Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА У ЖЕНЩИН ИСПОЛЬЗУЮЩИХ ВНУТРИМАТОЧНУЮ КОНТРАЦЕПЦИЮ

щ

На правах рукописи Щеголихина Лариса Викторовна

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА У ЖЕНЩИН, ИСПОЛЬЗУЮЩИХ ВНУТРИМАТОЧНУЮ КОНТРАЦЕПЦИЮ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о ЯНЭ 2011

Казань - 2010

004619664

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Росздрава

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Мальцева Лариса Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Козлов Лев Александрович доктор медицинских наук, доцент Чечулина Ольга Васильевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 201-0 г. в_час.

На заседании диссертационного совета Д 208.033.01 ГОУ ДПО «Казанской государственной медицинской академии ФА 3 и СР» (420012, г. Казань, ул. Муштари, И).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г. Казань, ул. Муштари, 11).

2

Автореферат разослан « 7 у»р&ш ая&го 1 о г

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук,

доцент Л.М. Тухватуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Бактериальный вагиноз невоспалительная патологии, связанная с нарушением микробиоценоза влагалища (Прилепская В.Н., 2009; Кира Е.Ф., 2010) и признаний фактор риска развития воспалительных заболеваний внутренних половых органов, невынашивания беременности, послеабортного и послеродового эндометрита (Шахова О.Б., 2000; Глухова Е.В., 2009).

К одной из причин формирования бактериального вагиноза относят внутриматочные контрацептивы. Это частое осложнение данного вида контрацепции, влекущее за собой высокую частоту воспалительных осложнений, состояние хронического нездоровья у женщины. Есть попытки объяснить механизмы развития бактериального вагиноза при внутриматочной контрацепции. Так использование медьсодержащих внутриматочных контрацептивов способствует увеличению количества анаэробов, прежде всего Bacteroides, и снижению числа лактобактерий (Селицкая С.С., 2000; Haukkamaa М. и соавт., 1986). Имеются данные о зависимости частоты возникающих осложнений от типа используемого средства. Сравнительный анализ применения медьсодержащих и гормоносодержащих ВМК показал, что в последнем случае риск развития инфекционных осложнений органов малого таза. значительно ниже (Gold М.А, 2008). Однако, это не раскрывает причин развития бактериального вагиноза и его осложнений при внутриматочной контрацепции.

В связи с этим, целью работы явилось изучение факторов риска и условий развития бактериального вагиноза у женщин с внутриматочной контрацепцией для оптимизации профилактики и лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения бактериального вагиноза у женщин с различными типами ВМК.

2. Изучить характер и степень инфицирования влагалища и эндометрия у женщин с медьсодержащими ВМК и внутриматочной гормональной релизинг-системой.

3. Установить характер иммунологических изменений обследуемых женщин.

4. Изучить морфологические изменения эндометрия у женщин с разными типами ВМК.

5. Обосновать комплексное лечение бактериального вагиноза у женщин с внутриматочной контрацепцией.

Научная новизна. Впервые обосновано развитие рецидивирующего бактериального вагиноза у женщин с различными типами внутриматочных контрацептивов. В результате проведенных исследований установлено, что основными условиями появления дисбиоза влагалища в течение первых трех лет использования медьсодержащего ВМК является хронический цервицит, формирующийся у женщин уже через 1 год применения ВМК и патология ЛОР-органов - хронический тонзиллит и хронический гайморит. После трех лет применения ВМК происходит колонизация эндометрия различной микрофлорой с развитием хронического эндометрита, достигающего частоты 84,9% к пятому году применения медьсодержащего ВМК. Гестагенсодержащий ВМК не вызывает подобных изменений и не приводит к развитию бактериального вагиноза.

Экстрагенитальные и сформированные на фоне ВМК генитальные очаги хронической инфекции сопровождаются нарушениями в иммунных параметрах - снижением количества Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса С04/СБ8, увеличением свободных рецепторов к интерлейкину 2 - маркеру хронизации процесса. При рецидивирующем бактериальном вагинозе фагоцитарный показатель снижается в 1,2 раза, фагоцитарное число -в 1,5 раза по сравнению со здоровыми. Степень угнетения иммунных реакций зависит от длительности использования медьсодержащего ВМК и частоты рецидивов бактериального вагиноза.

Высокая степень частоты патологии эндометрия -хронический эндометрит у 84,9%, простая форма гиперплазии у 57,9% женщин после пяти лет использования медьсодержащей ВМК взаимообусловлены и взаимосвязаны с рецидивами бактериального вагиноза.

Практическая значимость. Практически важным является положение, раскрывающее причины развития бактериального вагиноза у женщин, использующих медьсодержащий ВМК -формирование хронического цервицита в течение года применения средства, хронического эндометрита через три года и провоцирующее воздействие хронического тонзиллита и гайморита с первых дней использования ВМК. Сопутствующее этим

процессам нарушение иммунной функции - лимфоцитарного и фагоцитарного звена, способствует формированию стойких дисбиотических изменений во влагалище. На основании полученных данных обосновано комплексное лечение рецидивирующего бактериального вагиноза у женщин с медьсодержащим ВМК. Помимо общепринятых средств необходимо использование иммуномодулирующей терапии для стимуляции лимфоцитарной и нейтрофильной активности в сочетании с вакциной, профилактирующей рецидивы бактериального вагиноза. Установлено очевидное преимущество левоноргестрел-релизинг системы, не вызывающей дисбиотических и воспалительных осложнений перед медьсодержащим ВМК.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения Республиканской клинической больницы №3 МЗ РТ, гинекологического отделения МУЗ «Городская больница №2», женской консультации при МУЗ «Городская больница №11», а также в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии 1 ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия ФА 3 и СР».

Апробация работы. Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены на: конференциях молодых ученых КГМА (Казань, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008,), Республиканской научно-практической конференции «Здоровье женщины» (Чебоксары в 2003), Международном конгрессе по менопаузе «Новые горизонты заместительной гормонотерапии» (Москва, 2003), Межрегиональной 40-й научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы здравоохранения, проблемы, пути решения» (Ульяновск, 2005), Международном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 185 отечественных и 105 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 34 рисунками.

Положения, выносимые на защиту:

1. Основными условиями развития рецидивирующего бактериального вагиноза у женщин с медьсодержащим ВМК являются формирующиеся очаги генитальной инфекции -хронический цервицит и нарастающая к третьему году использования ВМК микробная контаминация эндометрия. Дополнительное неблагоприятное воздействие оказывает экстрагенитальная инфекция - хронический тонзиллит или гайморит.

2. Медьсодержащий ВМК предотвращает инфицирование эндометрия в течении первых трех лет использования, затем хронический эндометрит формируется у 31,1%, к концу пятого года у 84,9% женщин. На этом фоне через пять лет применения медьсодержащего ВМК у 57,9% женщин выявляется простая форма гиперплазии эндометрия без атипии. ЛНГ-релизинг система не приводит к дисбиотическим, воспалительным и гиперпластическим процессам эндометрия.

3. Иммунный статус женщин с медьсодержащим ВМК и рецидивирующим бактериальным вагинозом характеризуется угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов, снижением общего количества Т-лимфоцитов, иммуноре1уляторного индекса, увеличением свободных рецепторов к интерлейкину 2, активности В-лимфоцитов. Степень изменения иммунных реакций зависит от длительности использования ВМК и частоты рецидивов бактериального вагиноза.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Согласно поставленным задачам проведено комплексное клинико-лабораторное исследование 142 небеременных женщин репродуктивного возраста от 18 до 48 лет. Работа проводилась на базе гинекологического отделения МУЗ «Городская больница №16», женской консультации МБУЗ «Зеленодольский родильный дом» в период с 2002-2008г., бактериологической лаборатории Республиканской клинической больницы МЗ РТ, Судебно-гистологическом отделении Республиканского бюро судебно-медицинской экспертизы МЗ РТ г. Казани.

При выполнении работы наряду с общеклиническим обследованием в динамике наблюдения использовали бактериологический анализ вагинального отделяемого. Для оценки изменений микробного спектра эндометрия ежегодно у женщин

добровольцев забирали материал из полости матки специальным «Медицинским инструментом для отбора проб» (патент №33870 от 07.07.2003), позволяющим исключить контаминацию образца микрофлорой влагалища и цервикального канала. Всего сделано 170 анализов по общепринятой методике с использованием элективных и дифференциально-диагностических сред (с анаэробной технологией). Выделенные микроорганизмы идентифицировались до рода и вида с учетом современной классификации - «Bergey's Matai of systemstic bacteriology» (1997г.) и количественно подсчитывали их соотношение в исходном материале.

Диагностику инфекций передаваемых половым путем -хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной, ВПГ, ВПЧ, ЦМВ, трихомонадной в цервикальном канале, эндометрии проводили методом ПЦР. Выполнено морфологическое исследование образцов эндометрия, полученных путем пайпель-биопсии или диагностического выскабливания полости матки после удаления ВМК, изучение иммунного статуса путем оценки иммунограммы по уровню CD3, CD4, индексу CD4/CD8, CD 16, CD22, CD25 (свободные рецепторы к интерлейкину-2), фагоцитарной активности (фагоцитарный показатель, фагоцитарное число, тест с нитросиним тетрозолем, индекс активации нейтрофилов) в крови пациенток в динамике наблюдения и лечения.

С помощью антигенспецифических моноклональных антител фирмы Novocastra проведено иммуногистохимическое исследование биоптата эндометрия. Определяли количество лимфоцитов, экспрессирующих маркеры естественных киллерных клеток CD56+, CD 16+ и маркер активации воспаления HLA-DR(II)+. Согласно предлагаемому способу при CD56+ более 10 клеток, CD 16+ и HLA-DR(II)+ от 0 до 10 в поле зрения, диагностируют аутоиммунный хронический эндометрит, при CD 16+ и HLA DR(II)+ выше 10 и CD56+ от 0 до 10 в поле зрения -хронический эндометрит в стадии обострения. Увеличение CD 16+ более 10, CD56+ и HLA DR(II)+ от 0 до 10 в поле зрения характерно для хронического эндометрита (Михнина Е.А. и др, 2003).

Для статистического анализа результатов использованы методы вариационной статистики с программи Microsoft Excel 2000

и Biostat и ПРИАМ и регрессионно-дисперсионный анализ. (Лапач С.Р. и др., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенного исследования позволили объединить пациенток в группы в зависимости от типа ВМК и наличия бактериального вагиноза. Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 142 женщин. Из них 102 больных с бактериальным вагинозом на фоне использования ВМК: 61 женщина с медьсодержащим ВМК (площадь поверхности меди 375 мм2) - 1 группа, 41 - с гестагенсодержащим ВМК - 2 группа, 3-я - 20 пациенток с бактериальным вагинозом без ВМК (группа сравнения). Полученные данные сравнивали с результатом обследования 20 здоровых женщин - группа контроля.

Было установлено, что 37 женщин (60,6%) носили контрацептив в течение 2-х лет, 3-5 лет - 18 (29,5%), более 5 лет (до

8 лет) - 6 (9,9%). Появление симптомов бактериального вагиноза зависело от длительности использования медьсодержащего ВМК: у

9 (14,7%) женщин симптомы появились уже в течение первого года, к концу 3-го года рецидивы бактериального вагиноза развивались 2-4 раза в год, несмотря на проводимое лечение. Эти женщины составили большинство - 87%.

При использовании ЛНГ-релизинг системы клиника бактериального вагиноза развилась к концу 5-го года у 7 из 41 пациенток (17,1%) и имела легкое течение.

Соматический анамнез был отягощен у всех женщин с рецидивирующим бактериальным вагинозом, как на фоне медьсодержащего ВМК, так и без него. На момент обследования у большинства этих пациенток имелись воспалительные экстрагенитальные заболевания, представленные одной и более клиническими формами. Болезни верхних дыхательных путей и ЛОР-органов наблюдались практически во всех группах, но в 4,3 раза чаще у больных рецидивирующим бактериальным вагинозом (табл. 1).

Следует отметить, что в группе женщин с рецидивирующим бактериальным вагинозом гораздо чаще остальной патологии наблюдался хронический тонзиллит, и именно он, по данным регрессионно-дисперсионного анализа (х2расч = 4,92; <р = 0,37), оказывал наибольшее влияние на развитие дисбиоза влагалища.

Таблица 1

Сопутствующая экстрагенитальная патология у женщин с БВ на

фоне различных типов внутриматочной контрацепции

Экстрагенитальная Женщины с Женщины с ЛНГ- Группа

патология бактериальным релизинг системой контроля

вагинозом (п=41) (п = 20)

(п=81)

%(абс) %(абс) % (абс)

Хронический бронхит 9,8(8) 7,3 (3) 5(1)

Хронический тонзилит 28,4(23) 4,8(2) 0

Хронический гайморит 13,6(11) 0 0

Мочекаменная болезнь 7,4(4) 0 0

Хоничсский 13,6(11) 7,3(3) 5(1)

пиелонефрит

Пневмония 3,3 (2) 0 0

Сахарный диабет 1,6(1) 0 0

ВСД по 3,7 (3) 0 0

гипертоническому типу

Хронический гастрит 9,8(8) 4,8(2) 10(2)

Хронический 7,4(6) 4,8(2) 5(1)

холецистит

По мнению Морозовой C.B., 2000 бактериальный вагиноз и обострение хронического тонзиллита следует трактовать как классический пример вторичного иммунодефицитного состояния, который затрагивает гуморальное и клеточное звено иммунитета. С помощью корреляционного анализа выявлена связь между хроническим тонзиллитом, гайморитом, пиелонефритом и Mobiluncus в заднем своде влагалища (г=0,85; р<0,01; г=0,39; р<0,05; г=0,36; р<0,05 соответственно), хроническим холециститом (г=0,26; р<0,05). Это доказывает преимущественную связь бактериального вагиноза с очагами экстрагенитальной инфекции.

Гинекологический анамнез был отягощен у всех обследованных больных, однако, спектр патологии отличался. Большинство женщин с бактериальным вагинозом и медьсодержащим контрацептивом отмечали воспалительные заболевания матки, придатков и шейки матки, тогда как у пациенток с ЛНГ-релизинг системой в 4 раза чаще выявлялась

миома тела матки, в 8 раз - эндометриоз, в 5,6 - раза рецидивирующий полип эндометрия, в 1,9 раза - аномальные маточные кровотечения (рис. 1). Это связано с особенностями применения самого контрацептива, используемого с лечебной целью при гиперпластических заболеваниях репродуктивных органов. Количество воспалительных заболеваний на протяжении всего срока использования этого ВМК не увеличивалось, что сответствует данным литературы (Апс^гевоп К., 1994, Ракаппеп Р., 2003).

Рисунок 1. Частота и характер гинекологической патологии по данным анализа у женщин с различными типами ВМК (%).

Следует отметить, что заболевания шейки матки (хронический экзо- и эндоцервицит) установлены у 61,7% женщин с бактериальным вагинозом, причем на фоне медьсодержащего ВМК патология шейки выявлялась в 1,49 раза чаще чем без контрацептива, кисты яичников - в 1,8 раза чаще. Зависимость развития хронического экзо- и эндоцервидита от использования именно медьсодержащего ВМК подтверждена дисперсионным анализом (х"Расч=5,56; (р=0,8). В свою очередь наличие хронического цервицита оказывало непосредственное влияние на развитие и рецидивирование бактериального вагиноза, что подтверждено корреляционным анализом. Установлена положительная связь между хроническим экзо- и эндоцервицитом и хроническим

™ в Женщины с ЛНГ--..... ВМК. (1=41

а Женщины с бактериальным ьатпночом, п=81

Группа

контроля. а=20

тонзиллитом (r=0,47, р<0,01), который в свою очередь коррелировал с характерными для бактериального вагиноза микроорганизмами - Mobiluncus, Ureaplasma urealiticum (r=0,62, p<0,01).

Диагностика инфекций передаваемых половым путем показала, что рецидивы бактериального вагиноза развивались на фоне обширного спектра специфической инфекции. Маркерами тяжелого дисбиоза влагалища явились грибы рода Candida-, в 1 группе - у 28,3% женщин, во 2-й - у 14,6%, в 3-й - у 15%. Дисперсионный анализ подтвердил ведущую роль U. urealiticum и грибов рода Candida в ассоциативной связи с бактериальным вагинозом. С помощью коэффициента сопряженности установлено, что наибольшее значение для развития бактериального вагиноза имеет уреаплазменная инфекция (х,2расч='0Л 5; ф=0,5), практически в 2 раза меньшее влияние оказывают грибы Candida alb. (х2Расч=4,92; Ф=0,37), причем бактериальный вагиноз в 5 раз чаще развивается на фоне сочетания уреаплазменной и кандидозной инфекции.

Бактериологический анализ содержимого заднего свода влагалища, проведенный на фоне ВМК и после удаления контрацептива показал качественные и количественные изменения микробного спектра у всех больных с признаками бактериального вагиноза, сопровождающиеся отсутствием лактобактерий и высоким титром различной условно-патогенной микрофлоры. Рецидив бактериального вагиноза, возникший в первые два года использования медьсодержащего ВМК наблюдался у 6 (10%) больных с Chlamidia trachomatis в цервикальном канале, у 7 (11,6%) - с ЦМВ, ВПГ 1,11 типа, при этом во влагалищном биотопе преобладали E.coli в титре 104-105 КОЕ/мл. К концу третьего года использования медьсодержащего ВМК эпизоды бактериального вагиноза появились и у остальных больных 1 группы.

Необходимо отметить, что Enterococcus 5р. высевался в титре 104-105 КОЕ/мл в сочетании с Mobiluncus в 100% случаев, при этом одновременно у 55 (90%) пациенток обнаруживались U. urealyticum и у 17 (28,3%) - дрожжеподобные грибы рода Candida. У больных 3 группы во влагалищном биотопе также преобладали факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы Enterococcus sp., E.coli, Bacteroides sp., Mobiluncus, у 3 (15%) женщин в ассоциации с дрожжеподобными грибами рода Candida.

Бактериологическое исследование содержимого заднего свода влагалища, проведенное после удаления ВМК у 18 женщин, обнаружило тотальное обсеменение слизистой. Enterococcus sp., Peptostreptococcus sp, а также Mobiluncus в титре 10'M О8 КОЕ, и. urealyticum, E.coli выделены у 8 из 18 больных, дрожжеподобные грибы рода Candida - у 4-х. Все эти изменения сопровождались выраженной клиникой бактериального вагиноза с обильными белями, зудом, диспареунией (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика микрофлоры из заднего свода

Микроорганизмы Медьсодержащая ВМК n=61 ЛНГ-релизинг система n=41 Группа сравнения п=20 Группа контроля п=20

абс % Абс % %

Enterococcus sp. 21 34,4 - - 7 35 - -

E.coli 10 16,4 - - 4 20 1 14

Corynebacterium sp 1 1,6 9 21,9 5 25 1 14

Klebsiella sp 1 - - 3 15 - -

Streptococcus гр.В 1 i,6 - - 1 5 - -

Staph, epiderm. 3 4,9 4 9,8 1 5 - -

Lactobacillus sp' 1 1,6 12 29,2 1 5 2 28

Peptostreptococcus sp 2 3,2 7 17, 1 3 15 - -

Staphyloccocus aureus 6 9,8 - - 2 10 1 14

Bacteroides sp^ 9 14,8 - - 4 20 1 14

Mobiluncus 21 34,4 1 2,4 7 35 - -

Proteus mirabilis 3 4,9 - — 3 15 - -

Ureaplasma urealyticum 21 35 3 7,3 9 45 2 10

Mycoplasma hominis 4 6,6 1 2,4 1 5 1 5

Chlamydia trachomatis 6 10 0 0 3 15 0 0

Цитомегаловирус 4 6,6 2 4,8 1 5 0 0

ВПГ (1,11) 3 5 2 4,8 1 5 0 0

Грибы Candida 17 28,3 6 14,6 3 15 0 0

Обратная картина отмечена у женщин при использовании ЛНГ-релизинг системы. Вне зависимости от длительности применения этого типа ВМК в заднем своде влагалища были выделены условно-патогенные микроорганизмы (Corynebacterium sp., Staphylococcus epiderm., Peptostreptococcus sp.) в клинически

незначимых количествах - 102-103 КОЕ/мл. При этом обнаружен рост лактобактерий в высоком титре 10б-107 КОЕ/мл . у 12 (29,2%) женщин, остальные имели 105-106 КОЕ/мл. Это позволяет заключить, что использование ЛНГ-релизинг системы предотвращает развитие дисбиотических процессов во влагалище и способствует сохранению местных защитных реакций организма, что отмечено и данным других авторов (Григорян O.P., 2005).

Бактериологическое исследование микрофлоры эндометрия у 19 женщин показало, что первые 2,5-3 года использования медьсодержащего ВМК полость матки оставалась практически стерильной. Позже при рецидивах бактериального вагиноза в полости матки у 17 женщин 1 группы обнаруживались как монокультура Enterococcus sp., Mobiluncus, E.coli, Bacteroides sp., Proteus mirabilis, Staphyloccocus aureus в титрах не более 10-10' КОЕ. Вероятно, первые три года бактерицидный эффект меди препятствует развитию воспалительной патологии эндометрия.

После трех лет использования ВМК микробиологический анализ эндометрия выявил микробное обсеменение у большинства обследованных женщин. Создавалось впечатление, что увеличение продолжительности использования медьсодержащей ВМК полость матки постепенно заселялась условно-патогенной микрофлорой. Наиболее часто обнаруживались Enterococcus sp., Е. coli, а также Mobiluncus и U. urealyticum. Ассоциации Enterococcus sp. и U.urealiticum были выявлены у 49,9% (30) женщин. Общее количество микроорганизмов в процессе использования медьсодержащего ВМК достигало 105-107 КОЕ. Максимальная обсемененность эндометрия установлена после 5-ти лет использования ВМК (табл. 3).

Как следует из таблицы 3, чаще всего после удаления медьсодержащего ВМК обнаруживались Enterococcus sp. у 67,2% женщин, U.urealiticum - у 55,7%, Mobiluncus - у 45,9%. Кроме того, в полости матки были выделены Chlamydia trachomatis у 6,6% (4), ВПГ 1,11 типа у 26,2% (12), грибы рода Candida у 11,4% (7).

Таблица 3.

Частота выделения различных микроорганизмов в эндометрии у женщин после удаления ВМК (5-7 лет использования)

Медь- JIHT- Группа Группа

содержащая релизинг сравнения контроля

Микроорганизмы ВМК система п= 20 n =20

n =61 п=34

абс % абс % абс % абс %

Enterococcus sp. 41 67,2 2 5,8 7 35 1 14,3

Peptostreptococcus sp 4 6,6 - - 4 20 - -

E.coli 20 32,8 - - 4 20 - —

Staphyloccocus aureus 12 19,7 - - 2 10 - -

Lactobacillus sp1 4 6,6 — — 4 20 - -

Bacteroides sp 8 13,1 - - 7 35 - -

Mobiluncus 28 45,9 - - 8 40 - -

Streptococcus гр.В 2 3,3 - - 1 5 - -

Corynebacterium sp 2 3,3 3 8,8 1 5 1 14,3

Klebsiella sp 2 3,3 - — 1 5 - -

Proteus mirabilis 10 16,4 — - 4 20 - -

Mycoplasma hominis 2 3,3 1 2,9 1 5 - -

Ureaplasma urealyticum 34 55,7 3 8,8 10 50 1 14,3

Chlamydia trachomatis 4 6,6 - - 6 30 - -

ВПГ (I, II) 16 26,2 2 5,8 — -

Грибы рода Candida 7 11,4 - - 1 5 0 0

(р<0.05, критерий Ньюмена-Кейлса)

Высокий коэффициент сопряженности (л/2расч=5,64; ф=0,54), полученный при регрессионно-дисперсионном анализе, подтвердил, что медьсодержащий ВМК к концу срока использования способствует инфицированию прежде всего энтерококками, МоЬИипсш и и.игеаИНсит. Влияние ВМК на частоту . появления других микроорганизмов оказалось статистически незначимым.

У женщин 2 группы, использующих ЛНГ-систему, бактериологическое исследование эндометрия после удаления ВМК показало отсутствие роста микроорганизмов.

Исследование клеточного и гуморального иммунитета проводилось у женщин динамически на протяжении использования ВМК. Значимые изменения были установлены после трех лет применения внутриматочной контрацепции и, прежде всего, это

относилось к клеточному звену иммунитета. Уже через 2 года была установлена тенденция к снижению абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови у 28 из 45 обследованных женщин - 1813,9±234,5, к концу пятого года - 1609,5±15,4 (в группе контроля - 1982,5± 120,0). У женщин с ЛНГ-релизинг системой подобных изменений не было.

При анализе показателей клеточного иммунитета (табл. 4) было установлено достоверное снижение количества СЭЗ+ среди пациенток с медьсодержащим ВМК (36,1+0,8%) по сравнению с контролем (62,0±4,2%) и группой женщин с ЛНГ-релизинг системой (51,4±4,9%). У женщин с медьсодержащим ВМК эти изменения сопровождались повышением количества С08+ (24,9+0,6%), достоверным снижением СС4+ (18,4±0,4%) и увеличением содержания В-лимфоцитов СЭ22+ (26,7+1,1%). Корреляционный анализ показал достоверную связь относительного числа В-лимфоцитов и УЗИ признаков хронического эндометрита (г=0,52; р<0,01). В связи с этим отмеченное изменение С04+, С08+, С022+ можно было трактовать как реакцию на развитие эндометрита на фоне сниженной иммунореактивности, о чем свидетельствует низкий иммунорегуляторный индекс СБ4+/С08+ (0,9+0,03); в контроле -1,7+0,01). В группе женщин с ЛНГ-релизинг системой показатель СР8+ оказался сниженным в 1,2 раза, тогда как СИ22+ не отличался от нормы. Иммунорегуляторный индекс С04+/С08 имел тенденцию к повышению (2,48+0,17). Это позволяет предположить отсутствие очага воспалительного процесса и, несмотря на снижение числа лимфоцитов-супрессоров, компенсированную реакцию иммунной системы.

Повышение количества свободных рецепторов к интерлейкину-2 СО 105+ и снижение числа СБ 16+ коррелировали с уреаплазменной инфекцией в цервикальном канале (г=0,338, р<0,01), Емегососсш яр. в эндометрии (г=0,27, р<0,05) и МоЬИипст в эндометрии, (г=0,271, р<0,05), что доказывает связь этой инфекции с формированием хронического эндометрита.

Таблица 4

Показатели клеточного и гуморального иммунитета у женщин после трех лет использования ВМК.

Показатели 1 группа п = 61 2 группа п=10 Группа контроля п = 7

% абс % абс % Абс

СО 3+ (общие Т-лимфоциты) 36,1+0,8* 480,4+27,8* 51,4+4,9 1139,8+53,5 62,0+4,2 1225,6 +89,7

СБ 4+ (Т-хелперы) 18,4+0,4* 262,2+14,6* 27,4+3,5 544,6+30,4 36,1 +2,7 676,1 +22,8

СБ 8+ (Т-цитотокс./супрессоры) 24,9+0,6 606,4+26,5* 17,64+0,3* 211,6+9,8* 22,4+2,3 486,2+18,2

СО 4+/СО 8+ индекс 0,9+0,03* 2,48+0,17 1,7+0,01

СБ 22+ (общие В-лимфоциты) 26,7±1,1* 578,9+29,1* 13,05+0,9 262,6+9,8 14,5+1,4 258,8+22,6

СБ 16+ (К К-клетки) 19,6+0,9 388,9+14,3 17,1+1,2 368+48,3 16,4+3,7 340,0+29,2

СБ 105+ (Рецепторы к ИЛ-2) 16,7+0,9 363,5+29,6 11,3+0,9 273,5+31,6 10,2+0,7 265,4+25,3

Иммуноглобулин А 2,2+0,1 2,1+0,1 2,18+0,2

Иммуноглобулин М 1,6+0,2 1,59+0,3 1,4 +0,1

Иммуноглобулин в 11,3+0,8* 13,7+0,2 13,36+0,8

Фагоцитарный показатель 56,05+2,8* 65,9+5,0 66,3+2,1

Фагоцитарное число 3,6+0,3* 7,1+0,9 5,5+0,4

НСТ- тест (спонтанный) % 5,2+0,9 9,65+1,2 6,0+0,3

НСТ -тест (индуцированный) 54,9+2,9* 53,7+3,7 64,2+1,5

Индекс активации нейтрофилов (спонтанный) 0,1+0,01* 0,1+0,01 0,11+0,02

Индекс активации нейтрофилов (индуцированный) 0,7+0,05* 0,8+0,1 1,1+0,05

Примечание: * - достоверность различий с контролем (критерий Даннета, р<0.05).

Динамическое исследование факторов неспецифической резистентности у женщин с медьсодержащим ВМК выявило достоверное снижение фагоцитарного показателя в 1,2 раза, фагоцитарного числа - в 1,5 раза по сравнению с группой контроля. Корреляции показателей с длительностью нахождения медьсодержащего ВМК в полости матки (г=0,373 и г=0,347 соответственно, при р<0,01) подтверждают эту зависимость. Сниженными оказались и индексы активации нейтрофилов, спонтанный и индуцированный.

Показатели гуморального иммунитета также наиболее динамично изменялись у женщин с медьсодержащим ВМК (рис. 2) и зависели от длительности применения средства.

й контроль м 1-2 года " 3-5 лег и более 5-ти лет

Рисунок 2. Уровень иммуноглобулинов крови в зависимости от длительности использования ВМК.

Уровни ^А и ^М изменялись незначительно на протяжении 5-ти лет, тогда как количество было в 1,2 раза ниже

контрольных значений в первые 2 года применения контрацептива, на 3-5 году наблюдалась тенденция к росту показателя, после пяти лет было отмечено очередное уменьшение его содержания. Полученные данные позволяют сделать вывод об иммуносупрессии у больных с рецидивирующим бактериальным вагинозом на фоне медьсодержащего ВМК.

Гистологическое исследование эндометрия проведено всем женщинам после удаления медьсодержащего ВМК и 5 после удаления ЛНГ-релизинг системы. По показаниям (аномальные

маточные кровотечения) произведено выскабливание полости матки у 20-ти больных, у остальных - пайпель-биопсия эндометрия. Морфологический анализ выявил патологию эндометрия у 57 (93,4%) пациенток 1 группы. Простая без атипии диффузная и очаговая гиперплазия эндометрия установлена у 33 (57,9%) женщин, выраженный эндометрит - у 47 (84,2%), из них хронический эндометрит с гипоплазией эндометрия - у 13. В ответ на введение ЛНГ-системы возникала лишь незначительная лимфоцитарная инфильтрация, вероятно, как реакция на механическое раздражение. Подобные изменения в эндометрии при введении ЛНГ-системы наблюдали Рудакова Е. Б. и соавт., 2008. Кроме того, постоянное выделение в окружающие ткани левоноргестрела из гормональной системы обладает антипролиферативным эффектом, что препятствовало развитию гиперплазии эндометрия.

Иммуногистохимическое исследование эндометрия проведено 20 женщинам, 8 из группы с медьсодержащим ВМК, 1-е бактериальным вагинозом без ВМК и 5 - с ЛНГ-релизинг системой. Хронический эндометрит выявлен у всех женщин (15) с бактериальным вагинозом как с ВМК так и без него, что проявлялось повышенным количеством СО 16+ в эндометрии от 18 до 56 клеток в поле зрения. У 5 из 8 больных с медьсодержащим ВМК был отмечен аутоиммунный компонент воспаления -увеличение наряду с СО 16+ количества С056+ от 15 до 35 клеток. Среди женщин с ЛНГ-релизинг системой иммуногистохимических признаков воспаления эндометрия не было.

Данные, полученные при клинико-лабораторном обследовании больных, позволили провести комплексную терапию дисбиотического процесса с учетом выявленной иммуносупрессии клеточного звена и выраженного подавления фагоцитарной активности. Обязательной была санация носоглотки и других очагов экстрагенитальной инфекции. Лечение хронического цервицита проводилась с учетом выделенной микрофлоры в сочетании с традиционным препаратом для лечения бактериального вагиноза метронидазолом внутрь и интравагинально. Для повышения активности фагоцитарного звена внутримышечно вводили бактериальный полисахарид (Пирогенал) через день в возрастающих дозах, индивидуально варьирующих в зависимости от степени выраженности общей, местной и очаговой

реакции максимально в дозе 100 мкг количеством до 30 инъекций. Препарат активирует фагоцитоз, синтез интерлейкинов, интерферонов, фактора некроза опухоли. Для стимуляции активности лимфоцитов был использован Глутамил-Триптофан в форме натриевой соли (Тимоген), который оказывает регулирующее влияние на реакции клеточного, гуморального иммунитета и неспецифическую резистентность - по 100 мкг в день внутримышечно Обязательной была санация очагов инфекции. Профилактика рецидива бактериального вагиноза и дополнительная стимуляция иммунитета на третьем этапе лечения осуществлялась введением вакцины Солкотриховак, содержащей лиофилизат инактивированных лактобацилл, по стандартной схеме 1 инъекция в 2 недели - 3 инъекции на курс. Ревакцинация проводилась через 1 год одной дозой вакцины, что обеспечивало длительный эффект.

Проведенное лечение 40 больных с рецидивирующим бактериальным вагинозом привело к увеличению до нормы абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови - у 32 (80%), повышение относительного и абсолютного числа СЬЗ+ -у 30 (75%), С04+ - у 28 (70%), нормализации СБ8+ - у 25(62,5%) и СШ6+ - у 34(85%) женщин. Уровня здоровых достигли значения абсолютного количества СБ22+ у 22 (52,5%) пациенотк, в среднем по группе в 1,2 раза возросли значения ^О. Положительная динамика отмечена и в фагоцитарной активности: в 1,2 раза увеличился фагоцитарный показатель, в 2 раза - индекс спонтанной активации нейтрофилов. Все эти изменения в сочетании с нормализацией индекса иммунореактивности С04+/С08 у 36(90%) женщин привели к прекращению рецидивов бактериального вагиноза и очагов экстрагенитальной воспалительной патологии (хронический тонзиллит, хронический гайморит, хронический пиелонефрит) у подавляющего большинства больных (38) в течении 1 года наблюдения.

Проведение подобной терапии при развившемся хроническом эндометрите (после трех лет использования ВМК) не сопровождалось стойкой ремиссией - рецидивы бактериального вагиноза происходили 3-4 раза в год, что требовало удаления медьсодержащего ВМК и длительной комплексной терапии. Вместе с тем, неуспешность лечения бактериального вагиноза без

ликвидации очага воспаления в эндометрии доказывает взаимозависимость и взаимообусловленность этих состояний.

ВЫВОДЫ

1. Бактериальный вагиноз у женщин с медьсодержащим ВМК отличается хроническим течением с частыми рецидивами, развитием хронического цервицита у 18,7% до трех лет и у 44,4% к 5-му году использования контрацептива, формированием хронического эндометрита после третьего года применения ВМК у 31,1 % и у 84,2% к концу 5 года. Хроническое течение бактериального вагиноза поддерживается очагами генитальной инфекции и экстрагенитальной патологии - хроническим тонзиллитом и гайморитом. Использование внутриматочной ЛНГ-релизинг системы не приводит к нарушениям биоценоза влагалища и воспалительным заболеваниям матки.

2. В биотопе влагалища женщин-носительниц медьсодержащего ВМК картина бактериального вагиноза формировалась к концу третьего года использования контрацептива с доминированием в микрофлоре Ureaplasma urealyticum (35%), дрожжеподобных грибов рода Candida (28,3%) и Enterococcus sp. ( 34,4%). Медьсодержащий ВМК предотвращает развитие и формирование эндометрита в течении первых трех лет использования, затем колонизация эндометрия микрофлорой нарастает и к концу 5-го года у 62,2% женщин высеваются ассоциации Enterococcus sp., E.coli и Staphyloccocus aureus, монокультуры и ассоциации с условно-патогенной флорой -Ureaplasma urealyticum у 56,7%, вирусом простого герпеса 1-Й типа у 25%, Chlamydia trachomatis - у 6,7%. У женщин, использующих JIHT-систему роста микрофлоры из эндометрия после 5-ти лет использования препарата не выявлено.

3. Рецидивирующий бактериальный вагиноз развивается у женщин с медьсодержащим ВМК на фоне снижения абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4), иммунорегуляторного индекса - соотношения CD4 к CD8, увеличения свободных рецепторов к интерлейкину 2 и функциональной активности B-лимфоцитов. Фагоцитарный показатель при частых рецидивах бактериального вагиноза у женщин как с медьсодержащим ВМК, так и без него снижен в 1,2 раза, фагоцитарное число в 1,5 раза, индуцированный индекс активации нейтрофилов в 1,1 раза по сравнению со здоровыми.

Степень угнетения иммунных реакций зависит от длительности использования медьсодержащего ВМК и частоты рецидивов бактериального вагиноза.

4. Патология эндометрия при морфологическом исследовании установлена у 93,4% женщин, использующих медьсодержащую ВМК более 5-ти лет, из них простые формы гиперплазии без атипии обнаружена у 57,9%, хронический эндометрит у 84,2%, гипоплазия эндометрия с элементами эндометрита у 22,8%. Для женщин, использующих ЛНГ-систему типичным было состояние децидуализации клеток стромы эндометрия на фоне атрофии железистого компанента, очаговый фиброз стромы, представленный минимально и неравномерно.

5. Комплексное лечение бактериального вагиноза у женщин с внутриматочной медьсодержащей контрацепцией помимо общепринятых средств должно включать иммуномодулирующую терапию для стимуляции лимфоцитарной и нейтрофильной активности, которые в сочетании с вакцинотерапией профилактируют развитие бактериального вагиноза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Левоноргестрел-релизинг система не увеличивает риск инфиционно-воспалительных осложнений и ей должно отдаваться предпочтение при выборе внутриматочной контрацепции

2. Для предупреждения бактериального вагиноза, а затем цервицита и эндометрита, планирующим введение медьсодержащего ВМК следует рекомендовать санацию носоглотки при наличии хронического тонзиллита или гайморита и в процессе использования ВМК профилактировать обострение этой патологии.

3. Появление первого эпизода бактериального вагиноза у женщин с медьсодержащим ВМК может быть маркером хронического цервицита, что требует исключения ИППП, бактериологического исследования и комплексного лечения цервицита и бактериального вагиноза.

4. При лечении рецидивирующего бактериального вагиноза в комплексе терапии наряду с общепринятыми средствами следует использовать препараты для стимуляции активности лимфоцитов -тимоген (по 100 мкг в сутки в/и в течении 10 дней) и фагоцитов -

пирогенал (через день в возрастающих дозах (50-100-150-200-250300 мкг), индивидуально варьирующих в зависимости от степени выраженности общей, местной и очаговой реакции), а также вакцину Солкотриховак (по стандартной схеме: 1 инъекция в 2 недели - 3 инъекции на курс, с ревакцинацией 1 инъекцией через год), профилактирующей рецидивы бактериального вагиноза.

5. Частые рецидивы бактериального вагиноза (более 2-3 раз в год) у женщин с медьсодержащим ВМК могут свидетельствовать о хроническом эндометрите. В этих случаях целесообразно удаление ВМК с последующим комплексным лечением бактериального вагиноза и хронического эндометрита.

6. У женщин с очагами экстрагенвдальных воспалительных заболеваний (хронический тонзиллит, хронический гайморит, пиелонефрит) следует рекомендовать использовать медьсодержащий ВМК не более 3-х лет или заменить на ЛНГ-реяизинг систему.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Шустова Л.В. Оценка рандомизированных исследований у больных бактериальным вагинозом, использовавших внутриматочную кошрацепцию/Л.В. Шуста ва//Научно-пракшческая конференция молодых ученых, 2003.-е. 205-206.

2. Шустова Л.В., Изучение эффективности применения иммуномодулятора Тимогена в комплексном лечении больных с бактериальным вагинозом // Научно-практическая конференция молодых ученых, 2004.-С.129-130.

3. Белопухов ВЖ Взаимосвшь воспалительных заболеваний женской половой сферы с системой гемостаза и стратегия оптимизации индивидуального лечения/В.М. Белопухов, Т.В. Иванова, Л.В. ШусговаЖазанский медицинский журнал. -2007. - Т. 88. - №2. - С. 158160.

4. Шустова ЛВ. Особенности инфицирования влагалища и полости матки у женщин с различными типами внутриматочной контрацепции // Научно-практическая конференция молодых ученых, 2007. - с. 117-118.

5. Шустова ЛВ. Морфологические особенности эндометрия у женщин с бактериальным вагинозом - носителей ВМК разного типа // Шучно-пракгическая конференция молодых ученых, 2007. -с.119-120.

6. Шустова ЛВ. Характеристика иммунного статуса и особенности иммунокоррекции в комплексном лечении больных, использующих ВМС, с

рецидивирующим течением бактериального вашноза // Научно-практическая конференция молодых ученых, 2007. - с. 120-121.

7. Шустова ЛВ. Клиническая эффективность применения вакцины Сожо-Триховак при лечении рецидивирующего бактериального вашноза у больных, использующих ВМС // Международный медацинский научно-практический журнал Синграальная хирургия. -2007. -№3-4. - с. 12-13.

8. Мальцева ЛИ. Особенности применения различных внутриматочных контрацептивов у женщин с бактериальным вапшозом в анамнезе/ ЛИ. Мальцева, ЛВ. Шустова, ЕА Гафарова// Журнал акушерства и женских болезней. -2009.-Т. 58.-№1. - С. 78-82.

9. Оценка риска кампилобакгерной инфекции и способы ее диагностики у женщин с привычным невынашиванием беремешюст/ЕАФоминых, ААХасанов, Л.В.Шустова//Казанский медицинский журнал.-2007.- Т. 88.- №4. С.183-184.

Подписано в печать 17.12.2010 г. Форм. бум. 60x84 1/16. Печ. л. 1,5. Тираж 80. Заказ № 293

Изготовлено в полиграфическом центре «Отечество» 420126, г.Казань, ул.Чистопольская, д.27а

Актуальность. Проблема вагинальных инфекций« — одна из самых значимых в- клинической медицине: ее актуальность определяется не только уровнем заболеваемости, но и последствиямидлярепродуктивного и генетического?здоровья< (Бочарова Е.Н. и соавт., 2001; Долгушина В.Ф. и соавт., 2003; Гриненко Г.В. и соавт., 2003; Касабулатов* Н.М. и соавт., 2003; Кисилева Т.В. и соавт., 2003; Орджоникидзе Н.В. и соавт., 2003; Кулаков В.И. и- соавт., 2004; Манухин И.Б. и соавт., 2004; Retrin et al, 1998; Joesoef M: R. Et al., 1999; Reid G. et al., 2001). В последние годы увеличилась частота нарушений репродуктивной функции женщины в связи с ростом влияния оппортунистической и персистентной вирусной инфекции на патологию репродуктивных органов (Касабулатов Н.М. и соавт., 2003; Хамадьянова А.У. и соавт., 2003; Иванян А.Н. и соавт., 2003; Шуршалина А.В., 2003). Наряду с генитальным хламидиозом, трихомонозом, кандидозом, неспецифическим вагинитом- и другими заболеваниями урогенитального тракта, реальную клиническую значимость приобрел бактериальный1 вагиноз (Кисина В.И. и соавт., 2003; Коротких И1Н. и соавт., 2003; Манухин И.Б. и соавт., 2004; Кузовлев 0:П., 2004, Валивач М., 1998; Иванян А.Н. и соавт., 2003; Макаров О.В. и соавт., 2004, Савичева» A.M. и соавт., 2003; Радзинский В.Е., 2003; Подзолкова Н.М., 2003, Никонов А.П. и соавт., 2003; Кузьмин В.Н. и соавт., 2003).

Среди всех инфекционных заболеваний женской половой сферы бактериальный вагиноз и урогенитальный кандидоз выявляются чаще всего (Кира Е.Ф., 2007). В повседневной практике акушеров-гинекологов часто встречаются больные с рецидивирующими патологическими белями, которые не поддаются традиционной противовоспалительной и антибактериальной терапии. При этом отсутствие характерных симптомов и выраженных признаков воспалительной реакции со стороны слизистом оболочки влагалища нередко приводит к отрицанию врачами существования самой болезни.

Бактериальный вагиноз может быть вызван такими причинами, как: прием антибиотиков, смена климата, смена полового партнера, использование ВМС, применение менструальных тампонов, заболевания шейки матки и (или) неспецифические воспалительные заболевания половых органов, эндокринные нарушения и (или) гормонотерапия, в том числе гормональная контрацепция, вторичный иммунодефицит вследствие хронических инфекций. Получены достоверные доказательства, что при бактериальном вагинозе в 3,4—7 раз увеличивается риск развития послеабортного и послеродового эндометрита (Марусов А.П. и соавт., 2002;-Ковалев М.И., Побединский Н.М., 2003; Ковтун О.Г., Орджоникидзе Н.В., 2003; Кузовлев О.П1, 2004; Манухин И.Б. и соавт., 2004), в 3 раза чаще возникает воспаление культи матки после гистерэктомии (Белобородов С.М. и соавт., 2001; Larsson P. Et al., 1994). Бактериальный вагиноз является фактором риска развития различной акушерской патологии: преждевременных родов (Тетруашвили Н.К., 2003; Сидельникова В.М., 2003), хориоамнионита (Hillier S.L. et al., 1996), самопроизвольных выкидышей, преждевременного излития околоплодных вод, невынашивания беременности (Хамадьянова А.У., 2003; Иванян А.Н. и соавт., 2003), внутриутробного инфицирования плода (Цинзерлинь В.А. и соавт., 2002; Тютюнник B.JL, 2003; Сидорова И.С. и соавт., 2004), послеродового эндометрита (Горин B.C. и соавт., 2001). Козлов П.В. и соавт. (2003) считают, что ведущая роль- в этиопатогенезе преждевременного разрыва плодных оболочек отводится урогенитальным микоплазмам — компоненту микрофлоры бактериального вагиноза. С другой стороны риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза и различных гнойносептических осложнений повышается при использовании внутриматочной контрацепции

Особого внимания заслуживают женщины с ВМК. Известен факт увеличения количества анаэробных микроорганизмов, в первую очередь рода Вас1его1с1е$ у женщин, использующих внутриматочную контрацепцию, что в свою очередь приводит к снижению количества лактобактерий (Наиккатаа М.и соавт., 1986). Соответственно, именно развившийся на фоне применения внутриматочной контрацепции дисбиоз скорее всего способствует воспалительным процессам в матке и ее придатках, описанных выше, и в совокупности повышает риск гнойно-септических осложнений.

В связи с этим, целью работы явилось изучение факторов риска и условий развития бактериального вагиноза у женщин с внутриматочной контрацепцией для оптимизации профилактики и лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения бактериального вагиноза у женщин с различными типами ВМС.

2. Изучить характер и степень инфицирования влагалища и эндометрия у женщин с медьсодержащими ВМС и внутриматочной гормональной релизинг системой «Мирена».

3. Установить характер иммунологических изменений обследуемых женщин.

4. Изучить морфологические изменения эндометрия у женщин с разными типами ВМС.

5. Обосновать комплексное лечение бактериального вагиноза у женщин с внутриматочной контрацепцией.

Научная новизна. Впервые обосновано развитие рецидивирующего бактериального вагиноза у женщин с различными типами ВМК. В результате проведенных исследований установлено, что основными условиями появления дисбиоза влагалища в течение первых трех лет использования медьсодержащего ВМК является хронический цервицит, формирующийся у женщин уже через 1 год применения ВМК и патология ЛОР-органов — хронический тонзиллит и хронический гайморит. После трех лет применения ВМК происходит колонизация эндометрия различной микрофлорой с развитием хронического эндометрита, достигающего частоты 84,9% к пятому году применения медьсодержащего ВМК. Левоноргестрел-релизинг система Мирена не вызывает подобных изменений и не приводит к развитию бактериального вагиноза.

Экстрагенитальные и сформированные на фоне ВМК генитальные очаги хронической инфекции сопровождаются нарушениями в иммунных параметрах — снижением количества Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса С04/СВ8, увеличением свободных рецепторов к интерлейкину 2 — маркеру хронизации процесса. При рецидивирующем бактериальном вагинозе фагоцитарный показатель снижается в 1,2 раза, фагоцитарное число - в 1,5 раза по сравнению со здоровыми. Степень угнетения иммунных реакций зависит от длительности использования медьсодержащего ВМК и частоты рецидивов бактериального вагиноза.

Высокая степень частоты патологии эндометрия - хронический эндометрит у 84,9%, простая форма гиперплазии у 57,9% женщин после пяти лет использования медьсодержащей ВМК взаимосвязаны и взаимообусловлены с рецидивами бактериального вагиноза.

Практическая значимость. Практически важным является положение, раскрывающее причины развития бактериального вагиноза у женщин, использующих медьсодержащий ВМК — формирование хронического цервицита в течение года применения средства, хронического эндометрита через три года и провоцирующее воздействие хронического тонзиллита и гайморита с первых дней использования ВМК. Сопутствующее этим процессам нарушение иммунной функции - лимфоцитарного и фагоцитарного звена, способствует формированию стойких дисбиотических изменений во влагалище. На основании полученных данных обосновано комплексное лечение рецидивирующего бактериального вагиноза у женщин с медьсодержащим ВМК. Помимо общепринятых средств необходимо использование иммуномодулирующей терапии для стимуляции лимфоцитарной и нейтрофильной активности в сочетании с вакциной, профилактирующей рецидивы бактериального вагиноза. Установлено очевидное преимущество левоноргестрел-релизинг системы «Мирена», не вызывающей дисбиотических и воспалительных осложнений перед медьсодержащим ВМК.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения Республиканской клинической больницы №3 МЗ РТ, а также в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии 1 ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия ФА 3 и СР».

Апробация работы. Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены на: конференциях молодых ученых КГМА (Казань, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005), Республиканской научно-практической конференции «Здоровье женщины» (Чебоксары, 2003), Международном конгрессе по менопаузе «Новые горизонты заместительной гормонотерапии» (Москва, 2003), Межрегиональной 40-й научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы здравоохранения, проблемы, пути решения» (Ульяновск, 2005), заседании общества акушеров-гинекологов (Казани, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 185

Результаты исследования позволили объединить пациенток в группы в зависимости от типа ВМК и наличия бактериального вагиноза. Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 142 женщин. Из них 102 больных с бактериальным вагинозом на фоне использования ВМК: 61 женщина с медьсодержащим ВМК (площадь поверхности меди 375 мм2) - 1 группа, 41 - с ЛНГ-релизинг системой - 2 группа. 3-я — 20 пациенток с бактериальным вагинозом без ВМК (группа сравнения). Полученные данные сравнивали с результатом ' обследования 20 здоровых женщин, которые составили группу контроля.

Было установлено, что 37 женщин (60,6%) носили контрацептив' в течение 2-х лет, 3-5 лет - 18 (29,5%), более 5 лет (до 8 лет) - 6'(9,9%). Вызывает интерес тот факт, что появление симптомов бактериального вагиноза зависело от длительности использования медьсодержащего ВМК. Анализ данных наблюдения за пациентками позволил установить, что у 9 (14,7%) женщин симптомы бактериального вагиноза на фоне ВМК появились уже в течение первого года использования средства. С удлинением срока использования, ВМК более 3-х лет рецидивы бактериального вагиноза развивались чаще, более 2-4 раз в год, несмотря на проводимое лечение. Эти» пациентки составили большинство — 87%.

У женщин, использовавших ЛНГ-систему Мирена клиника бактериального вагиноза развилась у 7 из 41 женщин (19,9%) к концу 5-го-года и имела легкое течение.

Влияние экстрагенитальной патологии как фактора, способствовавшего развитию бактериального вагиноза, широко обсуждается в литературе. Соматический анамнез был отягощен у всех женщин с рецидивирующим бактериальным вагинозом, как на фоне медьсодержащего ВМК, так и без него. На момент обследования у большинства этих пациенток имелись экстрагенитальные заболевания, представленные одной и более клиническими формами. Заболевания верхних дыхательных путей и ЛОР-органов наблюдались практически во всех группах, но чаще всего у больных рецидивирующим бактериальным вагинозом. Эти пациентки страдали хроническим тонзиллитом с частыми обострениями (28,4%), хроническим гайморитом, требующим хирургической санации (13,6%). У 13,6% женщин выявлялся хронический пиелонефрит, хронический гастрит - у 9,8%, хронический холецистит — у 7,4%. Следует отметить, что наиболее часто встречающиеся* нозологические формы у женщин с рецидивирующим бактериальным вагинозом были представлены воспалительными заболеваниями, в основе которых лежит хроническое течение процесса, свидетельствующее о снижении защитных сил организма. Это подтвердил и регрессионно-дисперсионный анализ. С помощью критерия Ньюмена-Кейлса удалось установить, что в группе больных с бактериальным вагинозом гораздо чаще остальной патологии наблюдается хронический тонзиллит, и именно он оказывает наибольшее влияние на развитие бактериального вагиноза (%2Расч = 4,92; ср = 0,37).

По данным литературы и бактериальный вагиноз, и обострение хронического тонзиллита следует трактовать как классический пример вторичного иммунодефицитного состояния, который1 затрагивает как гуморальное, так и клеточное звено иммунитета (Морозова C.B., 2000). Кроме того, с помощью корреляционного анализа выявлена связь между хроническим тонзиллитом и хроническим гайморитом и Mobiluncus в заднем своде влагалища (г=0,85; р<0,01 и г=0,39; р<0,05), между Mobiluncus и хроническим пиелонефритом (г=0,36; р<0,05) и хроническим холециститом (г=0,26; р<0,05). Это доказывает преимущественную связь бактериального вагиноза с очагами экстрагенитальной инфекции.

В то же время у женщин, использующих ЛНГ-релизинг систему, и в группе контроля рецидивы бактериального вагиноза и экстрагенитальная патология встречалась гораздо реже.

Гинекологический анамнез был отягощен у всех больных первой группы и группы сравнения за счет воспалительных заболеваний матки, придатков и шейки матки. Установлено, что почти каждая женщина, страдающая рецидивирующим бактериальным вагинозом, имела несколько-гинекологических заболеваний: хронический сальпингоофорит (26%), кисты яичников (32,1%), хронический метроэндометрит (21%). Это подтверждается и данными литературы (Кира Е.Ф., 2008). Интересно отметить, что заболевания шейки матки (хронический экзо- и эндоцервицит) установлен у 61,7% женщин с бактериальным вагинозом, причем на фоне медьсодержащего ВМК патология шейки выявлялась в 1,49 раза чаще чем без контрацептива, кисты яичников — в 1,8 раза чаще, в то время как метроэндометрит, напротив, диагностирован в 1,3 раза реже. Зависимость развития хронического экзо- и эндоцервицита от использования именно медьсодержащего ВМК подтверждена дисперсионным анализом (х"раСч=5,56; Ф=0,8). В свою очередь наличие хронического экзо- и эндоцервицита оказывает непосредственное влияние на развитие и рецидивирование бактериального вагиноза. Кроме того, путем корреляционного анализа установлена положительная связь между хроническим экзо- и эндоцервицитом и наличием хронического тонзиллита (г=0,467, р<0,01), который в свою очередь был связан с характерными для бактериального вагиноза микроорганизмами (Mobilimcus, Ureaplasma urealiticum).

У пациенток с ЛНГ-релизинг системой наблюдался несколько иной спектр гинекологических заболеваний - в 4 раза чаще выявлялась миома тела матки, в 8 раз - эндометриоз, в 5,6 - раза рецидивирующий полип эндометрия в анамнезе, в 1,9 раза — аномальные маточные кровотечения. Это вполне объяснимо условиями выборки больных и преимущественного применения ее больным с гиперпластическимим процессами матки. Причем количество воспалительных заболеваний на протяжении всего срока использования ЛНГ-релизинг системы не увеличивалось, что подтверждается и данными литературы (Andersson К., 1994, Pakarinen Р., 2003).

Диагностика инфекций передаваемых половым путем показала, что рецидивы бактериального вагиноза развивались на фоне обширного спектра специфической инфекции. Известно, что U. urealiticum и Mycoplasma hominis являются инфекциями, ассоциированными с бактериальным вагинозом. По данным, полученным в нашем исследовании видно, что именно U.urealiticum выявляется-чаще других. Авторы некоторых исследований делают вывод о том, что при использовании ЛНГ-релизинг системы и медьсодержащей ВМС нет резких изменений состава микрофлоры, но U. urealiticum методом ПНР выявляется достоверно чаще у пациенток с медьсодержащей ВМК (72,2%), тогда как в группе* с ЛНГ-системой только в 36,6%. Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, ВПГ, ЦМВ встречались значительно реже, и достоверного статистического различия между группами выявлено-не было. (Зильбер М.Ю., 2007).

Маркерами тяжелого дисбиоза влагалища явились грибы рода Candida: в 1 группе - у 28,3% женщин, во 2 - у 14,6%, в 3 - у 15% случаев. Дисперсионный анализ подтвердил ведущую роль U. urealiticum и грибов рода Candida в ассоциативной связи с бактериальным вагинозом. С помощью коэффициента сопряженности установлено, что наибольшее значение для развития бактериального вагиноза имеет уреаплазменная инфекция (Х2расч=]Д15; ф=0,5), практически в 2 раза меньшее влияние оказывает Candida (%2расч=4,92; ср=0,37), причем бактериальный вагиноз в 5 раз чаще развивается на фоне сочетания уреаплазменной и кандидозной инфекции, чем сочетания микоплазменной и ЦМВ-инфекцией, и в 7 раз реже встречается сочетание бактериального вагиноза с ВПГ 1,11.

Бактериологический анализ содержимого заднего свода влагалища проведенный на фоне ВМК и после удаления контрацептива4 показал качественные и количественные изменения микробного спектра у всех больных с признаками бактериального вагиноза, сопровождающееся отсутствием лактобактерий и высоким титром различной условно-патогенной микрофлоры. Причем рецидив бактериального вагиноза, возникший в первые два года использования медьсодержащего ВМК наблюдался у 6 (10%) больных с Chlamidia trachomatis в цервикальном канале, у 7 (11,6%) — ЦМВ, ВПГ 1,11 типа, а во влагалищном биотопе преобладали E.coli в титре 104-105 КОЕ/мл. К концу третьего года использования медьсодержащего ВМК эпизоды бактериального вагиноза появились и у остальных больных 1 группы, что сопровождалось в этот период преобладанием в содержимом заднего свода влагалища Enterococcus sp. и Mobiluncus (34,4%), E.coli (16,4%), дрожжеподобных грибов рода Candida (26,2%), Bacteroides sp. (14,8%). Необходимо отметить, что Enterococcus sp. высевался в титре 104-105 КОЕ/мл в сочетании с Mobiluncus в 100% случаев, при этом одновременно у пациенток обнаруживались U. urecilyticum в 90% случаев и дрожжеподобные грибы рода Candida в 45% случаев. У больных 3 группы во влагалищном биотопе также преобладали факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы

Enterococcus sp., E.coli, Bacteroides sp., Mobiluncus, несколько реже выявлялись дрожжеподобные грибы рода Candida.

Бактериологическое исследование содержимого заднего свода влагалища, проведенное после удаления ВМК у 18 женщин, обнаружило тотальное обсеменение условно-патогенными, факультативно-анаэробными микроорганизмами кишечной группы. Enterococcus sp., Peptostreptococcus sp,

6 8

Mobiluncus в титре 10-10° КОЕ и U. urealyticum в цервикальном канале выявлены у 100% больных, E.coli — у 37,5%, дрожжеподобные грибы рода Candida - у 4-х больных. Все эти изменения сопровождались выраженной-клиникой бактериального вагиноза и вульвовагинита с обильными белями, зудом, диспареунией.

Обратная картина наблюдалась у женщин при использовании ЛНГ-релизинг системы. Вне зависимости от длительности применения этого типа ВМК в заднем своде влагалища были выделены только условно-патогенные микроорганизмы (Coiynebacterium sp., Staphylococcus epiderm., Peptostreptococcus sp.) в клинически незначимых количествах 102-103 КОЕ/мл. Кроме того, обнаружен рост лактобактерий в высоком титре 106-107 КОЕ/мл у 12 (29,2%) женщин, остальные имели 105-10б КОЕ/мл., как и у здоровых без ВМК. Это позволяет утверждать, что использование JIHT-релизинг системы предотвращает развитие дисбиотических процессов во влагалище и способствует сохранению местных защитных реакций организма. Это соответствует и данным литературы (Григорян О.Р., 2005).

Динамическое бактериологическое исследование микрофлоры эндометрия у 19 женщин показало, что в первые 2,5-3 года использования медьсодержащей ВМС полость матки оставалась практически стерильной. Позже при первых рецидивах бактериального вагиноза в полости матки уЛ 7 женщин 1 группы обнаруживались как монокультура Enterococcus sp Mobiluncus, E.coli, Bacteroides sp., Proteus mirabilis, Staphyloccocus aureus в титрах не более 10"-10 КОЕ. Этот факт доказывает благотворное влияние меди на состояние эндометрия в начале использования медьсодержащего ВМК. Вероятно, на определенном этапе бактерицидный эффект меди препятствует развитию воспалительной патологии эндометрия.

После трех лет использования ВМК микробиологический анализ содержимого из полости матки этих женщин показал микробное обсеменение эндометрия у большинства обследованных женщин. Создавалось впечатление, что с увеличением продолжительности использования медьсодержащей ВМК полость матки постепенно заселялась условно-патогенными и патогенными микроорганизмами. Наиболее часто обнаруживались факультативно-анаэробные микроорганизмы {Enterococcus sp., Е. coli), а также Mobiluncus, U. urealyticum, причем раньше всех, уже к концу третьего года использования ВМК обнаруживается сочетание именно Enterococcus sp. и U.urealiticum. Общее количество микроорганизмов в процессе ношения медьсодержащего ВМК достигало 105-107 КОЕ. Максимальная обсемененность установлена после 5-ти лет использования ВМК.

После удаления медьсодержащего ВМК у всех женщин, также как и во влагалище, чаще всего выделялись Enterococcus sp. — у 67,2%, E.coli — у 32,8%, Staphyloccocus aureus - у 19,7%, Mobiluncus — у 45,9%, U. Urealyticum — y 55,7% в ассоциации из 2-3 видов с другой условно-патогенной микробной флорой со степенью колонизации 105-108 КОЕ/мл. Аналогичный микробный пейзаж обнаружен и у больных 3 группы, но рост Enterococcus sp., E.coli, Staphyloccocus aureus выявлялся- в 2 раза реже. Кроме того, в полости матки женщин 1 группы были выделены Chlamidia trachomatis у 6,6% (4), ВПГ I, II типа у 26,2% (12), грибы рода Candida у 11,4% (7).

Таким образом, необходимо отметить, что медьсодержащий ВМК ■ может предотвращать развитие возможного инфицирования* полости матки только в течение первых трех лет. Затем, с увеличением срока использования-ВМК риск инфекционно-воспалительных осложнений возрастает в несколько раз. Это подтверждено дисперсионным анализом. Было установлено, что с увеличением длительности применения медьсодержащего ВМК частота инфицирования эндометрия увеличивается в 15 раз, а к концу срока использования не препятствует инфицированности энтерококками, Mobiluncus и U.urealiticum (% расч=5,64; ср=0,54). Влияние ВМК на частоту выделения других микроорганизмов оказалось статистически не значимо

9 О расч< %~кРит)- Максимальное число случаев выявления микроорганизмов установлено на 7-10 и более годах ношения ВМК. Очевидно, что именно эти условно-патогенный возбудители играют ключевую роль в развитии инфицирования-эндометрия на фоне бактериального вагиноза.

У женщин 2' группы, использующих ЛНГ-релизинг систему, посев содержимого полости матки после удаления ВМК показал отсутствие роста патогенных микроорганизмов, в то время как даже у здоровых женщин микрофлора в содержимом полости матки обнаружена у 3 из 7 в небольшом титре. Все вышесказанное согласуется и с другими данными литературы. Исследования, проведенные некоторыми авторами показывают, что количество воспалительных заболеваний органов малого таза на фоне медьсодержащей ВМС растет на протяжении 5 лет от 0,4% в первый год использования до 1,6% после 5 лет, тогда как на фоне ЛНГ-релизинг системы количество заболевших остается на низком уровне на протяжении всего периода использования и составляет 0,3% (Andersson К., 1994, Pakarinen Р., 2003). Снижение вероятности развития воспалительных заболеваний органов, малого таза на фоне использования' ЛНГ-релизинг- системы авторы связывают с защитным действием цервикальной слизи повышенной вязкости, препятствующей проникновению в полость матки патогенных организмов, а также с развитием атрофических процессов в эндометрии, приводящих к снижению инвазивности для инфекции. (Григорян O.P. и« соавт, 2005)

Исследование клеточного и гуморального иммунитета проводилось» у • женщин динамически на протяжении использования ВМК. Значимые изменения были установлены после трех лет применения внутриматочной контрацепции и, прежде всего, это относилось к клеточному звену иммунитета. Уже через 2 года была установлена тенденция к снижению абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови у 28 из 45 обследованных женщин — 1813,9±234,5, к концу пятого года — 1609,5±15,4 (в группе контроля - 1982,5± 120,0). У женщин с ЛНГ-релизинг системой подобных изменений не было.

У всех женщин с бактериальным вагинозом в 1,3 раза было повышено содержание сегментоядерных. нейтрофилов, в: 1,5 раза эозинофилов. Повышение содержания эозинофилов и моноцитов в крови у женщин, страдающих бактериальным вагинозом на фоне использования ВМК можно объяснить необходимостью организма постоянно формировать иммунный ответ, реагируя на большое количество комплексов, антиген-антитело, что непосредственно входит в функцию этих клеточных элементов крови.

Более детальный анализ показателей лейкоформулы у женщин 1 группы позволил выявить определенную закономерность в степени их изменения в зависимости от длительности использования медьсодержащего ВМК. Количество лимфоцитов постепенно начинает снижаться в зависимости от длительности использования ВМК и минимальные значения наблюдаются у пациенток использующих медьсодержащий ВМК более 5 лет. Это, скорее всего, связано с наличием очагов хронической инфекции и присоединением' тотальной обсемененности слизистой влагалища и полости матки условно-патогенными и патогенными микроорганизмами и постепенным истощением иммунитета с увеличением срока использования

ВМК. Также можно отметить и достоверное снижение количества сегментоядерных нейтрофилов и увеличение палочкоядерных нейтрофилов до пяти лет ношения ВМК, тогда как при использовании ВМК более пяти лет сохраняется лишь тенденция к соответствующим изменениям. Кроме того, выявлено достоверное- повышение количества моноцитов у женщин, использующих ВМК в течение 5 лет, тогда как у пациенток с более долгим нахождением ВМК в полости матки содержание моноцитов заметно снижается. Скорее всего, это свидетельствует о некоторой активации иммунитета в ответ на введение инородного тела в полость матки в первые два года использования ВМК и об истощении компенсаторных механизмов при длительном (более 5-ти лет) ношении контрацептива, причем прослеживается прямая зависимость между сроком нахождения ВМК в полости матки и степенью снижения защитных сил организма.

При анализе показателей клеточного иммунитета было установлено достоверное снижение количества СОЗ+ среди пациенток с медьсодержащим ВМК (36,1±0,8%) по сравнению с контролем (62,0±4,2%) и группой женщин с ЛНГ-релизинг системой (51,4±4,9%). У женщин с медьсодержащим ВМК эти изменения сопровождались повышением количества С08+ (24,9±0,6%), достоверным снижением СБ4+ (18,4±0,4%) и увеличением содержания В-лимфоцитов С022+ (26,7±1,1%). Очень важный для оценки состояния иммунитета показатель - иммунорегуляторный индекс у пациенток с медьсодержащим ВМК (индекс С04+/СБ8+) оказался в 1,8 раза ниже, чем у здоровых, что доказывает снижение у них иммунологической реактивности. Корреляционный анализ показал достоверную связь относительного числа В-лимфоцитов и УЗИ признаков хронического эндометрита (г=0,52; р<0,01). В связи с этим отмеченное изменение СБ4+, С08+, СБ22+ можно было трактовать как реакцию на развитие эндометрита на фоне сниженной иммунореактивности, о чем свидетельствует низкий иммунорегуляторный индекс СБ4+/СБ8+ 0,9±0,03; в контроле - 1,7±0,01). В группе женщин с ЛНГ-релизинг системой показатель СБ8+ оказался сниженным в 1,2 раза, тогда как СБ22+ не отличался от нормы. Иммунорегуляторный индекс СБ4+/С08 имел тенденцию к повышению (2,48±0,17). Это позволяет предположить отсутствие очага воспалительного процесса и, несмотря на снижение числа лимфоцитов-супрессоров, компенсированную реакцию иммунной системы.

Повышение количества свободных рецепторов, к интерлейкину-2 СБ 105+ и снижение числа' СБ 16+ коррелировали с уреаплазменной инфекцией в цервикальном канале (г=0,338, р<0,01), ЕМегососст яр. в эндометрии (г=0,27, р<0,05) и МоЪИипсиз в эндометрии, (1-0,271, р<0,05), что доказывает связь этой инфекции с формированием хронического эндометрита.

Интересно отметить, что в иммунном статусе стойкое угнетение функциональной активности и количества общих Т-лимфоцитов сочеталось с сохраненным и даже повышенным количеством В-клеток. Достоверно повышенным оказалось абсолютное и относительное количество общих В-лимфоцитов (С022+) в крови. Это должно сопровождаться возрастанием уровня иммуноглобулинов А и М в период рецидива заболевания и медленным снижением их содержания в период ремиссии и увеличением иммуноглобулина в после лечения. Именно увеличение иммуноглобулинов А и М обычно сопровождает инфекционные процессы в организме. Однако, по результатам нашего исследования при БВ мы не наблюдали выраженной воспалительной реакции, логическим проявлением которой являлось бы повышение указанных антител. Содержание 1§А у больных 1 группы, практически не отличалось от показателей группы здоровых женщин; а значения«1§^У1 имели лишь тенденцию к повышению.

Не менее важным показателем угнетения факторов защиты организма является сниженная по сравнению со здоровыми женщинами концентрация 1§0. Содержание ^С у больных 1 группы было достоверно ниже контрольных значений в 1,2 раза.

Все вышесказанное соотносится и с данными литературы, где приводится анализ зависимости нарушений иммунного статуса от стадии-дисбактериоза кишечника. Было показано, что самые высокие значения. Т-клеточного звена иммунитета (индекса CD4/CD8), уровней сывороточных IgA и IgG, а таюке фагоцитарной активности нейтрофилов обнаруживаются при 1-й стадии дисбактериоза кишечника. По мере утяжеления^ дисбактериоза перечисленные показатели прогрессирующе снижались и самыми низкими были у больных с 4 стадией процесса, причем иммунная недостаточность у таких больных в большинстве случаев сочеталась с инфекционным и аллергическим сидромами (Симбирцев A.C., 2002). Приведенные данные наших исследований и литературных источников заставляют сделать вывод о выраженной иммуносупрессии у больных с рецидивирующим бактериальным вагинозом на фоне медьсодержащего ВМК.

Динамическое исследование показало зависимость иммунологических изменений от длительности использования медьсодержащего ВМК. Содержание IgA практически не изменяется, тогда как IgM увеличивается в первые два года ношения ВМК, затем несколько снижается в течение последующих трех лет и увеличивается практически в 2 раза по сравнению с контрольной группой у женщин с длительностью ношения ВМК более 5 лет. Динамика изменения IgG, напротив, демонстрирует снижение показателя в самом начале использования ВМК с последующим его ростом на 3-5 году применения медьсодержащего контрацептива и очередным падением уровня после пяти лет. Интересный результат получен при детальном анализе изменения абсолютных и относительных показателей клеточного иммунитета в динамике. У женщин-пользователей медьсодержащего ВМК, наблюдается выраженное снижение абсолютного количества лейкоцитов уже в первый год использования ВМК. Показатели, характеризующие Т-клеточный иммунитет (абсолютные значения CD3, CD4 клеток, количество рецепторов к интерлейкину-2) снижаются по мере увеличения срока использования медьсодержащего ВМК. Снижение Т-цитотоксических клеток (CD8) в периферической крови можно объяснить миграцией Т-киллеров в патологический очаг при инфекционном процессе, причем, чем длительнее существование этого очага, тем более выраженное снижение CD8 клеток наблюдается.

По данным литературы, важная роль в патогенезе бактериального вагиноза отводится естественным или натуральным, киллерам (NK-клетки), которые снижаются при любом иммунодефицитом состоянии. В нашем исследовании мы наблюдали снижение NK-клеток (CD 16), что сопровождалось снижением фагоцитарной активности и способствовало беспрепятственному проникновению инфекционных агентов в полость матки. Положительная корреляция CD 16 с уреаплазменной инфекцией в цервикальном канале (0,338, р<0,01), Enterococcus sp. в эндометрии (г=0,27, р<0,05) и Mobiluncus в эндометрии, (г=0,271, р<0,05) подтверждает связь NK-клеток и инфекции в матке.

Необходимо отметить, что все показатели изменяются в зависимости от срока, использования ВМК и более всего отличаются от нормальных значений у пациенток с длительностью использования ВМК более 5-ти лет. Это подтверждается отрицательной корреляцией между абсолютным количеством CD 16 и длительностью ношения ВМК (г=-0,253, р<0,05).

Относительные значения СОЗ-клеток в первые годы использования ВМК практически не отличаются от контрольных значений, а к завершению пяти лет и особенно более пяти лет повышаются. Количество цитотоксических клеток (CD8), наоборот, в начале использования ВМК резко возрастает, затем к 5 году использования ВМК снижается. Количество рецепторов к интерлейкину-2 и CD22 имели тенденцию к превышению нормальных уровней в первые 2 года после введения ВМК, с третьего года использования ВМК содержание их заметно снижалось и резко возрастало у пациенток с длительностью использования ВМК более пяти лет. Такие изменения можно объяснить первичной реакцией иммунитета на введение инородного тела, при массивном поступлении антигенов, когда активация иммунных реакций является вполне адекватной. При отсутствии массивного инфицирования иммунный статус, вероятно, нормализуется, а в конце использования ВМК и, особенно, при длительности ношения более пяти лет иммунная система вновь активируется, что подтверждается повышением, содержания именно клеток, отвечающих за неспецифическую элиминацию антигенов. Отсутствие увеличения относительного количества CD4 клеток в первые 4-5 лет использования медьсодержащего ВМК может свидетельствовать о снижении активности прежде всего Т-хелперов. Вероятно, в связи с этим, усугубляется процесс инфицирования полости матки и бактериальный вагиноз приобретает рецидивирующее течение.

Известно, что первыми во взаимодействии с агентами бактериального вагиноза вступают факторы неспецифической резистентности, или факторы естественного иммунитета. Являясь филогенетически более древними механизмами защиты организма, чем адаптированный иммунный ответ, различные компоненты неспецифической резистентности вносят свой вклад в. комплекс ответных реакций организма на внедрение инфекции, что у женщин с медьсодержащим ВМК проявляется" достоверным снижением фагоцитарного показателя в 1,2 раза, фагоцитарного числа — в 1,5 раза и спонтанного НСТ-теста в 3,8 раза по сравнению с нормой к пятому году использования контрацептива. Сниженными оказались и индексы активации* нейтрофилов, спонтанный и индуцированный. Все эти параметры зависили от длительности использования ВМК. И фагоцитарный показатель, и фагоцитарное число напрямую коррелировали с продолжительностью нахождения медьсодержащего ВМК в полости матки с высокой степенью достоверности: г=0,373 и г=0,347 соответственно, при р<0,01.

Выявленные изменения в иммунных параметрах могут свидетельствовать о том, что рецидив- бактериального вагиноза является довольно агрессивным заболеванием по отношению к защитной системе организма, способствуя, таким образом, развитию другой более серьезной патологии.

Гистологическое исследование эндометрия проведено всем женщинамг после удаления, медьсодержащего ВМК и 5 после удаления ЛНГ-релизинг системы. По показаниям (аномальные маточные кровотечения) произведено выскабливание полости матки у 20-ти* больных, у остальных — пайпель-биопсия эндометрия. Морфологический анализ выявил патологию эндометрия у 57 (93,4%) пациенток 1 группы. Простая без атипии диффузная и очаговая гиперплазия эндометрия установлена у 33 (57,9%) женщин, выраженный эндометрит - у 47 (84,2%), из них хронический эндометрит с гипоплазией эндометрия - у 13. В ответ на введение ЛНГ-системы возникала лишь незначительная лимфоцитарная инфильтрация, вероятно, как реакция на механическое раздражение. Подобные изменения в эндометрии при введении ЛНГ-системы наблюдали Рудакова Е. Б. и соавт., 2008. Кроме того, постоянное выделение в окружающие ткани левоноргестрела из гормональной системы обладает антипролиферативным эффектом, что препятствовало развитию гиперплазии эндометрия.

Иммуногистохимическое исследование эндометрия проведено 20 женщинам, 8 из группы с медьсодержащим ВМК, 7 — с бактериальным вагинозом без ВМК и 5 - с ЛНГ-релизинг системой. Хронический эндометрит выявлен у всех женщин (15) с бактериальным вагинозом как с ВМК так и без него, что проявлялось повышенным количеством CD16+ в эндометрии от 18 до 56 клеток в поле зрения. У 5 из 8 больных с медьсодержащим ВМК был отмечен аутоиммунный компонент воспаления — увеличение наряду с CD16+ количества CD56+ от 15 до 35 клеток. Среди женщин с ЛНГ-релизинг системой иммуногистохимических признаков воспаления эндометрия не было.

Данные, полученные при клинико-лабораторном обследовании больных, позволили провести комплексную терапию дисбиотического процесса с учетом выявленной иммуносупрессии клеточного звена и выраженного подавления фагоцитарной активности. Обязательной была-санация носоглотки и других очагов экстрагенитальной инфекции. Лечение1 хронического цервицита проводилась с учетом выделенной микрофлоры в сочетании с традиционным препаратом для. лечения .бактериального вагиноза метронидазолом внутрь и интравагинально. Известно, что в основе механизма иммуносупрессии лежит сниженная способность лимфоцитов периферической крови человека к репарации ДНК и накопление повреждений ДНК, что приводит к генетической нестабильности (Заболотный Д. И., 1994). Этот длительный процесс усиливается под влиянием антибактериальной терапии и может быть ослаблен при применении иммуномодуляторов (Караулов A.B., 2000). Для повышения активности фагоцитарного звена внутримышечно вводили бактериальный полисахарид (Пирогенал) через день в возрастающих дозах, индивидуально варьирующих в зависимости от степени выраженности^ общей, местной и очаговой реакции максимально в дозе 100 мкг количеством до 30 инъекций. Препарат активирует фагоцитоз, синтез интерлейкинов, интерферонов, фактора некроза опухоли. Для стимуляции активности лимфоцитов был использован Глутамил-Триптофан в форме натриевой соли (Тимоген), который оказывает регулирующее влияние на реакции клеточного, гуморального иммунитета и неспецифическую резистентность — по 100 мкг в день внутримышечно Обязательной была санацшг очагов инфекции. Профилактика рецидива бактериального вагиноза и дополнительная стимуляция иммунитета на третьем этапе лечения осуществлялась введением вакцины Солкотриховак, содержащей лиофилизат инактивированных лактобацилл, по стандартной схеме 1 инъекция в 2 недели — 3 инъекции на курс. Ревакцинация проводилась через 1 год одной дозой вакцины, что обеспечивало длительный эффект.

Проведенное лечение 40 больных с рецидивирующим бактериальным вагинозом привело к увеличению до нормы абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови - у 32 (80%), повышение относительного и абсолютного числа CD3+ - у 30 (75%), CD4+ - у 28 (70%), нормализации CD8+ - у 25(62,5%) и CD16+ - у 34(85%) женщин. Уровня здоровых достигли значения абсолютного количества CD22+ у 22 (52,5%) пациенотк, в среднем по группе в 1,2 раза возросли значения IgG. Положительная динамика отмечена и в фагоцитарной активности: в 1,2 раза увеличился фагоцитарный показатель, в 2 раза - индекс спонтанной активации нейтрофилов. Все эти изменения в сочетании с нормализацией индекса иммунореактивности CD4+/CD8 у 36(90%) женщин привели к прекращению рецидивов бактериального вагиноза и очагов экстрагенитальной воспалительной патологии (хронический тонзиллит, хронический гайморит, хронический пиелонефрит) у подавляющего большинства больных (38) в течении 1 года наблюдения.

Проведение подобной терапии при развившемся хроническом эндометрите (после трех лет использования ВМК) не сопровождалось стойкой ремиссией — рецидивы бактериального вагиноза происходили 3-4 раза в год, что требовало удаления медьсодержащего ВМК и длительной комплексной терапии. Вместе с тем, неуспешность лечения бактериального вагиноза без ликвидации очага воспаления в эндометрии доказывает взаимозависимость и взаимообусловленность этих состояний.

1. Бактериальный вагиноз у женщин с медьсодержащим ВМК отличается хроническим течением с частыми рецидивами, развитием хронического цервицита у 18,7% до трех лет и у 44,4% к 5-му году использования контрацептива, формированием хронического эндометрита после третьего года применения ВМК у 31,1 % и у 84,2% к концу 5 года. Хроническое течение бактериального вагиноза поддерживается очагами генитальной инфекции и экстрагенитальной патологии — хроническим тонзиллитом и гайморитом. Использование внутриматочной релизинг-системы «Мирена» не приводит к нарушениям биоценоза влагалища и воспалительным заболеваниям матки.

2. В биотопе влагалища женщин-носительниц медьсодержащего ВМК картина бактериального вагиноза формировалась к концу третьего года использования контрацептива с доминированием в микрофлоре Ureaplasma urealyticum (35%), дрожжеподобные грибы рода Candida (28,3%) и Enterococcus sp. (34,4%). Медьсодержащий ВМК предотвращает развитие и формирование эндометрия в течение первых трех лет использования, затем колонизация эндометрия микрофлорой нарастает и к концу 5-го года у 62,2% женщин высеваются ассоциации Enterococcus sp., E.coli и Staphyloccocus aureus, монокультуры и ассоциации с условно-патогенной и патогенной флорой - Ureaplasma urealyticum у 56,7%, вирусом простого герпеса I-II типа у 25%, Chlamydia trachomatis — у 6,7%. У женщин, использующих ЛНГ-релизинг систему роста микрофлоры, из эндометрия после 5-ти лет использования препарата не выявлено.

3. Рецидивирующий бактериальный вагиноз развивается у женщин с медьсодержащим ВМК на фоне снижения абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4), иммунорегуляторного индекса — соотношения CD4 к CD8, увеличения свободных рецепторов к интерлейкину 2 и функциональной активности B-лимфоцитов. Фагоцитарный показатель при частых рецидивах бактериального вагиноза у женщин как с медьсодержащим ВМК, так и без него снижен в 1,2 раза, фагоцитарное число в 1,5 раза, индуцированный индекс активации нейтрофилов в 1,1 раза по сравнению со здоровыми. Степень угнетения иммунных реакций зависит от длительности использования медьсодержащего ВМК и частоты рецидивов бактериального вагиноза.

4. Патология эндометрия при морфологическом исследовании установлена у 93,4% женщин, использующих медьсодержащую ВМК более 5-ти лет, из них простая форма гиперплазии без атипии обнаружена у 57,9%, хронический эндометрит у 84,2%, гипоплазия эндометрия с элементами эндометрита у 22,8%. Для женщин, использующих ЛНГ-систему Мирена типичным было состояние децидуализации клеток стромы эндометрия на фоне атрофии железистого компанента, очаговый фиброз стромы, представленный минимально и неравномерно.

5. Комплексное лечение бактериального вагиноза у женщин с внутриматочной медьсодержащей контрацепцией помимо общепринятых средств должно включать иммуномодулирующую терапию для стимуляции лимфоцитарной и нейтрофильной активности, в сочетании с вакцинотерапией профилактируют развитие бактериального вагиноза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Левоноргестрел-релизинг система «Мирена» не увеличивает риск инфиционно-воспалительных осложнений и ей должно отдаваться предпочтение при выборе внутриматочной контрацепции

2. Для предупреждения бактериального вагиноза, а затем цервицита и эндометрита, планирующим введение медьсодержащего ВМК следует рекомендовать санацию носоглотки при наличии хронического тонзиллита или гайморита и в процессе использования ВМК профилактировать обострение этой патологии.

3. Появление первого эпизода бактериального вагиноза у женщин с медьсодержащим ВМК может быть маркером хронического цервицита, что требует исключения- ШИШ, бактериологического исследования и. комплексного лечения цервицита и бактериального вагиноза.

4. При лечении рецидивирующего бактериального вагиноза в комплексе терапии наряду с общепринятыми средствами следует использовать препараты для стимуляции активности лимфоцитов (Глутамил-Триптофан в форме натриевой соли (Тимоген) — по 100 мкг в день внутримышечно в течении 10 дней)' и фагоцитов (бактериальный полисахарид (Пирогенал) через день в возрастающей дозе, максимально 100 мкг, на курс до 30 инъекций). Для профилактики рецидивов бактериального вагиноза необходимо использовать вакцину Солкотриховак - 3 инъекции по 0,5 мл внутримышечно 1 раз в 2 недели. Через 1 год проводится ревакцинация в дозе 0,5 мл.

5. Частые рецидивы бактериального вагиноза (более 2-3 раз в год) у женщин с медьсодержащим ВМК могут свидетельствовать о хроническом эндометрите. В этих случаях целесообразно удаление ВМК с последующим комплексным лечением бактериального вагиноза и хронического эндометрита.

6. У женщин с очагами экстрагенитальных воспалительных заболеваний (хронический тонзиллит, хронический гайморит, пиелонефрит) следует рекомендовать медьсодержащий ВМК не более 3-х лет или заменить на ЛНГ-релизинг систему.