Автореферат и диссертация по медицине (14.00.33) на тему:Этические и правовые аспекты организации клинических испытаний

Актуальность исследования

Охрана здоровья нации, здоровья человека, как в Советском Союзе, так и в Российской Федерации всегда была первоочередной, первостепенной задачей, рассматривалась в качестве одного из основных принципов обеспечения национальной безопасности страны. (Лисицын Ю.П., Копыт Н.Я., 1984; Власов В.В., 1996; Конвенция о правах человека и биомедицине, 1998; Лисицын Ю.П., Полунина Н.В. 2002; Мелихов О.Г., Прудников Д.Н. 1997; Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан. № 5487-1, 1993). Во всем мире проблема государственного контроля за обращением лекарственных средств и биотехнологических препаратов является одной из составных частей обеспечения безопасности нации (Chande VT, Kimes D., 1999, Gallin, J.I, 2002, Аладышева Ж.И., Хабриев Р.У., Воробьев А.А. 2005). Одним из основных аспектов этой проблемы стоит оценка эффективности, безопасности и переносимости лекарственных средств, для чего служат клинические исследования (Blum ТС, Roman РМ, Patrick L. 1990; Benson К., Hartz A.J, 2000: Чельцов В.В., 2001, Флетчер Р., Флечер С., Вагнер Э., 1998; Мелихов О.Г., 1997; Малышева Е.А. и соавт., 2002), а также государственное регулирование лекарственных и биотехнологических препаратов (Аладышева Ж.И., Хабриев Р.У., Воробьев

A.А. 2005; Белоусов Ю.Б., 2000; Дмитриев Д.В., 2003; Международные этические правила для биомедицинских исследований с включением человека. CIOMS, ВОЗ, 1993; Мелихов О.Г., 1994; Рейхарт Д.В., 2003; Решение коллегии МЗ РФ, 2001; Стеценко С.Г. 2002)

Согласно статье 7 Конституции в Российской Федерации охраняется здоровье граждан. При этом в современных экономических условиях, когда государство зачастую не может полностью обеспечить адекватное управление и финансирование учреждений здравоохранения (Стародубов

B.И., Тихомиров А.В., 2002), а тем более широкомасштабных научных исследований, в том числе и клинических испытаний препаратов, большую роль в проведении подобных испытаний играет финансирование со стороны фармацевтических фирм, которые являются заинтересованной стороной в проведении подобных исследований (Bradley S.G., 1995, Дмитриев Д.В., 2003).

На основе действующего законодательства нормативными актами Минздрава была сформирована Федеральная структура по контролю за проводимыми клиническими испытаниями (Закон «О лекарственных средствах» N 86-ФЗ), в то же время на локальном уровне в целом по стране такой системы создано не было.

На сегодняшний день отмечается тенденция к формированию локальных контролирующих органов в структуре крупных медицинских организаций (Новиков А.И. и соавт., 2003). С целью подготовки РГМУ к проведению клинических исследований лекарственных препаратов и изделий медицинского назначения, а также для последующего планирования, проведения и контроля за качеством проведения клинических исследований приказом Ректора РГМУ № 132 рук. от 11.10.1999 был создан Координационно-методический совет по клиническим исследованиям лекарственных средств и доклиническим исследованиям. Чуть позже приказом № 130 рук. от 04.09.2000 был сформирован Этический Комитет. Задачами Координационно-методического совета стали организация, проведение и контроль за ходом клинических исследований в РГМУ, а на Этический Комитет была возложена функция этической экспертизы клинических исследований.

Однако на сегодняшний день система организации работы находится на этапе становления (Сторожаков Г.И. и соавт., 2001), и во многих случаях имеет место низкая степень взаимодействия с Федеральными органами, недостаточная эффективность контроля за проводимыми исследованиями, что является общей проблемой управления. (Стародубов В.И., Луговкина Т.К., 2003; Стародубов В.И., Тихомиров А.В., 2002)

В РФ разработана и действует система медицинского страхования (Лисицын Ю.П., Стародубов В.И., Гришин В.В. и др., 1994; Лисицын Ю.П., Стародубов В.И., Савельева Е.Н. и др., 1995; Стародубов В.И., Савельева Е.Н., 1996.), однако недостаточно четко выражена система страхования профессиональной ответственности медицинских работников (Тихомиров А.В., 1998; Стародубов В.И., Тихомиров А.В., 2002; Щепин О.П., 1998; Жилинская Е.А., ЖиляеваЕ.В., 1997)

Цель исследования.

Целью исследования является разработка и внедрение в практику новой организационной структуры проведения клинических исследований лекарственных средств в медицинском ВУЗе.

Задачи исследования:

1. Изучить правовые и этические основы клинических испытаний в медицинских организациях.

2.Провести анализ правовых и нормативных актов, регулирующих страхование в сфере клинических испытаний.

3. Оценить реализацию прав субъектов страхования в клинических исследованиях (врачей и пациентов).

4. Дать обоснование разработке новой модели организации клинических исследований на основании ретроспективного анализа работы.

5. Оценить эффективность внедрения в практику новой организационной структуры по результатам анализа документации.

6. Разработать рекомендации, направленные на совершенствование работы локальных структур по разрешению и контролю за клиническими испытаниями.

Научная новизна.

Впервые на основе анализа существующих нормативных актов исследованы современные правовые и этические аспекты проведения клинических испытаний в медицинских учреждениях. Дана оценка механизмов реализации прав различных сторон, участвующих в страховании в процессе клинических исследований на базе медицинских организаций. Научно обоснована и разработана новая модель организации клинических исследований. Полученные в ходе исследования результаты анализа стали основой для разработки рекомендаций по совершенствованию разрешительной и контрольной деятельности локальных структур надзора за клиническими испытаниями. Данное исследование проводится впервые в Российской Федерации будет проведен анализ организационной структуры, организующей и проводящей клинические исследования лекарственных средств и медицинской техники в условиях медицинского ВУЗа.

Практическая значимость.

Выявленные недостатки в реализации прав субъектов страхования в сфере клинических испытаний позволили сформулировать методы совершенствования существующего института страхования и предложены новые механизмы взаимодействия между сторонами, участвующими в страховании. Будет внедрена в практику работы медицинского ВУЗа усовершенствованная организационная модель проведения клинических испытаний.

Внедрение новой организационной структуры позволяет повысить эффективность осуществления разрешительной и контрольной деятельность локальных структур надзора за клиническими испытаниями, а также способствует совершенствованию механизмов взаимодействия с Федеральными структурами.

Положения, выносимые на защиту.

1. Результаты анализа правовых и этических основ клинических испытаний в медицинских организациях.

2. Оценка реализации прав субъектов страхования в клинических исследованиях на основании анализа правовых и нормативных актов, регулирующих страхование в сфере клинических испытаний.

3. Структура и схема работы новой модели организации клинических исследований в медицинских организациях.

4. Эффективность внедрения в практику новой организационной структуры и рекомендации, направленные на совершенствование работы локальных структур по разрешению и контролю за клиническими испытаниями.

Заключение

На основании проведенного анализа были получены данные, характеризующие правовые и этические основы клинических испытаний в медицинской организации. Если в 2000 году в России проводилось 241 клинических исследований, из них 129 международных многоцентровых, то в 2001 году их было уже 263, а международных многоцентровых клинических исследований было уже 154. Увеличилось и количество пациентов, участвующих в исследованиях (12340 и 18230 соответственно). И, как следствие этого, растет необходимость в эффективной системе общественного и государственного контроля за соблюдением прав и интересов пациентов, участвующих в исследованиях; этичностью проведения клинических испытаний. Нормативно-правовое регулирование проведения клинических исследований в России определяется различными официальными документами, начиная от Конституции и заканчивая актами локального правоприменения.

В настоящее время к основным документам, в которых содержатся руководства по этике клинических испытаний:

- Декларация Всемирной медицинской организации, Хельсинки, 1964 г.;

- Руководство Совета международных научных обществ, 1993 г. (пересмотр в 2001 г.);

- Рекомендации по добросовестной клинической практике GCP;

- Рекомендации ВОЗ, 1995 г.;

- Международные гармонизационные рекомендации;

- Директива ЕС по проведению и этическим принципам клинических испытаний, 2001 г.;

Рекомендации ООН по лечению и борьбе с приобретенным иммунодефицитом.

Одним из основных звеньев системы общественного контроля является деятельность независимых этических комитетов. Этическая и научная экспертиза биомедицинских исследований - это основополагающие меры по защите каждого конкретного лица и сообщества людей, принимающих участие в исследовании.

Наиболее важными параметрами, на основе которых Комитет по этике принимает решение о возможности проведения клинических исследований препарата, являются:

• результаты его доклинических исследований;

• выявленные фармакологические свойства;

• показатели токсичности, эффективности, безопасности;

• данные о клинических исследованиях, если таковые уже проводились.

К принципам этической экспертизы, которую осуществляет Этический Комитет при РГМУ, относятся:

• независимость,

• компетентность,

• плюрализм,

• "прозрачность".

Рассмотрев представленные документы и обсудив исследование, Этический Комитет сообщает принятое решение исследователю (сроки такого уведомления четко оговорены в СОПах и не могут превышать 10 дней после заседания). Решения Этического Комитета могут быть следующими:

1. Одобрить проведение исследования без замечаний

2. Одобрить проведение исследования с несущественными замечаниями, после исправления которых выписка о решении Этического Комитета может быть выдана исследователю в рабочем порядке, без повторного рассмотрения

3. Внести изменения в процедуры и материалы исследования (с конкретным указанием необходимых изменений) и вновь представить документы на рассмотрение

4. Не разрешить проведение исследования (с обязательным указанием причин отказа)

5. Отозвать ранее принятое одобрение с указанием причин для такого решения (в ходе последующего наблюдения).

Однако, одобрение проведения исследования - это только начало. Этический Комитет осуществляет последующее наблюдение в ходе исследования. Следующие события и обстоятельства, возникающие в ходе исследования, требуют рассмотрения:

1. все изменения протокола, поправки к протоколу, которые могут повлиять на соблюдение прав, безопасность и здоровье участников исследования или проведение самого исследования;

2. серьезные и непредвиденные нежелательные явления, связанные с проведением исследования или исследуемым продуктом, а также предпринятые в этой связи меры со стороны исследователей, спонсоров и официальных инстанций;

3. любые события или любая новая информация, которые могут изменить соотношение польза/риск для исследования.

В настоящее время налажена этическая экспертиза диссертационных работ. Для этической экспертизы диссертационных работ разработаны специальные стандартные операционные процедуры, позволяющие контролировать процесс соблюдения этических норм при планировании и проведении научных исследований в рамках диссертационных работ.

Далее проведен анализ института страхования как составляющей проведения клинических испытаний, была дана оценка существующего законодательства и предложены конкретные меры и рекомендации по улучшению защищенности прав пациента в аспекте страхования ответственности медицинских работников.

Законом Российской Федерации «О лекарственных средствах» предусмотрена обязанность страховать здоровье пациентов, участвующих в клинических исследованиях. Таким образом, можно предположить, что указанным законом введен новый вид обязательного страхования. Однако, в соответствии с п.4 ст. 3 Закона Российской Федерации "Об организации страхового дела в Российской Федерации" виды, условия и порядок проведения обязательного страхования определяются соответствующими законами Российской Федерации. Аналогичная норма содержится в ст. 936 ГК Российской Федерации, согласно которой "объекты, подлежащие обязательному страхованию, риски, от которых они должны быть застрахованы, и минимальные размеры страховых сумм определяются законом". К сожалению, до сих пор не принято закона, определяющего риски, условия и порядок проведения обязательного страхования здоровья участников клинических исследований. Таким образом, практика проведения данного вида страхования как обязательного на сегодняшний момент, к сожалению, невозможна.

В результате ретроспективного анализа данных, характеризующих состояние и порядок проведения клинических испытаний в РФ, было установлено, что на начальных этапах внедрения принципов GCP в практику отечественного здравоохранения, уполномоченным органом МЗ РФ выдавалось разрешение на проведение клинических исследований. Разрешение выдавалось компании, занимающейся организацией КИ в РФ. В разрешении не указывались клинические базы, где было разрешено проведение исследования. Презюмировалось, что КИ может проводиться в любом учреждении здравоохранения на территории РФ. При этом не учитывалось, что материально-техническая база такого учреждения и квалификация сотрудников учреждения не позволит качественно и безопасно для пациентов провести исследование и получить достоверные данные. Впоследствии была введена система лицензирования клинических баз, имеющих право проводить подобного рода исследования. Приемом заявок, их оценкой и выдачей лицензий занималась специальная комиссия при МЗ РФ. В разрешении на проведение исследования стали указываться конкретные клинические базы, на которых разрешено проведение исследования.

Был создан национальный ЭК в функции которого входила этическая оценка планируемых КИ. Текущий контроль со стороны Национального ЭК фактически не осуществлялся. Компания, занимающаяся организацией КИ самостоятельно, осуществляла подбор исследователей под конкретное исследование, роль руководства РГМУ сводилась к подписанию договора на проведение КИ с компаний, организующей КИ. Не осуществлялся контроль со стороны руководства РГМУ за ходом КИ, так как не существовало структур, занимающихся организацией и контролем за проведением КИ.

В РГМУ не было органа, осуществляющего этическую экспертизу планируемых исследований и текущий этический контроль за ходом исследования.

Взаимодействие исследовательского центра с руководством РГМУ ограничивалось подписание со стороны руководства договора на проведение КИ и отчета о ходе исследования по его завершении. Проведение исследования в соответствие с правилами качественной клинической практики, другими международными документами, нормативными актами' РФ оставалось на совести исследователей, в то время, как формально за это отвечал РГМУ, поскольку контракт на проведение исследования заключался именно с РГМУ.

С целью подготовки РГМУ к проведению клинических исследований лекарственных препаратов и изделий медицинского назначения, а также для> последующего планирования, проведения и контроля за качеством проведения клинических исследований приказом Ректора РГМУ № 132 рук. от 11.10.1999 был создан Координационно-методический совет по клиническим исследованиям лекарственных средств и доклиническим исследованиям. Чуть позже приказом № 130 рук. от 4.09.200 был сформирован Этический Комитет. Задачами Координационно-методического совета стали организация, проведение и контроль за ходом клинических исследований в РГМУ, а на Этический Комитет была возложена функция этической экспертизы клинических исследований.

Таким образом, введение в структуру организации проведения клинических испытаний ЛЭК и ОМК позволило улучшить степень взаимного контроля организаций, ответственных за проведение КИ, а также повысить эффективность реализации прав и обязанностей сторон, участвующих в данных исследованиях.

Представлены данные анализа организации клинических исследований на базах ГОУ ВПО РГМУ. С момента начала проведения этической экспертизы и инициативных исследований, в том числе и диссертационных работ, с 2002 года в Этическом Комитете при РГМУ, количество рассмотренных диссертационных работ растет год от года. Если за 2002 год было рассмотрено 29 инициативных исследований в рамках диссертационных работ, то за 2003 год было рассмотрено уже 107, а за первую половину 2004 года - 176. В 2002 году были одобрены без замечаний документы по 25 исследованиям, в 4 случаях потребовалось вносить в документы исследований необходимые коррективы. В 2003 году были одобрены без замечаний документы по 83 исследованиям, в 15 случаях документы одобрялись после внесения изменений в рабочем порядке, без повторного рассмотрения, 9 раз рассмотрение вопроса откладывалось на последующие заседания после внесения изменений в документы исследования. В 2004 году было одобрено без замечаний 126 документов по инициативным исследованиям, в 38 случаях дела были одобрены с учетом исправления отмеченных замечаний без повторного рассмотрения, 12 дел было отложено на последующие заседания Комитета после внесения необходимых поправок в документы.

К основным замечаниям, обнаруженным в ходе проведения этической экспертизы диссертационных работ и не влекущим отложение рассмотрения дела на очередное заседание Комитета, относятся:

• нечеткое изложение протокола исследования - 13%

• нечеткое изложение информации для пациента (что может привести к недостаточной информированности пациента о предстоящем исследовании) — 49%

• отсутствие в представленных документах профессиональных автобиографий исследователя или его научного руководителя -22%

• отсутствие в представленных документах кратких аннотаций на используемые лекарственные препараты - 26%

Основными замечаниями, обнаруженными в ходе проведения этической экспертизы диссертационных работ и влекущим отложение рассмотрения дела на очередное заседание Комитета, являлись:

• несоответствие цели и задач исследования - 5%

• отсутствие в представленном протоколе исследования четко прописанного дизайна исследования - 43%

• отсутствие в представленном протоколе исследования четко прописанных критериев включения пациентов в исследование и исключения из него — 11 %

• неадекватность планируемой терапии или хирургического вмешательства - 4%

• отсутствие у планируемого контингента пациентов показаний к назначению данного вида лечения - 3%

• отсутствие в представленном протоколе исследования описания возможных побочных эффектов и методов их выявления — 10%

• отсутствие в представленном протоколе исследования целей и задач исследования — 2%

• отсутствие в представленных документах информированного согласия пациента — 22%

Если в • процессе рассмотрения Этический Комитет замечает возможность нарушения прав пациентов, угрозы их жизни и здоровью, то на своем заседании Этический Комитет может назначить аудит клинического

116 исследования. Решение принимается простым большинством голосов. Аудит может проводиться либо силами самого Этического Комитета (то есть состоять из членов Этического Комитета), либо силами привлеченных экспертов (то есть из лиц, наделенных Этическим Комитетом соответствующими полномочиями). Такой аудит проверяет только этические моменты исследования.

Также Этический Комитет может обратиться в Организационно-методический комитет РГМУ с просьбой провести более подробный аудит или инспекцию, не ограничиваясь вопросами этики, а провести проверку всего исследования в исследовательском центре РГМУ.

Тем не менее, в работе Этического Комитета при РГМУ есть проблемы, решение которых является актуальным. Это несоответствие количества клинических исследований, проводимых на базах РГМУ, количеству клинических исследований, получивших одобрение Этического Комитета при РГМУ; несвоевременная подача документов в Этический Комитет (менее, чем за 2 недели до заседания, а иногда, просьба исследователей принять и провести экспертизу документов в день заседания Этического Комитета, мотивируемая срочностью инициации исследования в данном центре); несоответствие поданных материалов необходимому перечню документов. Возникают также сложности с последующим наблюдением за ходом клинических исследований, т.к. многие исследователи не информируют ЭК о ходе проведения исследования, не предоставляют в Этический Комитет информацию по нежелательным явлениям, произошедшим в ходе проведения исследования, не представляют промежуточные и заключительные отчеты.

Таким образом, Этический Комитет при РГМУ отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к локальному этическому комитету. За время работы накоплен опыт, достаточный для четкого соблюдения правил GCP и проведения качественной этической экспертизы биомедицинских исследований.

1. В настоящем исследовании изучены правовые и этические основы клинических испытаний в медицинских организациях. Выявлено, что в начале внедрения GCP (качественная клиническая практика) в Российской Федерации количество изученных документов было ниже, чем в период с 2001 по 2004 год (36,36% и 63,64% от общего числа изученных документов), причем, документы федерального уровня составили 26,52% от общего числа изученных документов, а локального уровня — 9,85%. В то же время, в период с 2001 по 2004 год отмечается тенденция к увеличению количества актов, регулирующих сферу клинических испытаний, изданных на локальном уровне, по сравнению как с предыдущим периодом, так и в абсолютном выражении (13 и 57 соответственно). В целом в изученной совокупности соотношение нормативно-правовых актов федерального и локального уровня составило 46,97 и 53,03% соответственно, что говорит о недостаточном внимании к данной проблеме в структурах медицинских организаций

2.Проведенный анализ правовых и нормативных актов, регулирующих страхование в сфере клинических испытаний показал, что в настоящий момент в РФ имеются недостатки системы страхования пациентов. Установлено, что страховое возмещение по договорам страхования вообще не будет выплачено при отсутствии вины. При таком условии предложенное страхование не может быть признано как гарантирующее соблюдение прав и интересов пациентов. Более, часть договоров страхования вообще может быть признана судом недействительными, а согласно ст. 167 ГК Российской Федерации недействительная сделка не влечет юридических последствий, за исключением тех, которые связаны с ее недействительностью, и недействительна с момента ее совершения.

3. Выявлено, что субъекты страхования в сфере клинических исследованиях практически лишены возможности реализовать свои права при существующей системе страхования, которая не может обеспечить полноценное страховое возмещение при наступлении страхового случая. Отсутствует наработанный механизм реализации прав пациента (практической возможности пациента обратиться в иностранную страховую компанию) при данной системе страхования права пациента остаются достаточно уязвимыми. Согласно же законодательству РФ, риск последствий невыполнения или несвоевременного выполнения обязанностей, которые должны были быть выполнены ранее, несет выгодоприобретатель, и, таким образом, на выгодоприобретателе отражаются нарушения страхователем обязанностей по договору страхования, в том числе и те, которые дают страховщику право на расторжение договора страхования или отказа в страховой выплате.

4. Предложенная организационная модель проведения клинических испытаний в медицинской организации универсальна и может быть реализована в любом медицинском учреждении.

5. Введение в структуру организации клинических испытаний локального этического комитета и организационно-методического комитета позволило осуществлять непосредственный контроль за планированием и ходом клинических испытаний, проводимых в РГМУ. Таким образом, данные изменения способствовали реализации разрешительно-контролирующих функций локального этического комитета, что повысило эффективность проводимых в РГМУ клинических исследований. С 2000 по 2004 год финансирование клинических исследований в РГМУ возросло с 466 тыс. руб. до 14 383 тыс. руб., а само количество испытаний увеличилось в 5 раз.

1. Одним из основополагающих вопросов организации клинических исследований в РФ является совершенствование законодательной базы, в том числе действующего закона «О лекарственных средствах» от 22 июня 1998 г. N 86-ФЗ в раздел, посвященный клиническим исследованиям для более четкой определения прав и обязанностей всех участников, задействованных в клинических испытаниях.

2. Целесообразно рекомендовать внедрение новой модели организации клинических испытаний на территориальном уровне, а также на уровне учреждений здравоохранения и медицинских образовательных учреждений РФ, что позволит повысить эффективность проведения клинических исследований и более полно защитить права пациентов, принимающих участие в клинических испытаниях лекарственных средств.

3. Для освоения международных стандартов в области проведения клинических исследований в настоящее время необходимо организовать систему обучения специалистов, задействованных в области клинических испытаний на основе уже имеющихся центров обучения GCP.

4. В сфере проведения клинических испытаний необходимо совершенствовать контроль на федеральном и локальном уровнях для обеспечения безопасности субъектов исследования (пациентов).

5. Необходимо разработать четкую систему страхования как здоровья пациентов, так и ответственности медицинских работников, принимающих участие в клинических исследованиях лекарственных средств. До разработки собственной системы защиты прав пациентов-участников клинических исследованиях возможно применение существующей международной системы страхования, однако требуется налаживание механизма практической реализации прав пациентов.

6. Врачам и медицинским организациям, проводящим клинические