Эпилепсия в пожилом возрасте (диагностика и лечение)

Зейналова, Светлана Рустамовна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Эпилепсия в пожилом возрасте (диагностика и лечение)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Зейналова, Светлана Рустамовна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Эпилепсия в пожилом возрасте (диагностика и лечение)

На правах рукописи

ЗЕЙНАЛОВА Светлана Рустамовна

Эпилепсия в пожилом возрасте (диагностика и лечение)

14.00.13-нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета МЗ РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.С.Кадыков

доктор медицинских наук, профессор М. А Лобов

Ведущая организация: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится 28 апреля 2004 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.208.120.01 при Институте повышения квалификации Федерального Управления медико-биологических и экстремальных проблем при МЗ РФ (123182, г. Москва, Волоколамское шоссе, 30).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института повышения квалификации Федерального Управления медико-биологических и экстремальных проблем при МЗ РФ (123182, г. Москва, Волоколамское шоссе, 30).

Автореферат разослан «__»_2004 года.

А.И.Федин

И.В.Пряников

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Е.С.Кипарисова

Ьо ък

Wttos

Актуальность проблемы. Эпилепсия является хроническим неврологическим заболеванием, проявляющимся пароксизмальными приступами с нарушениями функций нервной системы. Заболеваемость в различных странах составляет от 11/100,000 до 190/100,000 (Li et al., 1985; Joensen, 1986; Keranen, 1989; Hauzer, 1990; Placencia et al., 1992;Hauzer et al., 1993; Olafsson et al., 1996; Rowan, 2000; А.И.Федин, 2003). Многие авторы подчеркивают рост заболеваемости эпилепсией в каждое десятилетие взрослого возраста, но этот показатель резко увеличивается в возрасте старше 60 лет (Wagner, 1983; Lundorf et. Al., 1986; Shapiro et al., 1990; Hauzer, 1992; Scheuer, 1995). Приведенные сведения по заболеваемости подтверждают актуальность изучения эпилепсии, развившейся в пожилом возрасте (старше 60 лет).

В международной классификации болезней X пересмотра эпилепсия и пароксизмальные расстройства включены в класс VI «Болезни нервной системы». В действующей Международной классификации эпилептических припадков выделяются две основные их категории: парциальные и генерализованные. В 1989 г. Международная лига по борьбе с эпилепсией утвердила классификацию эпилепсий, эпилептических синдромов и заболеваний, связанных с ними. В этой классификации проблема эпилепсии представлена в аспектах анатомии, этиологии, изменений ЭЭГ, типов припадков, провоцирующих факторов, описаны также специфические эпилептические синдромы. Как видно, возрастной аспект этой проблемы в классификации эпилепсии не представлен.

Важную роль в диагностике эпилепсии играет клиническая электроэнцефалография (ЭЭГ) с современным компьютерным анализом. ЭЭГ в межпристугаюм периоде демонстрирует высокую чувствительность и специфичность метода в диагностике эпилепсии (Parsonage, Е[1еу, 1964; В.Е.Майорчик с соавт., 1985; В.А.Карлов, 1996, 2000; Gloor, 1997; А.И.Федин, 1996; Е.А.Жирмунская 1997; ДР.Зенков, 2002). Вместе с тем

изучено влияние на электроэнцефалографические данные основного заболевания при симптоматической эпилепсии.

С вопросами диагностики эпилепсии, в том числе в пожилом возрасте, связаны проблемы ее лечения. Как выявлено в ряде исследований, процессы фармакокинетики лекарств изменяются с возрастом. В пожилом возрасте изменяются многие физиологические свойства различных органов и систем (Novak, 1972; Perucca, Richens, 1980,1995; Vestal, 1990). Большинство работ по фармакотерапии эпилепсии посвящено ее лечению в детском или молодом возрасте. Работы по лечению эпилепсии в пожилом возрасте единичны и фрагментарны (А.И.Болдырев, 1976; В.А.Карлов, 1990; Scheuer, 1995; Rowan, 2000). Продолжение исследований по диагностике и лечению эпилепсии в сравнительном возрастном аспекте является актуальным, что составило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучение клиники, диагностики и лечения эпилепсии в пожилом возрасте.

Задачи исследования:

1. Семиологическое изучение эпилептических приступов в возрастном аспекте.

2. Выявление этиологических факторов эпилепсии в пожилом возрасте.

3. Проведение клинико-электроэнцефалографических корреляций при эпилепсии в пожилом возрасте.

4. Изучение эффективности различных противоэпилептических препаратов при лечении эпилепсии в пожилом возрасте.

5. Изучение применения нового противоэпилепгического препарата -топирамата в качестве монотерапии эпилепсии в пожилом возрасте.

6. Разработка оптимального алгоритма диагностики и лечения эпилепсии в пожилом возрасте.

Научная новизна работы.

Впервые на большом клиническом материале изучена семиология эпилептических приступов в пожилом возрасте, включающая их частоту, клинические проявления и особенности посгариступного периода.

Впервые в неврологической практике доказана возможность применения противоэпилептического препарата нового поколения -топамакса - в качестве монотерапии у больных эпилепсией пожилого возраста.

Практическая значимость.

Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать при лечении эпилепсии в пожилом возрасте проведение углубленного анализа клинической формы и частоты приступов, выраженности очаговой неврологической симптоматики в постприступном периоде, а также клинико-электроэнцефалографических корреляций.

На основании изучения динамики эпилептических приступов и характера побочных действий предложены оптимальные показатели концентрации в крови базисных противоэпилептических препаратов у больных эпилепсией пожилого возраста.

В качестве монотерапии эпилепсии в пожилом возрасте наряду с базисными противоэпилептическими препаратами возможно применение топирамата.

Разработан и предложен для практического здравоохранения оптимальный алгоритм диагностики н лечения резистентной эпилепсии в пожилом возрасте.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выявленные особенности клинических проявлений эпилепсии в пожилом возрасте, характеризующие формы эпилептических припадков, их частоту и постприступный период.

2. Выявленные особенности этиологических факторов эпилепсии в пожилом возрасте.

3. Клинико-элекгроэнцефалографические корреляции в межприступном периоде эпилепсии пожилого возраста

4. Результаты нейровизуализации головного мозга при эпилепсии в пожилом возрасте.

5. Разработанные критерии оптимального алгоритма лечения эпилепсии в пожилом возрасте базисными противоэпилептическими препаратами и противоэпилептическим препаратом нового поколения.

Внедрение в практику.

Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических отделений и консультативно-диагностических центров городской клинической больницы № 15 им. О.М.Филатова г. Москвы и Центральной клинической больницы Московской Патриархии, Эпилептологического центра МЗ РФ при кафедре неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях при подготовке слушателей на кафедре неврологии и нейрохирургии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета.

Апробация работы.

Диссертационная работа апробирована на объединенной научно-практической конференции кафедры нервных болезней и нейростоматологии Института повышения квалификации ФУ «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ, кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом неврологии и традиционных методов лечения факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, врачей неврологических отделений и консультативно-диагностического центра городской клинической больницы № 15 им. О.М.Филатова г. Москвы (февраль 2004 г.).

Материалы диссертации доложены на VTT Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2001 г.), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2003 г.).

Публикации результатов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, список которых приведен в конце автореферата.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, изложена на 178 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 рисунками и 29 таблицами.

Библиография содержит 203 научных источника (69 на русском языке и 134 на иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.

Под нашим наблюдением находилось 112 больных с эпилепсией двух возрастных групп (табл.1). В основную группу включены 60 больных в пожилом возрасте (старше 60 лет). Контрольную группу составили 52

Таблица 1.

Распределение больных с эпилепсией по возрасту и полу.

Группы больных Возраст (в годах) Пол

2044 4559 6069 Более 70 Мужской Женский

Основная - - 40 20 25 35

Контрольная 35 17 - - 25 27

Всего 35 17 40 20 50 62

больных с эпилепсией в молодом и среднем возрасте (по классификации ВОЗ соответственно от 20 до 44 лет и от 45 до 60 лет).

В основной группе преобладающий возраст обследованных был в возрасте 60-69 лет, в контрольной группе преобладали пациенты в возрасте до 44 лет. В основной группе мужчин было 25, женщин - 36, в контрольной соответственно 25 и 27.

Распределение больных по длительности заболевания не выявили какую-либо четкую закономерность, но наименьшим было число больных с длительностью заболевания более 10 лет.

Всем больным было проведено:

• комплексное клиническое обследование, включающее исследование соматического и неврологического статуса;

• исследование клинического и биохимического анализов крови, глазного дна, краниография, электрокардиография, эхокардиография, ультразвуковая допплерография прецеребральных и церебральных артерий;

• компьютерная электроэнцефалография со спектральным анализом электрической активности мозга;

• методы нейровизуализации, включавшие ретгеновскую или магнитно-резонансную компьютерную томографию головного мозга.

При подготовке работы применялся метод статистической обработки материала (подсчет средней величины, ошибки средней, критерия достоверности Стьюдента).

Результаты исследований.

В основной группе симптоматическая эпилепсия, как синдром текущего заболевания головного мозга, выявлена у 57 (95,1%) обследованных больных (табл.2). У 3 больных (4,9%) определялась криптогенная эпилепсия. Основную часть больных пожилого возраста составили больные с цереброваскулярной болезнью (46 больных - 76,6%), среди которой наиболее многочисленными были больные с хронической ишемией мозга (термин приведен в соответствии с Международной

классификацией болезней и причин смерти X пересмотра, в классификации IX пересмотра он с ответствует термину «дисциркуляторная энцефалопапгя»), в меньшей степени - больные с последствиями перенесенного инсульта.

Таблица 2.

Этиология эпилепсии у обследованных больных основной группы

Этиология Число % от

эпилепсии больных общего

числа

больных

Хроническая ишемия мозга 37 61,6

Последствия инсульта 9 15,1

Черепно-мозговая травма 6 10,0

Нейроинфекция 2 3,3

Хроническая алкогольная интоксикация 3 4,9

Криптогенная эпилепсия 3 4,9

Всего 60 100

В соответствии с международными классификациями эпилепсии и эпилептических приступов было проведено семиологическое изучение эпилептических приступов в пожилом возрасте. Исследовались три их основные характеристики: клиническая форма эпилептического приступа, особенности постпристугаюго периода и частота приступов. Одновременно осуществлялось их сравнение с паттернами приступов у больных других возрастных групп.

Ведущими клиническими приступами у больных пожилого возраста были парциальные припадки (53 больных - 88,3 %). В эту группу были также включены 4 больных с полиморфными припадками, у которых отмечались как парциальные, так парциальные припадки с вторичной генерализацией. Обращает внимание большая частота парциальных припадков с вторично

генерализованными тонико-клоническими судорогами (39 больных - 65,0 %). Относительно невелико было число больных с парциальными припадками, как простыми, так и комплексными, без вторичной генерализации (14 больных - 23,3 %).

В группе больных с парциальными припадками более часто отмечались комплексные припадки (36 больных -60,0 %) по сравнению с простыми (13 больных - 21,7 %) Разница статистически существенна (р < 0,05).

В возрастных группах 18-44 года и 45-59 лет в отличие от больных в пожилом возрасте старше 60 лет преобладающей клинической формой были простые парциальные припадки (р < 0,05). Разница в большей частоте комплексных припадков в возрастной группе старше 60 лет по сравнению с более молодыми возрастными группами была существенной (р < 0,05). Эти данные отражены на рис.] .

Осложненный постприступный период был выявлен у 26 больных (68,4±7,6%), разница показателей существенна (р < 0,05, табл.3). Наиболее часто определялось углубление ранее имевшейся очаговой неврологической

Медленное восстановление сознания отмечалось у 11 больных. У 5 из них непосредственно после припадка развилось сумеречное сознание с неадекватным психомоторным возбуждением продолжительностью до 15 мин. Важно отметить, что у всех этих больных была сосудистая симптоматическая эпилепсия, у 9 больных также обнаружено углубление очаговых неврологических синдромов.

У 2 больных в постприступном периоде выявлялось выраженное изменение системной гемодинамики с артериальной гипогензией, что потребовало проведение дифференциального диагноза с острой коронарной недостаточностью. Электрокардиографическое обследование не подтвердило это предположение.

■ 2 группа □ 1 группа

Рнс.1. Сравнение форм эпилептических припадков в двух группах больных.

Обозначения: 1 группа-старше 60 и 2 группа- до 60 лет; ППП-простые парциальные, КПП-комплексные парциальные и ГП-генерализованные припадки.

У 48 больных (80,0%) с эпилепсией в пожилом возрасте отмечались частые эпилептические припадки (несколько в неделю или месяц). Характер приступов не влиял на частоту припадков. Подобная тенденция была также отмечена в возрастной группе 45-59 лет (17 больных - 77,2%). По сравнению с группой до 45 лет эпилептические припадки в пожилом возрасте были значительно более частыми (р<0,05).

У 37 больных с хронической ишемией мозга (ХИМ) неврологическая симптоматика соответствовала трем стадиям заболевания по классификации Е.В.Шмидга (1985). В нашем исследовании у 3 больных определялась I, у 13 - П и у 21 - Ш стадия заболевания.

Характер эпилептических приступов у больных с ХИМ был разнообразный. Преобладали больные с парциальными вторично генерализованными припадками (24 больных - 64,9 %). Эпилептический син-

Таблица 3.

Особенности постприступного периода у больных пожилого возраста (п=38)

Клинические особенности п Р±р%

Быстрое (5-1- мин) восстановление сознания 12 31,6±7,б

Медленный (более 10 мин) выход из комы 6 15,8±5,8

Длительное (более 5 мин) сумеречное сознание 5 13,1 ±5,4

Углубление (появление) очаговых неврологических симптомов 13 34,2±7,7

Выраженное изменение системной гемодинамики 2 5,3±2,1

дром у больных с ХИМ развивался преимущественно в поздних стадиях заболевания, манифестировавших достаточно выраженной очаговой неврологической симптоматикой. При дополнительном обследовании этих больных выявлялись артериальная гипертензия (28 больных), стенозирующие и окклюзирующие поражения прецеребральных и церебральных артерий (21 больной), нарушения в липидтранспортной системе (32 больных), что коррелировало с клиническими проявлениями заболевания.

9 больных с цереброваскулярной болезнью перенесли инсульт. По данным МР-томографического исследования у 2 больных установлено паренхиматозное кровоизлияние в полушарии мозга, у 7 - инфаркт в системе средней мозговой артерии. У 2 больных с кровоизлиянием в мозг эпилептический синдром развился в сроки от 6 месяцев до 1 года от начала заболевания. У 1 больного с инфарктом мозга эпилептический синдром проявился в течение 6 месяцев, у 4 - от 6 месяцев до 1 года, у 2 - от 1 до 2 лет.

У 2 больных с последствиями геморрагического инсульта были вторично генерализованные простые парциальные припадки. У 6 больных с последствиями инфаркта мозга были комплексные парциальные припадки, при у 5 больных они заканчивались генерализованными тонико-клоническими судорогами.

ЭЭГ проведена у 60 больных с эпилепсией в пожилом возрасте, из ' них эпилептиформная активность на ЭЭГ выявлена у 53 больных (88,3 %). У

7 больных эпилептиформная активность на ЭЭГ не регистрировалась, но наличие достоверно документированных повторяющихся судорожных припадков позволяло диагностировать эпилепсию.

При визуальном анализе ЭЭГ у больных выявлялись основные феномены эпилептиформной активности: спайки, острые волны, спайк-волна и множественный спайк-волна, острая волна-медленная волна.

Наиболее часто в межприступной ЭЭГ у больных эпилепсией пожилого возраста выявлялись острые волны. Характерно, что они проявлялись в виде локализованной пароксизмальной активности с продолжительностью не менее 200 мс, реже определялись периодические генерализованные острые волны. Все другие формы эпилептиформной активности также регистрировались в виде латерализованной или г генерализованных форм, но их особенностью была пароксизмальность.

У 60 больных с эпилепсией в пожилом возрасте в межприступном ! периоде были проанализированы помимо эпилептиформной активности

другие показатели ЭЭГ. При визуальном анализе ЭЭГ выявлялись различные диффузные изменения электрической активности в виде дезорганизации альфа-ритма, нерегулярных низкоамплитудных тета-волн, признаков дисфункции стволовых структур.

По характеру организации типов ЭЭГ выделено 5 вариантов фоновых ЭЭГ, отражающие наиболее важные их характеристики: организованный (31-51,7%), гиперсинхронный (7-11,7%), десинхронный (6-

10,0%) и дезорганизованный с преобладанием а-активности (14-23,3%) и дезорганизованный с преобладанием 0-активности (2- 3,3%) больных.

Диффузные изменения ЭЭГ классифицировались как легкие у 16 (26,7%), умеренные - 31 (51,7%) и выраженные - 13 (21,6%) больных.

В наибольшей степени изменения ЭЭГ были выражены у 46 обследованных больных с цереброваскулярной болезнью. Общая оценка в группе больных с цереброваскулярной болезнью выявила преобладание больных с умеренными и выраженными изменениями ЭЭГ.

У 42 больных с цереброваскулярной болезнью был проведен спектральный анализ ЭЭГ. У обследованных нами больных ХИМ выявлена корелляция между стадией заболевания и выраженностью нарушений частотного распределения мощности электрической активности мозга, общего энергетического уровня. С прогрессированием ХИМ суммарная мощность спектра снижалась в основном за счет уменьшения выраженности альфа-акгавности и относительного возрастания удельного веса бета - диапазона в суммарной мощности спектра, увеличивалось содержание медленных волн.

У 9 больных с последствиями инсульта при очаговых поражениях в полушарии мозга формировалось асимметричное распределение мощности спектра с угнетением мощности быстрых форм активности на стороне поражения, перераспределением мощности в пользу медленных форм активности, снижением энергетического уровня электрической активности мозга. Маркером «старого» ишемического очага являлась зона с минимальным значением частотного индекса и максимальным уровнем дельта-тета диапазонов.

Нейровизуализационная диагностика с использованием рентгеновской (КТ) или магнитно-резонансной (МРТ) компьютерной томографии проведена у 52 больных с эпилепсией в пожилом возрасте. В 17 случаях была произведена КТ, в 35 - МРТ головного мозга. Среди обследованных у 44 больных была цереброваскулярная болезнь (35 больных

с ХИМ и 9 - последствиями инсульта), у - 5 - последствия закрытой черепно-мозговой травмой, у 3 - криптогенная эпилепсия. Изменения при нейровизуализационной диагностике выявлены у 49 (94,2%) обследованных больных (табл. 4).

Таблица 4.

Данные нейровизуализационной диагностики при эпилепсии пожилого

возраста (п=52)

Число наблюдений

Изменения на КТ или МРТ п %

Постравматическая гидроцефалия: 4 7,7

-внутренняя 1 1,9

- наружная 1 1,9

- смешанная 2 3,8

Атрофическая гидроцефалия: 27 51,9

- внутренняя 3 5,8

- наружная 6 11,5

- смешанная 18 34,6

Лакуны: 33 63,5

- единичные 12 23,0

- множественные 21 40,4

Крупные постишемические очаги 8 15,4

Лейкоареоз 17 32,6

Как представлено в таблице 4, наиболее часто на КТ или МРТ выявлялись мелкоочаговые изменения, единичные или множественные, которые трактовались как постишемические кисты или лакуны. На МРТ они проявлялись в виде мелких очагов повышенной интенсивности сигнала в Т2 - и пониженной интенсивности сигнала в Т1-режите МРТ. Наиболее часто

мелкие очаговые изменения локализовались в перивентрикулярном белом веществе и субкортикальных отделах. Эти изменения определялись у 32 больных с ХИМ, у 2 - последствиями инсульта и у 1 - криптогенной эпилепсией. Крупные посгишемические очаги обнаружены у 7 больных с последствиями инсульта.

Второй по частоте при нейровизуализационной диагностике была атрофическая гидроцефалия. Ее характерной особенностью было сочетание наружной и внутренней гидроцефалии с увеличением размеров желудочков, конвекситальных субарахноидальных щелей и базальных цистерн при отсутствии перивентрикулярного отека. Эти изменения рассматривались как нормотезивная гидроцефалия, в происхождении которой имеет значение викарное расширение ликворопроводящий путей вследствие атрофии вещества мозга

Лейкоареоз, перивентрикулярный или субкортикальный, был частым изменением на МРТ у больных с ХИМ. Перивентрикулярный лейкоареоз у большинства больных проявлялся в виде «шапочек» около передних или задних рогов боковых желудочков, реже в форме ободка вокруг желудочков. Характерным для субкортикального лейкоареоза было наличие мелких точечных очагов в белом веществе полушарий головного мозга, реже визуализировались сливающиеся зоны.

Из 5 обследованных методами нейровизуализации больных с последствиями черепно-мозговой травмы у 4 на КТ или МРТ была выявлена гидроцефалия, при этом у I - внутренняя, 1 - наружная и у 2 - смешанного типа.

С целью изучения эффективности различных противоэпилепгических препаратов (ПЭП) при лечении эпилепсии в пожилом возрасте был разработан протокол их открытого сравнительного клинического исследования. Целью исследования являлась оценка эффективности различных базисных ПЭП в лечении эпилепсии в пожилом возрасте.

В исследование включены больные двух групп. Первую группу

составили 60 больных с эпилепсией пожилого возраста старше 60 лет Вторая группа состояла из 52 больных молодого возраста Все больные получали в качестве монотерапии один из базисных, 1-го ряда ПЭП из групп вальпроатов, фенитоина или карбамазепина в стандартных дозах, рассчитанных на кг веса пациента. С целью оптимизации лечения эпилепсии в пожилом возрасте был разработан специальный альгоритм ► последовательных действий, в соответствии с которым осущесвлялось

| лечение больных (рис. 2.). Результаты лечения оценивались через 3 и 6

• месяцев.

В качестве монотерапии назначались вальпроаты (депакин, конвульсофин, конвулекс), карбамазепин (карбамзепин-акри, финлепсин) или фенитоин (дифенин). ПЭП применялись в стандартной суточной дозе. Для вальпроатов она составляла 1250 мг/д; карбамазепина - 600 мг/д; фенитоина 300 мг/д.

Эффективность влияния ПЭП в каждой подгруппе оценивалась по трем критериям: исчезновение припадков, уменьшение их частоты на 50 % и 75 %.

Как показали проведенные исследования, при лечении больных с простыми и комплексными парциальными, а также генерализованными , припадками базисными ПЭП в основной и контрольной группах

существенной разницы в их эффективности не было. Преимуществ в t эффективности какого-либо из трех применявшихся базисных препарата как

в основной группе с эпилепсией в пожилом возрасте, так и в контрольной группе с эпилепсией в молодом возрасте в зависимости от типа припадков получено не было.

В обеих группах больных через 3 месяца лечения был проведен анализ побочных действий за период наблюдения Побочные действия базисных ПЭП проявлялись в обеих группах больных эпилепсией, но их час-

Монотерапия ПЭП Контроль притоков Эффект | недостаточный

Исследование концентрации ПЭП в крови

Концентрация Концентрация оптимальная недостаточная

Замена ПЭП Увеличение дозк ПЭП

Контроль припадков I

Эффект недостаточный

| Контроль припадаю | Эффект недостаточный

Исследование концентрация ПЭП в крови

^ Концентрация Концентрация ^ оптимальная

недостаточная |

Увеличение дозы ПЭП

I I

Эффект недостаточный Контроль припадков

Добавление 2-го ПЭП

Контроль I припадков Эффект недостаточный

* _

—( I

Исследование концентрации двух ПЭП в крови

Концентрация оптимальная Концентрация недостаточная

1 Дообследование 1 Коррекция доз двух ПЭП

Обсуяденне диагноза

Рис. 2. Алгоритм лечения эпилепсии в пожилом возрасте.

сгота различалась. Из 17 выявленных при общем исследовании побочных действий при лечении эпилепсии вальпроатами больных пожилого возраста наиболее значимыми и отличающимися по частоте от контрольной группы молодого возраста были 5: повышенная утомляемость, головная боль, тошнота, головокружение, тремор (р < 0,05). Почти у 1/3 больных были такие побочные действия как повышенная утомляемость, головная боль,

* головокружение и тремор.

* Из 17 выявленных при общем исследовании побочных действий при лечении эпилепсии карбамазепином больных пожилого возраста наиболее значимыми и отличающимися по частоте от контрольной группы молодого возраста были 5: повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, брадикардия и аритмии, кожная сыпь (р < 0,05). Наиболее неблагоприятными и достаточно часто встречающимися были кардиальные изменения, такие брадикардия, синусовые аритмии, пароксизмальная тахикардия, регистрируемые при электрокардиографическом обследовании. Более чем у 1/3 больных были такие побочные действия как повышенная утомляемость, головная боль и тошнота.

Из 17 выявленных при общем исследовании побочных действий при лечении эпилепсии фенитоином больных пожилого возраста наиболее

* значимыми и отличающимися по частоте от контрольной группы молодого ; возраста были 3: повышенная возбудимость, головокружение и тремор (р < -- 0,05). Наиболее неблагоприятными и достаточно часто встречающимися

были повышенная возбудимость, головокружение и тремор.

Наибольшее число выявленных побочных действий было при лечении эпилепсии пожилого возраста карбамазепином, наименьшее -фенитоином (р<0,05).

Для выяснения причины большой частоты побочных действий при лечении базисными ПЭП больных с эпилепсией в пожилом возрасте была исследована их сравнительная концентрация в крови в двух группах больных (табл. 5). Как выяснено, концентрация всех базисных препаратов в основной

группе больных превышала допустимые показатели контрольной группы (р < 0,05). Возможно, этим объясняется большая частота побочных действий базисных ПЭП у больных в пожилом возрасте. Следует также принять во внимание, что суточные дозы применявшихся ПЭП были стандартные с учетом веса пациентов. Можно сделать вывод о том, что при лечении этой группы больных требуется коррекция суточных доз с их уменьшением.

Таблица 5.

Концентрация в крови базисных ПЭП (мг/л) в обеих группах

после курса лечения

Основная группа Контрольная группа

ПЭП (п=60) (п=52)

N Шло N М±ш

Вальпроаты 21 104,3±6,1* 19 68,7±4,1

Карбамазепин 20 12,6±3,1 * 16 5,2±2,0

Фенитоин 19 23,0±3,1* 17 12,1±2,1

Следующим этапом исследования после 3-месячного изучения , побочных действий базисных ПЭП при эпилепсии в пожилом возрасте была коррекция их индивидуальных суточных доз, отмена препарата при индивидуальной непереносимости и выраженных побочных действиях с •

заменой на другой базисный ПЭП. Замена препарата осуществлялась ;

постепенно с добавлением нового ПЭП и последующей отмены предыдущего -

ПЭП. В среднем замена препарата осуществлялась в течение 1,5-2 месяцев. Коррекция суточной дозы производилась на основании показателя концентрации ПЭП в плазме крови, для чего требовалось ее повторное исследование.

После коррекции дозы лечение больных продолжалось в течение 6 месяцев. Из 60 больных основной группы, получавших базисную терапию, число больных, у которых за период 6-месячного наблюдения не было выявлено эпилептических приступов, составляло 38 (63,3%), уменьшение

□ 1 подгруппа ■ 2 подгруппа

□ 3 подгруппа

Рис. 3. Общая эффективность базисных ПЭП при 6-месячном курсе лечения эпилепсии пожилого возраста.

Обозначения : 1 подгруппа - купирование припадков, 2 подгруппа -уменьшение частоты припадков до 75 % и 3 подгруппа - до 50 % в месяц.

частоты припадков на 75 % в месяц было у 14 (23,3%), на 50 % - у 8 (13,4%). Результаты лечения представлены на рис.34.

Существенной разницы в сравнительной эффективности трех базисных ПЭП в их корректных суточных дозах при лечении эпилепсии пожилого возраста выявлено не было р > 0,05). Также в течение всего курса лечения не было выявлено значимых побочных действий. По-видимому, это было связано с оптимальной концентраций ПЭП в плазме крови. Также не выявлено преимущество в эффективности какого-либо из трех применявшихся базисных препарата в зависимости от типа припадков получено не было.

Следующей задачей проведенного исследования было изучение применения ПЭП нового поколения - топирамата - в качестве монотерапии эпилепсии в пожилом возрасте. С этой целью проведено открытое исследование для оценки переносимости и эффективности монотерапии топираматом у больных с недавно диагносцированной эпилепсией в пожилом возрасте.

Лечение топираматом проведено в соответствии с изложенным

протоколом открытого клинического исследования лечения противоэпилептическими препаратами больных эпилепсией в пожилом возрасте Критерии включения и исключения больных были те же. В исследование включены 32 больных с впервые выявленной эпилепсией В основную группу были включены 12 больных пожилого возраста старше 60 лет. Группой сравнения были 20 больных с эпилепсией в возрасте до 60 лет, включенных в проводимое в этот период на кафедре неврологии и нейрохирургии ФУВ РГМУ с нашим участием аналогичное исследование. Все больные получали в качестве монотерапии топам акс (топирамат) компании «Янсен Силаг».

Терапия топираматом начиналась с дозы 25 мг в сутки в вечернее время, затем повышалась на 25 мг в сутки каждую неделю до достижения уровня 100 мг/сут - исходной целевой дозы. Курс лечения всех 32 больных составлял 13 месяцев после включения в исследование последнего больного.

У больных двух групп через 3 месяца была проведена коррекция суточной дозы топамакса в зависимости от его эффективности и выраженности побочных действий. Средняя суточная доза в первой группе равнялась 216 мг, в контрольной - 250 мг. Разница существенна (р < 0,05).

При анализе эффективности топамакса в двух группах на заключительном этапе исследования через 13 месяцев вне зависимости от типа припадков выявлено, что купирование припадков в основной группе было у 7 (58,3%), уменьшение их частоты на 75 % - у 3 (25,0%) и на 50 % - у 2 (16,7%) больных (рис.4). В контрольной группе эти показатели составляли соответственно у 11 (55,0%), 6 (30,0%) и 3 (15,0%) больных. Разница не существенна (р > 0,05). Эффективность топамакса у больных с различными типами припадков также существенно не отличалась (р > 0,05).

Полученные данные позволяют сделать вывод о возможности применения топамакса в качестве монотерапии у больных эпилепсией пожилого возраста.

□ 1 группа Я 2 группа

100% 75%

50%

Рис. 4. Результаты лечения двух групп больных топа максом.

Обозначения: 1 группа - основная, 2 - контрольная; 100% -купирование припадков, 75% - уменьшение частоты припадков до 75 % и 50% - до 50 % в месяц.

В связи с тем, что основную часть обследованных больных пожилого возраста составили больные с цереброваскулярной болезнью в комплексное лечение наряду с ПЭП были включены цереброваскулярные, антиагрегантные, нейрометаболические и ашиоксидантные препараты. С осторожностью применялись препараты, активно влияющие на мозговой кровоток и церебральный метаболизм вследствие возможности одновременной стимуляции эпилептогенного очага.

Проблему составляло лечение пожилых больных с симптоматической

эпилепсией, которые наряду с эпилепсией имели соматические заболевания. При этом имелись в виду возможные интеракции ПЭП с лекарствами, применявшимися при лечении соматических заболеваний. Эти сведения учитывались при лечении больных конкретными ПЭП. Наиболее распространенными были интеракции у карбамазепина и фенитоина, у вальпроатов интеракции с другими лекарствами отсутствовали. В соответствии с этим назначение вальпроатов было предпочтительнее у больных с соматическими осложнениями.

В нашем исследовании у больных с ХИМ и последствиями инсультов наряду с ПЭП по показаниям наиболее часто назначались антидепрессанты

как трициклические, так и ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин), бензодиазепины.

При лечении базисными ПЭП ремиссия была достигнута у 38 (63,3%) больных эпилепсией пожилого возраста. У 22 больных (36,7%) было уменьшение частоты припадков в месяц, но ремиссии при монотерапии достигнуто не было. В эту подгруппу вошли 6 больных при монотерапии вальпроатами, 9 - карбамазепином и 7 - фенитоином.

После 6-месячного курса лечения при недостаточной эффективности монотерапии базисным ПЭП в соответствии с представленным выше алгоритмом лечения повторно исследовалась концентрация препарата в плазме крови. В случаях адекватной концентрации ПЭП в крови и одновременно его недостаточной эффективности производилась замена базисного ПЭП.

Наблюдение за этими больными в течение 6 месяцев показало, что ремиссия при замене ПЭП была достигнута у 14 больных. У 8 больных эпилептические приступы повторялись с различной частотой. Среди этих больных было 3 больных, получавших вальпроат, 3- карбамазепин и 2 -фенитоин.

В связи с этим 8 больным стало осуществляться лечение двумя ПЭП. При этом учитывались возможные неблагоприятные интеракции ПЭП. Так, по данным литературы нецелесообразно сочетать фенитоин и карбамазепин с вальпроатом (Воиг§ео15,2000).

Вследствие этого у 3 больных при неэффективности лечения вальпроатами производилась его замена карбамазепином в сочетании с фенитоином. 3 больным к лечению карбамазепином добавлен фенитоин, 2 к лечению фенитоином - карбамазепин.

В результате 8 больных при неээфективной монотерапии в последующем стали получать карбамазепин в сочетании с фенитоином. Оценка политерапии ПЭП была произведена через 6 месяцев. Ремиссия с прекращением приступов была достигнута у 3 больных. У 5 пациентов

приступы повторялись, но с меньшей частотой У 3 больных частота припадков уменьшилась на 75%, у 2 - на 50%.

Таким образом, весь цикл исследования ПЭП при лечении эпилепсии пожилого возраста составил 21 месяц В результате назначение ПЭП в сочетании с симптоматической терапией позволил добиться ремиссии у 55 больных (91,6%) с эпилепсией в пожилом возрасте. У 5 больных (8,4%) отмечено уменьшение частоты припадков. По данным литературы положительным результатом лечения больных эпилепсией следует считать достижение ремисссии в 70-80 % случаев (Lundorf et al., 1986; Porter & Chadwick, 1997; В.А.Карлов, 1999; Л.Р.Зенков, 2001).

ВЫВОДЫ

1. Изучение основных характеристик эпилептических приступов у 60 больных эпилепсией в пожилом возрасте по сравнению с контрольной группой показало, что наиболее распространенными были парциальные припадки, преимущественно с генерализацией, большой частоты и, как правило, с осложненным постприступным периодом.

2. У 57 больных (95,1%) выявлена симптоматическая эпилепсия, при этом основную часть больных пожилого возраста составили больные с цереброваскулярной болезнью (хронической ишемией мозга и последствиями инсульта). Наиболее часто в этой группе определялись комплексные парциальные припадки с последующей генерализацией.

3. Особенностью межприступного периода у больных с симптоматической эпилепсией было выявление очаговой неврологической симптоматики, выраженность которой зависела от степени недостаточности мозгового кровообращения.

стадией заболевания и выраженностью нарушений частотного распределения мощности электрической активности мозга и общего энергетического уровня. С прогрессированием заболевания суммарная мощность спектра снижалась, в основном, за счет уменьшения выраженности альфа-активности и относительного возрастания удельного веса бета - диапазона, увеличивалось содержание медленных волн.

5. Анализ эффективности базисных противоэпилептических препаратов при лечении эпилепсии в пожилом возрасте не выявил преимуществ какого-либо лекарства. Наибольшее число выявленных побочных действий было при лечении эпилепсии пожилого возраста карбамазепином, наименьшее - фенитоином.

6. Выяснено, что причиной большой частоты побочных действий при лечении базисными противоэпилептаческими препаратами больных с эпилепсией в пожилом возрасте было превышение допустимой концентрация всех базисных препаратов при их стандартной дозировке. Коррекция дозировок препаратов позволила разработать оптимальные возрастные показатели их концентрации в крови.

7. Проведенное открытое сравнительное исследование оценки переносимости и эффективности противоэпилептического препарата нового поколения - топирамата - у больных с недавно диагносцированной эпилепсией в пожилом возрасте показало возможность его применения в качестве монотерапии заболевания.

8. При симптоматическом лечении эпилепсии пожилого возраста следует учитывать возможные интеракции противоэпилептических препаратов с другими лекарствами, применяемыми при сопутствующих соматических заболеваниях.

9. При лечении резистентной эпилепсии в пожилом возрасте требуется применение специально разработанного алгоритма оптимальной диагностики и лечения.

Практические рекомендации

1. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать при лечении эпилепсии в пожилом возрасте проведение углубленного анализа клинической формы и частоты приступов, выраженности очаговой неврологической симптоматики в постприступном периоде, а также клинико-элекгроэнцефалографических корреляций.

2. На основании изучения динамики эпилептических приступов и характера побочных действий предложены оптимальные показатели концентрации в крови базисных противоэпилептических препаратов у больных эпилепсией пожилого возраста.

3. В качестве ионотерапии эпилепсии в пожилом возрасте наряду с базисными противоэпилептическими препаратами возможно применение топирамата.

4. При лечении резистентной эпилепсии в пожилом возрасте показано применение оптимального алгоритма диагностики и лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Федин А.И., Евсеев В Н., Зейналова С.Р. Электрофизиологический мониторинг действия топамакса у больных эпилепсией // «Фарматека» - 2003 -№16 - с.58-60.

2. Зейналова С.Р. Особенности диагностики эпилепсии в современных условиях// «Военно-медицинский журнал» - 2003 - №10 - с.68-70.

3. Старых Е.В., Прокина Е.В., Зейналова С.Р., Федин А.И. Изучение клинической эффективности топамакса у больных с резистентными фокальными и вторично-генерализованными припадками // Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - 2004 - с.

4. Федин А. И., Евсеев В Н., Зейналова, Красноперов E.H., Прокина Е.В., Старых Е.В., Красноперов E.H. Электрофизиологический мониторинг

действия топамакса у больных с симптоматической эпилепсией // Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - 2004 - с.

5. Зейналова С.Р. Клинические особенности эпилепсии в пожилом возрасте // «Современная медицина в церковной больнице». Сборник научных работ, посвященных 100-летию Центральной клинической больницы Святителя Алексия, Митрополита Московского Московской Патриархии Русской Православной Церкви-2004 - с.

6. Старых Е.В., Камзолова Н.В., Евсеев В Н., Прокина Е.В., Зейналова С.Р., Красноперое Е.Н., Федин А.И. Опыт применения вальпроатов при эпилепсии //«Современная медицина в церковной больнице». Сборник научных работ, посвященных 100-летию Центральной клинической больницы Святителя Алексия, Митрополита Московского Московской Патриархии Русской Православной Церкви-2004 - с.

Заказ №571. Объем 1 п. л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

РНБ Русский фонд

2006-4 3031

2 3 АП° 2004

I I

Оглавление диссертации Зейналова, Светлана Рустамовна :: 2004 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материал и методы исследования.35.

Глава 3. Клиника и диагностика эпилепсии в пожилом возрасте.54.

3.1. Семиология эпилептических приступов.

3.2. Клиника симптоматической эпилепсии различной этиологии.

3.3. Диагностика эпилепсии в пожилом возрасте.67.

3.3.1 .Результаты электроэнцефалографического обследования.

3.3.2. Нейровизуализационная диагностика.

Глава 4. Лечение эпилепсии в пожилом возрасте.94.

4.1. Протокол открытого клинического исследования противоэпилептических препаратов у больных эпилепсией в пожилом возрасте.94.

4.2. Сравнительная эффективность лечения базисными противоэпилептическими препаратами двух возрастных групп больных эпилепсией.

4.3. Лечение базисными противоэпилептическими препаратами эпилепсии в пожилом возрасте.

4.4. Применение топирамата в качестве монотерапии эпилепсии в пожилом возрасте.

4.5. Симптоматическое лечение эпилепсии пожилого возраста

4.6. Лечение резистентной эпилепсии пожилого возраста.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Зейналова, Светлана Рустамовна, автореферат

Актуальность проблемы.

Эпилепсия является хроническим неврологическим заболеванием, проявляющимся пароксизмальными приступами с нарушениями функций нервной системы. Заболеваемость в различных странах составляет от 11 до 134/100,000 (114-116). В России она в 1997 г. равнялась 32/100,000 (63,64). Показатель распространенности эпилепсии, регистрирующий все документированные случаи эпилептических припадков на 100,000 популяции в течение 1 года, в различных странах колеблется от 150/100,000 до 800/100,000, в России в 1967 г. он составлял 310/100,000 (64, 115,116, 126, 127, 153, 163, 175, 182, 195). Многие авторы подчеркивают рост распространенности эпилепсии в каждое десятилетие взрослого возраста, но этот показатель резко увеличивается в возрасте старше 60 лет (105, 113). Приведенные сведения по заболеваемости и распространенности подтверждают актуальность изучения эпилепсии, развившейся в пожилом возрасте (старше 60 лет).

Современный период изучения эпилепсии характеризуется разработкой экспериментальных моделей, выяснением молекулярных основ и генетических факторов, диагностикой с помощью нейрофизиологических, лучевых и радиоактивных методов, активной фармакотерапией и развитием хирургических методов лечения заболевания.

В международной классификации болезней X пересмотра эпилепсия и пароксизмальные расстройства включены в класс VI «Болезни нервной системы» (45). В действующей Международной классификации эпилептических припадков выделяются две основные их категории: парциальные и генерализованные (92). В 1989 г. Международная лига по борьбе с эпилепсией утвердила классификацию эпилепсий, эпилептических синдромов и заболеваний, связанных с ними (93). В этой классификации проблема эпилепсии представлена в аспектах анатомии, этиологии, изменений ЭЭГ, типов припадков, провоцирующих факторов, описаны также специфические эпилептические синдромы. Как видно, возрастной аспект этой проблемы в классификации эпилепсии не представлен. В каждой их двух форм эпилептических припадков (парциальных и генерализованных) в зависимости от этиологии выделены три группы эпилепсии: идиопатическая, симптоматическая и криптогенная.

Внедрение современных нейровизуальных методов диагностики способствовало изучению и пониманию базисных механизмов эпилепсии (106). Развитие магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, было наиболее важным для установления индивидуального морфологического диагноза, особенно у больных с парциальной эпилепсией (73, 77,79, 83,85,86,87,122,123, 124,131, 158, 180, 185, 186).

Важную роль в диагностике эпилепсии играет клиническая электроэнцефалография (ЭЭГ) с современным компьютерным анализом. ЭЭГ в межприступном периоде демонстрирует высокую чувствительность и специфичность метода в диагностике эпилепсии, т.к. при наличии клинических проявлений заболевания регистрация признаков ирритации корковой локализации позволяет установить и объективизировать диагноз (28, 29, 42, 62, 101, 156). Вместе с тем не изучено влияние на электроэнцефалографические данные основного заболевания при симптоматической эпилепсии.

С вопросами диагностики эпилепсии, в том числе в пожилом возрасте, связаны проблемы ее лечения. С клинических позиций наиболее важными в фармакокинетике противоэпилептических препаратов (ПЭП), изучающей при введении в организм изменение их концентрации и метаболизма, является достижение эффективной концентрации лекарства с большой разницей между терапевтической и токсической дозами. Но, как выявлено в ряде исследований, процессы фармакокинетики лекарств изменяются с возрастом. В пожилом возрасте изменяются многие физиологические свойства различных органов и систем. Неравномерная абсорбция может приводить к флюктуациям ПЭП в плазме крови и их токсическому эффекту (168, 188, 189). В пожилом возрасте резко изменяются процессы биотрансформации (160, 162, 189). Вследствие этого степень связывания белками плазмы ПЭП в молодом и пожилом возрасте может быть одинакова, но уменьшение метаболического клиренса и повышение концентрации в крови в пожилом возрасте приводит к увеличению фармакологической активности лекарства (161).

При лечении больных с эпилепсией в пожилом возрасте следует учитывать функцию почек. Клиренс креатинина прогрессивно уменьшается после 20-летнего возраста, уменьшаясь на 50% от исходного в возрасте, старше 80 лет (169). С возрастом изменяются также функции печени, что в первую очередь связано с уменьшением почечного внутритканевого кровотока. В соответствии с этим изменяется оксидантный метаболизм (189).

Другие проблемы в пожилом возрасте связаны с изменением массы тела (148). Характерно уменьшение мышечной массы с одновременным процентным увеличением жировой ткани. Это может влиять на процессы распределения лекарств, особенно связанных с липофильными субстанциями (148).

Большинство работ по фармакотерапии эпилепсии посвящено ее лечению в детском или молодом возрасте. Вместе с тем, как было показано выше, большая распространенность эпилепсии и особенности фармакокинетики в пожилом возрасте обосновывают актуальность изучения ее лечения в этом возрастном периоде. Работы по лечению эпилепсии в пожилом возрасте единичны и фрагментарны (7, 31, 113, 168, 173). Продолжение исследований по диагностике и лечению эпилепсии в сравнительном возрастном аспекте является актуальным, что составило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Изучение клиники, диагностики и лечения эпилепсии в пожилом возрасте.

Задачи исследования:

1. Семиологическое изучение эпилептических приступов в возрастном аспекте.

2. Выявление этиологических факторов эпилепсии в пожилом возрасте.

3. Проведение клинико-электроэнцефалографичес-ких корреляций при эпилепсии в пожилом возрасте.

4. Изучение эффективности различных противо-эпилептических препаратов при лечении эпилепсии в пожилом возрасте.

5. Изучение применения нового противоэпилепти-ческого препарата - топирамата в качестве монотерапии эпилепсии в пожилом возрасте.

6. Разработка оптимального алгоритма диагностики и лечения эпилепсии в пожилом возрасте.

Научная новизна работы.

Впервые на большом клиническом материале изучена семиология эпилептических приступов в пожилом возрасте, включающая их частоту, клинические проявления и особенности постприступного периода.

Впервые на основании исследования концентрации в плазме и побочного действия стандартных доз препаратов показан возрастной аспект действия базисной противоэпилептической терапии. Впервые в неврологической практике доказана возможность применения противоэпилептического препарата нового поколения - топамакса - в качестве монотерапии у больных эпилепсией пожилого возраста.

Практическая значимость.

Разработан и предложен для практического здравоохранения оптимальный алгоритм диагностики и лечения резистентной эпилепсии в пожилом возрасте.

Внедрение в практику.

Апробация работы.

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Эпилепсия в пожилом возрасте (диагностика и лечение)"

ВЫВОДЫ

4. Эпилептиформная активность в межприступном периоде на ЭЭГ отмечена у 53 больных (88,3 %), при этом ее характер существенно не отличался от контрольной группы. При проведении спектрального анализа у больных с цереброваскулярной болезнью выявлена корреляция между стадией заболевания и выраженностью нарушений частотного распределения мощности электрической активности мозга и общего энергетического уровня. С прогрессированием заболевания суммарная мощность спектра снижалась, в основном, за счет уменьшения выраженности альфа-активности и относительного возрастания удельного веса бета - диапазона, увеличивалось содержание медленных волн.

5. Анализ эффективности базисных противо-эпилептических препаратов при лечении эпилепсии в пожилом возрасте не выявил преимуществ какого-либо лекарства. Наибольшее число выявленных побочных действий было при лечении эпилепсии пожилого возраста карбамазепином, наименьшее - фенитоином.

6. Выяснено, что причиной большой частоты побочных действий при лечении базисными противоэпилептическими препаратами больных с эпилепсией в пожилом возрасте было превышение допустимой концентрация всех базисных препаратов при их стандартной дозировке. Коррекция дозировок препаратов позволила разработать оптимальные возрастные показатели их концентрации в крови.

7. Проведенное открытое сравнительное исследование оценки переносимости и эффективности противоэпилептического препарата нового поколения -топирамата - у больных с недавно диагносцированной эпилепсией в пожилом возрасте показало возможность его применения в качестве монотерапии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать при лечении эпилепсии в пожилом возрасте проведение углубленного анализа клинической формы и частоты приступов, выраженности очаговой неврологической симптоматики в постприступном периоде, а также клинико-электроэнцефалографичес-ких корреляций.

3. В качестве монотерапии эпилепсии в пожилом возрасте наряду с базисными противоэпилептическими препаратами возможно применение топирамата.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Зейналова, Светлана Рустамовна

1. Акименко М.А., Логинова М.П. Динамика ЭЭГ-показателей у больных эпилепсией в процессе восстановительной терапии // Реабилитация больных эпилепсией: Труды НИИ им. В.М.Бехтерева. Л., 1984. Т.94.

2. Ахмеров Н.У. К механизмам эпилепсии в клинике и эксперименте (Обзор). // Ж. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова 1982; 6:106-118.

3. Бехтерева Н.П. Здоровый и больной мозг человека. Л.: Медицина 1988. 262 с.

4. Бейн Б.Н. Эпилепсия: вегетативно-сосудистые и микроциркуляторные расстройства. Киров, 1997.

5. Биниурашвили Р.Г., Вейн А.М., Рахимджанов А.Р., Гафуров Б.Г. Эпилепсия и функциональные состояния мозга. Ташкент: Медицина, 1986. 239 с.

6. Брикман Л.М. О новой группировке эпилептических симптомов. // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 1997;.7:69-71.

7. Болдырев А.И. Эпилепсия у взрослых. М.: Медицина, 1976. -264 с.

8. Вайнтруб М.В. Эпилепсия как хронические дизритмии головного мозга. М. 2000. 200с.

9. Вейн А.М., Биниурашвили Р.Г., Яхно Н.Н. Клинико-электроэнцефалографический анализ эпилепсии // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 1979;.6:690-698.

10. Власов П.Н. Эпилепсия у женщин. // Дисс. докт. иед наук -М. 2000.

11. Воробьева О.В. Общие церебральные механизмы развития пароксизмальных эпилептических и неэпилептических расстройств // Дис. докт. мед. наук. М., 2001.

12. Воронина Т.А. Фармакология современных противосудорожных средств. // Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. СПб 1994. 336 с.

13. Габашвили В.М., Прохорова Э.С., Шаракашвили P.P. Эпилептические припадки при сосудистых заболеваниях головного мозга. Тбилиси: Мецниереба, 1986. - 337 с.

14. Геладзе Т.Ш. Принцип монотерапии при эпилепсии // Сб. научных трудов. Тбилиси. 1986.

15. Гехт А.Б., Авакян Г.Н., Гусев Е.И. Современные стандарты диагностики и лечения эпилепсии в Европе. // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 1999; 10:51-54.

16. Годлевский J1.C. Функциональные механизмы антиэпилептической системы. II Автореф. дисс. докт. мед. наук. М. 1997. 38 с.

17. Громов С.А. Реабилитация больных эпилепсией. Л.:Медицина, 1987.- 175с.

18. Громов С.А., Лобзин B.C. Лечение и реабилитация больных эпилепсией. СПб : Образование 1993. 236 с.

19. Гусев Е.И., Бурд Г.С. Эпилепсия. М., 1994.

20. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б., Соколов А.В., Тищенкова И.Ф. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. Санкт-Петербург, 2000. 201 с.

21. Гусель В.А. Функция холинэргических систем и эпилепсия. // //Ж. невропатол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 1976;.4:426-440.

22. Гусель В.А., Герасимюк Д.Л. Клинико-фармакологическое обоснование индивидуализации фармакотерапии эпилепсии //

23. Индивидуализация и оценка эффективности психофармакотерапии. Л., 1987.

24. Дамбинова С.А. Рецепторы глутамата. // Л. : Наука 1989.145 с.

25. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. // руководство под редакцией Темина П.А., Никаноровой М.Ю. М. Можайск Терра 1997. 656 с.

26. Долина С.А. К физиологическому анализу состояния судорожной готовности. II Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1963.

27. Жирмунская Е.А. Электрическая «судорожная» активность мозга. //Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 1997; 7:4-7.

28. Зенков Л.Р. Лечение эпилепсии. М. 2001. 232 с.

29. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология. Москва: МИА, 2002-415 с.

30. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1982. -432 с.

31. Казаковцев Б.А. Психические расстройства при эпилепсии. М., 1999.

32. Карлов В.А. Эпилепсия. М.:Медицина, 1990.- 336 с.

33. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. М., 1996.- 653 с.

34. Карлов В.А. Основные принципы терапии эпилептических припадков. // Неврологический журнал 1997; 5:4-9.

35. Карлов В.А. Современная концепция лечения эпилепсии. // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 1999; 5:4-7.

36. Карлов В.А. Эпилепсия как клиническая и нейрофизиологическая проблема. // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 2000; 9:7-15.

37. Карлов В.А., Калашников И.Д., Шмырев В.И. Диагностика припадков ишемической природы в поликлинической практике. // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 1977; 9:1288-1292.

38. Кораиди Л.С. Дифференциальная диагностика первично-генерализованной и парциальной эпилепсии. Братск. 1992.

39. Крыжановский Г.Н., Никушкин Е.В., Шандра А.А. Антиэпилептические эффекты комплексной терапии витаминными и противосудорожными препаратами // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 1982; 6:884-891.

40. Крыжановский Г.Н., Шандра А.А., Годлевский Л.С., Мазарати A.M. Антиэпилептическая система // Успехи физиолог, наук. -1992-Т. 23.-3: 53-77.

41. Кутявин Ю.А., Коваленко B.C., Литвак М.Е. Эпилепсия. // Руководство для врачей. Ростов н/Д : Изд. «Пайк» 1997. 320 с.

42. Лаврецкая Э.Ф., Якубовский А.К., Балабан П.М. О механизмах действия противоэпилептических средств // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 1981; 6:815-821.

43. Майорчик В.Е., Карлов В.А., Коваленко Г.А. Клинико-электроэнцефалографическая диагностика эпилептического фокуса у больных эпилепсией с двусторонними пик-волновыми комплексами на ЭЭГ//Хирургическое лечение эпилепсии.- Тбилиси, 1985. с.31-32.

44. Макаров А.Ю., Садыков Е.А., Холин А.В. Картированная ЭЭГ у больных с эпилептическими припадками в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы // Неврологический журнал 2000; 5:15-18.

45. Максутова А.Л., Фрешер В. Психофармакотерапия эпилепсии. Берлин-Вена. 1998.

46. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (10-й пересмотр). // ВОЗ -Женева, 1995.

47. Мелдрум Б. Нейромедиаторы и эпилепсия. // Нейротрансмиттерные системы. Пер. с англ. М.: Медицина 1982. С. 164-180.

48. Михайлов В.А. Клинико-электроэнцефалографические корреляции у больных эпилепсией в процессе реабилитации // Реабилитация больных эпилепсией. Труды НИИ им. В.М.Бехтерева. Л., 1980. Т. 94.

49. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии : систематика, диагностика, терапия. // М., 2000. 340 с.

50. Мякотных B.C. Сердечно-сосудистые и неврологические расстройства у больных с начальными эпилептическими проявлениями. //Дисс. докт. мед. наук. Екатеринбург. 1992.

51. Никанорова М.Ю. Симптоматические парциальные эпилепсии. // Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Можайск-Терра, 1997.-с. 225-248.

52. Одинак М.М., Дыскин Д.Е. Эпилепсия (этиопатогенез, клиника, дифференциальная диагностика, медикаментозное лечение. //Санкт-Петербург, 1997. 232 с.

53. Окуджава В.М. Нейрофизиологические механизмы прекращения эпилептического припадка и вопросы фармакотерапии антиконвульсантов II Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров. 8-Й.-М., 1988.-Т.З.- с. 410-411.

54. Пенфилд У., Джаспер Г. Эпилепсия и функциональная анатомия головного мозга человека. IIМ., 1958.408 с.

55. Петрухин А.С. Нейропсихиатрические проблемы эпилепсии // Неврологический журнал 1999; 4:4-9.

56. Погодаев К.И. Эпилептология и патохимия мозга (к теории этиологии, патогенеза и лечения эпилепсии. М.:Медицина 1986. — 288 с.

57. Поздеев В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия. Л.:Наука 1983.112 с.

58. Ремезова А.С. Дифференцированное лечение больных эпилепсией. М., 1965.

59. Сараджишвили П.М., Геладзе Т.Ш. Эпилепсия. М.: Медицина, 1977.

60. Старых Е.В. Эпилепсия и неспецифическая резистентность. // Дисс. докт. мед. наук. М., 2003.

61. Темин П.А., Никанорова М.Ю. Эпидемиология и вопросы этиологии эпилепсий и эпилептических синдромов // Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Можайск-Терра, 1997. - с.21-36.

62. Федин А.И. Типы судорог при инсульте // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 1983; 1:21-28.

63. Федин А.И. Компьютерная электроэнцефалография новая «философия» в клинической неврологии // Неврологический журнал 1996.1:7-12.

64. Федин А.И. Проблема эпилепсии в Российской Федерации. //Атмосфера : Нервные болезни 2003; 3:3-8.

65. Федин А.И. , Краснов В.Н., Валенкова В.А,, Максутова А.Л. Эпидемиология эпилепсии в регионах России. // Современные методы диагностики и лечения эпилепсии. Материалы Российской научно-практической конференции. Смоленск 1997. с. 69.

66. Фернандес Р., Самуэлс М. Эпилепсия. Пер. с англ. М., Практика 1997.640 с.

67. Шутов А.А., Шестаков В.В. Изменение церебральной гемоциркуляции и их коррекция в межпароксизмальном периоде эпилепсии // Ж. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 1990; 6:64-68.

68. Ходос Х.Г. Эпилепсия : факторы, суждения, выводы. 2 изд. Иркутск: Изд. Иркутского ун-та 1989. 221 с.

69. Яхин Ф.А., Попова Э.Н., Яхина Ф.Ф. Цереброваскулярные нарушения и эпилепсия. Казань: Изд. Казанского ун-та 1990. 215 с.

70. Яхно Н.Н. Неспецифические системы мозга при церебральных неврологических заболеваниях // Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1980. 35 с.

71. Annegers JF, Grabow JD, Grover RV, et al. Seizures after head trauma: a population study. Neurology 1980;30:683-689.

72. Annegers JF, Hauser WA, Beghi E, Hauser WA, Kurland LT. The risk of unprovoked seizures after encephalitis and meningitis. Neurology 1988;38:1407-1410.

73. Annegers JF, Hauser WA, Lee JR-J, Rocca WA. Acute symptomatic seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984. Epilepsia 1995;36:327-333.

74. Barkovitch A, Chuang S, Norman D. MR of neuronal migration anomalies. AJNR 1987;8:1009-1017.

75. Baruzzi A, Contin M„ Perucca E, Albani F, Riva R. Altered serum protein binding of carbamazepine in disease states associated with an increased alphal-acid glycoprotein concentration. Eur J Clin Pharmacol 1986;31:85-89.344.

76. Beran RG, Hall L, Michelazzi J. An accurate assessment of the prevalence ratio of epilepsy adequately adjusted for influencing factors. Neuroepidemiology 1985;4:71-81.

77. Bergen D, Bleck T, Ramsey R, et al. Magnetic resonance imaging as a sensitive and specific predictor of neoplasms removed for intractable epilepsy. Epilepsia 1989;30:310-321.

78. Berger H: Uber das Elektrencephalogramm des Menschen. Arch Psychiatr Nervenkr 87:527-570,1929

79. Bourgeois B. Pharmacokinetic properties of current antiepileptic drugs//Nerology 2000; 11:11-16.

80. Broderick JP, Phillips SJ, Whisnant JP, O'Fallon WM, Bergstral EJ. Incidence rates of stroke in the eighties: the end of the decline in stroke? Stroke 1989;20:577-582.

81. Brooks B, King D, El Gammal T, et al. MRI in patients with intractable complex partial seizures. AJNR 1990;11:93-99.

82. Brosen K, Gram LF. Clinical significance of the sparteine/debrisoquine oxidation polymorphism. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36:537-547.

83. Cascino GD, Hirschorn KA, Jack CR, et al. Gadolinium-DTPA enhanced MRI in intractable partial epilepsy. Neurology 1989;39:1115-1118.

84. Cascino GD, Jack CR, Parisi JE, et al. MRI in the presurgical evaluation of patients with frontal lobe epilepsy and children with temporal lobe epilepsy: pathologic correlation and prognostic importance. Epilepsy Res 1992;11:51-59.

85. Cascino GD, Jack CR, Sharbrough FW, et al. MRI assessments of hippocampal pathology in extratemporal lesional epilepsy. Neurology 1993;43:2380-2382.

86. Cascino GD, Jack CR, Parisi JE, et al. Magnetic resonance imaging-based volume studies in temporal lobe epilepsy: pathological correlation. Ann Neurol 1991;30:31-36.

87. Cascino GD, Jack CR Jr, Parisi JE, et al. Operative strategy in patients with MRI-identified dual pathology and temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res 1993;14:175-182.

88. Chatrian GE. Report of the Committee on Terminology. Proceedings of the General Assembly. The Vlllth International Congress of Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1974;37:521-553.

89. Chiofalo N, Kirschbaum A, Fuentes A, et al. Prevalence of epilepsy in children of Melipilla, Chile. Epilepsia 1979;20:261-266.

90. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981, 22:489-501.

91. Commission on Classification and Terminology of the ILAE. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989;30:389-399.

92. Dam AM, Fuglsang-Frederiksen A, Svarre-Olsen U, Dam M. Late onset epilepsy: etiologies, types of seizures, and value of clinical investigation, EEG, and computerized tomography scan. Epilepsia 1985;26:227-231.

93. Dawling S, Crome P. Clinical pharmacokinetic considerations in the elderly: an update. Clin Pharmacokinet 1989;17:236-263.

94. De Carolis P, D'Alessandro R, Ferrara R, Andreoli A, Sacquegina T, Lugaresi E. Late seizures in patients with internal carotid and middle cerebral artery occlusive disease following ischemic events. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;47:1345-1347.

95. Didactic Lectures of the Ninth International Congress of Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. Amsterdam: NV Drukkerij Trio; 1977:9-21 (quoted in reference).

96. Dreifuss FE: Goals of surgery for epilepsy. In: Engel JE, ed. Surgical Treatment of the Epilepsies. New York: Raven Press, 1987;31.

97. Gloor P: Generalized cortico-reticular epilepsies. Epilepsia 9:249-263,1968

98. Gomez JG, Arciniegas E, Torres J. Prevalence of epilepsy in Bogota, Colombia. Neurology 1978;28:90-94.

99. Gloor P. The EEG and differential diagnosis of epilepsy. In: Van Duijn H, Donker DN, Van Huffelen AC, eds. Current Concepts in Clinical Neurophysiology.

100. Gonzalez FJ, Idle JR. Pharmacogenetic phenotyping and genotyping. Present status and future potential. Clin Pharmacokinet 1994;26:59-70.

101. Gracia FJ, Loo S, Castillo L, et al. Epidemiology of epilepsy in Guaymi Indians from Bocas del Того province, Republic of Panama. Epilepsia 1990;31:718-723.

102. Greenblatt DJ, Shader Rl, Harmatz JS. Implications of altered drug disposition in the elderly: study of benzodiazepines. J Clin Pharmacol 1989;29:866-872.

103. Cruz ME, Schoenberg BS, Ruales J, et al. Pilot study to detect neurologic disease in Ecuador among a population with high prevalence of endemic goiter. Neuroepidemiology 1985;4:108-116.

104. Gastaut H. Conclusions: computed transverse axial tomography in epilepsy. Epilepsia 1976;17:337-338.

105. Gilmore PC, Brenner RP. Correlation of EEG, computerized tomography, and clinical findings. Arch Neurol 1981;38:371-372.

106. Guberman A., Bruni J. Essentials of Clinical Epilepsy. Second Ed. Butterworth-Heiemann. 1999.

107. Gupta SR, Naheedy MH, Elias D, Rubino FA. Postinfarction seizures: a clinical study. Stroke 1981;19:1477-1481.

108. Forsgren L. Prospective incidence study and clinical characterization of seizures in newly referred adults. Epilepsia 1990;31:292-301.

109. Foy PM, Copeland GP, Shaw MDM. The natural history of postoperative seizures. Acta Neurochir (Wien) 1981;57:15-22.

110. Franceschetti S, Battagha G, Lodrini S, Avanzini F. Relationship between tumors and epilepsy. In: Broggi G, ed. The Rational Basis of the Surgical Treatment of Epilepsies. London: John Libbey; 1988.

111. Hauser WA. Seizure disorders: the changes with age. Epilepsia 1992;33(Suppl 4):S6-S14.

112. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. The incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota, 1935-1984. Epilepsia 1993;34:453-468.

113. Hauser WA, Hesdorffer DH. Epilepsy: Frequency, Causes and Consequences. New York: Demos Press; 1990.

114. Hauser WA, Kurland LT. The epidemiology of epilepsy in Rochester, Minnesota, 1935-1967. Epilepsia 1975;16:1-66.

115. Hauser WA, Ramirez-Lassepas M, Rosenstein R. Risk for seizures and epilepsy following cerebrovascular insults. Epilepsia 1984;25:666.

116. Hesdorffer DC. Cryptogenic Unprovoked Seizures in the Elderly: a Case-Control Study of Cerebrovascular Disease Risk Factors. Ann Arbor, Michigan: University Microfilms International/UMI; 1993.

117. Holmes GL. The electroencephalogram as a predictor of seizures following cerebral infarction. Clin Electroencephalogr 1980,11:8386.

118. Hornig CR, Buttner T, Hufnagel A, Schroder-Rosenstock K, Domdorf W. Epileptic seizures following ischemic cerebral infarction: clinical picture, CT findings and prognosis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1990;239:379-383.

119. Horsky V: Brain surgery. Br Med J 2:630-675,1886

120. Jack CR, Sharbrough FW, Cascino GD, et al. Magnetic resonance imaging-based hippocampal volumetry: correlation with outcome after temporal lobectomy. Ann Neurol 1992;31:138-146.

121. Jack CR Jr, Sharbrough FW, Twomey CK, et al. Temporal lobe seizures: lateralization with MR volume measurements of hippocampal formation. Radiology 1990;176:205-209.

122. Jackson GD, Berkovic SF, Tress BM, et al. Hippocampal sclerosis can be reliably detected by magnetic resonance imaging. Neurology 1990;40:1869-1875.

123. Jackson GD, Kuzniecky R, Cascino GD. Hippocampal sclerosis without detectable hippocampal atrophy. Neurology 1994;44:42-46.

124. Joensen P. Prevalence, incidence and classification of epilepsy in the Faroes. Acta Neurol Scand 1986;74:150-155.

125. Keranen T, Reikkinen P, Sillanpaa M. Incidence and prevalence of epilepsy in adults in Eastern Finland. Epilepsia 1989,413421.

126. Kinnier Wilson JV: In: Brothwell D, Sandison AT, eds: Diseases of Antiquity. Springfield, IL: Charles С Thomas, 1967:191-208

127. Kotila M, Waltimo O. Epilepsy after stroke. Epilepsia 1992;33:495-498.

128. Kutt H, Wolk M, Scherman R, McDowell F. Insufficient para-hydroxylation as a cause of diphenylhydantoin toxicity. Neurology 1964;14:542-548.

129. Kuzniecky R, Murro A, King D, et al. Magnetic resonance imaging in childhood intractable partial epilepsies: pathologic correlation. Neurology 1993;43:681-687.

130. Kuzniecky R, Cascino G, Palmini A, et al. Structural neuroimaging. In: Engel JE, ed. Surgical Treatment of the Epilepsies. New York: Raven Press, 1993; 197.

131. Lavados J, Germain I, Morales A, et al. A descriptive study of epilepsy in the district of El Salvador, Chile, 1984-1988. Acta Neurol Scand 1992;91:718-729.

132. Lencz T, McCarthy G, Bronen R, et al. Quantitative MRI of the hippocampus in temporal lobe epilepsy. Ann Neurol 1992;31:629-637.

133. Li S, Schoenberg BS, Wang C, et al. Epidemiology of epilepsy in urban areas of the People's Republic of China. Epilepsia 1985;26:391-394.

134. Loiseau J, Loiseau P, Duche B, Guyot M, Dartiques J, Aublet B. A survey of epileptic disorders in southwest France: seizures in elderly patients. Ann Neurol 1990;27:232-237.

135. Loiseau J. Incidence et evolution a 1 an des syndromes epileptiques en Gironde These. Bordeaux, France: University of Bordeaux; 1987.

136. Loiseau J, Loiseau P, Guyot M, Duche B, Dartiques J, Aublet B. Survey of seizure disorders in the French Southwest. I. Incidence of epileptic syndromes. Epilepsia 1990;31:391-396.

137. Louis S, Mcdowell F. Epileptic seizures in nonembolic cerebral infarction. Arch Neurol 1967;17:414-418.

138. Luhdorf K, Jensen LK, Plesner AM. Etiology of seizures in the elderly. Epilepsia 1986;27:458-463.

139. Luhdorf K, Jensen LK, Plesner AM. Epilepsy in the elderly: incidence, social function, and disability. Epilepsia 1986;27:135-141.

140. Marshall DW, Brey RL, Morse MW. Focal and/or lateralized polymorphic delta activity. Association with either normal or nonfocal computed tomographic scans. Arch Neurol 1988;45:33-35.

141. Maremmani С, Rossi G, Bonuccille U, Murri L. Descriptive epidemiologic study of epilepsy syndrome in a district of northwest Tuscany, Italy. Epilepsia 1991;32:294-298.

142. Matsumoto H, Ajmone-Marsan C: Cortical cellular phenomena in experimental epilepsy: Interictal manifestations. Exp Neurol 9:286-304, 1964

143. Moskowitz E, Lightbody FEM, Freitag NS. Long-term follow-up of the poststroke patient. Arch Phys Med Rehabil 1972;53:167-172.

144. Ng SKC, HauserWA, Brust JCM, SusserM. Hypertension and the risk of new onset unprovoked seizures. Neurology 1993;43:425-428.

145. Nicolosi A, HauserWA, Beghi E, Kurland LT. Epidemiology of central nervous system infections in Olmsted County, Minnesota, 19501981. J Chronic Dis 1986;154:399-402.

146. Novak LP. Aging, total body potassium, fat free mass and cell mass in males and females between the ages 18 and 85 years. J. Gerontol. 1972; 27:438-443.

147. O'Leary J, Jones L, Goldring S: Science and Epilepsy, chap IX. New York: Raven Press, 1976

148. Ohman J. Hypertension as a risk factor for epilepsy after aneurysmal subarachnoid hemorrhage and surgery. Neurosurgery 1990;27:578-581.

149. Ohtahara S, Oka E, Ohtasuka Y, Yoshinaga H, et al. An investigation on the epidemiology of epilepsy. Frequency, Causes and Prevention of Neurological, Epilepsia 1989; 5:46-49.

150. Psychiatric and Muscular Disorders. Annual Report of Research, Japanese Ministry of Health and Welfare; 1993:55-60.

151. Olafsson E, Hauser WA, Ludvigsson P, Gudmundsson G. Incidence and prevalence of epilepsy in rural Iceland. Epilepsia 1996;37(10):951-955.

152. Olsen TS, Hogenhaven H, Thage O. Epilepsy after stroke. Neurology 1987;37:1209-1211.

153. Ottman R, Risch N, Hauser WA, Pedley ТА, et al. Localization of a gene for partial epilepsy on chromosome 10q. Nat Genet 1995;10:56-60.

154. Parsonage MJ, Exley KA. Use and abuse of electroencephalography. Lancet 1964;2:753.

155. Patsalos P., Froscher W., Pisani F. The Impotance of Drug Interactions in Epilepsy Therapy // Epilepsia 2002; 4:365-385.

156. Peretti P, Raybaud C, Dravet C, et al. MRI in partial epilepsy of childhood. J Neurorad 1989;16:308-316.

157. Perucca E, Grimaldi R, Gatti G, Pirracchio S, Crema F, Frigo GM. Pharmacokinetics of valproic acid in the elderly. Br J Clin Pharmacol 1984;17:665-669.

158. Perucca E, Richens A. Interpretation of drug levels: relevance of plasma protein binding. In: Drug Concentrations in Neuropsychiatry. Amsterdam: Excerpta Medica; 1980: 52-68.

159. Perucca E, Richens A. Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs. In: Janz D, Frey HH, eds. Antiepileptic Drugs. Berlin: Springer-Verlag; 1985:661-723 (Handbook of Experimental Pharmacology; vol 74).

160. Perucca E, Richens A. Biotransformation. In: Levy RH, Dreifuss F, Mattson R, Meldrum B, Penry JK, eds. Antiepileptic Drugs. New York: Raven Press; 1995:31-50.

161. Placencia M, Shorvon SD, Pardes V, et al. Epileptic seizures in an Andean region of Ecuador. Brain 1992;115:771-782.

162. Price-Evans DA. N-acetyltransferase. Pharmacol Ther 1984;42:157-234.

163. Porter R. & Chadwick D. (ed.). The Epilepsies 2. Butterworth-Heinemann. 1997. 384 p.

164. Reife R., Pledger G., Shu-Chen Wu. Topiramat as Add-On Therapy: Pooled Analysis of Randomized Controlled Yrials in Adults.// Epilepsia 2000; 1:66-71.

165. Roberts MA, Godfrey JW, Caird Fl. Epileptic seizures in the elderly. I. Aetiology and type of seizure. Age Ageing 1982;11:24-28.

166. Rowan AJ. Diagnosis and treatment of seizures in the elderly. In : Epilepsy.Problems Solving in Clinical Practice. Martin Dunitz, 2000: 6576.

167. Rowe JW, Andres RA, Tobin JD et al. The effect of age in creatinine clearance in man. J. Gerontol 1976; 31:155-163.

168. Rwiza HT, Kilonzo GP, Haule J, Matuja WB, et al. Prevalence and incidence of epilepsy in Ulanga, a rural Tanzanian district: a community-based study. Epilepsia 1992;33:1051-1056.

169. Salazar AM, Jabbari B, Vance SC, et al. Epilepsy after penetrating head injury. I. Clinical correlates: a report of the Vietnam Head Injury Study. Neurology 1985;35:1406-1414.

170. Sander JWA, Hart YM, Johnson AL, Shorvon SD. National general practice study of epilepsy: newly diagnosed epileptic seizures in a general population. Lancet 1990;336:1267-1271.

171. Scheuer ML. Seizures and epilepsy in the elderly. In: Pedley ТА, Meldrum BS, eds. Recent Advances in Epilepsy (No. 6). London: Churchill Livingstone; 1995:127-157.

172. Schraeder PL, Singh N. Seizure disorders following periodic lateralized epileptiform discharges. Epilepsia 1980;21:647-653.

173. Senanayake N, Roman GC. Epidemiology of epilepsy in the tropics. J Trop Geograph Neurol 1992;2:10-19.

174. Shapiro IM, Neufeld MY, Korczyn AD. Seizures of unknown origin after the age of 50: vascular risk factors. Acta Neurol Scand 1990;82:78-80.

175. Shinton RA, Zezulka AV, Gill JS, Beeves DJ. The frequency of epilepsy preceding stroke. Case-control study in 230 patients. Lancet 1987;1:11-13.

176. Schmidt D. & Schachter S. (ed.). Epilepsy. Problem Solving in Clinical Practice. Marrtin Dunitz 2002.482 p.

177. Snodgrass SM, Tsuburaya K, Ajmone-Marsan C. Clinical significance of periodic lateralized epileptiform discharges, relationship with status

178. Spencer SS, McCarthy G, Spencer DD. Diagnosis of medial temporal lobe seizure onset: relative specificity and sensitivity of quantitative MRI. Neurology 1993;43:2117-2124.

179. Spencer DD. Strategies for focal resection in medically intractable epilepsy. Epilepsy Res 1992;(Suppl 5):157-168.

180. Stanhope JM, Brody JA, Brink E. Convulsions among the Chamorro people of Guam, Mariana Islands. I. Seizure disorders. Am J Epidemiol 1972;95:

181. Sung C-Y, Chu NS. Epileptic seizures in thrombotic stroke. J Neurol 1990;237:166-170.

182. Topiramate in the Long-Term Management of Refractory Epilepsy. Basel and the Topiramate YOL Study Group// Epilepsia2000; 1:72-76.

183. Trenerry MR, Jack CR, Ivnik RJ, et al. Memory is correlated with presurgical MRI hippocampal volumes before and after temporal lobectomy for intractable epilepsy. Abstr. Epilepsia 1991;32(3):73.

184. Trenerry MR, Jack CR, Cascino GD, et al. MRI hippocampal volumes: association with onset and duration of epilepsy, and febrile convulsions in temporal lobectomy patients. Epilepsy Res 1993;15:247-252.

185. Vatsis KP, Martell KJ, Weber WW. Diverse point mutations in the human gene for polymorphic N-acetyltransferase. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:6333-6337.

186. Vestal RE. Drug metabolism in the elderly. Pharmacol Ther 1988;36:131-149.

187. Vestal RE, Cusack BJ. Pharmacology and aging. In : Handbook of biology of aging. San Diego: Academic Press, 1990:349-383.

188. Viitanen M, Ericksson S, Asplund K. Risk of recurrent stroke, myocardial infarction and epilepsy during long-term follow-up after stroke. Eur Neurol 1988;28:227-231.

189. Young GB, Goodenough P, Jacono V, Schieven JR. Periodic lateralized epileptiform discharges (PLEDs): electrographic and clinical features. Am J EEG Technol 1987:28:1-13.epilepticus. J Clin Neurophysiol 1989;6:159-172.

190. Zielinski J J. Epidemiology and Medical-Social Problems of Epilepsy in Warsaw.

191. Wallace S.M., Verbeeck R.K. Plasma protein bilding о drugs in theerderly. //Clin. Pharmacokinet. 1987; 12:47-72.

192. Walsh JM, Brenner RP. Periodic lateralized epileptiform discharges—long-term outcome in adults. Epilepsia 1987;28:533-536.

193. Warsaw: Psychoneurological Institute; 1974:

194. Wagner AL. A clinical and epidemiological study of adult patients with epilepsy. Acta Neurol Scand 1983;(Suppl 94):63-72.

195. Walker M.C., Sander J.W. The impact of new antiepileptic drugs on the prognosis of epilepsy. // Neurology 1996; 46:912-914.

196. Wilder B.J. Antiepileptic drugs current use. // Can.J.Neurolog. Sci. 1996: 2:18-23.

197. Wilkinson GR, Guengerich FP, Branch RA. Genetic polymorphism of S-mephenytoin hydroxylation. Pharmacol Ther 1989;43:53-76.

198. Wilkinson GR, Shand DG. A physiological approach to hepatic , drug clearance. Clin Pharmacol Ther 1975;18:377-390 ^

199. Williamson PD, Weiser HG, Delgado-Escueta AV. Clinical characteristics of partial seizures. In: Engel JE, ed. Surgical Treatment of the Epilepsies. New York: Raven Press, 1987;101.

200. Willmore LJ., Dulac O. Use of antieplepric drugs in children and the erderly. In: Levy RH (ed). Antiepileptic drugs. New York:Raven Press; 1995:321-242.

201. White P.T., Bailey F.F., Bickford R.C. Epileptic disordes in the aged. // Neurology 1953; 3:374-678.

202. Wolf P. Epileptic Seizures and Syndromes. London: John Libbey, 1994;3-7.