M. J. G. Diarrhoea: a significant worldwide problem // Int. J. Antim-icrob. Agents. 2000. - V. 14. - P. 65-69.

79. Fisch A. Phenicoles // Antibiotiques Agents Antibacteriens et Antifongiques / Ed. Bryskier A. Paris: Ellipses Edition Marketing S.A., 1999. P. 972-979.

80. Fish D. N., Fluoroquinolone adverse effects and drug interactions // Pharmacotherapy. 2001. - Vol. 21. - № 10(Suppl). - P. 253s-272s.

81. Flores A., Araque M., Vizcaya L. Multiresistant Shigella species isolated from pediatric patients with acute diarrheal disease // Am. J. Med. Sci. 1998. - V. 316. -№6.-P. 379-384.

82. Fortineau N. Naas T., et al. SHV-type extended-spectrum p-lactamase In a Shigella flexneri clinical Isolate // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2001.-V. 47.-P. 685-688.

83. Foulds G.f Shepard R. M., Johnson R. B. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues // J. Antimicrob. Chemother. 1990. - V. 25 (Suppl A). - P. 73-82.

84. Gauthier A., Finlay B. Type III secretion system ingibitors are potential antimicrobials // ASM News. 2002. - V. 68. - № 8. - P. 383-7.

85. Ghosh A. S.t Ahamed J., Chauhan K. K., Kundu M. Involvment of an efflux system in high-level fluoroquinolone resistance of Shigella dysenteriae // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1998. - V. 242. - № 1. - P. 54-6.

86. Ghosh A. S., Kar A. K., Kundu M. Alterations in high molecular mass penicillin-binding protein 1 associated with beta-lactam resistance in Shigella dysenteríae II Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - V. 248. - № 3. - P. 669-672.

87. Gomez H. F., Cleary T. G. Shigella species // Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases / Ed. Long S. S., Pickering L. K., Prober C. G. -Philadelphia: Churchill Livingstone, 2003. P. 836-839.

88. Goosney D. L., Knoechel D. G., Brett Finlay B. Enteropathogenic E.coli, Salmonella, and Shigella: masters of host cell cytoskeletal exploitation // Emerging Infectious Diseases. 1999. -V. 5. - № 2. - P. 216-223.

89. Gordillo M. E., Singh K. V., Murray B. E. In vitro activity of azithromycin against bacterial enteric pathogens // Antimicrob. Agents Chemother. 1993. -V. 37. - № 5. - P. 1203-1205.

90. Greenwood D. Resistance to antimicrobial agents: a personal view // J. Med. Microbiol. 1998. -V. 47. - № 9. - P. 751-755.

91. Gross R. J., Threlfall E. J., Ward L. R., Rowe B. Drug resistance in Shigella dysenteriae, S.flexneri and S.boydii in England and Wales: increasing incidence of resistance to trimethoprim // British Medical Journal. 1984. - V. 288. - P. 784-786.

92. Guerrant R. L., Gilder T. V., Steiner T. S., Thielman N. M., Bennish M. L., Pickering L. K. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 32. - P. 331-350.

93. Guyon P., Cassel-Beraud A. M., Rakotonirina G., Gendrel D. Short-term pe-floxacin therapy in Madagascar! children with shigellosis due to multiresistant organisms letter. // Clin. Infect. Dis. -1994. Vol. 19. - P. 1172-1173.

94. Haltalin K. C., Nelson J. D., Hinton L. V.f Kusmiesz H. T., Sladoje M. Comparison of orally absorbable and nonabsorbable antibiotics in shigellosis // J. Pediatr. 1968. - Vol. 72. - № 5. - P. 708-720.

95. Haltalin K. C., Nelson J. D.f Kusmiesz H. T., Hinton L. V. Comparison of intramuscular and oral ampicillin therapy for shigellosis // J. Pediatr. 1968. -Vol. 73.-P. 617-622.

96. Hamer D. H. Bacterial and viral diarrhea // Therapy of Infectious Diseases / Ed. Baddour L. M.t Gorbach S. L. Philadelphia: Saunders Company, 2003. P. 399-414.

97. Hampel B., Hullmann R., Schmidt K. Ciprofloxacin in pediatrics: world-wide clinical experience based on compassionate use safety report // Pediatr. Infect. Dis. J. - 1997. - Vol. 16. - P. 127-129.

98. Harnett N. High level resistance to trimethoprim, cotrimoxazole and other antimicrobial agents among clinical isolates of Shigella species in Ontario, Canada an update // Epidemiol. Infect. - 1992. - Vol. 109. - № 3. - P. 463-472.

99. Helvaci M., Bektaslar D., Ozkaya B., Yaprak I., Umurtak B., Ertugrul A. Comparative efficacy of cefixime and ampicillin-sulbactam in shigellosis in children // Acta Paediatr. Jpn. 1998. - V. 40. - № 2. - P. 131-134.

100. Hepatic toxicity of the tiliquinol-tilbroquinol combination editorial. // Prescrire Int. 1998. -V. 7. - № 36. - P. 117.

101. Hoffman J. A., Kim K. S. Failure of cefotaxime therapy in a child with shigellosis letter. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1996. - Vol. 15. - № 2. - P. 175-176.

102. Hoge C. W., Gambel J. M., Srijan A., Pitarangsi C., Echeverría P. Trends in antibiotic resistance among diarrheal pathogens isolated in Thailand over 15 years // Clin. Infect. Dis. 1998. - V. 26. - № 2. - P. 341-345.

103. Hooper D. C. Mechanisms of fluoroquinolone resistance // Drug Resistance Updates. 1999. -V. 2. - P. 38-55.

104. Horiuchi S., Inagaki Y., Yamamoto N. Okamura N. Imagawa Y.f Nakaya R. Reduced susceptibilities of Shigella sonnei strains isolated from patients with dysentery to fluoroquinolones // Antimicrob. Agents Chemother. 1993. - V. 37.-№ 11.-P. 2486-9.

105. Isenberg H. D. Essential procedures for clinical microbiology. Washington DC: ASM Press, 1998. - 838 p.

106. Islam M. R., Alam A. N. Hossain M. S., Mahalanabis D., Hye H. K. Doubleblind comparison of oral gentamicin and nalidixic acid in the treatment of acute shigellosis in children // J. Trop. Pediatr. 1994. - Vol. 40. - № 6. - P. 320-325.

107. Ito K., Ishida K., Takeuchi A., Nii A., Okamiya H., Doi K. Nitrofurazone induces non-regenerative hepatocyte proliferation in rats // Exp. Toxicol. Pathol. -2002. Vol. 53. - № 6. - P. 421-426.

108. Jamal W. Y„ Rotimi V. O., Chugh T. D., Pal T. Prevalence and susceptibility of Shigella species to 11 antibiotics in a Kuwait teaching hospital // J. Chemother. 1998. - Vol. 10. - № 4. - P. 285-290.

109. Jensen G., Wandall D. A., Gaarslev K., Panavas S., Gutschik E. Antibiotic resistance in Shigella and Salmonella in a region of Lithuania // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1996. - Vol. 15. - № 11. - P. 872-876.

110. Jick S. Ciprofloxacin safety in a pediatric population // Pediatr. Infect. Dis. J. -1997. Vol. 16. - № 1. - P. 130-134.

111. Jones R. N. Cefotaxime and desacetylcefotaxime antimicrobial interactions. The clinical relevance of enhanced activity: a review // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1995. - Vol. 22. - № 1-2. - P. 19-33.

112. Jones R. N. Ceftibuten: a review of antimicrobial activity, spectrum and other microbiologic features. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1995. - Vol. 14(7 Suppl). -P. S77-S83.

113. Kabir I., Butler T., Khanam A. Comparative efficacies of single intravenous doses of ceftriaxone and ampicillin for shigellosis in a placebo-controlled trial //Antimicrob. Agents Chemother. 1986. - Vol. 29. - № 4. - P. 645-648.

114. Keush G. T., Bennish M. L. Shigellosis // Bacterial infections of humans: epidemiology and control / Eds. Evans A. S., Brachman P. S. New York: Plenum, 1991. P. 593-620.

115. Khan W. A., Seas C., Dhar U., Salam M. A., Bennish M. L. Treatment of shigellosis: V. Comparison of azithromycin and ciprofloxacin. A double-blind, randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 1997. - V. 126. - № 9. - P. 697-703.

116. Kim S., Kim J., Jang H., Kang Y., Lee B. Characterization of multidrug resistance Shigella sonnei in Korea 1998 to 2002 // 1st FEMS Congress. Ljubljana (Slovenia), 2003. Poster P6-6.

117. Kim S., Kim J., Jang H., Kang Y., Lee B. Review of antimicrobial resistance of Shigella flexneri isolated in Korea during 1998 to 2002 // 1st FEMS Congress. Ljubljana (Slovenia), 2003. Poster P6-7.

118. Kitzis M. D., Goldstein F. W., Miegi M., Acar J. F. In-vitro activity of azithromycin against various Gram-negative bacilli and anaerobic bacteria // J. Antimicrob. Chemother. 1990. -V. 25 (Suppl A). - P. 15-18.

119. Laurence D. R., Bennett P. N. Clinical pharmacology. 7-th ed. London: Churchill Livingstone, 1992.-686 p.

120. Lee J. C., Oh J. Y., Kim K. S., Jeong Y. W., Cho J. W., Park J. C., Seol S. Y.t Cho D. T. Antimicrobial resistance of Shigella sonnei in Korea during the last two decades //APMIS. 2001. - Vol. 109. - № 3. - P. 228-234.

121. Lee L. A., Shapiro C. N. Hargrett-Bean N. Tauxe R. V. Hyperendemic shigellosis in the United States: A review of surveillance data for 1967-1988 // J. Infect. Dis. 1991. -V. 164. - P. 894-900.

122. Legros D., Paquet C., Dorlencourt F., Saoult E. Risk factors for death in hospitalized dysentery patients in Rwanda // Trap. Med. Int. Health. 1999. - V. 4. - № 6. - P. 428-432.

123. Levy S. B. Active efflux mechanism for antimicrobial resistance // Antimicrob. Agents Chemother. 1992. - Vol. 36. - P. 695-703.

124. Lindberg F., Normark S. Contribution of chromosomal beta-lactamases to beta-lactam resistance in enterobacteria // Rev. Infect. Dis. 1986. - Vol. 8(Suppl 3). - P. S292-304.

125. Mache A. Antibiotic resistance and sero-groups of Shigella among paediatric out-patients in southwest Ethiopia // East. Afr. Med. J. 2001. - Vol. 78. - № 6. - P. 296-299.

126. Martin J. M., Pitetti R., Maffei F., Tritt J., Smail K., Wald E. R. Treatment of shigellosis with cefixime: two days vs. five days // Pediatr. Infect. Dis. J. -2000. Vol. 19. - № 6. - P. 522-526.

127. Martinez-Martinez L., Pascual A., Jacoby G. A. Quinolone resistance from a transferable plasmid // The Lancet. 1998. - V. 351. - P. 797-799.

128. Mates A., Eyny D., Philo S. Antimicrobial resistance trends in Shigella sero-groups isolated in Israel, 1990-1995 // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -2000.-V. 19.-P. 108-111.

129. Miller J. M., Holmes H. T. Specimen collection, transport, and storage // Manual of clinical microbiology. 7th ed / Ed. Murray P. R., Jo Baron E., Pfaller M. A., Tenover F. C., Yolken R. H. Washington D.C.: ASM Press, 1999. P. 3363.

130. Montalto de Mecca M., Diaz E. G., Castro J. A. Nifurtimox biotransformation to reactive metabolites or nitrite in liver subcellular fractions and model systems // Toxicol. Lett. 2002. - Vol. 136. - № 1. - P. 1 -8.

131. Mouton J. W. Breakpoints: current practice and future perspectives // International Journal of Antimicrobial Agents. 2002. - V. 19. - P. 323-331.

132. Munshi M. H., Sack D. A., Hider K., Ahmed Z. U., Rahaman M. M., Morshed M. G. Plasmid-mediated resistance to nalidixic acid in Shigella dysenteriae type 1 // Lancet. 1987. - V. ii. - P. 4419-21.

133. Murray B. E. Quinolones and the gastrointestinal tract // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 1989. - V. 8. - № 12. - P. 10931101.

134. Nakazama S., Nino K.t Sato H., et al. Pharmacokinetics, bacteriological and clinical studies in the pediatric field in norfloxacin. // J. Antibiot. 1990. - V. 44.-P. 181-215.

135. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: eleventh informational supplement. Approved Standard // NCCLS Document M100-S11. 2001: - V. 21. -№ 1.

136. Navia M. M., Capitano L., Ruiz J., Vargas M., at al. Typing and characterization of mechanisms of resistance of Shigella spp. Isolated from feces of children under 5 years of age from Ifakara, Tanzania // J. Clin. Microbiol. 1996. -V. 37.-P. 3113-7.

137. Nelson J. D., Haltalin K. C. Amoxicillin less effective than ampicillin against Shigella in vitro and in vivo: relationship of efficacy to activity in serum // J. Infect. Dis. 1974. - Vol. 129(Suppl). - P. S222-S227.

138. Nicolas-Chanoine M. H. Inhibitor-resistant p-lactamases // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1997. - V. 40. - P. 1-3.

139. Nifuroxazide in acute diarrhoea: OTC preparation. Irrational // Prescrire Int. -1999. Vol. 8. - № 44. - P. 170-172.

140. Nikorowitsch E. Length of stay in the hospital in shigella and salmonella infections treated with furazolidone and without any antimicrobial chemotherapy // Z. Gesamte. Inn. Med. 1978. - Vol. 33. - № 2. - P. 51-54.

141. Normark S.f Lindquist S„ Lindberg F. Chromosomal beta-lactam resistance in enterobacteria // Scand. J. Infect. Dis. 1986. - Suppl. 49. - P. 38-45.

142. Poiata A., Constantiniu S., Buiuc D. Development of resistance in Shigella flexneri isolates obtained in the past 20 years in eastern Romania // Roum. Arch. Microbiol. Immunol. 1996. -V. 55. - № 3. - P. 253-261.

143. Prado V., Pidal P., Arellano C.f Lagos R.t San Martin O., Levine M. M. Antimicrobial multiresistance of Shigella spp. strains in a semi-rural community of northern Santiago // Rev. Med. Chil. 1998. - Vol. 126. - № 12. - P. 14641471.

144. Prats G., Mirelis B., Llovet T., e. a. Antibiotic resistance trends in enteropa-thogenic bacteria isolated in 1985-1987 and 1995-1998 in Barcelona//Antim-icrob. Agents Chemother 2000. - V. 44. - № 5. - P. 1140-1145.

145. Quillardet P., Michel VM Arrault X., Hofnung M., Touati E. Mutagenic properties of a nitrofuran, 7-methoxy-2-nitronaphtho2,1-b.furan (R7000), in lacl transgenic mice // Mutat. Res. 2000. - Vol. 470. - № 2. - P. 177-188.

146. Radice M., Gonzalez C., Power P., del Carmen Vidal M., Gutkind G. Third-generation cephalosporin resistance in Shigella sonnei, Argentina // Emerg. Infect. Dis. 2001. - V. 7. - P. 442-443.

147. Rakita R. M., Jacques-Palaz K., Murray B. E. Intracellular activity of azithromycin against bacterial enteric pathogens // Antimicrob. Agents Chemother. -1994. V. 38. - № 9. - P. 1915-1921.

148. Replogle M. L., Fleming D. W., Cieslak P. R. Emergence of antimicrobial-resistant shigellosis in Oregon // Clin. Infect. Dis. 2000. - V. 30. - P. 515-519.

149. Roberts M. C. Epidemiology of tetracycline-resistance determinants // Trends in Microb. 1994. - Vol. 2. - P. 353-357.

150. Saitoh H., Fujisaki H., Aungst B. J., Miyazaki K. Restricted intestinal absorption of some beta-lactam antibiotics by an energy-dependent efflux system in rat intestine // Pharm. Res. 1997. - Vol. 14. - № 5. - P. 645-649.

151. Saitoh H., Gerard C., Aungst B. J. The secretory intestinal transport of some beta-lactam antibiotics and anionic compounds: a mechanism contributing to poor oral absorption // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. - Vol. 278. - № 1. -205-211.

152. Salam M. A., Bennish M. L. Antimicrobial therapy for shigellosis // Rev. Infect. Dis. 1991. - V. 13(Suppl 4). - P. S332-S341.

153. Salam M. A., Dhar U., Khan W. A., Bennish M. L. Randomised comparison of ciprofloxacin suspension and pivmecillinam for childhood shigellosis // The Lancet. 1998. -V. 352. - № 9127. - P. 522-527.

154. Salam M. A., Seas C., Khan W. A., Bennish M. L. Treatment of shigellosis: IV. Cefixime is ineffective in shigellosis in adults // Ann. Intern. Med. 1995. -Vol. 123.-№ 7.-P. 505-508.

155. Sande M. A., Mandell G. L. Antimicrobial agents: the aminoglycosides // Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8-th ed. / Ed. Goodman Gilman A., Rail T. W., Nies A. S., Taylor P. New York: Per-gamon Press, 1990. P. 1098-1116.

156. Sansonetti P. J., Ryter A., Clerc P., Maruelli A. T., Mounier J. Multiplication of Shigella flexneri within HeLa cells: lysis of the phagocytic vacuole and plas-mid-mediated contact hemolysis // Infect. Immun. 1986. -V. 51. - P. 461469.

157. Sansonetti P. J., Tran Van Nhieu G., Egile C. Rupture of the intestinal epithelial barrier and mucosal invasion by Shigella flexneri II Clin. Infect. Dis. -1999. V. 28. - № 3. - P. 466-475.

158. Schaad U. B. Use of the new quinolones in pediatrics // Drugs. 1993. — V. 45(Suppl 3).-P. 37-41.

159. Semenov V. M., Dmitrachenco T. I., Azarionok M. K., Zhyitsou I. V. Susceptibility of Shigellas found on the territory of Belarus to antibiotics // 21th International Congress of Chemotherapy: Abstracts. Birmingham, 1999. Abstr. P239.

160. Shoda T., Yasuhara K., Moriyasu M., Takahashi T., Uneyama C., Hirose M., Mitsumori K. Testicular toxicity of nitrofurazone causing germ cell apoptosis in rats // Arch. Toxicol. 2001. - Vol. 75. - № 5. - P. 297-305.

161. Shoda T., Yasuhara K., Moriyasu M.t Takahashi T., Uneyama C.t Hirose M.t Mitsumori K. Testicular toxicity of nitrofurazone causing germ cell apoptosis in rats // Arch. Toxicol. 2001. - Vol. 75. - № 5. - P. 297-305.

162. Siu L.K., Lo J.Y.C., Yuen K.Y., Chau P.Y., Ng M.H., Ho P.L. p-Lactamases in Shigella flexneri isolates from Hong Kong and Shanghai and novel OXA-1-like (3-lactamase, OXA-30 // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - V. 44. - № 8.-P. 2034-2038.

163. Stahlmann R., Lode H. Safety of quinolones correspondence. // The Lancet. 1998. - V. 352. - P. 1313.

164. Stock I., Wiedemann B. Natural antibiotic susceptibility of Escherichia coli, Shigella, E.vulneris, and E.hermannii strains // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. -1999.-V. 33.-P. 187-199.

165. Suarez M. E., Carvajal L., Culasso C., Paredes M. Antimicrobial resistance of Shigella spp. in Cordoba, Argentina, during the period 1990-1997 // Rev. Panam. Salud. Publica. 2000. - V. 7. - P. 113-7.

166. Takegawa K., Mitsumori K., Yasuhara K., Moriyasu M., Sakamori M., Ono-dera H., Hirose M., Nomura T. A mechanistic study of ovarian carcinogenesis induced by nitrofurazone using rasH2 mice // Toxicol. Pathol. 2000. - Vol. 28. - № 5. - P. 649-655.

167. Theopold M., Benner U., Bauernfeind A. Effectiveness and tolerance of ce-fixime in bacterial infections in the ENT area // Infection. 1990. - Vol. 18(Suppl 3). - P. S122-S124.

168. Threlfall E. J.f Graham A., Cheasty T., Ward L. R., Rowe B. Resistance to ciprofloxacin in pathogenic Enterobacteriaceae in England and Wales in 1996 // Journal of Clinical Pathology. 1997. - V. 50. - № 12. - P. 1027-8.

169. Van Nhieu G. T., Sansonetti P. J. Mechanism of Shigella entry into epithelial cells // Current Opinion in Microbiology. 1999. -V. 2. - P. 51-55.

170. Varsano I., Eidlitz-Marcus T., Nussinovitch M.t Elian I. Comparative efficacy of ceftriaxone and ampicillin for treatment of severe shigellosis in children // J. Pediatr. 1991. - Vol. 118. - № 4(Pt 1). - P. 627-632.

171. Veyssier P. Inhibiteurs de la dihydrofolate reductase, nitroheterocycles (furanes) et 8-hydroxyquinoleines // Antibiotiques Agents Antibacteriens et Antifongiques / Ed. Bryskler A. Paris: Ellipses Edition Marketing S.A., 1999. P. 995-1029.

172. Voogd C. E., Schot C. S.f van Leeuwen W. J., van Klingeren B. Monitoring of antibiotic resistance in shigellae isolated in The Netherlands 1984-1989 // European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 1992. -V. 11.-№2.-P. 164-7.

173. Watson C. Death from multi-resistant shigellosis in Fiji Islands // Pac. Health. Dialog. 2001. - Vol. 8. - № 1. - P. 99-102.

174. Willke A. Low-level resistance to fluoroquinolones among Salmonella and Shigella II Clinical Microbiology and Infection. 2000. - V. 6. - № 12. - P. 687.

175. Wistrom J., Norrby S. R. Fluoroquinolones and bacterial enteritis, when and for whom? // J. Antimicrob. Chemother. 1995. - V. 36. - № 1. - P. 23-39.

176. Yamaguchi A., Ono N., Akasaka T., Noumi T., Sawai T. Stoiechiometry of metal-tetracycline: H+ antiport mediated by transposon Tn10-encoded tetracycline resistance protein in Escherichia coli II FEBS Lett. -1991. Vol. 282. -P. 416-418.

177. Yee C. L., Duffy C., Gerbino P. G., Stryker S., Noel G. J. Tendon or joint disorders in children after treatment with fluoroquinolones or azithromycin // Pe-diatr. Infect. Dis. J. 2002. - Vol. 21. - P. 525-529.

178. Yoshimura K., Kawashima I., Obana M., Matsuoka Y.f Irimajiri S., Oonaka K., Fukuyama M. A case of bacillary dysentery caused by new quinolone-resistant Shigella flexneri 2a // Kansenshogaku Zasshi. 1998. - V. 72. - № 9.-P. 935-8.

179. Yuce A., Gulay Z., Mehr M. A., Amyes S. G., Cakir N., Yulug N. Transferable trimethoprim resistance in Shigella strains // J. Chemother. 1998. - V. 10. -№ 3. — P. 221-224.

180. Yurdakok K., Sahin N. Ozmert E.f Berkman E. Shigella gastroenteritis: clinical and epidemiological aspects, and antibiotic susceptibility // Acta Paediatr. Jpn. 1997. - Vol. 39. - № 6. - P. 681-684.