Этиология и иммунопатогенез туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью

Воронкова, Ольга Владимировна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Этиология и иммунопатогенез туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью

ДИССЕРТАЦИЯ

Воронкова, Ольга Владимировна Томск 2006 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Оглавление диссертации Воронкова, Ольга Владимировна :: 2006 :: Томск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.„.„„.♦.,.*.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

I 1 Противотуберкулезный иммунитет & аспекте общей антибактериальной резиетеитности организма.

1,2 Особенности кмыуисшаггогенеза отдельных форм распространенного деструктивного туберкулюа легких. ,3. Штогенетнческий гомсостиз и туберкулезная ннфеюшя.

I.-!. Эпидемиология и молекулярная >пндс«иологня туберкулеза.

1.5. Молекулярные осноны лекарственной устойчивости микобактернй туберкулеза.

1.6. Основные принципы терапии туберкулеза. Проблема побочного действия противотуберкулезных химиопрспаратоп.

Глава П. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1- Характеристики больных туберкулезом легких.

2.2. Материал исследования.„„,.„.,.

2.3. Методы исследования параметров нммуииого статуса.

2.3.1, Определение общего количества лейкошггов в периферической крови.

2.3.2, Подсчет лейкоцитарной формулы.,.,.„.„.

2.3.3, Определение количества отдельных субпопуляикЯ лимфоинтов в периферической крови,.,.

2 .3.4. МТТ-тест оценки пролиферативной активности лимфоцитов.

23.5. Определение содержания гликогена в лимфошгглх.

2.3.6. Определение активности всспепифической эстеразы в лимфоцитах

2.3.7. Определение ферментативной активности кислой фосфатазы в лимфоцитах.

2.3.8. Исследование поверхностной архитектоники лимфоцитов периферической крови.

2.3.9. Исследование секреторных способностей у он опухл cap ных клеток периферической крови.,,,.,,.,, 8?

2-3.9.], Культивирование моноиуклеарных лейкоцитов периферической крови.,.,.

2.3.9.3. Иммунофермеитный анализ дм количественного определен»! уровней цнтакннов.

2.3. JO. Хромосомный анализ лимфоцитов периферической крови.

2 3.11. Определение концентрации иммуноглобулинов А. М, G а сыворотке крови.„.,.„„,.„■

2.3.12, Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.

2.3.13. Определение концентрации суммарных антител к антигенам Mycobacterium tuberculosis а сыворотке кровн.

2.4. Методы молекулярной ^лвдемиолошн.

2.-U. Сбор н подготовка образцов биомассы Mycobacterium tuberculosis для генетического тнннровакня

2.4.2. Тнпнрование клинических изолатов Mycobacterium tuberculosis

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 131 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Количественные показатели белой крови у больных туберкулезом легких.

3.2. Сублопулишюнный состав лимфоцитов периферической кровн у больных туберкулезом легких.

3.3. Хромосомные нарушения в лимфоцитах периферической крови у больных туберкулезом легких.

3.4. Содержание гликогена, активность неспепифнческой эетеразн и кислой фчхфатазы в лимфоцитах крови у больных туберкулезом легких.

3.5 Про лнферат иена* активность лимфоцитов периферической кровн у больных туберкулезом легких.

3.6, Содержание циркулирующих иммунных комплексов н иммуноглобулинов А. М, О в сыворотке кропи у больных туберкулезом легких. .»».р. мтнм

3.7. Поверхностная архитектоника лнмфоштэв периферической крови у больных туберкулезом легких. .«. . £

3-8. Содержание противотуберкулезных антител в сыворотке кровн у больных туберкулезом легких. .-.

3.9 Исследование шггокннпродуцирующей активности моконухдеарных лейкоцитов периферической кровн у больных туберкулезом легких.

3.9.1. Продукция ИЛ-1рн ФНО-а монокукдеярамн крови у больных туберкулезом легких,. >.

3.9.2. Продукция ИФН-а и МФН-у ыононуклеараыи крови у больных туберкулезом легких.

3.9.3. Продукция ИЛ-2 н ИЛ-4 мононуклеврами крови у больных туберкулезом легких.

3.10. Генотнгтчесхж особенности МуооЬас1епиш шЬегси1лз15, выделенных от больных туберкулезом легких.

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Воронкова, Ольга Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы. Несмотря ни интенсивное развитие химиотерапии в последние годы, туберкулезная инфекция продолжает оставаться серьезной медицинской проблемой практически по всем мире [Киоркнг Б Е и соавт., 1993, Schwander S. К. et а!. 2000; Тунгусов* О.С. и совет., 2001; Duan L. et iL. 2Q02; Samten ß- ei al., 2003J- Питоморфоз туберкулеза создаст различные сложности изучения алняюи радопных факторов на характер заболевания н возможность прогнозирования его течения и исходов

Ия сегодмгттй день абсолютно доказан тог факт, что снижение эффективности иммунного надзора организма является одним из ключевых факторов предрасположенности к развитию туберкулезной инфекции, а качественные /амснсяш михобаютрияльной популяции (появление «высоковнрулентных» лекарственно-устойчивых штаммов аоэбудвтеля) приводят к утяжелению течения специфического процесса в легких и существенно осложняют лечение [Вахидова Г.А. и соает., 1991, Rouse DA, 1995; Wallersoii S.A. et al., 1998; Геиерозов Э.В. и соает., 1999; Мишин В.Ю. и соает-, 2002J.

Согласно современным представлениям, ключевую роль в формировании иммунитета к туберкулезной инфекции играют альвеолярные макрофаги и различные субпопудяцни Т-клеток [Киорииг В.Е. и соавт., 1999; Хонина Н А н соавт., 2000; Engele М. et а|„ 2002; Küijo Y. ei nl„ 2002; Turner J, et al., 2Q02; Botha Т. ei al, 2003]. Исход взаимодействия макрофагов и микобактернй зависит от баланса антимикробной активности фагоцитирующих клеток и резистентности микобисгернй к бактерицидному действию макрофагов [Хонина НА. и соавт., 2000; Lande R et al., 2003; Urdahl K B. et al-, 2003]. При этом особо важная роль отводится Т-лимфоцитаы, среди которых СЕ)4-Т-кдстки активируют фагоиитарную и бактерицидную активность макрофагов, а С08-Т-лимфоцнты способны оказывать пряное цитогоксическое дейсгвне на клетки, инфицированные Mycobacterium tuberculosis [Черных Е Р и соавт,, 2002]. Кроме того, Т-клегки играют существенную роль в запуске и регуляции специфического гуморального иммунитета при туберкулезе, протективная роль которого в защите от инфекции остается малоизученной [Влкхдодв ГЛ. н соавг. 1991; ffsrrnala L.E. ei al., 2002; Hiefcman S P elal., 2002J

Основным компонентом комплексного лечеши туберкулов являются препараты с антимикобаитернальной активностью [Байере М„ Цвншеибергер Дж., 1998, Краснов В.А„ 2004; Мишин ВЮ. Чуканов ВЦ, 2004; Мишин В.Ю. и соавт., 2005]. Приоритет в опенке 'эффективности противотуберкулезной химиотерапии принадлежит в основная только бактериологическим и кликико-рситгснолошческнм данным. Формирующиеся нарушения реакций приобретенного иммунитета в процессе лечения часто остаются без внимания Между тек, длительное применение сразу нескольких противотуберкулезных препаратов на фоне снижения общей реактивности организма» а также необходимость использовании комбинации более токсичных резервных лекарственных средств (при выявлении резистентности М. tuberculosis к основным препаратам) может приводил» к нстошеиюо клеточных гомеостзшческих механизмов, что не исключает возможности прямого повреждающего действия химноирепаратов на иммунокомпетентные клетки крови и усугубления имеющейся иммунной недостаточности [Мишин В.Ю- и соаит., 2002; Черных EJ*. и соавт., 2002; Samten В et al., 2003].

В связи с этим при обследовании больных туберкулезом важно не только установил, форму и активность процесса, но и оценить состояние иммунной системы, как до лечения, так и на различных этапах противотуберкулезной химиотерапии,

Проблема распространения штаммов М tuberculosis, резистентных и полирезнстснтных к специфическим химнопрепарагам. имеет в настоящее время огромное значение как для России, гак и для всего мира. По данным ВОЗ, около 50 млн. людей на Земле инфицированы мультирезиетентнымн штаммами мнкобакгерий туберкулеза [Aeris A-, 1998; Espinal МА. et. af„ 1998; Васильева И.А, н соавт., 2002].

Выявление источников инфекции служит основой ограничения распространенна инфицирования М- tuberculosis. Изучение эпидемиологии туберкулеза до последнего времени было затруднено и весьма несовершенно из-за отсутствия достоверных методов маркирования штаммов ынкобакгеркй в целях изучения гетерогенности популяции, определения ареалов распространения возбудителя, расшифровки путей передачи, мшрацин н механизмов формирования циркулирующих в определенном регионе полирезнстснтных штаммов [Нарвская

OB. и сомт., J999; Schwander S.K. et al., 2000; Млрьяндьинев A-Q. и соавт, 200t; Duan L <l al., 2002; Samlen В. d al, 2003J,

На протяжении последних лег в микобактеркологии широко используются молекулярные технологии генотипиромивя и дифференцирования М- tuberculosis на уровне хромосомной ДНК [Тунгусовв О.С. и соавт., 2Ü03J. Создание а последние десятилетия библиотек генов мнкобдкгернй. а также накопление информации по нуклеиновым кислотам, видовой специфичности белков возбудителей туберкулеза, открытие вставочных элементов в генном материале М. tuberculosis предоставляют возможность для внутривидовой дифференциации штаммов ынкобшгкркй н изучения их полиморфизма [Нарвская O.B, и соавт., 1999].

В связи с вышеизложенным, изучение механизмов формирования иммунологических нарушений при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких до н в динамике проведения противотуберкулезной химиотерапии, оценка значимости факторов л.113 ре гуля цип специфического иммунитета и биологических свойств инфекционного агента в определении особенностей клинического течения туберкулеза легких поможет облегчил, диагностику и прогнозирование исходов заболевания, выявление групп риска по разн]гппо прогрессирующих форм болезни, позволит проводить адекватную химиотерапию и иммунокоррекцию

Цель исследования установить особенности и механизмы иммунного дисбаланса у больных с различными формами лекарственно-устойчивого туберкулеза легких до и в процессе противотуберкулезной терапии; осенить генетическую гетерогенность лекарственно-резистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих на территории Томской области, и ее рать в клиническом течении туберкулеза легких. Залами исследования

1. Вскрыть механизмы н провести сравнительную оценку иммунопатологических изменений у больных с распространенным деструктивным туберкулезом легких и у пациентов с хронической обструктнвной болезнью легких в стадии обострения,

2. Выявить особенности нарушений субдопуляциоиного состава, структурно-метаболических и функциональных свойств лимфоцитов периферической крови у больных с различными формами туберкулез« легких, выделяющих лекарственно-чувствительные и лекарственно-устойчивые мнхобакгерии туберкулеза.

Оценить состояние специфического иммунитета у больных лскаретвекно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких на этапах завершения интенсивной н поддерживающей стандартной противотуберкулезной химиотерапии.

4 Оценить генетическую гетерогенность клнинческнх изолятор МуеоЬассепит сиЬсгси1о515, распространенных на территории г, Томск! и Томской области; установить роль генетических особенностей возбудителя в определении характере течения туберкулезного процесса в легких и факторы, предрасполагающие развитию туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью.

Научна* новизна. Впервые пройдено комплексное изучение клеточного и О1 морального звеньев иммунитета при различных клинических формах лекарственно-устойчивого распространенного деструктивного туберкулеза легких до лечения н на фоне проведения противотуберкулезной химиотерапии- Установлено, что нарушения СО-субнопуляпноиного состава, онтогенетических* стругтурно-мегаболнческнх и функциональных свойств лимфоцитов периферической крови при лекарственно-чувствительном н при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких являются однонаправленными. Степень нх выраженности определяется клинической формой н варнанюм заболевания (лекарственно-чувсшггельный нлн лсиарствснно-усгойчнвый). Впервые показано, что формирование Т-лефицита у больных лекарсгвенно-чувсгвительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких обусловливается снижением числа не только СОЗ-- н С04+-лнчфоцитов, но и количества клеток, экспрессирующнх С038-1нтнген. Впервые установлено, что специфическими признаками иммунного дисбаланса, отличающими туберкулезную инфекцию от неспепифичсской инфекционной патологии легких, являются: высокое содержание в крови аберрантных лимфоцитов, низкое количество СОЗ-*-- и СОЗВ--лимфоцитов при одновременном увеличении численности С025+*илеток на фоне базальной гнпопродуюши ИЛ-2 мононухдеарами крови, Впервые продемонстрировано, что у больных лекарственно-резистентным туберкулезом легких количественный и функциональный дефицит Т-лимфоонтов менее выражен. а стимулнрованнл* «крепни мсиюнуклеарнимн клетками крови Т-активирующих ннтокннов (WI-Z, МФМ-у), Напротив, угнетена в большей степени, чем ггрк лекарственно-чувствительном варианте инфекции, Получены истые данные, свидетельствующие о том. »по нарушения структурно-метаболического, нитогснетичсского и функционального статуса лимфоцита при лекарственно-чувсгвнтедыюм и решета ттном к терапии туберкулезе легких имеют место не только в период разгара клинической картины болезни, но и сохраняются после проведения противотуберкулезной химиотерапии Цнтопагичсскос дсПствис противотуберкулезных препаратов проявляется в большей степени после поддерживающей фазы хнмио1срапни и характеризуется повышением количества аберрантных лимфоцитов, клеток с нарушением поверхностной архитектоники, СГО5окесфессируюшкх лимфоцитов, клеток с низким содержанием гликогена и высокой активностью кислой фосфатазы. Впервые проведено генетическое гилированнс клинических кзолнтов М- tuberculosis, распространенных на территории г. Томска н Томской области. Установлено наличие локального очага туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью, характеризующегося циркуляцией генетически близкородственных нггамчов М. tuberculosis с высокой степенью трансмиссии. Показано, что генотип инфицирующего штамма является одним из факторов, определяющих особенности клинического течении туберкулеза легких.

Практическое и теоретическое значение работы. Полученные данные расширяют существующие представления об иммуншшогенезс туберкулезной инфекции, механизмах формирования цнтогенегическнх, структурно-метаболических и функциональных нарушений лимфоцитов периферической крови у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких как до, так и на фоне специфической противотуберкулезной химиотерапии. Результаты исследования теоретически обосновывают необходимость включения в стандартную программу лечения больных туберкулезом легких иммуномодулирующих препаратов для профилактики и коррекции иммунодефицит них состояний, обусловленных влиянием № только возбудителя, по и противотуберкулезных препаратов. Полученные данные Moiyr быть положены в основу разработки новых подходов к прогнозированию клннттчеекогй течения туберкулеза легких, а также способов профилактики и коррекции иммунопатологических осложнений антнмикобактериальной терапии Больные с фиброзно-кавернозной формой туберкулеза лстгх (особенно с лекарственно-устойчивым его вариантом) составляют группу риска ею развитию иммунодефицита в процессе противотуберкулезной химиотерапии и требуют длительного врачебного наблюдения я назначения шиунокоррекгороя лослс окончании химнотерапевтического воздействия Существование локального очага туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью требует усовершенствования ?лндеиназопгческвх мероприятий по предотвращению распространения заболеваю«. Результаты генопгпнровани* 99 клинических гоолятов М ПдЬегсЫоте послужат основой для создания банка ^ТЛ-паттернов возбудителя с целью летального анализа трансмиссии и эпидемиологической значимости штаммов, распространенных на территории Томской области. Положения, выносимые на защиту: I. В основе иммунного дисбаланса при лекарственно-чувствительном н лекарственно-устойчивом туберкулезе легких лежат однонаправленные изменения, связанные с формированием Т-дефицнта и днзрегуллдией гуморального звена иммунитета, степень выраженности которых определяется клинической формой и вариантом {лекарственно-чувствительный или лекарственно-устойчивый) заболевания. При этом нарушения структурно-метаболического статуса лимфоцитов крови при лекарственно-чувствительном и лекарственно-устойчивом туберкулезе легких являются в равной мере выраженными и характеризуются литологией хромосомного аппарата, микрорельефа мембраны н цитохимической активности клеток, 2. Формирование Г-дефниита при туберкулезе легких связано со снижением числа СОЗ+- С04+-, С038*-лимфошггов и пролиферативной активности Т-клеток на фоне гипосехрецин Т-акгивкруюшнх шттокннов (ИЛ-1р, ИЛ-2. ФНО-а) мононухлеарныыи лейкоттми крови, а дюрегуяятя гуморального звена иммунитета - с увеличением численности С020+-лнмфоцитов и концентрации циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови прн сочетаяноы угиетеннн пролиферативной активности В-клеток, синтоза и противотуберкулезных антител в условиях нормальной продушин ИЛ-4 мононуклеарамн крови. - Основными иммунопатологическими признаками, отличающими туберкулезную инфеюга» от неспеинфической инфекционной патологии легких (хроническая обструктиимзя болезнь легких в стадии обострения), являются высокое содержание в крови аберрантных лимфоцитов, снижение количества СОЗ+- н С038+-лкмфошггов при одновременном увеличении численности С025+-клеток в условиях недостаточной базальной продукции ИЛмононуклеарными лейкоцитами крови.

Иммунодестабилнзирукмннй эффект стандартной проп 1 ватубе р кул ез ной Химиотерапии сочетается с тенденцией к нормализации цнтокннпродуцируюшей активности мононуклеариых лейкоцитов (при лекарственно-чувствительном туберкулезе) н пролифератмвной активности лимфоцитов (при лекарственно-устойчивом варианте заболевания) в период интенсивного лечения, а также СО-лопуляпжншого состава, содержания аберрантных лимфоцитов и циркулирующих иммунных комплексов в крови (более выраженной при ннфильтрзтнвной и дисссмнниромнной формах туберкулеза легких) на этапе завершения поддерживающей фазы терапии, что доказывает опрелсляюшую роль возбудителя в иммунопатологии туберкулеза легких.

На территории Томской области циркулируют генетически близкородственные лекарственно-резистентные штаммы М- шЪсгеШовй 47 УХТН-тилов, высокий показатель кластеризации (65,66%) которых свидетельствует об активной трансмиссии возбудителя и наличии на территории г. Томска и Томской области локального очага туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью^ При этом генотнпнческий профиль инфицирующих штаммов М сиЬегси1ояЕ определяет характер клинического течения заболевании. Осиовкымн предрасполагающими этнологическими факторами лекарственно-устойчивого туберкулеза легких являются злоупотребление алкоголем, длительный стаж курения и сопутствующие хронические заболевания (хронический бронхит, язвенная болезнь желудка, вирусные гепатиты, сахарный диабет и лр-)

Реализации и апробация работы Основные положение диссерпшин докладывались и обсуждались на Международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний'» (Новосибирск, 2004), Международной научно-практической конференции, посвященной SO-легию противотуберкулезной службы Томской области, 75-летню кафедры фтизиатрии и пульмонологи« СнбГМУ «Проблемы туберкулеза и современные пути их решения» (Томск, 2004), на Третьем Российском конгрессе по патофизиологии иДизрсгудяютонная патология органов н систем» (Москва, 2004), Всероссийской конференции 'хКомпенсаторно-прнспосоСитсльныс процессы: фундаментальные, экологические и клинические Аспекты» (Новосибирск, 2004), Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2005), Международном конгрессе «Иммунитет н болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005), VI конгрессе молодых ученых н специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), IV Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2005), V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005). !5 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы выявления, лнш-ностихи и лечения туберкулеза» (Санкт-Петербург, 2006). X Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006), Первой международной Германе- Российской конференции Форума имени Коха н Мечникова «СПИД я туберкулез - двойная проблема» (Берлин, 2006), Первой летней школе Форума имели Коха и Мечникова «Инфекционные болезни, волнующие гражданское общество» (Берлин, 2006), научных семинарах кафедр патологической физиологии, фтизиатрии и пульмонологии ГОУ ВПО дСибГМУ Росздрма» (Томск, 2003-2006).

Результаты исследования используютс* в курсе лекций по патологической физиологии (разделы «Патофизиология системы иммунитета», «Патофизиология инфекционного процесса». «Патофизиология клетки») и фтизиатрии (раздел

Иммунитет и аллергия при туберкулезе») на лечебном и педиатрическом факультетах ГОУ ВПО «СнбГМУ Ро«яра1»л.

Исследование выполнено в рамках Федеральной научно-технической программы «^Исследования и разработки гю приоритетным направлениям развития науки н техники 2002-2006 годов» но мероприятиям «Развитие системы ведушкх научных школ как среды генерации знаний и подготовки научно-педагогических кадров высшей квалификации. Проведение науч но-и сслед о вате л ьс хих работ по приоритетным направлениям Программы» (Хв РИ-112ХЮ1/158) и ■".Проведение научных исследований молодыми учеными» (№ РИ-19.СМОО1/156, контраст с Федеральным агентством по науке и инновациям № 02.442.11,7483 от 6 марта 2006 г. на проведение научно-исследовательской работы «Механизмы иммунопатологических изменений при туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью»), а также при финансовой поддержке Совете по грантам Президента Российской федерал«« для поддержки ведущих научных школ Российской Федерации НШ-1051,2003-4), молодых ученых докторов наук {Хо МД-38-80.2005.7} и кандидатов наук С>6 MK-l-t7.2003.04).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 28 работ, ш них 14 и журналах, рекомендованных ВАК РФ, н 14 статей н тезисов в сборниках научных трудов м материалов съездов, конгрессов, конференций. По материалам диссертации подготовлена и принята к печати монография в соавторстве «Иммунопатология туберкулеза легких».

Объем н структура работы Диссертация изложена на 274 страницах машинописного текста н состоит из введения, четырех глад, выводов, списка Литературы я приложения- Работа иллюстрирован^ 10 рисунками и 40 таблицами Библиографический указатель включает 384 источника, из них £8$ отечественных и 196 зарубежных

Заключение диссертационного исследования на тему "Этиология и иммунопатогенез туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью"

ВЫВОДЫ

1 Течение распространенного деструктивного лекарственно-чувствительного и лекарственно-устойчивого туберкулеза легких сопровождается однонаправленными нарушениями специфического иммунитета, в основе которых лежат выраженные изменения СО-субггопуляционного состава, структурно-метаболических и функциональных свойств лимфоцитов периферической кровн. сохраняющиеся на фоне противотуберкулезной химиотерапии.

2. В основе нарушений популяционной структуры п функциональных свойств лимфоцитов крови при лекарственно-чувствительном н лекарственно-устойчивом туберкулезе легких лежат формирование Т-дефишпа (снижение числа СШ+-. С1>4+-, С038--лимфоцитов. торможение пролиферации Т-клеток на фоне гиповродукшю ИЛ-10, ИЛ-2, ФНО-а) н щпрегуляция гуморального звена иммунитета (угнетение В-клеточной пролиферации, синтеза 1цМ и противотуберкулезных антител при увеличении ннсояяюП С02СК-лиифошт>в и концентрадшн циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови в условиях нормальной секреции ИЛ-4 мононуклеарнымн лейкоштгамн).

3. Степень выраженности нарушений СО-популяцнонного состава н функциональной активности лимфоцитов кровн определяется клинической формой н вариантом (лекарственно-чувствительный или лекарстве1шо-устойчнвый) туберкулеза легких. Прп ннфнльтратнвном туберкулезе легких более выражены нарушения пролиферагнвной активности лимфоцитов, при лнееемннировакном -количественный дефицит Т-кпеток и депрессия нммуноглобулннсекретирующей активности В-лимфопнтоа, при фнброзно-кавернозном - признаки активации гуморального звена иммунитета- При этом количественный н функциональный дефицит Т-лнмфоцито» при лекарственно-устойчивом туберкулезе менее выражен, а стимулированная секреция мононуклеарнымн клетками крови Г-октнвнрующих шгтокинов (ИЛ-2, ИФН-у), напротив. угнетена в большей степени, чем при лекарственно-чувствительном варианте инфекции.

-» Нарушения етруктурно-метабодичсского статуса лимфоцитов крови при лекарственно-чувствительном и лекарственно-устойчивом туберкулезе легких являются в равной мере выраженными н проявляются увеличением числа клеток с хромосомными нарушениями, переходным типом поверхности и углублениями в мембране на фоне уменьшения доли гладких форм н высокой активностью кислой фосфатазы при снижении содержания гликогена в клетках.

5. Основными иммунопатологическими признаками, отличающими туберкулезную инфекцию от неспеиифической инфекционной патологии легких, являются: высокое содержание в крови аберрантных лимфоцитов, низкое количество CD3+- н С038+-лимфоцитов при одновременном увеличении численности CD25+-ilictok на фоне недостаточной базальиой продукции ИЛ-2 мононуклеарными лейкоцитами крови,

6. Восстановление иммунного гомеостаза на фоне интенсивной прогшютуберкулоной химиотерапии связано с нормализацией резерва иитокнштроду-цнруюгаеП активности моионуклеаров (при лекарственно-чувствительном туберкулезе) и пролнфератнвного ответа лимфоцитов (при лекарственно-устойчивом варианте заболевания); после завершения курса поддерживающей терапии - с тенденцией к нормализации CD-популяциокного состава лимфоцитов, содержания в крови циркулирующих иммунных комплексов н аберрантных клеток (более выраженная при ннфильтратнвной и днссеыкннрованной формах туберкулеза легких),

7. Иммунодестабнлнзнрующее действие противотуберкулезной химиотерапии на этапе интенсивного лечения проявляется увеличением количества клеток с повышенной готовностью к опопгозу (CD95+), хромосомными аберрациями, топографическими и метаболическими нарушениями, после курса поддерживающей терапии - угнетением бласгтрансформацни лимфоцитов (более выраженным при лекарственно-чувствительном туберкулезе легких) и шгтокннсекретнрующей активности моионуклеаров крови (более значимым при лекарственно"устойчивом варианте туберкулезного процесса)

8. На территории г. Томска н Томской области циркулируют генетически близкородственные штаммы Mycobacterium tuberculosis 47 VNTR-тннов, высокий показатель кластеризации которых (65,66%) свидетельствует об активной трансмиссии возбудителя и существовании на территории Томской области локального очага туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью, При этом генотип инфицирующего штамма возбудителя определяет особенности клинического течения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких; основными предрасполагающими этиологическими факторами заболевания являются злоупотребление алкоголем, длительный стаж курения н сопутствующие хронические заболевания (хронический бронхит, язвенная болезнь желудка, вирусные гепатиты, сахарный диабет и др.).

214

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изложенные в данном разделе диссертации материалы свидетельствуют о том, что неадекватный ответ иммунной системы организма на внедрение возбудителя с формированием выраженного иммуиодепрессивного синдрома является одной из основных причин отрицательного патоморфоза туберкулеза легких. При этом наиболее харвюериымн признаками лнз регуляции иммунных процессов при туберкулезе являются, прежде всего, нарушения структурно-метаболического, интогенетического и функционального статуса, а также апогггоза лимфоцитов и моноцитов. Между тем. многие вопросы, касающиеся патогенеза иммунной дестабилизации, молекудярно-генетнческях аспектов взаимоотношений инфекциоииого агента и организма-хозяина, остаются открытыми- Так. например, нет отчетливого патогенетического обоснования феномена длительной бессимптомной персистенцнн и реактивации инфекции, устойчивое™ микобактернй туберкулеза к противотуберкулезной терапии. Существенным и до сих пор недостаточно полно ос вешенным является вопрос о роли специфического гуморального звена иммунитета в комплексе защитных реакций при туберкулезе.

Ведущее значение в комплексе методов лечения туберкулеза занимает специфическая химиотерапия, направленная на подавление размножения М. tuberculosis или их уничтожение в организме больного. Однако выраженное в той или иной степени нммуносупресснвное действие противотуберкулезных препаратов ограничивает возможности организма в борьбе с туберкулезной инфекцией и требует своевременной диагностики и коррекции иммунопатологических осложнений на всех этапах комбинированной противотуберкулезной химиотерапии Как показано в обзоре, одним из приоритетных направлений молекулярной эпидемиологии туберкулеза является разработка методов генотипнрования икыштов микобактернй туберкулеза дня изучения распространения наиболее опасных нз них для человека и выяснение механизмов возникновения полирезкегенгных штаммов возбудителя Однако, несмотря на отдельные данные о генетическом полиморфизме М tuberculosis, сведения о его роли в определении особенностей клиническою течения туберкулезной инфекции в доступной литературе пе обнаружены

Таким образом, изучение биологических свойств возбудителя, а также механизмов формирования иммунологических нарушении при туберкулезной инфекции, детерминирующих развитие и характер клинического течения заболевания, представляется весьма актуальным и своевременным.

ГЛАВА И. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2Л. Характеристика больных туберкулезом легких

Пол наблюдением находилось 247 впервые выявленных больных с распространенным деструктивным туберкулезом легких. Пациенты находились на стационарном лечении в Томской областной туберкулезной клинической больнице (гл. врач - кандидат медицинских наук, ГЛ. Яном) во фтазиотерйясвшчссккх отделениях №1 (зав, отд. - О-И, Новосельцева), №2 (зав. отд. - Т.З, Малиновская), Амбулаторно больные наблюдались в Томском областном противотуберкулезном диспансере (гл. врач - Заслуженный врач Российской Федерации Г,Г Персмитин).

В большинстве случаев (79,78%) заболевание выявляли при обращении пациента в учреждения общей лечебной сети г. Томска и Томской области, у части пациентов (20,22%) поражение легких выявляли при флюорографическом обследовании органов грудной клетки во время профилактического осмотра. Возрастиочюловая характеристика больных представлена в табл. 4.

Клинический осмотр пациентов, сбор анамнеза, фискальные методы обследования больных н постановку диагноза осуществляли врачи-фтизиатры Томской областной туберкулезной клинической больницы: чл.-корр, РАМН, профессор Стрелис АХ, к.ы.н Янова Г.В-, к.м-н. Филинюк О-В., к.м.н. Лещев А.С. к.м.н. Петрова Л.Е., Мельникова ТЛ., Янов А.А., Щегерцов Д.А.

Днапюз туберкулеза легких устанавливали на основании клинической картины -заболевания, рентгенологического исследования легких, данных микроскопического и бактериологического исследования мокроты,

Возбудитель туберкулеза выявляли методом прямой световой микроскопии мазка мокроты, окрашенного по Цнлю-Ннльсену, а также методом люминесцентной микроскопии с использованием флкюрохромов (аурамнна). Для видовой идентификации МусоЬасгепшп 1иЬегси!ош н определения чувствительности к противотуберкулезным хнмно препаратам (методом абсолютных концентраций) производили посев мокроты на плотные питательные среды Левенштейка-Йснсена и Финн-2. Исследования проводились в бактериологических лабораториях Томской областной туберкулезной клинической больницы и Томского областного противотуберкулезного диспансера.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Воронкова, Ольга Владимировна

1. Беклемишев, Н. Д. Иммунопатология н нмыуиорегуляцня < Н. Д. Беклемишев. М Медицина, 1986. - 256 с.

2. I. Вартшш, Ф. Е. Туберкулез: проблемы и научные исследования в странах чира / Ф. Е, Вартакян, К. П. ШаховекнЙ // Проблемы туберкулеза. 2002, -№ 2.-С.48-50.

3. Вахндова, Г, А. Иммунологические механизмы патогенеза туберкулеза / Г, А. Вахндова, В. В Еремеев, А. М. Убайдуллаев // Проблемы туберкулеза- -1991.-№5.-С, 69-71.

4. Взаимосвязь продукции шгтокниов и активности аденозиндезаминазы прн туберкулезе легких / Б, Е Кнорннг, О, Т, Титаренко, И. Я. Сахарова и др. а Проблемы туберкулеза. 2000,-КяЗ.-С. 38-41,

5. Внзель, А. А. Туберкулез / А. А. Визель, М. Э- Гурылбва; под ред. М И. Перепиши. М : ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999 - 208 с,

6. Вишневский, Б, И- Фтизиобактернологня сегодня и завтра / Б, И, Вишневский//БЦЖ- 1999, № 3. -С. 14-15.

7. Влияние лекарственной устойчивости на фигиес мнкобактернй туберкулеза генотипа / О. С. Тунтусова, А. О. Марьяндыш с в, Д. А- Кауганг н др. И Проблемы туберкулеза н болезней легких. 2005, - № 8. - С, 46-50.

8. Во1растно-половая зависимость спонтанной частоты хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека ! А- И. Кузнецов, А, И, Кружало*. В. Г. Нлющенко и др. И Генетика 1980. Т.16, Л 7, - С. 1285-1293.

9. Вторичная иммунная недостаточность и ее коррекция мнелопидом у больных ннфильтралгекым н лиссеминированнмм туберкулезом легких / В.

10. М Аверчеяков. В. Д Ломвченков, Н. И. Федотом Н Проблемы туберкулеза. 1995. - Й 2. - 1998. - С, 20-22

11. Выделение, идентификации и определение чувствительности к антибиотикам Наетор1н1и5 шОиставе / Т. М- Богданович, О. У. Стешок, О. И. Кречнкова, Л. Г. Воронина и др. И Клиническая микробиология и и гги микробная химиотерапия. 2000. Т, 2. 1. -С. 93-109,

12. Гемопоэз, гормоны, эволюция I В, В. Новицкий. ЮЛ Козлов, В. С. Лаврова, Н. М. Шсааова- Новосибирск: Наука.- 1997. - 432 с.

13. Генетический полиморфизм клинических штаммов млкобактерий туберкулеза, циркулирующих на территории Новосибирской области / А- В. Мокеева, С, Ф, Орешковя, А. Г, Попова н др, И Вестник РАМН. 2005- - №1. -С. 20-23.

14. Генетическое маркирование полирезнстенткых штаммоа МусоЪаОепит шЬегси1о515, выделенных на Северо-западе Росснн / О. В. Ндрвская, И. В. Мокроу'сов, Т. Ф. Огтен н др. Н Проблемы туберкулеза. 1999. - Л 3. - С. 39-41.

15. Геномнка и генная инженерия: рациональные подходы для разработки новых средств борьбы с туберкулезом / А. С. Карягнна, Б. С. Народнцкнй. А. С, Апт и др. /./ Журим микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2004.-№4,-С. 94-101.

16. Геыотипнрованнс мнкобактернй выделенных от больных туберкулезом из пенитенциарного учреждения / Л. Н Черноусова, С. Н. Андреевская, Т. Г. Смирнова к др. // Проблемы туберкулеза. 2001. - Ля 7, - С, 60-62.

17. Гитатулнна, Н. М. Состояние исследований по молекулярной генетике мнкобактернй / Н. М. Гнзатулнна // Проблемы туберкулеза. 996. - № 3. -С. 58-62.

18. Глузман, Г. Ф. Диагностическая цитохимия гемобластозов / Г Ф Глузман. -Кнев: Наук, думка, 1978 -216 с.

19. Голнко», С. Н. Обшне механизмы токсического действия / С. Н. Голиков, ИВ. Саноихнй, Л. А. Тнунов. М,: Медицина, 1986. - 263 с.

20. Гольшквскяя, В, И. Роль ультрамелхих форм микобактериЛ в патоморфоэе туберкулеза 1 В. И Голышевская // Проблемы туберкулеза- 2003. - Jft 3. -С. 26-30.

21. Гояъдберг, Е. Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е. Д. Гольдберг. А, М. Дыгай, В. П. Шахов. Томск изд-во Томского ун-та, 1992.-272 с.

22. Гольдберг, Е. Д. Справочник по гематологии с атласом микрофогограмм / Е. Д. Гольдберг Томск: Нзд-во Том. ун-та. 1989, - 468 С.

23. ДНК-рспаративные цнтогенетичсские и иммунологические последствия опнеторхозной инвазии / Д. П. Кудрявцев, Е. Н. Ильинских, Б. В, Шилов н др. // Актуальные проблемы инфектолопж н паразитолопгн. -2001. Томск. Россия. -GÍ7-7L

24. Достижения и перспективы микробиологической щишканш туберкулеза 1 В- И, Годышевская, В. А. Пузанов, Э. В. Севастьянова и др. И Проблемы туберкулеза. -2001. № 7. - С. 55-59,

25. Дунтау, А. 11. Механизмы зндотокенхоза при туберкулезе легких / А- П. Дуигау, А. В. Ефремов. В. В. КатаевН Проблемы туберкулеза. 2Q0Q. - № 1. -С. 37-39.

26. Дыгай, А. М. Воспаление и гемопозз ! А. М Дыгай, R. А. Клименко. -Томск; Изд-во Том. ун-та, 1992. 276 с.

27. Еремеев, В. В. Взаимодействие макрофаг-мнкобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию / В В. Еремеев, К. Б, Майоров II Проблемы туберкуле». 2002. - Jft 3- - С, 54-57.

28. Про хин. В. В. Морфологические проявления вторичного иммунодефицита / В. В. Ерохин, М П. Ельцинская /I Проблемы туберкулеза. 1990. - № 6. - С. 65-70.

29. Ерохин, В.В. Современные представления о туберкулезном воспалении / В. В, Ерохин, 3. С. Земскова 11 Проблемы туберкулеза. 2003. - ?й 3. - С. 11-21.

30. Жаигнреев, А А. Лечение больных впервые выявленным туберкулезом легких в режиме DOTS-стратегии / А. А. Жангнреев, Ш- Ш. Исмаилов, Э. М. Берикова //Проблемы туберкулеза. 2002. 3. - С. 23-25.

31. Жслеэникоы. Г. Ф. Иммуномодулирующсе действие вакцин: новые аспекты известной проблемы / Г. Ф. Желез иккова И Иммунология. 2000. - Jft 4. - С. 20*24.

32. Жнжнна, Г. П- Химия органических перокендов: гндроперокенды пиримидин ов и их роль в радиационном повреждении ДНК / Г. Г1. Жижица, К, Е. Кругллкова. Волгоград. 1982. - С. 176-187.

33. Зубова, С Г Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и трансформирующего фактора роста р в процессе ответа макрофага на активацию I С. Г- Зубова, В. Б. Окулов // Иммунология. 2001. - № 5, - С. 18-22.

34. Ильинских И Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологни. 1999, -№ 9. - С. II1-112.

35. Ильинских, И. Н. Кариопатологическис изменения иммунокомлетентных клеток человека и животных пол влиянием факторов инфекционной природы; Автореф. Дне, . д-ра бнод. Наук / И, Н. Ильинских. Томск, 2002, -44 с,

36. Ильинских. К. Н. Инфекционный мутагенез / Н. Н, Ильинских, Е, Ф-Бочаров, И- Н. Ильинских. Новосибирск: Наука, 1984, 168 с,

37. Ильинских, Н. Н. Цнтогенетичсскнй гомеостаз и иммунитет I Н. И. Ильинских. И. И. Ильинских, Е Ф- Бочаров — Новосибирск: Наука, 1986. -168 с.

38. Иммунный статус у впервые выявленных больных туберкулезом легких / Л-Н. Жбанова, И. А. Мороз, Г. А Космнадн и др. Н Рос. мед. журнал. 1999. -№2.-С. 32-34.

39. Иммунокорригирующий эффект локорсгнональной цнтокннотерапин у больных туберкулезом легких / Н. А, Холима, О. Ю. Леплннз, С. Д. Никонов и др. И Проблемы туберкулеза. 2000. -№4. -С. 21 -23.

40. Иммунология туберкулеза: соиременное состояние проблемы / В, И. Литвинов. В. Я. Гергерт. А. М. Мороз и др. И Вестник РАМН. 1999. "C8.1L

41. Иммуномодулятор полиоксидоннй в комплексной терапия больных туберкулезом легких/С. С. Аршинова, Б, В, Пинегин, В, А, Стаханов и др. // Иммунология. 2001. - № 3. - С. 35-41,

42. Интерферон актнвнрует гены репарации ДНК в УФ-облученных клетках человека ' Т. А. Сннельпшкова, Е. Г. Губнцкая, Н. Б. Ахматуллнна и др. // Генетика, 1991, - Т, 27, № 7. - С, 124 Ы245.

43. Казак, Т. И. Морфологические различия очагов туберкулезного воспаления, оьрлжоюише иммунную реактивность организма / Т. И, Казак М Проблемы туберкулеза 2003, - № 3, - С. 36-40

44. Казнмирскнй, А. Н. Механизмы развития иммунодефицита при неспенифическом воспалении инфекционного генеза / А, Н. Казимирскнй, Г

45. В- Поряднн, Ж. М. Садмлси Н Патологическая физиология и экспериментадьгаятерапия. 2003. -Хе 3. - С. 23*26,

46. Каминская, Г О. Некоторые метаболические характеристики циркулирующих фагоцитов у больных с разными вариантами течения туберкулеза легких ' Г. О. Каминская, Р. Ю. Абдулласв И Проблемы ту беркулеза, 2002, - № 3. - С. 38-42.

47. Капков, Л- П Новая модель борьбы с туберкулезом в России получает признание I Л. П. Капков Н БЦЖ. 2000. - Хв 7-8. - С, 18-19,

48. Карачунский, М. А- Туберкулез в наши дни / М, А, Карачунский И Русский медашннскнй журнал. 2001.-Т 9, №21.- С. 95! -953.

49. Карпова. М. Р. Реакции системы крови при инфекционном процессе, протекающем на фоне цитмггатичсскоП болезни / М. Р. Карпова: Дис,-, д-ра мед. наук. Томск, 2000. - 351 с.

50. Кац1кнн, К. П. Иммунная реактивность организма н антибиотическая терапия / К. П. Кашхнн, 3, О. Караев. Л -Медицина, 1984 - 212 с.

51. Каткий, К. П Цнтокнны иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К. П. Кашкин Н Клиническая лабораторная диагностика. 1998, -Хг 11, - С. 21-32,

52. Кетлинский, С. А. Цнтокини мононуклезрных фагоцитов в регуляпин реакции воспаления и иммунитета 1С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина И Иммунология 1995. - № 3, - С, 18-23.

53. Клеточные н внутриклеточные маркеры активации лимфоцитов у больных илфильтративным туберкулезом легких / В. Ю. Мшпин, А. С, Павлюк, М- В. Беда и др. II Проблемы туберкулеза, 1995. - Хв 4, - С, 45-48.

54. Клиническое значение фактора некроза опухоли / Б. М. Блохнн, Е. С. Дубровине, А. Ю Щербина и др. Н Гематология и трансфузиология 1995 - Т. 40, Хг 5. - С. 34-35.

55. Кноркнг, Б. Е- О соответствии форы специфического иммунного ответа характеру туберкулезных изменений в легких / Б. Е, Кноринг, М, И Фейгин .'/ Проблемы туберкулеза. 1993. -Яа 4,- С. 21-24.

56. Козинец, Г И- Исследование системы крови в клинической практике / Г. И. Коэнкеи, В. А. Макаров -М.: Триала-Х, 1997. 480 с,

57. Козинеи, Г И. Поверхностная архитектоника клеток периферической крови в норме и при заболеваниях системы крови / Г. И. КопйЦ, Ю. Симоварт. -Таллин: Валгус, 1984. |б с.

58. Козннец, Г. И- Растровая электронная микроскопия клеток периферической крови моровых людей / Г- И. Козинец, Н. Н- Талеленова, 3. Г Шишканова // Проблемы гематологии и переливания крови, 1979. - № 7. - С. 44-47,

59. Коетромнн, А. П. Влияние различных доз туберкулина на реакцию блаеттргшеформашш лнмфошетов при экспериментальном туберкулезе у морских свинок / А, П Костромнн // Проблемы туберкулеза 1980, -Л<г 9. -С. 66-69.

60. Красилывисоа, А. П„ Микробиологический словарь-справочник / А. П. Красильинкоа, Т. Р. Романовская. Минск Асар, 1999.-310 с,

61. Краснов, В- А Бактерицидная терапия больных туберкулезом >г В- А, Краснов, И. Г Урсов // Проблемы туберкулеза. 2004. - № - С. 21-27.

62. Крыжановскнй, Г. Н. Дизретуляционная патологи* / Г Н, Крыаглноискнй И Патологическая физиология и экспериментальная терапия 2002- - 3. -С, 2-19,

63. Крымский. Л- Д. Растровая электронная микроскопия сосудов н крови / Л, Д. Крымский. М.: Медицина, 1976. - 372 с.

64. Лакни, Г, Ф. Биометрия I Г. Ф, Лакии. М. Высшая школа. 1980, - 309 с.

65. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза генотипа &е$Пл£ в местах лишения свободы Архангельской области / О. С, Тунгусова, А- О. Марьяндышсв, Г. Сьмнс и др. Н Проблемы 1убсркулсза и болезней легких -2004.-Ла 8 -С-35-41.

66. Луговская, С. А- Структура и функции моноцитов и макрофагов I С. А, Луговская Н Клиническая лабораторная диагностика 1998- - № 9. - С, 1016.84, Ляшснко, В, Л. Макрофаги в инфекционном процессе / В. А. Ляшенко // Иммунология. 1995.-№4.-С-49-53,

67. Маянский, А. Н. Туберкулез (микробиологические н иммуноттогеистичсские аспект) / А. Н, Малнсхий // Имкунштл, 2001 -X® 2,-С-53-63.

68. Медунниыи, К. В. Цитокииы и аллергия ! Н В. Медуницын // Иммунология.1999.-№5.-С. 5-9.

69. Меньшиков, В. В Лабораторные методы исследования в клинике / В. В Меньшиков, М-: Медицина, 1987. - 364 с.

70. Механизмы иммунопатологии / под ред. С, Косна, П. А. Уорда. Р. Т. Мак-Класки, М,: Медицина, 1983 - 397 с.

71. Микроядсрный анализ и онтогенетическая нестабильность / Н- Н. Ильинских, В- В. Новнцкнй, И. Н- Ванчутова, И. И- Ильинских. Томск: изд-во Том Ун-та, 1992.-272 с.

72. Митинская. Л. А. Вакцинация БЦЖ (настоящее и будущее) / Л. Д. Митинская И Проблемы туберкулеза. 1995. - № 3. — С. 54-61.

73. Мятогеннос и токсическое действие фятогемагглюгининл на лимфоцит периферической крови человека в культуре / II. Н. Дергунова, А, П, Шпакова, Н, Л. Дсйнеко и др. И Иммунолог««. 2003. - Т, 24, № 4 - С. 205208.

74. Митрохин, С. Д, Значение представителей рода НаопорЫш в инфекционной латолосин человека / С. Д. Митрохин // Инфекции и антнмикробная терапия. 2005 - Т. 7, Л 1.- С 45-49.

75. Мишин, В, Ю- К проблеме оптимизации и доказательности современных режимов химиотерапии туберкулеза легких / В. Ю Мишин, В. И. Чуканов, И. А. Васильева Н Проблемы туберкулез« и болезней легких. 2004. - - С. 7-15,

76. Мишин, В, Ю- Клинические прояапенни и особенности лечения остро прогрессирующих форм туберкулеза легких в современных условиях / В. Ю-Мкшин. В. И. Чуйков (I Росс. Мед. Журнал, 2000. - № 5. - С. 13-17,

77. Мишин, В. Ю. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости / В- Ю. Мишин. И. Э. Степанян И Русский яелщннехяй журнал. 2000. С. 496500.

78. МН1ШП1, В. К) Лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких комбинированными таблетками с фиксированной дозировкой I В. Ю Мишин, Ю. Г Григорьев. А, Е, Дитятков // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 364-369.

79. Мишин, В, Ю, Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии / В. Ю. Мишин, В. И. Чуканов, Ю Г Григорьев, М.: нзд-во «Компьютербург», 2004. - 205 с,

80. Мишин, В. Ю. Современные аспекты (диагностика, клиника и лечение) остро прогрессирующего туберкулеза легких / В. Ю. Мишин Н Вестник РАМН. 2000.-ЛЬ 12,-С. 21-25.

81. Мишин, В. Ю. Фсрмаггы лимфоцитов, активность процессов перекисного окисления липидов и антиоксидаитной зашиты у больных туберкулезом легких / В. Ю Мишин, Е. Г. Крутлова И Проблемы туберкулеза. .992,-ЛЮ-Ю. - С. 38-41.

82. Молекудярно-генетнчсская характеристика устойчивых к рифампнцину нзолятов Mycobacterium tuberculosis выделенных в Новосибирске ! О. В. Иоркина, М. Л. Филиппенко, А. А. Ннконова и др. /I Проблемы туберкулеза. 2003, - Л'а 12. - С. 22-25.

83. Мутагенез при различных функциональных состояниях организма IН. Н- Ильинских, М. А- Медведев, С. С. Бсссуднова, И. Н- Ильинских. Томск нзд-во Том. Ун-та, 1990.-228 с.

84. Нарве кал, О, В, Молекулярная эпидемиология туберкулеза / О- В. Нарвская. И. В Мокроусов, Е- В. Лнмещенко // БЦЖ 2000. - № 3. - С- 4-6.

85. Ш- Натвиг, Дяс. Б, Лимфоциты: выделение, фракционирование и характеристика / Дж. Б. Натвиг М: Медицина. 1980. - 280 с,

86. Особенности макрофагальной формулы бронхоальвеолярного смыва у больных деструктивным туберкулезом легких ¡ Л. H Лепеха, О. В. Ловачева, Н. В. Черниченко и др. И Проблемы туберкулеза, -2003. 12. С. 17-21.

87. Пальнем M А. Значение бномедишшских фундаментальных исследования для фтизиатрии / М. А. Пальцев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 2. - С. 3 -7,

88. Петрухина, M И, Эпидемиологический надзор за туберкулезом а современных условиях / М- И Петрухина, Е. В, Русакова, Г. В. Ющенко II Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 2003. - .Ve 5. -С. 93-96.

89. Повышение эффективности иммунодиагностики туберкулеза путем применения моноклопальных аипггел против IgG человека / В. Г Авлнсико. С. Ю. Кондратов, Н. В. Куликовская и др. /I Клиническая лабораторная диагностика. 3999, - Ni 6, - С. 22-35,

90. Покровский, В, И. Оксид азота, его патологические и физиологические свойства / В. И. Покровский, Н, А. Виноградов //Терапевтический архив. -2005.-Xî i.-С. 82-87

91. Потапнсв. M П. Апоигоз клеток иммунной системы и его регуляция шггокинамн ! М. П. Потапнев // Иммунология. 2002, - Т,23, Ks 4. - С, 237243.

92. Наталией, M. П. В-лимфопиты. Цктокннобразуюшая функция / М- П.

93. Погаинев И Иммунология. 1994. - N° 4. - С. 4-S. 125- Применение системного нммуномодулятора кснмедона при деструктивных формах туберкулеза легких Í Ю. Д. Слабнов, А. А. Виэель, Г.

94. B. Чсрепиев и др. // Проблемы туберкулеза. 2000- -¿ЙЗ.-С. 28-32.

95. Продукция шггокинов при различных формах туберкулеза легких / Б. Е- Кноринг, А. С. Симбирцев, И. Я. Сахарова и др. H Проблемы туберкулеза. 998, -.N43,- С. 67-71.

96. Прокофьева-Бельговская, А. А, Основы шгтогенстнкн человека / А. А. Прокофьева-Бельговская. М.: Медицина, 1969. - 544 с.

97. Противотуберкулезные IgE-антнтела (3 часть), Иммунодомннвитные агенты / В, Г, Авдненко, Г, А- Кдемиднадн, А. В. Б ас не кий н др. // Проблемы туберкулеза. 2002. - Л» 2, - С. 30-33.

98. Противотуберкулезные IgE-airmrcia (П часть). Исследование концентрации при различных формах туберкулеза I В. Г- Авдиенко, Г. А. Космнднади. А. В, Баенский и др. // Проблемы туберкулеза. 2002. - Xî 3.1. C. 45-48,

99. Робинсон, М. В. Морфология н метаболизм лимфоцитов / М. В. Робинсон, Л. Б Топоркова, В. А. Труфакин. Новосибирск: Наука, 1986. -128 с.

100. Робинсон, М. В. Морфонитохнмические особенности лимфоцитов в норме, при дестабилизирующих воздействиях и при аутоиммунных процессах и заболеваниях: Авгорсф, лис, . д-ра биол. наук. / М, В Робинсон. Новосибирск, 1994. - 58 с.

101. Синю, Т. 10. Продукция »пггерферона-у мононуклеаркыми клетками крови больных при разных типах течения туберкулезного процесса ! Т. Ю. Салнна, Т. И Морозова // Проблемы туберкулеза- 2004. - Ля 0. - С. 19-22.

102. Симбирцев, А. С, Иитерлсйкнн-2 и реЦепторный комплекс интерлейхина-2 в рстуляпии иммунитета I А, С. Симбирцев И Иммунология. -I998.-ÄS.-C 3-8.

103. Снмбнрпев, А. С. Рать шпокнноь в регуляции физиологических функций иммунной системы ' А. С, Симбирцев Физиология и патология иммунной системы. 2004. -Ns 10.-С. 3-10,

104. Симонова, А. В. Фенотип лимфоцитов крови при инфекиношшх забазеваннях человека / А. В. Симонове // Иммунология. 2000. - -te 5. - С. 310-313.

105. Скотинкова, О- И, Матекулярно-бнологические методы во фтизиатрии / О. И. Скотникова // Проблемы туберкулеза и балезней легких. 2005. - Лв8--С, 13-15.

106. Стаханов, В, А, Клиническое значение иммунологических методов исследования при туберкулезе / В. А. Стаханов, Н- А Васильев ■'■' Рос, мед. журнал. 2001 - - St I. - С. 26-28,

107. Стратегия DOTS путь к ускоренному излечению впервые выявленных больных легочным туберкулезом в России / А, К. Стрелке, Г- В, Янова. Л. Е Петрова и др. // Пульмонология. - 2001. - Ns 4. - С. 50-54.

108. Страчунский, Л. С Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей (электронное издание) / Л, С. Страчунский, С, И. Козлов. М„ 2002, -1 CD-ROM

109. J 45. Стрел ис, Л. А. Хирургическое лечение л гкдрствгн н о-устой ч и иого туберкулеза легких и клиническая реабилитация больных. Антореф. дне. д-ра мел. наук / А- А- Стрелке. Томск, 2005. - 48 с.

110. Стрсдис, А. К Эффективность международных программ борьбы с туберкулезом н Томской области / А. К. Стрелмс Н Вестник РАМН. 2000. -№12,-0.26-31.

111. Субпапуляцианная принадлежность Т-клеток. подверженных анергии и апонтозу у больных туберкулезом легких t Е. Р Черных. Л, В. Сахно, М. Н. Хонинэ и др. Н Проблемы туберкулеза. 2002. - № 7. - С, 43-47

112. Таганонич, А. Д- Секреция цнтокинов альвеолярными макрофагами н содержание фосфолипндов в броихоальвеолярном смыве при сяркоилоос и туберкулезе легких / А. Д. Таганович, И. Л. Котовнч, Г. Л, Бородина // Проблемы туберкулеза. 2002. -№8,-С. 23-26.

113. Тестирование лекарственной чувствительности микобактсрнИ туберкулеза с использованием различных методов / Е. М. Скрягнна, О. М. Залу икая. А, Рог н др. // Проблемы туберкулеза. 2001, - We 5. - С. 43-45

114. Тканевые и клеточные реакции легких при лекарственно-усгойчнвом туберкулезе / 10. Р. Зюзя. Л. Н. Лепеха, Л. Е. Гедымнн и др. // Проблемы туберку леза 2004. - As Я. - С. 53-57.

115. Т-клсточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких / Л. В, Сахно, М. А. Тихонова. Е. В. Курганова и др, И Проблемы туберкулеза. 2004. - № 5. - С. 23-28.

116. Тронов, В. А. Рать жешпнонных механизмов репарации ДНК в инлукцнн ллопогоза / В. А Тронов // Биохимия. 2002. - Т. 67, N* 7 - С. SS2-8S9.

117. Туберкулез легких, вызванный Mycobacterium tuberculosis различных генотипов / Н. В. Сапожникова, Л. А. Скворцова, М. В. Павлова н др. It Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003 № 10. - С, 5-10.

118. Туберкулез- патогенез, защита, контроль / Пол ред. Б. Р Блума. М Медицина, 2002- - 678 с.

119. Тунгусом, О. С. Молекулярная генетика мнкобактернй туберкулеза ! О. С, Тунгусом, Л- О. Марьяндышев // Проблемы туберкулеза 2003. - й 2, -С. 43-45.

120. Урсов, И. Г. Эпидемиология туберкулеза н диспансеризация населения /И. Г, Урсов, Новосибирск, 2003, - 182 с.

121. Фрейллнн, И С Пзрякршшые и аутокрнниые механизмы иитокинояой нммунорсгуляции / И, С. Фрейллю! // Иммунология. 2001 -Л» 5,-С, 4-7.

122. Фрс&шш, Н,С. Ключевая позиция макрофагов в интоюшовой регуляториоП сети / И. С Фрейддни tt Иммунология. 1995. - Х° 3 - С. 4448.

123. Хаитов, р. М, оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / Р. М. Хаитов, Б. В- Пннсгин i! Иммунология. 2001 - » 4. - С. 4-7,

124. Характеристика Т-лнмфоцитов у бальных тубфкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые Mycobacterium tuberculosis // Материалы MI Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». М-, 2003.-С.42,

125. Хейхоу, Дж. Ф, Г. Гематологическая шгтохнмня / Дж, Ф Г Хейхоу, Д. Кваглнно М.: Медицина, 1983. - 319 с.

126. Хоменко, А. Г Современные представления о патогенезе ту беркулеза / А- Г, Хоменко И РМЖ. - 1998 - Т. 6. Nt 17. - С, 23-29;

127. Хоменко, А. Г, Современные тенденции в эпидемиологии туберкулеза и пути уменьшения резервуара ннфекцнн I А- Г. Хоменко /I Проблемы туберкулеза, 1997. - J6 1.-С. 4-6.

128. Хрулева, Т. С. Резервуар туберкулезной ннфекцнн i Т. С. Хрулева И Проблемы туберкулеза, 2001. - № б, - С. 11-14,

129. Цигогенегнческнс нарушения в лимфоцитах крови больных хроническим опнеторхозом, сопровождающимся перснстеинней вируса

130. Эпштейиа-Бпрр / Е. Н. Ильинских, А. В. Лепехин, С. В, Рыжов и др. // Медицинская Ёгаркмполотя и паразитарныеболезни.-2001.-№1-С.3-7.

131. Цитогенетическне нарушения в лимфоцитах периферической крови при инфекционном мононуклеозс ! О. Н. Уралова, Л. С. Литвинова, В. В. Новицкий, А. П. Ломогаевд Н Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2001. - Т. 131. Л? 4. -С. 464-465.

132. Шилова» М. В- Итоги борьбы с туберкулезом в 2000 г. I М- В. Шилова, Т. С. Хрулева, В. С. Гаврнленко // ЕЦЖ. 200 1. - J&1 3- . 4. - С. 2-3

133. Экспрессия Apo-I/Fas (CD95)-aimtreita на лимфоцитах периферической крови в норме, при туберкулезе легких к воздействии наркотоксигаотов I С, В. Сибиряк, Р. Ш Юсупова, Э, Ю- Каюмова н др. II Гематология и трансфузнодогня. 1999. - Т. ,Nf 2. - С. 18-20.

134. Ярнлии, А. А- Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа / А. А. Ярил ни // Иммунология. 1999, - X? 1 -С-17-24.

135. Ярилин, А- А, Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы / А. А. Ярнлнн Н Иммунология. 2001. 4. - С- 16-20.

136. A prospective study of ihe risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection / P. A. Selwyn, D Hand, V. A. Lewis el al. // Engl. J. Med. 1989 - Vol. 320. - P. 545-550.

137. Abbas, А К Functional diversity of helper T lymphocytes / A, K. Abbas, К. M. Murphy. A. Sher // Nature. 1996. - Vol- Ж. - P. 787-793.

138. Absence of a prominent TH2 cytokine response in human tuberculosis i Y. Lin, M. Zhang, F. M- Hoiman et at H Infect. Immun. 1996, - Vol- 64 - P. 135146.

139. Activation of human CDS* ap TCR" cells by Mycobacterium tuberculosis via an alternate class I MHC antigen-processing pathway / D, H. Canaday, C, Ziebold, Е-Я. No« et al, // J. Immunol 1999. - Vol, 162, - P. 372-378,

140. An anti-microbiaf activity of cytotoxic T cells mediated by gnmulysin f S. Stenger, D. A, Hanson, R- Tettelbaum et al It Science, 1998. - Vol. 282, - P 121-125.

141. An essential rote for mterferon-g in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. / J. L. Flyirn, J. Chan, K. J, Tricbold et al. // J Exp Med, -1993. Vol. 178 - P. 2249-2254.

142. Analysts for a limited number of gene codons can predict drug résistance of Mycobacterium tuberculosis iu a high-incidence community / A. Van Rie, R. Warren, I. Mshanga et ai. it J. Clin. Microbiol 2001. - Vol 39, N2.-P. 636641.

143. Analysis of local T lymphocyte subsets upon stimulation with intravesical BCG; a model to study tuberculosis immunity ! A, Ponticiello, F, Pema, S. Maione et al. It Respir. Med 2004, - Vol. 98, Ne 6, - P. 509-514.

144. Andersen, P Host responses and antigens involved tn protective immunity to Mycobacterium tuberculosis / P. Andersen U Scand. J. Immunol. 1997, - Vol. 45. -P.I 15-121.

145. Apoptosis and T cell hyporesponsjveness in pulmonary tuberculosis >' C S Hirsch, Z- Toossi. G. Vanham eial, U The Journal of Infectious Diseases 1999 -Vol 179,-P. 945-953.

146. Apopiosis of Th I -like cells in experimental tuberculosis / G. Das, H, Vofcua, B. Saha et al II Clinical & Experimental Immunology-, -1999 Vol. 115, Xs 2, -P. 324-328.

147. Armstrong. J. Response of cultured macrophages to Mycobacterium tuberculosis, with observations on fusion of lysosomes with phagosomes- / J. Armstrong, P. Hart //. J Exp Med. 1971. - Vol. 134, - P. 7134-7140,

148. Biochemical and genetic data suggest (hat InhA is not the primary target for activated isotriazid in Mycobacterium tuberculosis / K. Mdluli, D, R. Sherman, M. J, Mickey et at. HI. Infect Dis, 1996, - Vol. 174, N 5. - P. 1085-1090.

149. Botha, T. Reactivation of latent tuberculosis infection in TNF-deHcient mice / T. Botha, B. Ryffel II J. Immunol. 2003. - Vol, 171, AV 9 - P 31103118.

150. Bothamley, G. H. Serological Diagnosis of Tuberculosis / G- H. Bothamley //Eur. Respir. J.- 1995. Suppl. 8. Vol. 20. - P. 676-688.

151. CDI-restricied microbial lipid antigen-specific recognition found in the CDS" ofl T cell pool / 3- P. Rosat, E. P, Grant, E. M. Beckman et al. If J. Immunol. 1999. - Vol.162. - P. 366-372.

152. CD4+CD25 high regulator)' cells in human peripheral blood / C, Baecher-Allan, J. A. Brown. G. I Freeman, D. A. Hatter K Journal Immunol 2001. -Vol. 167,^3.-P. 3245-1253.

153. CD40 ligand trimer enhances the response of CDS' T cells to Mycobacterium tuberculosis / B. Saroteo, B. Wizel, H. Shams et al. //J. Immunol -2003,-Vol. 173, №3,- P. 31S0-3I86.

154. CDS* CTL from lungs of Mycobacterium tuberculosis-infected mice express perforin in vivo and lyse infected macrophages / N, V. Serbina, C, C. Liu, C A. Scanga, J. L- Flynn// J. Immunol, 2000, - Vol, 165. - P.353-363

155. CDS* T cells accumulate in the lungs of Mycobacterium tuberculosis-infected mice, but provide minimal protection t K. B, Urdahl. D. Liggfo, M. J, Bcvan etal, til. Immunol. 2003. - Vol. 170, № 2 - P. 1987-1994.

156. Characterization of a Mycobacterium tuberculosis insertion sequence, IS6110, and its application in diagnosis / D, Thierry, A. Brisson-Noel, V, Vincent-Livy-Frtfbaull el al- tt J. Clin. Microbiol. 1990. - Vol. 28, - P. 2668-2673.

157. Characterization of an IS-like element from Mycobacterium tuberculosis S F Martant, E. Piccoella. V. Cdizzi el al. // J. Gen. Microbiol. 1993. - Vol 139. ^8,-P 1762-1767.

158. Characterizalion of human CDS pT cells reactive with Mycobacterium tuberculosis-infected antigen presenting cells / D. l.ewinsohn, M- Alderson, A. Briden, S. Riddell etaL // J. Exp. Med. 1998. - Vol. 187. - P. 1633-1640.

159. Chromosome preparation of leukocytes cultured from human peripheral blood / P. S. Moorhead, P. S, Nowxll. W, J, Mellman et al, tt Exp. Cell. Res, -I960 -Vol.20.-P.613-618.

160. Clinical evaluation of MPT-64 and MPT-59, two proteins «xrated from Mycobacterium tuberculosis, for skin test reagents I J. T. Wilcke, B. N. Jensen, P. Raven et al. it Tuber. Lung Dia. 1996. - Vol. 77. - P. 250-256.

161. Collins, D. M, identification of insertion sequence, IS 1081, in Mycobacterium bovis / D- M. Collins, D. M. Stephen tt FEMS Lett- 1991. - Vol. 83.-P. 11-16.

162. Complement receptor-mediated uptake and lumor necrosis factor-utpha-mediatcd growth inhibition of Mycobacterium tuberculosis by human alveolar macrophages! C. S. Hirsch,). J. Ellner, D- G- Russell E. A. Rich it J. Immunol -1994. -Vol 152, -P 743-753.

163. ConradL, P. Impact of antigen presenting celts on cytokine profiles of human Th clones established after stimulation with Mycobacterium tuberculosis antigens / P- Conradt, S, H. E. Kaufinan // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63, - P 2079-2081.

164. Contribution of IL-18 lo Tht response and host defense against infection by Mycobacterium tuberculosis: a comparative study with IL-I2p40 I Y Kinjo, K. Kawakami, K. Uezu et al. it J. Immunol. 2002. - Vol 169, J& 7, - P. 323-329.

165. Contribution of kasA analysis to detection of tsottiazid-resislant mycobacterium uiberculosis in Singapore / A. S. Lee, L H. Uro, L-1. Tang et at. H Amimicrob. Agents Chemother 1999. - Vol 43, N 8. - P. 2087-2089,

166. Control of latent Mycobacterium tuberculosis infection is dependent on CDS T cells / L. A. van Pinxteren, J P- Cassidy, B. H. Smedcgaard et al. // Eur. J. Immunol. -2QOO. Vol 30. - P. 3689-3698.

167. Cooper, A. M. The protective immune response to Mycobacterium tuberculosis t A. M. Cooper, J. L- Flynn tt Curr Opin. Immunol 1995. - Vol 7. -P. 512*516,

168. Correlation between the kinetics of Thl/TL2 cells and pathology in a murine model of experimental pulmonary tuberculosis > R. Hemandez-Pando, H. Orozcoe, A, Sampter et aL it Immunology. 1996, - Vol. 89. - P. 26-33.

169. Critical role of mitochondrial damage in determining outcome of macrophage infection with Mycobacterium tuberculosis t L. Duan, 11 Can, D.E. Golan, H,G. Remold ft J. Immunol -2002, Vol 169, Xs 11. - P. 5181-5187.

170. Cross-modulation by transforming growth factor-p in human tuberculosis: suppression of antigen-driven histogenesis and mterferon-y production t C, S.

171. Cytokine secretion by CD4 T lymphocytes acquired in response to Mycobacterium tuberculosis infection 11. M. Orme, A, D. Roberts, I P Griffcn, J. S. Abrams // J. Immunol. 1993.-Vol. 151.-P, 518-525

172. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genom sequence / S. T. Cole, R. Brosch, J. ParkhiJl et nL // Nature. 1998. - Vol-393, Mr 11. - P. 537-544,

173. Dendritic cells infected with Mycobacterium bo vis bacillus Calmette Guerin activate CDS" T cells with specificity for a novel mycobacterial epitope 1 C, G, Feng, C. Demangel, A, T. Kamath ct al. it Immunology. 2001, - Vol, 13, №4. - P. 451-458.

174. Determining the Genomic Locations of Repetitive DNA Sequences with a Whole-Genome Microarray: IS6110 in Mycobacterium tuberculosis / M. Kivj, X. Liu, S, Raydiaudhurt et al. tt L Clio. Microbiol, 2002. - Vol. 40. - P. 21922398

175. Differential effects of cytolytic T ccll subsets on intracellular infection ! S. Stenger, R. J. Mazzaccaro, K- Uyemura d al. I! Science. 1997. - Vol. 276. -P.1684-1691.

176. DNA fingerprinting of Mycobacterium tuberculosis / D, van Soolingen, P. E. de Haas, P. W. Hermans, J. D, van Embden II Methods Enlymol- 1994. -Vol, 235, - P. 196*205.

177. Dolin, P. J. Global tuberculosis incidence and mentality during 1990-2000 / P. J Dolin, M. C Raviglione, A. Kochi It Bull WHO. 1994 - Vol, 72. - P. 213220,

178. Drug-resistant tuberculosis in the Dominican Republic: results of a nationwide survey / M- A, EspinaJ, J, Baei, G, Soriano, V, Garsia // Int Tuberc, Lung Dis, 1998 - Vol. 2, its 6. - p. 490-498.

179. EfFect of BCG vacctne on tuberculin skin tests in 7-1 |-year-old diildren / A. Bozayfcut, E. Atay, H- Sevim et el, // Acta Pediatr. -2Q04, -Vol. 93.J&8. -P. 1033-1035,

180. EfTect of nttric oxide pduse inhibitors on murine infection with Mycobactenum tuberculosis. I i Chan, К. Twiaka, D, Canoil « al. И ItifeeL Immun. 1995. - Vol. 63, - P.736-740,

181. Eflects of tumor necrosis factor alpha on bo$t irnmunc respoiise ю chronie persistem tuberculosis: possible role for ltmiting pathology / V, P Mohán, C- A. Scanga, K. Yu et al, // lufect, Immun. 2001, - Vol. 69, - P. 1847-1855.

182. Ettoer, J. J, Tlie minunc Rcsponse in Human Tuberculosis-Implica tí ons for Tuberculosis Control / J. J- ЕИпег // J-InfectDis, 1997. - VoL 176. - P 13511359.

183. Finzel, В. C, Crystal struciuíe of yeast cytochromc с peroxidase refined at 1.7-A resoluítoa / В. C. Finzel, T. L. Pontos, J. Kraut I/ J. BioL Chem, 1984, -Vol. 259, N 21,-P. 13027-13036.

184. Flcsch, L E. Л. Activation of lubetcuketMic maerophage functions by gamma m te rieron interIeukin-4. and tumor necrosis factor- i' 1- E A. Flcsch» S. H E. Kaufeiann H Infecí- Immun. 1990. - VoL 58 - P. 2675-2677,

185. Flesch, L E. A. Mycobacterial growth inhibition by interferon-g activated bone marrow macrophage} and differential susceptibility among strains of Mycobacterium tuberculosis, i I. Flesch, S. Kaufinan l/h Immunol. I9S7 - Vol. 138.-P. 4408*4413.

186. Flytuv J- L. Immune responses in tuberculosis / /. L. Flynn, J. D- Emst U Curr, Opin. Immunol. 2000. - Vol. .2,»4.-P. 432-436.

187. Flynn, J. L. Immunology of tuberculosis / J, L, Flyim, J. Chan // Annu. Rev Immunol.-2001. Vol. 19. - p. 93-129.

188. Frotliingham. R. Extensive DNA sequence conservation throughout the Mycobacterium tuberculosis complex / R. Frothingham. H. G. Hills, K R Wilson U J, Clin, Microbiol, -1994, Vol. 32. - P. 1639-1643.

189. Gao, G. F. Molecular coordination of apt-celt receptors and coreceptors CDS and CD4 in their recognition of peptidc-MHC ligands / G. F- Gao, Z. Rao, J I. Bell //Trends in Immunology 2002. - Vol. 23,№8. - P. 408-413.

190. Genotypic analysis of Mycobacterium tuberculosis in two distinct populations using molecular beacons; implications for rapid susceptibility testing/

191. A. S. Piatek. A. Telenti, M. R. Murray et ai // AntEtnicrob, Agents Chemother. -2000. Vol, 44, NI. - P. 103-110.

192. Genotypic assessment of isoniaad and rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis: a blind $tudy at reference laboratory level / A-Telenti. N. Honore. C. Bcrnascom et oL //J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol. 35, N3, -P. 719-723.

193. Genotypic characterization of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from Peru / P Escalante, S. Ramaswamv, H. Sanabria et al. // Tuber. Lung Dis, -1998. Vol. 79t N 2. - P. MM 18.

194. Genotypic identification of mycobacteria by nucleic acid sequence determination: report of a 2-year experience in a clinical laboratory i1 P Kirichner,

195. B. Springer, U. Vogel et at. //J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol. 31. - P, 28822889.

196. Griffin, i. P. Evolutton of CD4 T cell subsets following infection of naive and memory immune mice with Mycobacterium tuberculosis / J. P, Griffin, I. M. Orroe // Infect. Immun, 1994. - Vol. 62, -P, 1683-1690,

197. Hedgecock, L. Relation of pyrogallol-peroxidative activity to isoaiazid resistance in Mycobacterium tuberculosis! L. Hcdgceoclt, I. O. Faucher// Am. Rev. Tuberc. -1957. Vol 75, - P. 670-674.

198. Henderson, R A, Activation of human dendritic cells following infection with Mycobacterium tuberculosis, 1R, A. Henderson, S. C. Watkins. J. L. Flynn // J. Immunol. 1997. - Vol. 159. - P 635-643.

199. Howard, J. Cytokine production by C£>4 and CDS T cells during the growth of Mycobacterium tuberculosis in mice ( J. Howard, S. ZwUtiog II Clinical & Experimental Immunology. 1998. - Vot.t 13, Mt 3. - P 443-449

200. Howard, J. Reactivation of tuberculosis is associated with a Shift from type 1 to type 2 cytokines / J. Howard, S. Zwilting // Clinical & Experimental Immunology, 1999. - Vol. U5, J63.-P. 428-435.

201. Human cytolytic and interferon gamma-secreting CDS T lymphocytes specific for Mycobacterium tuberculosis / A, Lalvani, R. Brookes, R. Wilkinson ct al, /1 Proc. Natl. Acad. Set. USA 1998. - Vol. 95. - P, 270-275,

202. Human T lymphocytes: their diffcrentiative history and functional program / S. F, Schlossman, S. C. Metier, O. Acuto et al. // Progr, Immunol. 5 Int. Congr. -Tokyo, 1984.-p. 1069-1078,

203. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis / J. MacMicking, R- J, Nonh, R La Course et a|.!! Proc. N'atl, Acad, Sci. USA 1997 - Vol. 94. - P. 524-538.

204. Flynn, M. M. Goldstein. K. J. Triebold ct al. //J. Immunol- 1995. - Vol. 155. -P. 2515-2524.

205. Immunosuppression by CD4* regulatory T cells induced by chronic retroviral infection / M. Iwashiro, R. J. Messer, K. E. Peterson ct al. U Proc. Natl. Acad Sci USA 2001 - VoL98, - P. 9226-9230

206. In vivo IL-10 production reactivates chronic pulmonary' tuberculosis In C57BL/6 mice / J. Turner, M- Gonzalcz-Juatrero. D. L. Ellis et al. // J. Immunol. -2002, Vol. 169, Ns 12, - P 6343-6351

207. Increase in gamma intcrferon-secreting CDS f>, as wcLI as CD4 p, T cells in lungs following aerosol infection with Mycobacterium tuberculosis i C, G. Feng, A. 0. D. Bean, H. Hooï et ai. // Infect, Immun, 1999. Vol, 67 - P. 324-327.

208. Increased exhaled nitric oxide in active pulmonary' tuberculosis due to inducible NO synthase upregulauon in alveolar macrophages ! C. H. Wang, C. Y, Liu, H. C. Lin et ai, II Eur. Respir. J, -1998. Vol 11. — P. 8Û9-S15

209. Inducible nitric oxide synthase in pulmonary alveolar macrophages from patients with tuberculosis / S. N'iehcdson, M. Bomecini-Almeida, J. R. L. Silva et al. И J. Exp. МЫ. 1996, - Vol. 184 P. 229-332.

210. Induction of in vitro human macrophage anti-Mycobacterium tuberculosis activity: requirement for IFN-gamma and primed lymphocytes. / M. Bonecini-Almtrida. S. Chitale, 1. Boutsikafcis et al. I/ f Immunol 1998. - Vol. 160. - P 4490-4499.

211. Induction of TNF in human alveolar macrophages as a potential evasion mechanism of virulent Mycobacterium tuberculosis / M. Engdc, K. Castiglione, N. Schwerduwret al.// J. Immunol. 2002. - Vol. 168, Xt 2. - P 1328-1337.

212. Infection by Mycobacterium tuberculosis promotes human alveolar macrophage apoptosis / J. Keane, M К- Batcewicz-Sablinska. H. G. Remold et at, IIInfect, Immun. 1997 - VoL 65. - P. 298-304.

213. Inhibition of interferon g induced intcrieukin 12 production a potential mechanism for the anti-inflammatory activities of tumor necrosis factor / J. Hodge-Dufow, M, W. Marino, M. R. Horion et al. //Proc. Natl. Acad. Sci- USA -1908 -Vol о-p.3S06-08!L

214. Insertion element IS986 from Mycobacterium tuberculosis; a useful tool for diagnosis and epidemiology of tuberculosis I P, W, Hermans, D. van Soolingen. J. W Dale et at. HI Clin. Microbiol. 1990. - Vol. 28. - P- 2051-2058

215. Iwamoto, T- Peptide Nucleic Acid-Mcdiatcd Competitive PCR Clamping for Detection of Rifampin-Resistant Mycobacterium tuberculosis ' T Iwamoto. T, Sonobe // Antimicrob- Agents Chemother. 2004, - Vol. 48. - P. 4023-4026.

216. Johnsson, K- Studies on the mechanism of action of isoniazid and cthionamid in the chemotherapy of tuberculosis / K. Johnsson, D, S King, P, G, Schubs// J. Am. Chem, Soc. 1995. - Vol. 117. - P. i009-5010.

217. Kapur. V. Is Mycobacterium tuberculosis 15,000 years old? / V. Kaptir, T. S. Whittam, J. M. Musset !! J- Infect. Dis, 1994. - Vol. 170, X5,-P. 13481349.

218. KatG mutations in isoni arid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates recovered from Finnish patients i H. J. Marniia, H, Soini, P, Huovinen, M- X. Vtljmten ff Antimicrcb. Agents Chemother. -1996, Vol. 40, N 9. - P. 21871189.

219. Kaufinann, S. H. E, Immunity to intracellular bacteria and protozoa / S, H, E, Kaufinann // Iramunologist- 1995. - Vol. 3t Jfc 5-6. - P. 221-225

220. Killing of virulent Mycobacterium tuberculoma by reactive nitrogen intermediates produced by activated murine macrophages / J. Chan, Y Xing. R, Magliozzo. B. R. Bloom it J Exp Med. 1992. - Vol. 175,-P. i 11-122.

221. Kintztl, P. E Recombinant inlericukin-2: A biological response t P- E. Kintzel, K. A. Calis it Clin. Pharmacol. -1991. VbL JO.-P. . 10-128.

222. Lazarevic. V. CDS* T cells in tuberculosis / V, Lazarevic, J. Flynn it American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002, - Vol, 166--P. 1116-1121.

223. Lee. A. S, Novel mutations in ndh in isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates i A. S. Lee, A. S. Teo, S. Y- Wong // Antimicrob. Agents Chemother.-2001.-Vol. 45, №7. P, 2157-2159.

224. Major histocompatibility class I presentation of soluble antigen facilitated by Mycobacterium tuberculosis infection / R. J. Mazzaccaro. M. Gedde, E. R. Jensen el al. tt proc. Nail. Acad- Scj. USA 1996. - Vol. 93 - P. 11786-1179.,

225. Major histocompatibility complex class I-restricted T cells are required for resistance to Mycobacterium tuberculosis infection / J. L, FJynn, M. M. Goldstein. K. J. Triebold et at it Proc. Nail, Acad, Sci. USA. 1992. - Vol, 89- - P. 1201312017.

226. Mice deficient in CD4 T cells have only transiently diminished levels of IFN-y, yet succumb to tuberculosis j' A. M- Caruso, N, Serbina, E. Klein et al. // J. Immunol, 1999. - Vol. 162 - P 5407-5416,

227. Mtddlebrook, G. Tuberculin reactivity and isoniazid i G. Middlebrook tt N. Engl. J. Med. 1970. - Vol. 283. N 2. - P. 101-113.

228. Molecular characterization of three mutations in katG affecting (he activity of hydropcroxidase I of Escherichia cob t P- C. Loewen, J. Switala, M- Smolensk, B. L. Triggs-Raiite tt Biochem. Cell Biol. 1990. - Vol. 6«, N 7-8 - P 10371044.

229. Molecular evidence for heterogeneity of the multiple-drug-resistant mycobacterium tuberculosis population in Scotland (1990 to 1997) / L. Fang, C, Doig. A. Rayner et ai. // J. Clin, Microbiol- 1999. - Vol. 37, N 4. - P. 9981003.

230. Molecular immunobtology of macrophages: reccnt progress / S. Gordon, S. Clarke. D. Greaves. A. Doyle tt Curr. Opin. Immunol. 1995. - Vot 7, №1 - P 24-33.

231. Multiple defects of immune cell function in mice with disrupted interferon-gamma genes. / D. K. Dalton, S- Pitts-Meek, S. Kesbav et al. H Science. 1993. -Vol. 259.-P. 1739-1742,

232. Mutations in the cataiase-peroxidase gene from isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates ! M. Altamirano, J. Marosternnaki, A. Wong et el, // J. Infect. Dis. 1994. - Vol, 169, N5, - P. 1162-1165,

233. Mycobacterium tuberculosis induces differentia. cytokine production from dendritic cells and macrophages with divergent effects on naive T cell polarization IS, P. Hickman, J. Chan, P. Safgarne //J. Immunol. 2002. - Vol. 168, N* 5. - P 4636-4642.

234. Mycobacterium tuberculosis inhibits IFN-gamma transcriptional responses without inhibiting activation of ST ATI / L. M. Ting, A, C, Kim, A. Cattamanchi, J. D. Ernst//J Immunol.- 3999. Vol. 163 -P 389-396.

235. Moss, Е- H- Mycobacterium tuberculosis inhibits MHC Class II antigen processing in murine bone marrow macrophages / E. H. Noss, С. V. Harding, W, R Boom // Cell- Immunol. 2000. - Vol. 201. - P. 63-74,

236. Novel human immunodeficiencies meal the essentia. role of type-1 cytokines in immunity to intracellular bacteria t C- A- Scanga, V. P. Mohan. K. Tanaka el a! // Immunol. Today. 1998 - Vol. 19, - P 491-494.

237. Oeitinger, T, Cloning and B-Cell-Epitope Mapping of MPT64 from Mycobacterium tuberculosis H37Rv / T. Oeitmger, A. B. Andersen ¡) Infection and Immunity 1994. - Vol. 62, Jft 5 - P. 2058-2064.

238. O'Garra, A. Role of cytokines in determining T lymphocyte function / A. CyGajTB, К Murphy II Curr. Opin.Immunol 1994. - Vol. 6. - P. 458-466

239. Origin and interstate spread of New York City mulridragresistani Mycobacterium tuberculosis clone family 1 P. J. Bifani, В. B. Plikaytis, V. Kapur et at.//JAMA 1996. - Vol. 275.- P. 452-457,

240. Parrish, N. M. Mechanisms of latency tn Mycobacterium tuberculosis / N. M. Parrish, J. D. Dick, W. R. Bishai // Trends, Microbiol. 199Й. Vol. 6. P.107-II2,

241. Pathogenic Mycobacterium tuberculosis evades apoptosis of host macrophages by release of TNF-R2, resulting in inactivaiion of TNF-e t M. K.

242. Balcewicz-Sablinika. J. Koine. H. Kornfeld, H. G, Remold i! J Immunol. 1998, -Vol. 161.-P. 2636-2641.

243. Pfeffer, S. R. Role of peroxidation in erythrocyte aging IS. R. Pfeffer, N. 1. Swislocki U Mech. Ageing and Develop, 1982. - Vol. 18. - P. 355-367.

244. Ratian, A. MuJtidnJg-resistant Mycobacterium tuberculosis: molecular perspcclives / A. Rallan, A. Kalia, N. Ahmad // Emerging Infectious Discases. -1998. -VoL 4, Л» 2- P-195-209,

245. Raupach, B. S. Immune responses to intracellular bacteria / B. S, Raupach, H Kaufmann tí Curr. Opin Immunol, 2001. - Vol, 13. - P. 417-428.

246. Ravigtione, М- C. Global cpidemiology oF tuberculosis. Morbidity and mortaltty of a worldwide epidemie / M, С Raviglionc, D, E, Jr. Snider. A- Kochi !l JAMA. 1995. - Vol. 273. - Р. 220-226.

247. Rccorobinant Mycobacterium tuberculosis KatG(S3l5T) ts a competen! catalasc-pcroxidase witb reduced activity toward isoniazid f N. L. Wengenack, J. R- Uhl, A. L, Amand et al. //J. Infect. Dis. 1997. - VoL 176, N 3. - P- 722-727

248. Rdative contribulions of distinct MHC class 1-dcpendcnt cell populations in protection to tuberculosis ínfectíon in raice / A. O, Sonsa, R. J, Mazzaccaro, R, G. Russell et al. tt Proc. Nati, Acad. Scí, USA. 2000. - VoL97. - Р, 4204-1208.

249. Romagam, S. Induction of Till ami Tlt2 responses: a key role for the "natural" immune response? / S. Ram a cam // Immunol. Today. 1992, - Vol. 13. -P. 379-381.

250. Rouse, D. A Molecular mechanisms of isoniazid resistance in mycobacteriuin tuberculosis and mycobacterium box-is / D. A. Rouse, S, L. Morris //Infect. Immun, 1995. - Vol. 63, N 4, - P. 1427-1433,

251. Saunders, B. № T cell-derived tumour necrosis factor is essential, but not sufficient, for protection against Mycobacteriuin tuberculosis infection / B- M. Saunders, H. Briscoe, W J, Britton // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 137, Xs 2. - P. 279-287.

252. Scanning electron microscopy of cells infected with a murine leukemia vims // E. De Harven. N. Lampen, T. Sato, C. Friend // Virol- 1973- - Vol. 51 - -P. 240-243.

253. Schaible, U. E. CDl molecules and CDl-depcndent T cells in bacterial infections: a link from innate to acquired immunity? / U. E. Schaible, S. H- E. Kaufmann 11 Immunology'. 2000. - Vol 12, № 3 - P. 527-535.

254. Schlesinger» L. S- Macrophage phagocytosis of virulent but not attenuated strains of Mycobacterium tuberculosis is mediated by mannose receptors in addition to complement receptors IL, S, Schlesinger// J. Immunol, 1993. - VoL 150. - P. 2920-2930.

255. Scab, G, T- IL-4 influences apoptosis of mycobacterium-reactive lymphocytes in the presence of TNF- alpha ' G. T. Seali, G. A. Rook tl Journal Immunol, 2001. - Vol. 167, - P. 1230-1237.

256. Serbina, N, V, Early emergence of CDS b T cells primed for production of Type 1 cytokines in the lungs of Mycobacterium tuberculosis-infected mice / N. V. Serbina, J, L, Flynn H Infect, Immunology. 1999, - Vol. 67. - P. 3980-3988.

257. Shifts of T4vT8 T lymphocytes from RAI fluid and peripheral blood by clinical grade in patients with pulmonary tuberculosis /T. C. Y. Tsao, C, H. Chen, J. H. Hong et at. 11 Chest 2002. - Vol. 122, № 4. - P. 1285-1291.

258. Significance of ahpC promoter mutations for the prediction of isoniaiid resistance in mycobactcrium tuberculosis / H. Rinder, A. Thomschke, S. Rusch

259. Genies et al. // Eur. J. Clin, Microbiol. Infect Du. 1998, - Vol. 1?. N 7, - P. 508-511.

260. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology / J. Kameibcek, L. Schools, A. Kolk et al. U J, Clin. Microbiol. 1997. - Vol, 35, Jfe 4, - P. 907-914.

261. Strand displacement amplification and the polymerase chain reaction for monitoring response to treatment in patients with pulmonary tuberculosis / T J, Hellyer, T. W. Fletcher, J. H. Bates et al. //J, Infect. Dis, 1996, - Vol, 173, № 4. - P, 934-94L

262. T cell cytokine responses in human infection with Mycobacterium tuberculosis / M. Zhang, Y. Lin, D. V. Iyer et al. // Infect Immun. 1995. - Vol, 63.-P. 3231-3234.

263. T lymphocytes mediating protection and cellular cytolysis during the course of Mycobacterium tuberculosis infection /1, Oime. E, Miller, A. Roberts el al. // J. Immunol. £992. - Vol. 148, - P, 189-196

264. The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of mvcobacierium tuberculosis / Y, Zhang, B. Heym, B. Allen et al. //Nature, 1992, - Vol 358. №6387,- P. 591-593.

265. The effect of oxygen-derived radicals produced by enzyme reactions on the chromosomes of cultured cells / B. J. Phillips, T. E. B. James, D. Anderson et al. // Environ- Mutagenes- 1983. - Vol, 5, - P. 383-390.

266. The inducing role of tumor necrosis factor in the development of bactericidal granulomas during BCG infection / V. Kindler, A. P Sappino, G E Grnu et al. ft Cell- 1989. - Vol- 56. - P, 731 -740.

267. Transmission of tuberculosis in New York City. An analisis by DNA fingerprinting itnd conventional epidemiologic methods / D. Alland, G. E. Kakut, A. R. Moss et al.// New Engl. J. Med. 1994 -Vol 330. - P. 1710-1716,

268. Tumor necrosis factor-a is required in the protective immune response against M tubereuJosis in mice. / J. L- Ftyrui, M.M. Goldstein, J. Chan et al. // Immunity 1995. - Vol. 2.-P. 561-572.

269. Usefulness of Mycobacterium tuberculosis genomic mutations in the genes katG and inhA for the prediction of isoniazid resistance / P. Dobner, S. Rusch-Gerdes, G. Bretzel et al. D Inl. J. Tuberc. Lung Dis. 1997, - Vol. 1T N 4. - P 365-369.

270. Van Crevel, R Innate immunity to Mycobacterium tuberculosis / R. van Crevel, T. H- M. Ottenhoif, J. W. M. van der Meer H Clin. Microbiol, Rev. -2002. Vol, 15, Ks 2. -P, 294-309.

271. Wallis, R. S. Cytokines and tuberculosis I R. S Wallis, 1. V EUner H i Leuk, Biol. 1994, - Vol. 55. - P 676-681.

272. Waring, P, Cell death induced by the Fas/Fas ligand pathway and its role in pathology / P. Waring. A. Mullbacber. H Immunol. Cell. Biol. 1999, - Vol. 77,-P. 312-317.

273. Wilson, S. M. Evaluation of strategies for molecular fingerprinting for use in the routine work of a Mycoboctcnum reference unit / S. M. Wilson. S. Goss, F, Drobniewski'/J, Clin. Microbiol 1998. - Xa 36- - P. 3385-3388.

274. Zimroerli, S- Selective receptor blockade during phagocytosis does not alter the survival and growth of Mycobacterium tuberculosis in human macrophages >' S. Zimmerli, J- D, Ernst ti Am. J Respir. Cell Mol. Biol- 1996. - Vol- 15. - p. 760-770.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Этиология и иммунопатогенез туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью

Оглавление диссертации Воронкова, Ольга Владимировна :: 2006 :: Томск

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Воронкова, Ольга Владимировна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Этиология и иммунопатогенез туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Воронкова, Ольга Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций