Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Факторы риска и диагностика атеросклероза у пациентов с недифференцированной формой дисплазии соединительной ткани в возрасте 45-60 лет

На правах рукописи

Смех-'-)

КАЛИНИНА Инга Юрьевна

Факторы риска и диагностика атеросклероза у пациентов с недифференцированной формой дисплазии соединительной ткани в возрасте 45-60 лет

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

28 ОКТ 2015

Омск-2015

005563771

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Нечаева Галина Ивановна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Верещагина Галина Николаевна, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры терапии, гематологии и трансфузиологни

доктор медицинских наук, профессор Чернышева Татьяна Евгеньевна, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская , академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится "24" декабря 2015г. в 14-00 , часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.04 при Омском государственном медицинском университете по адресу 644099, Омск, ул. Ленина, д. 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омского государственного медицинского университета и на сайте http://omsk-osma.ru.

Автореферат разослан 12" __ 2015 г.

(дата)

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

2 е О-В. Корпачева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Распространенность недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) в популяции, по данным разных авторов, составляет от 13 до 85% (Викторова И.А., 2004, Головской Б.В.,2000, Земцовский Э.В.,2009), чаще указывается цифра 1:5 (Нечаева Г.И., 2006).

В современной литературе нет сведений об особенностях формирования атеросклероза у пациентов с НДСТ. На основании имеющихся исследований о структуре мезенхимы можно предполагать, как протекают лишь отдельные звенья патогенеза атеросклероза при ДСТ. У лиц с ДСТ формированию атеросклероза и его осложнений теоретически может способствовать повышенная проницаемость эндотелия (Царегородцев А.Г., 2009, Шилова М.А., 2007), препятствовать - достаточное количество гиалуроновой кислоты в мезенхиме и невысокая вязкость крови (Дубов С.К., 2004, Карслиева М.В., 2006).

Наряду с изучением механизмов формирования атеросклероза у пациентов с НДСТ, внимание исследователей и практического здравоохранения сосредоточено на методах ранней диагностики и профилактики атеросклероза. Считается, что немедикаментозное или медикаментозное устранение корригируемых факторов риска на ранних стадиях болезни способно предотвратить прогрессирование и осложнения атеросклероза (De Backer G, 2003, Graham I.,2007, Rose G, 1992).

Изучение данной темы актуально для разработки методов диагностики, профилактики и контроля прогрессирования атеросклероза у пациентов с НДСТ среднего возраста.

Степень разработанности темы исследования. На данный момент у лиц с НДСТ среднего возраста влияние факторов сердечно-сосудистого риска и диспластикозависимых изменений на атерогенез, показатели субклинических изменений артерий, роль эндотелиальной дисфункции в атерогенезе не исследованы.

Цель исследования - усовершенствование диагностики субклинического атеросклероза у пациентов с НДСТ 45-60 лет.

Задачи исследования:

1. Оценить основные и дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НДСТ 45-60 лет.

2. Определить взаимосвязь установленных факторов риска сердечнососудистых заболеваний с показателями функции эндотелия на плечевой артерии, жесткости брюшного отдела аорты, структурными изменениями стенки брахиоцефальных сосудов и брюшного отдела аорты у лиц с НДСТ 45-

60 лет без клинических проявлений атеросклероза основных сосудистых бассейнов.

3. Выявить маркеры субклинического атеросклероза у больных с НДСТ 45-60 лет.

4. Предложить технологию диагностики субклинического атеросклероза у пациентов с НДСТ 45-60 лет.

Научная новизна исследования. У пациентов с НДСТ 45-60 лет субклинический атеросклероз выявляется реже и в более старшем возрасте (с 52 лет). Пациенты с НДСТ 45-60 лет отличаются более низкими уровнями холестерина ЛПОНП, триглицеридов (ТГ); меньшими индексами талия-бедро и массы тела Выявлены тендерные различия влияния факторов риска (ФР) на формирование атеросклероза у пациентов с НДСТ 45-60 лет: у мужчин -курение, дефицит массы тела (ДМТ), низкая физическая активность (ФА), у женщин - возраст, степень и стаж артериальной гипертензии (АГ).

У лиц с НДСТ 45-60 лет изучены функция эндотелия на плечевой артерии, показатели жесткости брюшного отдела аорты, состояние интимы сонных артерий и брюшного отдела аорты (БА). Получены более высокие значения эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) и жесткости брюшного отдела аорты. Доказана взаимосвязь вазомоторной функции эндотелия с дефицитом массы тела, сосудистой жесткости - с выраженностью ДСТ. У пациентов с НДСТ 45-60 лет выявлен дополнительный фактор риска атеросклероза - дефицит массы тела (ОШ=6,1), получена достоверная доказательная база влияния на формирование субклинического атеросклероза более низкого уровня пульсового давления (ПАД) (начиная с 50 мм. рт. ст.) по сравнению с принятыми установками.

Предложено использование нарушения дифференцировки слоев интимы общих сонных артерий (ОСА) и ТИМ брюшного отдела аорты в качестве дополнительных маркеров субклинического атеросклероза у лиц с НДСТ. Разработана технология диагностики субклинического атеросклероза у пациентов с НДСТ 45-60 лет.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Теоретическая значимость работы заключается в выявлении основных и дополнительных факторов риска, максимально влияющих на формирование атеросклероза у пациентов с НДСТ 45-60 лет. На основании выделенных факторов риска и маркеров разработана технология диагностики доклинических стадий атеросклероза у лиц с НДСТ 45-60 лет.

Практическая значимость научно-квалификационной работы: для улучшения диагностики субклинического атеросклероза у пациентов с ДСТ 4560 лет кроме основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний,

таких как возраст, курение, АГ, необходимо учитывать наличие ДМТ, более низкий уровень ПАД (начиная с 50 мм. рт. ст.), вазомоторную функцию эндотелия, обращать внимание на нарушение дифференцировки слоев интимы сонных артерий и ТИМ брюшного отдела аорты.

Методология и методы исследования. Для реализации цели работы отобрано 62 пациента с НДСТ 45-60 лет без клинических проявлений атеросклероза. Им проводилось комплексное обследование: выявлялись факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний; оценивался объективный статус, в том числе проявления дисплазии соединительной ткани; анализировался липидный спектр; состояние сосудистой стенки и эндотелиальная функция оценивались методом дуплексного сканирования. На основании результатов ультразвукового исследования среди лиц с НДСТ выделялись подгруппы с атеросклерозом и без него. Посредством статистического анализа выявлялись наиболее информативные основные и дополнительные факторы риска, способствующие формированию атеросклероза. На основании данных факторов и выявленных маркеров (толщина интимы и ее качественное состояние, эндотелиальная функция) разработана технология диагностики субклинического атеросклероза у лиц с НДСТ 45-60 лет.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с недифференцированной формой дисплазии соединительной ткани 45-60 лет выявлены дополнительные факторы риска атеросклероза (дефицит массы тела, стаж артериальной гипнртензии более 5 лет, уровень пульсового давления начиная с 50 мм. рт. ст) при более низком сердечнососудистом риске.

2. У пациентов с недифференцированной формой дисплазии соединительной ткани 45-60 лет установлены маркеры субклинического атеросклероза -нарушение дифференцировки слоев интимы сонных артерий, толщина интима-медиа брюшного отдела аорты, снижение эндотелийзависимой вазодилатации; выявлена их взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Предложена технология диагностики субклинического атеросклероза.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность выводов основывается на достаточном объеме выборки, использовании современных методов диагностики и статистической обработки полученных данных.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III съезде геронтологов и гериатров России (Новосибирск, 2012 год).

Полученные результаты клинического исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения БУЗОО ГК БСМП №1 города Омска.

Разработанные в диссертации положения используются в работе кафедры внутренних болезней и семейной медицины ПДО, кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии ОмГМУ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. Исследование проводилось на кафедре внутренних болезней и семейной медицины ПДО ОмГМУ с 2004 по 2012 годы. Набор пациентов осуществлялся на базе поликлиники БУЗОО «Городская клиническая больница N0 1 им. Кабанова А.Н. Проведено простое обсервационное типа «случай-контроль» контролируемое исследование методом поперечного среза. На первом этапе осмотрено 260 пациентов, прошедших диспансеризацию в поликлинике, из которых осуществлялся отбор в группы с признаками соединительнотканной дисплазии и без нее, от которых было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Группа НДСТ состояла из мужчин и женщин с клиническими проявлениями синдрома НДСТ со стороны скелета, суставов, внутренних органов, которые регистрировались с .детства или юности, выявлялись на основании клинического, антропометрического и инструментального обследований. Их оценка проводилась с использованием методики вычисления суммы диагностических коэффициентов (ДК) для лиц среднего и пожилого возраста, предложенной И.А. Викторовой (2004г.). О наличии дисплазии соединительной ткани свидетельствовала сумма баллов ДК, равная 17 и более. В соответствии с данными дуплексного сканирования (ДС) сонных артерий среди пациентов с НДСТ была выделена подгруппа больных с ультразвуковыми признаками атеросклероза сонных артерий (подгруппа А, п=24). Дизайн исследования представлен на рисунке 1. Оставшиеся больные составили подгруппу В (п=38). Критерии включения в основную группу: возраст 45-60 лет, наличие признаков НДСТ. В группу сравнения набирались пациенты 45-60 лет, соответствующие основной по полу и возрасту, без клинических проявлений атеросклероза сосудов и артериальной гипертензии, с отсутствием противопоказаний для приема нитроглицерина.

Критерии исключения для обеих групп: наличие дифференцированных синдромов ДСТ; травматические деформации скелета; клинические проявления атеросклероза - ИБС (стенокардия, постинфарктный кардиосклероз), облитерирующий атеросклероз, сосудов нижних конечностей; выраженное повышение одного из ФР - АГ 3 степени, уровень холестерина более 8 ммоль/л, ХС ЛПНП>6,0 ммоль/л; заболевания и состояния, влияющие на течение атеросклероза - сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, гипер- и гипофункция щитовидной железы, овариэктомия, хроническая почечная и печеночная недостаточность, использование гормональных контрацептивов;

факторы, влияющие на возможность обследования пациента - ожирение >111 степени (неинформативно ДС БА), острые или обострение хронических воспалительных заболеваний на момент включения в исследование, алкогольная зависимость, нежелание пациента участвовать в исследовании.

Общеклиническое исследование состояло из сбора жалоб и анамнеза. Антропометрия включала измерение роста, веса, окружностей талии и бедер, систолического и диастолического АД, частоты сердечных сокращений. Вычислялись индекс массы тела (ИМТ), индекс талия/бедро (ОТ/ОБ). При осмотре оценивались внешние и внутренние признаки ДСТ в соответствии с методическими рекомендациями (Нечаева Г.И., Викторова И.А., 2007). Сумма факторов сердечно-сосудистого риска определялась в баллах (Михайлова JI.B., 2006). По одному баллу начислялось за: возраст > 45 лет у мужчин и > 55 лет у женщин, мужской пол; наличие АГ; отягощенную наследственность по сердечно-сосудистой патологии; низкую физическую активность; курение; избыточную массу тела (ИМТ>25 кг/м 2); ОХс > 5,2 ммоль/л; ТГ > 2,0 ммоль/л; Хс ЛПНП > 3,4 ммоль/л; Хс ЛПВП<1,0 ммоль/л; наличие менопаузы; ИММЛЖ >125 г/м2 для мужчин и > 110 г/м2для женщин по данным ЭхоКГ. Общее количество баллов суммировалось. Расчет общего сердечно-сосудистого риска для каждого пациента проводился по алгоритму SCORE (Рекомендации РКО 2011). Пациентам исследовались липидный спектр, уровень гликемии натощак. ЭхоКГ проводилась по стандартной методике. ДС на аппарате «SiemensSonoline G60 S» использовалось для визуализации брахиоцефальных сосудов (БЦС) и БА. Толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) фиксировалась на протяжении 1 см от бифуркации и в средних отделах общей сонной артерии (ОСА). Утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) > 0,9мм считалось патологическим. Критериями наличия атеросклеротической бляшки в сонной артерии является локальное утолщение ее участка более 50% в сравнении с окружающими участками или более 1,5 мм с протрузией в сторону просвета сосуда. Обращалось внимание и на качественное состояние интимы -сохранность дифференцировки слоев. Обнаруженные локальные изменения сонных артерий оценивались в баллах: 0 - отсутствие изменений; 1 -утрачивается двуслойность КИМ, когда ТИМ < 0,8 мм; 2 - локальное утолщение интимы (0,8 мм <ТИМ < 1,3мм); 3 - атеросклеротические бляшки (ТИМ & 1,3 мм). Дополнительно оценивалась ТИМ БА: измерение проводилось в проксимальном и дистальном отделах датчиком с частотой 3,5 МГц. Наличие атеросклеротического процесса оценивалось по утолщению КИМ>1,1мм, за атеросклеротические бляшки принималось локальное утолщение КИМ > 1,7мм (Новикова И.А., 2012). Изменения БА оценивались в баллах: 0 - отсутствие изменений; 1 - локальное утолщение интимы (1,1мм<ТИМ<1,7мм); 3 -

атеросклеротические бляшки (ТИМ а 1,7мм). Расчет показателей эластичности БА проводился в проксимальном и дистальном отделах с использованием значений САД и ДАД, ТИМ, диаметра БА в систолу (Ds) и диастолу (Dd), полученных в М-режиме ДС при параллельной записи ЭКГ. Вычислялись: модуль эластичности Петерсона Ер = AP*Dd /AD, mmHg; индекс жесткости ß = In(Ps/P<j) * Dd/(Ds - Dd), коэффициент податливости CC = ttx(Ds2 - Dd2)/4 ДР, mm2mmHg"1; коэффициент растяжимости DC = (Ds2 - D^/D/* AP, mmHg"1; модуль Юнга E„c = AP * Dd/AD * IMT, mmHg «mm'1; деформация просвета (стрейн диаметра) LS = AD/Dd *100, %, где: AP - пульсовое давление, AD -показатель абсолютного систоло-диастолического прироста диаметра = (Ds -Dd), In - натуральный логарифм, Ps - систолическое артериальное давление, Pd - диастолическое артериальное давление, Ds - систолический диаметр, Dd -диастолический диаметр, IMT - ТИМ в диастолу (Арутюнян Н.М., 2008). Для оценки функции эндотелия плечевой артерии использовалась методика Celermayer et al. (1992) в модификации Stadler et al. (1998). Критерий диагностики нарушения регуляции регионарного кровообращения - увеличение диаметра плечевой артерии при пробе4 с гиперемией менее чем на 10% исходного.

Анализ полученных данных проводился с использованием статистических программ Statistica for Windows (версия 6.0), редактора электронных таблиц MS Excel 7.0 и R_MED - GUI. При нормальном распределении вычислялись среднее арифметическое значение (М) и среднеквадратичное отклонение (ст), использовались непарный t-критерий Стьюдента и коэффициент линейной корреляции Пирсона. Анализ различия частот в 2-х независимых группах проводился с помощью критерия х2 (если частоты в таблице менее 10 - поправка х2 по Йетсу) При отсутствии нормального распределения вычислялись медиана (Me) и межквартильные интервалы (25-75%), использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена, для сравнения независимых выборок по уровню количественного признака - критерий Манна-Уитни. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) равен 0,05; при. р<0,05 принималась альтернативная гипотеза и различия считались статистически значимыми.

Использовался метод отношения шансов (ОШ). Для построения правила классификации применялся метод «случайного леса» из пакета random Forest. Random forest («случайный лес») - алгоритм прогностической модели, состоящей из 500 деревьев решений, записан на языке PMML (Predictive Model Markup Language) (R Development Core Team, 2012). Для нахождения уровня значимости факторов в классификационной задаче использовалась функция

importance из того же пакета. Верификация модели проводилась на выборке обследованных больных.

Рисунок 1. Дизайн исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая характеристика жалоб, данных анамнеза и объективного обследования. Пациенты были сопоставимы по полу и возрасту: доля женщин в обеих группах составляла 71%, мужчин - 29%, медиана возраста - 54 [53;58] и 54 [52; 58] года.

Большинство жалоб пациентов было объединено в клинические синдромы. У пациентов с НДСТ достоверно чаще встречался астенический синдром. Они жаловались на повышенную утомляемость (66,7%; в контроле -45,2%, критерий х2 определял значение р=0,014), снижение работоспособности (68,2%; в контроле - 43,1%). Частота жалоб на снижение памяти и внимания (48,5%; 54,8%), слабость (6,1%; 12,9%), нарушение сна (затруднение при засыпании, раннее утреннее и ночное пробуждение) (51,5%; 58%) в обеих группах статистически значимо не различалась (критерий "/2 определял значения р=0,55; 0,25; 0,54). Многие (84,8%) пациенты с ДСТ предъявляли «болевые» жалобы со стороны опорно-двигательного аппарата: дорсалгии (торакалгии, люмбалгии), полиартралгии, оссалгии, хотя их частота статистически значимо не отличалась от группы сравнения. Частота жалоб со стороны опорно-двигательного аппарата была выше при поперечном, продольном плоскостопии, Hallux valgus.

На третьем месте по частоте у лиц с ДСТ находились жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС). У лиц с НДСТ наблюдалась тенденция к преобладанию болей колющего и ноющего характера, неопределённого дискомфорта в грудной клетке (статистически не значимая, критерий х определял значение р=0,147). У пациентов с НДСТ в достоверно большем количестве случаев по отношению к группе сравнения на ЭКГ и при суточном ЭКГ-монигорировании фиксировались разнообразные нарушения ритма.

Пациентов с НДСТ чаще беспокоили жалобы на зябкость (36,4%), онемение и парестезии конечностей (12,1%), повышенную психоэмоциональную лабильность (36,4%); отмечалась тенденция к преобладанию гипервентиляционных жалоб, гастралгий, функциональной диспепсии (статистически не значимая), что, видимо, связано с вегетативным дисбалансом на разном уровне, а также с висцеральной гиперчувствительностью. В нашем исследовании основная и контрольная группы по количеству полипатий достоверно не различались, что, по-видимому, у лиц среднего возраста связано с началом формирования структурных изменений костно-мышечной, ССС.

Факторы риска атеросклероза, структурные изменения сердечнососудистой системы, функция эндотелия у пациентов с НДСТ и в контроле. Частота ФР в исследуемых группах сравнивалась посредством критерия %2, определявшего значение р (таблица 1).

Достоверно реже у пациентов с НДСТ наблюдались: абдоминальное ожирение (АО), ИМТ>25, гипертриглицеридемия, в связи с чем у них меньше сумма факторов сердечно-сосудистого риска. При этом частота курения, сниженной ФА, гиперхолестеринемии, гипербетапипопротеидемии, гипоальфахолестеринемии, наследственности по ранней ИБС, менопаузы у женщин, стратификация риска по шкале SCORE достоверно не различалась. Однако относительный риск развития структурных изменений интимы БЦС и БА у курящих пациентов с НДСТ был значительно выше, чем в группе сравнения (ОШ 6,9 и 0,6 соответственно), что, видимо, связано у них с особенностями строения и функционирования сосудистой стенки.

У пациентов с НДСТ в сравнении с лицами без ДСТ наблюдались достоверно более низкие уровни ТГ (р=0,001) и ХС ЛПОНП (р=0,037). Пациенты с НДСТ отличались достоверно меньшим ИМТ (р<0,001) и только у них выявлялся ДМТ (п=7).

Структурные изменения интимы БЦС у пациентов с НДСТ встречались достоверно реже (таблица 2). В группе сравнения чаще наблюдалось нарушение дифференцировки слоев КИМ, отмечалась тенденция к увеличению локального утолщения КИМ.

Таблица 1

Факторы риска атеросклероза в основной и контрольной группах

Факторы риска атеросклероза НДСТ (п=62) Группа сравнения (п=31) х2.р

Возраст > 45 лет у мужчин, > 55 лет 35 17 0,03;

у женщин, п р=0,867

Мужской пол, п 20 9 0,03;р=0,862

Наследственность ранней ИБС, п 3 3 0,96; р=0,328

Гиперхолестеринемия, п 38 19 0,12; р=0,729

Гипертриглицеридемия, п 5 11 11,93; р<0,001

Гипербеталипопротеидемия, п 39 18 0,01; р=0,924

Гипоальфахолестеринемия, п 11 9 1,97; р=0,160

Гиподинамия, п 22 13 0,68; р=0,411

Курение, п 13 6 0; р=0,968

Пременопауза, менопауза, п 33 16 0,02; р=0,882

Избыточная масса тела, п 1 26 71,22; р<0,001

АО 1 19 46,05; р<0,001

АГ 24 0 14,22; р<0,001

Гипертрофия JDK 11 4 0,09; р<0,765

Сумма ФР 4,48±2,52 5,71±2,14 р=0,006

Риск SCORE <5 и <10%, п 6 6 1,72; р=0,189

Риск SCORE >1 и <5%, п 51 24 0,31; р=0,578

Риск SCORE <1%, п 5 1 0,20; р=0,651

При анализе структурно-функциональной характеристики БА (таблица 3) отмечалось уменьшение значений модулей эластичности Петерсона и Юнга,

податливости, увеличение - коэффициента жесткости.

Таблица 2

Структурные изменения БЦС у больных основной группы и группы контроля (Mío)

Показатель НДСТ Группа срав- Р

(п=62) нения (п=31)

ТИМ сонных артерий (мм) 0,73±0,17 0,8±0,22 0,081

Структурные изменения Х^Р

сосудистой стенки, п:

Дисдифференцировка слоев 5 8 5,41; р=0,02

Локальное утолщение интимы 7 8 3,22; р=0,073

Атеросклеротические бляшки 5 4 0,14; р=0,710

Норма 45 11 11,87; р<0,001

Снижение эластичности и повышение жесткости БА на фоне ДСТ, вероятно, связано с генетической детерминированностью нарушения обмена веществ соединительной ткани с нарушением структуры и функции ее компонентов, что обусловливает развитие пролиферативной

соединительнотканнной реакции неполноценных коллагеновых и эластических волокон с исходом в фиброз и артериолосклероз (Шилова М.А., 1999). Кроме того, у пациентов с НДСТ фиксировалась достоверно меньшая ТИМ БА в проксимальном и дистальном отделах. Среди обследованных с НДСТ встречалось достоверно больше пациентов с неизмененной сосудистой стенкой, реже - с локальным утолщением КИМ.

Таблица 3

Характеристика показателей эластичности и структурной патологии

брюшного отдела аорты (М±а; Me [25;75])

Показатель НДСТ (11=62) Группа сравнения (п=31) Р ("/Л F)

Проксимальная часть БА,ТИ№ 1,22±0,37 1,54±0,4 0,002

Податливость, СС, mm2mmHg"' 0,0076 [0,005;0,0111 0,0093 [0,0063; 0,017] 0,033

Коэф жесткости, ß, Ед 5,75 [3,62;7,67] 4,38 [3,23;5,96] 0,039

Эластичность Петерсона Ер, mmHg 478 [306;647] 608[428;895] 0,011

Эластичность Юнга Ehe. mmHg tmm"' 658,16 [302,73; 768,181 1200,14 [574,48; 1499,731 0,007

Дистальная часть БА. ТИМ 1,13±0,41 1,54±0,58 <0,001

Эластичность Петерсона Ер, mmHg 477 [367;655] 526[455;1129] 0,040

Эластичность Юнга Ешс.mmHg »mm'1 503[343;701] 832[543;1638] 0,002

Локальное утолщение КИМ, п 15 15 6,5; 0,011

Бляшки, п 4 2 0; 1,0

Норма, п 41 10 7,54; 0,006

Таким образом, структурные изменения интимы БЦС и БА у пациентов с НДСТ встречалась достоверно реже, чем в группе сравнения, что обусловлено, вероятно, меньшим количеством факторов сердечно-сосудистого риска.

У пациентов с НДСТ отмечались более высокие значения ЭЗВД (р=0,006) и ЭНВД (р=0,041).

Снижение модулей эластичности БА при сохранении ЭНВД может свидетельствовать о более раннем нарушении функции сосудов эластического типа по сравнению с сосудами мышечного типа у лиц с НДСТ. Кроме того, при повышении сосудистой жесткости напряжение сдвига при ускорении кровотока стимулирует выработку NO эндотелием (Nichols W.W., 1998, Touyz R.M, 2000). Повышение ЭЗВД, возможно, служит механизмом, компенсирующим снижение эластичности артерий при НДСТ.

Таким образом, пациенты с НДСТ отличались от группы сравнения меньшим количеством ФР: у них редко встречались АО и избыточная масса

тела, реже регистрировалась гипертриглицеридемия. Сумма факторов сердечно-сосудистого риска была меньше, чем в контроле. У лиц с НДСТ ДМТ коррелировал с выраженностью атеросклероза сонных артерий и БА, мужским полом и курением, поэтому у пациентов с ДСТ в качестве дополнительного ФР следует выделить дефицит массы тела, особенно в сочетании с курением.

Структурные изменения интимы БЦС, БА и дисфункция эндотелия у пациентов с НДСТ встречались реже, что, вероятно, объясняется меньшим количеством ФР. Выявленное снижение эластичности БА, по-видимому, связано со структурными изменениями коллагеновых и эластических волокон. Степень влияния ДСТ на процессы атерогенеза, ее место среди традиционных ФР, а также роль отдельных ФР в формировании атеросклероза требует дальнейшего анализа.

Влияние факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на формирование структурно-функциональных изменений сердечнососудистой системы у пациентов с НДСТ. Согласно рекомендациям ВНОК по кардиоваскулярной профилактике (2011), одним из маркеров субклинического атеросклероза является эндотелиальная дисфункция. Оценить возможности использования показателей вазомоторной функции эндотелия в диагностике субклинического атеросклероза у пациентов с ДСТ позволяет анализ взаимосвязи функции эндотелия с ФР атеросклероза.

Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о статистически значимой связи функционального состояния эндотелия с отягощенной сердечно-сосудистой наследственностью (Я»—0,30), сниженной ФА (115=-0,31), ГЛЖ (^=-0,34), курением (Я5=-0,42), суммой факторов сердечно-сосудистого риска (Я5=-0,49). Корреляционный анализ выявил средней силы обратные связи степени (^=-0,32) и стажа АГ (Я5=-0,33), ПАД (^=-0,31) с вазомоторной функцией эндотелия.

Структурные изменения сосудистой стенки характеризовались посредством ТИМ в средних сегментах и у буфуркации ОСА. Выраженность атеросклероза сонных артерий оценивались в баллах. Наличие слабых прямых корреляционных связей ХС ЛПНП с ТИМ ОСА (1^=0,25), а также обратной корреляции ХС ЛПВП с ТИМ дистальной части БА (Я;=-0,27) свидетельствует о вкладе дислипидемий в развитие атеросклероза при ДСТ. Роль АГ в формировании структурной патологии ССС подчеркивают умеренные прямые корреляции стажа АГ с выраженностью атеросклероза ОСА (1^=0,32), степени АГ с выраженностью атеросклероза БА (1^=0,43), ПАД - с атеросклерозом обеих локализаций (1^=0,42, 0,36).

Максимальные коэффициенты корреляции получены между суммой ФР и структурной сосудистой патологией (1^=0,56, 0,46). Возраст (1^=0,42,1^=0,29),

ДМТ (Rs=0,27, Rs=0,31) и курение (Rs=0,48, Rs=0,50) ассоциировались с выраженностью атеросклероза как сонных артерий, так и БА. Малоподвижный образ жизни (Rs=0,25), ДДЛЖ (Rs=0,39) были достоверно связаны с атеросклерозом БА, а мужской пол (Rs=0,32), ГЛЖ (Rs=0,56) - с выраженностью атеросклероза БЦС. Не выявлено достоверных связей между ТИМ и ДМТ, ДДЛЖ, наличием мужского пола, в то время как показатель выраженности атеросклероза чувствителен к их воздействию. Кроме того, обнаружена прямая связь нарушения дифференцировки слоев интимы с суммой ФР (Rs=0,28) и обратная - с ЭЗВД (Rs=-0,31). Таким образом, данные корреляционного анализа подтверждают целесообразность оценки качественного состояния интимы (нарушения дифферецировки ее слоев).

В связи с выявленной взаимосвязью пола и выраженности атеросклероза БА проведен анализ влияния ФР на него у мужчин и женщин. У мужчин была установлена корреляционная связь выраженности атеросклероза БЦС и БА со следующими ФР: ДМТ (Rs=0,53), курением (Rs=0,78), коэффициентом атерогенности (Rs=0,63); у женщин - со степенью (Rs=0,34) и стажем АГ (R^O.45), возрастом (Rs=0,48), уровнем ТГ ^=0,31), ЛПВП (R^-0,30), ЛПОНП (Rs=0,39). Независимо от пола атеросклероз сосудов был достоверно связан с ГЛЖ (Rs=0,78, Rs=0,45) и суммой факторов сердечно-сосудистого риска (Rs=0,62, Rs=0,46).

Корреляционный анализ выявил отрицательные средней силы связи модуля эластичности Юнга с возрастом (Rs=-0,31), курением (Rs=-0,49), уровнем ТГ (Rj—0,31), ПАД (Rs=-0,51), стажем АГ (Rs=-0,31), суммой ФР (R,=-0,62), ИММЛЖ (Rs=-0,48), ТИМ ОСА (Rs=-0,34), ЭЗВД (Rs=-0,37), выраженностью ультразвуковых структурных изменений интимы БЦС (Rs=-0,55) и БА (Rs=-0,50); положительные - с ХС ЛПВП (Rs=0,27). Выраженность ДСТ связана прямой корреляцией с коэффициентом жесткости (Rs=0,25) и обратной - с растяжимостью (Rs=-0,28). Таким образом, при ДСТ существует тенденция к повышенной сосудистой жесткости.

Обнаружены обратные корреляционные связи между ЭЗВД и структурными изменениями ССС: ТИМ бифуркации ОСА (Rs=-0,33), ТИМ БА (Rs=-0,34), ИММЛЖ (Rs=-0,40) и выраженностью атеросклероза БЦС (Rj—0,50) и БА (Rs=-0,52). Это свидетельствует о связи структурных изменений сосудов и сердца с дисфункцией эндотелия в рамках единого процесса ремоделирования ССС.

Отрицательные корреляции между ЭЗВД и суммой факторов сердечнососудистого риска (Rs=-0,49) говорят о роли ФР атеросклероза в формировании эндотелиальной дисфункции. Таким образом, снижение вазомоторной функции сосудистого эндотелия связано с уровнем общего сердечно-сосудистого риска,

что может быть использовано для оценки прогноза развития сердечнососудистых осложнений у пациентов с НДСТ, как и в популяции.

В ранее изложенном материале описывалось, что у пациентов с НДСТ в сравнении с контролем были снижены показатели эластичности БА. Корреляционный анализ выраженности ДСТ с показателями эластичности подтвердил существование тенденции к повышенной сосудистой жесткости на фоне ДСТ (Rs=0,25, Rs=-0,28). Подтверждена роль ранее рассматривавшегося дефицита массы тела как дополнительного ФР: выявлена его достоверная корреляционная связь с выраженностью атеросклероза БЦС (Rs=0,27) и БА (Rs=0,31), преимущественно у мужчин (Rs=0,53).

Зависимость структурных изменений сосудистой стенки от факторов риска атеросклероза и эндотелиальной дисфункции при НДСТ. В соответствии с результатами ДС сонных артерий и БА из группы пациентов с ДСТ без клинических проявлений атеросклероза были вьщелены случаи нарушения структуры и утолщения КИМ, а также наличия атеросклеротических бляшек (подгруппа «А», п=24). В вторую группу вошли лица с ДСТ без структурных изменений сосудистой стенки (подгруппа «В», п=38). По половому составу подгруппы не различались; достоверно старше были пациенты с субклиническим атеросклерозом (56,61[54,0;59,5]; 53,05[50,0; 55,0]; р= 0,004).

При сравнении гемодинамических показателей в указанных подгруппах у пациентов с ультразвуковыми признаками атеросклероза выявлялись достоверно высокие показатели ПАД (р=0,002), наблюдалась тенденция к большему стажу АГ (р=0,210) и большей частоте АГ 2 степени (р=0,243). Подгруппа А достоверно отличалась от подгруппы В по количеству курящих (р=0,004), пациентов с ДМТ (р=0,021), низкой ФА (р=0,033) и ГЛЖ (р<0,001), что явилось причиной значимо большей суммы ФР (р=0,007) в этой группе. Выявленные закономерности соответствуют результатам корреляционного анализа.

Для определения диагностической ценности отдельных ФР в выявлении субклинических форм атеросклероза использовался расчет ОШ. Анализ проводился в отношении факторов, преобладавших у пациентов с субклиническим атеросклерозом: курение, II степень АГ, ГЛЖ, возраст 52 года и старше, ДМТ. У мужчин с атеросклеротическими изменениями сосудов чаще встречалось курение (ОШ=16,1). Все случаи ГЛЖ, ДМТ у мужчин наблюдались только среди пациентов с субклиническим атеросклерозом, что повышает ОШ этих факторов практически до бесконечности. В подгруппе А независимо от пола не было пациентов младше 52 лет, что также значительно повышает ОШ фактора «возраст >52 лет». В контрольной группе минимальный возраст

выявления субклинического атеросклероза составлял 46 лет, что статистически отличается от основной группы (р=0,01). В связи с выявленной ранее зависимостью атеросклероза сосудов от стажа АГ рассчитывался его относительный риск - максимальным он был при стаже АГ более 5 лет (ОШ= 10,27 у лиц с атеросклерозом БЦА, ОШ=7,8 - с атеросклерозом Б А).

У всех мужчин группы А (п=11) выявлялись ультразвуковые структурные изменения интимы БЦС, в большинстве случаев сочетавшиеся с изменениями интимы Б А (п=9). У женщин (п=17) атеросклероз обеих локализаций встречался как совместно (п=10), так и изолированно: БЦС (п=4) или Б А (п=3). Таким образом, исследование КИМ БЦС достаточно информативно, но отсутствие его структурной патологии не исключает наличие изменений интимы артерий других локализаций. ТИМ у мужчин со структурными изменениями БЦС в средних отделах ОСА составляла >0,6 мм, у бифуркации ->0,8 мм, у женщин соответственно >0,6 и >0,7 мм. ОШ для фактора «толщина комплекса интима-медия >0,6» в средних отделах ОСА для мужчин составило 2,25, для женщин - 4,36; в отношении фактора «ТИМ буфуркации ОСА > 0,8» ОШ составляло 80,0 и 20,8 соответственно,.

Из этого следует, что субклинический атеросклероз чаще будет встречаться у пациентов в возрасте 52 года и старше, со стажем АГ более 5 лет, курением и ДМТ у мужчин, а также с утолщением КИМ у бифуркации ОСА.

Умеренное влияние на формирование структурных изменений сосудистой стенки оказывали: низкая ФА у мужчин (ОШ=4,2), наличие мужского пола (0111=2,1), наследственность, отягощенная по сердечнососудистым заболеваниям (ССЗ) (ОШ=2,5 у мужчин, 1,6 у женщин). Незначительная степень воздействия на развитие атеросклероза у пациентов с НДСТ наблюдалась со стороны следующих факторов: стрессы (0111=1,67 у мужчин, 1,2 у женщин), отягощенная наследственность по ИБС (ОШ=1,25 и 1,75), гиподинамия у женщин (ОШ=1,7). В подгруппе А наблюдались достоверно более низкие показатели вазомоторной функции эндотелия (ЭЗВД, ЭНВД, % ЭЗВД от максимального) (р<0,001, р=0,027, р=0,039), что соответствует результатам корреляционного анализа.

Анализ результатов собственных исследований выявил взаимосвязь эндотелиальной дисфункции со структурной патологией интимы (увеличением ТИМ сонных артерий и БА, выраженностью атеросклероза), показателями жесткости БА и с ФР атеросклероза. Это подтверждает мнение, что влияние ФР на формирование структурных изменений интимы опосредовано через вазомоторную функцию эндотелия и позволяет рекомендовать пациентам с НДСТ и наличием ФР исследование вазомоторной функции эндотелия в качестве маркера субклинического атеросклероза.

Технология диагностики субклинических форм атеросклероза у пациентов с НДСТ. Следующий этап исследования - построение правила классификации, распределяющего факторы риска в зависимости от степени влияния на субклинические формы атеросклероза сонных артерий и брюшной аорты. Для этой цели использовался метод «случайного леса», из пакета random Forest («случайный лес»). Применение этого метода увеличивало распознавание более чем на 10% по сравнению с построением одиночного дерева tree.

С использованием «случайного леса» построен следующий алгоритм в отношении влияния на атеросклероз БА наиболее информативных факторов. Переменные располагаются по убыванию значимости.

Факторы риска: importance:

Курение 4,21297

Дефицит массы тела 2,89547

Артериальная гипертензия, степени 2,42048

Возраст 2,25127

Гиподинамия 2,19663

Стаж АГ 2,18218

Гипербеталипопротеидемия 2,15822

Наследственность ССЗ 1,93701

ПАД 1,64827

Данный комплекс факторов риска - необходимый и достаточный для

вычисления индивидуальной вероятности атеросклероза БЦС с помощью метода «случайного леса». У больных с проявлениями атеросклероза использованный метод обеспечивал совпадение прогнозируемых и реальных исходов в 91% случаев (у 22 из 24 больных с субклиническим атеросклерозом); у пациентов без атеросклероза - в 100 % наблюдений (в 38 случаях). Таким образом, чувствительность метода составляла 91%, а специфичность - 100%. Средняя прогностическая способность модели - 96 % (совпадение случаев правильного диагноза у 60 из 62 больных). На основании представленных данных также возможно вычислить прогностическую ценность теста. Прогностическая ценность положительного результата теста - это вероятность заболевания при положительном результате теста (22 случая из 22), она составляла 100% (22/22). Прогностическая ценность отрицательного результата теста представляет собой вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста (38 из 40 обследованных), она равна 95% (38/40).

В соответствии с алгоритмом, построенным методом «случайного леса», в формирование атеросклероза брахиоцефальных сосудов наиболее весомый вклад вносил комплекс следующих факторов.

Факторы риска: importance: Возраст 4,05748 Гипербеталипопротеидемия 2,89666 ПАД 2,86975 Курение 2,22682 Артериальная гипертензия, степени 2,22248 Стаж АГ 2,01055 Низкая физическая активность 1,85374

Наследственность ССЗ 1,69396 Пол 1,64595

Совпадение прогнозируемых и действительных исходов наблюдалось у пациентов с признаками атеросклероза сонных артерий в 87,5% случаев; без атеросклероза - в 95% наблюдений. Таким образом, чувствительность метода составляет 87.5%, а специфичность - 95%, средняя прогностическая способность модели - 91,9 %. Прогностическая ценность положительного результата теста составляла 91,3%, а прогностическая ценность отрицательного результата теста - 92, 3%.

Полученные данные позволили разработать технологию диагностики доклинического атеросклероза, в основе которой - наиболее информативные факторы риска, выявленные в процессе статистического анализа, а также предложить тактику ведения лиц с НДСТ среднего возраста (рисунок 2).

Рисунок 2. Технология диагностики и тактика ведения лиц с НДСТ 45-60 лет

ВЫВОДЫ

1. Частота субклинического атеросклероза у пациентов с НДСТ 45-60 лет (р=0,011) ниже, чем у лиц без НДСТ, и фиксируется в более позднем возрасте (с 52 лет, в группе сравнения с 46 лет, р=0,01).

2. У пациентов с НДСТ 45-60 лет выявлен дополнительный фактор риска атеросклероза - дефицит массы тела (ОШ=6,1) на фоне более низких по сравнению с контролем показателей холестерина ЛПОНП (р=0,037), триглицеридов (р=0,001), индекса массы тела (р<0,001), соотношения окружности талии и бедер (ИТБ) (р<0,001), суммарного кардиоваскулярного риска (р=0,016).

3. У лиц с НДСТ 45-60 лет при отсутствии клинических проявлений атеросклероза основных сосудистых бассейнов выявляются нарушение дифференцировки слоев интимы сонных артерий, увеличение толщины интима-медиа брюшного отдела аорты, снижение эндотелийзависимой вазодилятации.

4. У пациентов с НДСТ 45-60 лет на выраженность структурных изменений изучаемых сосудов влияют мужской пол (0111=2,1; 1^=0,32), пульсовое давление начиная с'50 мм.рт.ст. (р=0,002; 1^=0,42), гипертрофия левого желудочка (ОШ=11,1; 1^=0,56). У мужчин из этой группы максимальное влияние оказывают факт курения (ОШ=16,1; К3=0,78), дефицит массы тела (ОШ=5,3; 1^=0,53), низкая физическая активность (0111=4,2); у женщин -возраст (1^=0,48), степень (1^=0,34) и стаж АГ (1^=0,45), гипертриглицеридемия (1^=0,31), снижение ХС ЛПВП (Я5=-0,30) и повышение ХС ЛПОНП (1^=0,39)).

5. У пациентов с НДСТ 45-60 лет при отсутствии клинических проявлений атеросклероза основных сосудистых бассейнов жесткость брюшного отдела аорты выше, чем в контроле (р=0,007), связана с выраженностью ДСТ (1=0,25) и основными факторами риска сердечнососудистых заболеваний: курением (1^=0,41), возрастом (1^=0,31), стажем АГ (Я5=0,39), ПАД (Я5=0,39), ИММЛЖ (1^=0,38), уровнем триглицеридов (1^=0,37).

6. У пациентов с НДСТ 45-60 лет при отсутствии клинических проявлений атеросклероза основных сосудистых бассейнов в сравнении с контролем отмечаются более высокие значения ЭЗВД (р=0,006). Величина ЭЗВД коррелирует с отягощенной сердечно-сосудистой наследственностью (Я3=-0,30), физической активностью (Я5=-0,31), гипертрофией левого желудочка (^=-0,34), уровнем суммарного сердечно-сосудистого риска (Д5=-0,49). Снижение показателей ЭЗВД связано с фактом курения (¡тр=4,37; 0,42), степенью (йпр=2,49; 115=-0,32) и стажем (нпр=3,13; ^=-0,33)

артериальной гипертензии, ПАД более 50 Miw(imp=3,29; Rs=-0,31), дефицитом массы тела (imp=2,l; Rs=-0,29).

7. Разработанная технология ранней диагностики субклинического атеросклероза у пациентов с НДСТ 45-60 лет эффективна (средняя прогностическая способность модели 96%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ При обращении пациентов с НДСТ среднего возраста с умеренным и низким риском по шкале SCORE в отделение профилактики рекомендуется определение у них индивидуальной вероятности атеросклероза методом «случайного леса». Если она высокая, а также в возрасте 52 года и старше при наличии курения, дефицита массы тела, стажа АГ более 5 лет, пульсового давления более 50 мм. рт. ст. рекомендуется дуплексное сканирование с оценкой нарушения дифференцировки слоев интимы сонных артерий, состояния интимы брюшного отдела аорты и определение эндотелийзависимой вазодилятации при отсутствии изменений интимы.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ 1. Нечаева Г.И. Диагностика дисплазии соединительной ткани у лиц среднего и пожилого возраста в практике семейного врача / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, И.Ю. Калинина // Российский семейный врач.-2004.-№2.-С. 47-53.

2. Нечаева Г.И. Сравнительный анализ результатов функциональных проб, использующихся для оценки эндотелийзависимой дилатации у пациентов с дисплазией соединительной ткани / Г.И. Нечаева, И.Ю. Калинина, Л.Н. Роменская // Казанский медицинский журнал. - 2007. - №5 (88), приложение. -С. 46-47.

3. Нечаева Г.И. Выраженность атеросклероза брахиоцефальных артерий у лиц с недифференцированной формой дисплазии соединительной ткани 45-60 лет / Г.И. Нечаева, И.Ю. Калинина, Н.В. Киселева // Омский научный вестник. -2011.-№1.-С 132-134.

4. Нечаева Г.И. Особенности влияния факторов риска на формирование атеросклероза у лиц с недифференцированной формой дисплазии соединительной ткани в возрасте 45-60лет / Г.И. Нечаева, И.Ю. Калинина // Архив внутренней медицины. - 2014. - №3(17). - С 55-59.

5. Нечаева Г.И. Дисплазия соединительной ткани: особенности амбулаторного ведения пациентов в различных возрастных'периодах / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, Д.С. Киселева, И.Ю. Калинина // Лечащий врач. -2014. — №9. - С.76-80.

6. Мартынов А.И. Дисфункция эндотелия у пациентов с дисплазиями соединительной ткани / А. И. Мартынов, В.А. Гудилин, О.В. Дрокина, И.Ю.

Калинина, Г.И. Нечаева, Ю.С. Цикунова // Лечащий врач. - 2015. - №2. - С. 1821.

7. Нечаева Г.И. Диагностика субклинического атеросклероза у пациентов с недифференцированной формой дисплазии соединительной ткани в возрасте 45-60 лет / Г.И. Нечаева, И.Ю. Калинина // Справочник врача общей практики. - 2015. —№9. - С. 34-39.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ АГ — артериальная гипертензия АД - артериальное давление АО - абдоминальное ожирение БА — брюшной отдел аорты БЦС - брахиоцефальные сосуды ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДАД - диастолическое артериальное давление ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка ДК - диагностический коэффициент ДМТ - дефицит массы тела ДС — дуплексное сканирование ДСТ - дисплазия соединительной ткани ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела КИМ - комплекс интима-медия ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности НДСТ - недифференцированная дисплазия соединительной ткани ОСА - общие сонные артерии ОХС - общий холестерин ОШ - отношение шансов ПАД - пульсовое артериальное давление САД - систолическое артериальное давление ССС - сердечно-сосудистая система ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТГ - триглицериды

ТИМ - толщина комплекса интима-медия ФА - физическая активность ФР — факторы риска

ЭЗВД - эндотелийзависимя вазодилатация

На правах рукописи

Калинина Инга Юрьевна

Факторы риска и диагностика атеросклероза у пациентов с недифференцированной формой дисплазии соединительной ткани в возрасте 45-60 лет

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 14.10.2015 Формат 60><84/16 Бумага офсетная П.л. —1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМУ 644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел. 60-59-08