Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Эпилепсия у больных пожилого возраста (клинико-нейрофизиологическое и фармакокинетическое исследование)

На правах рукописи

Меликян Элина Герасимовна

ЭПИЛЕПСИЯ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА (КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.13 - нервные болезни 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2004

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета. Заведующий кафедрой - академик РАМН, профессор Е.И. Гусев

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор А.Б. Гехт Член-корреспондент РАМН, профессор Ю.Б. Белоусов

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор C.B. Котов Член-корреспондент РАМН, профессор H.JI. Шимановский

Ведущее учреждение:

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится «.....».........2004 г.

в 14 час. на заседании диссертационного совета (Д.208.072.01) в Российском государственном медицинском университете по адресу: 117 997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ Автореферат разослан «......»......2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор П.Х. Джанашия

l&0G>-4 ЪЪЪК

игс&п

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. У больных пожилого возраста эпилепсия является третьей по частоте неврологической проблемой после цереброваскулярных заболеваний и деменции (Tallis R. et al., 1991). Это связано не только с увеличением продолжительности жизни в развитых странах и улучшением диагностики, но и с ростом заболеваемости эпилепсией у лиц старших возрастных групп. Примерно одна треть случаев эпилепсии возникает в возрасте старше 60 лет (Jallon Р., 1995; Forsgren L. et al., 1996; Hauser W.A., 1991; 1995; Rowan A.J., Ramsay R.E., 1997; и др.). Учитывая данные эпидемиологических исследований в развитых странах, увеличение продолжительности трудоспособного периода жизни, эпилепсия у больных пожилого возраста представляет собой важную медико-социальную проблему современного общества, требующую детального изучения (Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1994; Гехт А.Б. и соавг, 2000; Карлов В.А., 1994; Лебедева A.B., 1998; Granger N. et al., 2002; Hauser W.A. et al., 1993; Kraemer G., 2001; Leppick I.E., 2001; Stephen L.J., Brodie M.J., 2000; Tallis R., 2002; и другие).

Большинство авторов, отмечая позитивные сдвиги в отношении понимания эпилепсии у пожилых, подчеркивают, что заболевание все еще остается «белой страницей» (Hetzel W., 1997; Kraemer G., 2001; Rowan A J., Ramsay R.E., 1997; и другие). Во многом это связано с тем, что соматические и неврологические заболевания у пожилых нередко протекают атипично, что приводит к сложностям диагностики и лечения больных данной категории (Яхно H.H., 1995; 2001). Диагностика эпилепсии позднего возраста нередко осуществляется спустя несколько лет после первых эпизодов заболевания (Бурд Г.С. и соавт., 1998). У больных пожилого возраста остаются недостаточно изученными катамнез (Peinmann А., Stefan Н., 1998), клинические и нейрофизиологические проявления эпилепсии (Rowan A.J., Ramsay R.E., 1997), возрастная трансформация клинических проявлений эпилептических синдромов и вопросы противоэпилептического лечения (Hyoshi Т., Yagi К., 2000; Rowan A J., Ramsay R.E., 1997; Sirven J.I., 1998). Знание фармакокинетики противоэпилептических препаратов у пожилых является крайне важным для обеспечения безопасности и эффективности лечения

эпилепсии у этой категории больных, в особенности с учетом прогноза, что все большее число пациентов пожилого возраста будут принимать антиконвульсанты (Bernus I. et al, 1997; King-Stephens D., 1999; Leppik I.E, 2001; Tallis R. et al, 2002).

На здоровых добровольцах пожилого возраста было показано, что старение может влиять на всасывание, распределение, метаболизм и выведение противо-эпилептических препаратов (Graves N.M. et al., 1998; Woodhouse K.W., Wynne H.A., 1988; Yukawa E., Aoyama Т., 1996). В то же время фармакокинетические данные о наиболее часто назначаемых пожилым больным антиконвульсантах, к которым относится карбамазепин, крайне скудны и зачастую противоречивы (Battino D. et al., 2003; Koyama H. et al., 1999; Woodhouse K.W., 1994). В связи с этим лечение эпилепсии у пациентов пожилого возраста основывается на результатах фармако-кинетических исследований, включавших относительно молодых пациентов (Cameron Н., Macphee G., 1995; Lackner Е.Т., 1998), а сведения по фармакокине-тике пролонгированной формы карбамазепина и вовсе отсутствуют. Вопросы индивидуального дозирования и прогнозирования концентрации карбамазепина у больных пожилого возраста с использованием методов популяционного математического моделирования в литературе не освещены, а имеющиеся работы посвящены более молодому контингенту (Гусев Е.И. и соавт., 1999; Андреева О.В., 2001; Соколов А.В., 2002; Bondareva I.B., 2001; Li В.-М. et al., 2002; Yukawa E., Aoyama Т., 1996; и др.).

Вышеизложенное обусловило актуальность клинического исследования эпилепсии у больных пожилого возраста и определило цель настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучение клинико-нейрофизиологических, фармакотерапевтических аспектов эпилепсии и особенностей фармакокинетики карбамазепина у больных пожилого возраста.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Уточнить этиологические факторы и определить клинико-нейрофизио-логические особенности течения эпилепсии у больных пожилого возраста.

2. Изучить эффективность и безопасность противоэпилептической терапии у больных пожилого возраста.

3, Исследовать особенности фармакокинетики карбамазепина у больных пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами на основе популяцион-ного моделирования.

4, Определить возможность индивидуального дозирования карбамазепина у больных пожилого возраста на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга с использованием популяционных фармакокинетических моделей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Уточнены этиологические факторы и выявлены клинико-нейрофизио-логические особенности эпилепсии у больных пожилого возраста в сравнении с больными молодого возраста. Получены дополнительные данные о распространенности эпилептических нарушений у пожилых больных.

Выявлены возрастные особенности развития эпилепсии у пациентов пожилого возраста. Проведен анализ эффективности противоэпилептической терапии у пожилых больных эпилепсией.

Впервые на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга показаны статистически достоверные различия фармакокинетики карбамазепина у пациентов пожилого и молодого возраста. Впервые исследована фармакокинетика пролонгированной формы карбамазепина у больных пожилого возраста.

Впервые на основании полученных данных у больных эпилепсией пожилого возраста проведено популяционное математическое моделирование с расчетом популяционной математической модели, индивидуальным дозированием и прогнозированием изменений концентрации карбамазепина при изменении режимов дозирования.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выявленные клинические и нейрофизиологические особенности эпилепсии у пациентов пожилого возраста и возможные варианты трансформации клинических проявлений приступов у них расширяют современные представ-

ления об особенностях клинических проявлений эпилепсии и способствуют улучшению диагностики заболевания у этой возрастной категории больных.

Полученные результаты по оптимизации лечения у больных эпилепсией пожилого возраста, основанные на клинических особенностях эпилепсии и особенностях фармакокинетики карбамазепина, позволяют адекватно корригировать лечение, сокращать сроки подбора терапии и затраты на лечение заболевания у пожилых больных. Использование в неврологической практике полученных фармакокинетических параметров позволяет индивидуализировать дозирование карбамазепина, снизить частоту и тяжесть побочных эффектов. Применение методов популяционного моделирования повышает безопасность и эффективность терапии эпилепсии в этой категории больных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Установлено, что в структуре эпилепсии больных пожилого возраста парциальные симптоматические формы составили 90%. Основным этиологическим фактором эпилепсии у этих больных являлись сосудистые заболевания головного мозга (48%). Постинсультная эпилепсия составила 39%. В 60% случаев заболевание регистрировалось в возрасте 50-69 лет.

2. Выявлено преобладание сложных парциальных приступов без вторичной генерализации у больных эпилепсией пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, страдавших эпилепсией с детского или молодого возраста, отмечено учащение или возрастная трансформация клинических проявлений приступов у 27,6%, урежение - у 34,5%, отсутствие изменений в частоте или клинических проявлениях приступов - у 37,9% больных.

3. Определены нейрофизиологические особенности у больных эпилепсией пожилого возраста. У 30,3% больных выявлено отсутствие пароксиз-мальной и условно-пароксизмальной активности на ЭЭГ с преобладаним редкой эпилептической активности, преимущественно в лобных отделах.

4. Выявлен ряд особенностей фармакокинетики карбамазепина у пожилых, подтверждающих эмпирические выводы о необходимости применения в

среднем меньших доз в этой возрастной группе больных во избежание повышения концентрации препарата в крови с соответствующими токсическими эффектами.

5. Мониторинг клинических проявлений, оценка индивидуальных значений фармакокинетических параметров у пациентов пожилого возраста позволяют индивидуализировать фармакотерапию эпилепсии и избежать побочных эффектов терапии.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского государственного медицинского университета, в неврологических отделениях 1 -ой Городской клинической больницы им. Н.И.Пирогова, Московском НИИ психиатрии МЗ РФ, используются при проведении лекций и практических занятий на циклах ФУВ кафедры фармакологии и клинической фармакологии, кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации представлены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета от 10.06.03. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1-ой и 2-ой Восточно-Европейских конференциях «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» (Гурзуф, 1999, 2001), IV и V Европейских эпилептологических конгрессах (Флоренция, 2001; Мадрид, 2002), VIII Всероссийском конгрессе неврологов (Казань, 2001), заседании Московского общества неврологов (20.02.02), VI и VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000,2002).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографического указателя, состоящего из 45 отечественных и 213 иностранных источников литературы. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами, 2 графиками и 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Общая характеристика больных и методов исследования.

Были исследованы 229 больных, у которых в анамнезе имелось 2 и более эпилептических непровоцированных приступа, что, согласно Международной классификации эпилепсий и эпилептических синдромов (ILAE, 1989) позволило диагностировать эпилепсию. Сроки наблюдения больных составили от 1 до 3 лет.

Основную группу составили 149 пожилых больных эпилепсией в возрасте от 55 до 83 лет (69 мужчин и 80 женщин). Средний возраст составил 65,7 лет, средний возраст начала заболевания - 54,8 лет (от 1 до 81 года). Длительность эпилепсии до 10 лет была у 102 больных, 11-20 лет - у 25 больных, 21-40 лет - у 13 больных, 4160 лет - у 8 пациентов.

В группу сравнения вошли 80 больных (31 мужчина и 49 женщин) эпилепсией в возрасте от 20 до 54 лет. Средний возраст составил 37,4 лет, средний возраст начала заболевания - 23,6 лет (от 1 до 42 лет).

В работе использованы следующие методы исследования.

Клинико-катамнестический метод. Исследование неврологического статуса проводилось по общепринятой схеме (Гусев Е.И. и др., 1988).

Проводились общий и биохимический анализы крови, ЭКГ, KT и МРТ. По показаниям исследовалась церебральная гемодинамика. Информация, полученная в результате сбора анамнеза, физикальных и неврологических исследований, параклинических методов исследования, использовалась для диагностики синдрома эпилепсии у больного. Для этого мы использовали классификации типов приступов, эпилепсий и эпилептических синдромов (Epilepsia, 1981; 22:

489-501; Epilepsia, 1989; 30: 389-399), с учетом требований к перечню диагностических мероприятий у больных эпилепсией (ILAE, 1997).

Подбор антиконвульсантов проводили согласно рекомендациям, разработанным Всемирной лигой по борьбе с эпилепсией (1997). Лечение начиналось с монотерапии, с суточной дозы, рассчитанной с учетом массы тела пациента, в дальнейшем доза антиконвульсанта постепенно повышалась. Замена антикон-вульсанта производилась, если контроль приступов был недостаточным, или отмечались побочные реакции. При сохранении приступов применялась комбинированная терапия.

Оценка эффективности лечения проводилась по контролю приступов, мониторингу побочных эффектов. В зависимости от клинического эффекта все больные были разделены на следующие группы: 1/ Больные с полным прекращением приступов. В эту группу включались пациенты, не имеющие приступов в течение как минимум одного года, независимо от того, принимали ли больные антиконвульсанты или нет. 2/ Больные с выраженным терапевтическим эффектом в виде снижения частоты приступов более, чем на 50%. 3/ Больные с уменьшением частоты приступов менее, чем на 50%. 4/ Больные без эффекта или с учащением приступов.

Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование проводилось на универсальном нейрофизиологическом компьютерном (безбумажном) электроэнцефалографе «МБН-нейрокартограф - 4» (Россия) по общепринятой методике с функциональными пробами. Регистрировались фоновая биоэлектрическая активность, использовались функциональные пробы, гипервентиляция, фото- и аудиостимуляция.

Исследование методами иейровизуализации. Компьютерная томография (КТ) была выполнена на томографах Somatom-S фирмы Siemens у 92 больных пожилого возраста и 52 больных в группе сравнения, магнитно-резонансная томография (МРТ) - у 51 больного пожилого возраста и 34 больных в группе сравнения.

Исследование церебральной гемодинамики было проведено 53 больным пожилого возраста по методике, разработанной на кафедре нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета (Гусев Е.И. 1988; Пышкина Л.И., 1992). Исследование включало ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) и транскраниальную допплерографию (ТКД), проведенные на приборе «Биомед-2» (фирмы «БИОСС», Россия). Кпинико-ангиологическая оценка степени стеноза проводилась с использованием критериев степени стенозирующего процесса магистральных артерий головы (Гусев Е.И. и соавт., 2000).

Уровень карбамазепина в плазме крови определялся с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), разработанного в лаборатории фармакокинетики кафедры фармакологии и клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета. У 71 больного, находившегося на монотерапии карбамазепином, в течение терапии один или несколько раз брались пары замеров уровней карбамазепина в крови (до и спустя 2-3 часа после приема очередной дозы препарата). В качестве детектора использовался переменно-волновой проточный спектрофотометр «Алтекс-Хитачи 15-40» (США) с объемом ячейки 8 мкл на длине волны 254 нм.

Для анализа данных фармакокинетики карбамазепина нами совместно с ведущим научным сотрудником НИИ физико-химической медицины МЗ РФ д. б. н. И.Б. Бондаревой использовался пакет прикладных программ USC*-РАСК, разработанный в лаборатории прикладной фармакокинетики университета Южной Калифорнии (Jelliffe R.W. et al., 1993).

Фармакокинетика карбамазепина описывалась линейной однокамерной моделью, в которой скорость абсорбции характеризовалась константой скорости абсорбции Kabs (the absorbtion rate constant), измеряемой в 1/ч, выведение (элиминация) препарата описывалась моноэкспоненциальной зависимостью с константой скорости элиминации Kel (the elimination rate constant), измеряемой также в 1/ч (соответственно период полувыведения ТЛ= 0,693/Kel). Поскольку в основном карбамазепин выводится в результате его биотрансформа-

ции и только менее 1-3% введенной дозы в неизмененном виде определяется в моче, константа скорости выведения почечным путем фиксировалась, а оценивалась константа скорости метаболизма Ki, 1/ч. Использовался также такой важный фармакокинетический параметр, как кажущийся объем распределения Vd (the apparent volume of distribution) карбамазепина, нормируемый на массу тела (в л/кг).

Индивидуализация дозирования проводилась на основе популяционного моделирования (Jelliffe R.W. et al., 1991, 1996). Пакет прикладных программ USC*PACK позволил объединить все данные терапевтического лекарственного мониторинга изучаемых популяций (пожилых пациентов в возрасте 55-83 лет и больных в группе сравнения в возрасте 25-54 лет) для построения совместной плотности распределения фармакокинетических параметров модели и оценки средних популяционных статистических характеристик этих параметров.

Статистический анализ полученных исходных данных и сравнения между пациентами двух возрастных групп проводился на стандартном IBM-совместимом компьютере с обработкой материала по группам с помощью статистической программы «Excel 97» и «Statistica 5.0». Статистическое сравнение средних значений в группах осуществлялось с помощью критерия Стьюдента. Уровень значимости был установлен как 5%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Этиология эпилепсии у больных пожилого возраста.

На возрастной интервал от 50 до 69 лет приходилось более половины (60,4%) всех случаев развития эпилептических приступов у пожилых больных. Эпилепсии у больных пожилого возраста вызывались цереброваскуляр-ными причинами - у 72 (48,3%) больных, ЧМТ являлись причиной эпилепсии у 12,1% больных пожилого возраста, оперированные опухоли головного мозга - у 4,7%, алкоголизм - у 3,4%. Наиболее частой причиной сосудистой эпилепсии у пожилых больных являлся инсульт - у 58 (38,9%) больных: у 55 больных эпилепсия развилась после ишемического и у 3 больных - после ге-

моррагического инсульта. У 10 (17,2%) больных пожилого возраста с постинсультной эпилепсией эпилептические приступы начались до развития инсульта, у 7 (12,1%) больных пожилого возраста эпилептические приступы явились одним из первых проявлений ишемического инсульта или развились в первые семь суток после развития мозговой катастрофы, что позволило отнести их к ранним приступам, у 41 (70,7%) больного эпилептические приступы впервые возникли в различные сроки в восстановительном периоде ишемического инсульта. Болезнь Альцгеймера имела место у 3 (2%) пациентов. Причина эпилепсии не была выявлена у 34 (22,8%) больных пожилого возраста и у 39 (48,8%) больных в группе сравнения.

Клинико-нейрофизиологическая характеристика эпилепсий у пациентов пожилого возраста. В структуре эпилепсий парциальные симптоматические формы составили 89,3%, парциальные криптогенные - 8,1%, генерализованные идиопатические - 2,7%. Основным клиническим проявлением симптоматических парциальных эпилепсий у больных пожилого возраста являлись простые парциальные (30 больных - 20,1%) и сложные парциальные приступы (82 больных - 55%) без вторичной генерализации. Вторично-генерализованные приступы наблюдались у 78 (52,3%) пожилых больных.

В группе больных пожилого возраста относительно чаще наблюдались различные психические симптомы (11,4%) - в сравнении с 6,3% у пациентов молодого возраста, а в группе молодых больных чаще автоматизмы - 43,8% в сравнении с 14,8% у пожилых (р<0,001). Сенсорные и моторные симптомы имели место у 24,2% пожилых больных.

Для изучения трансформации клинических проявлений приступов нами была выделена группа пожилых больных эпилепсией, у которых эпилепсия манифестировала в детском и молодом возрасте (мужчин -11, женщин - 18). Детальный анализ приступов в этой группе пожилых больных эпилепсией показал следующую динамику эпилептических приступов.

У 10 (34,5%) больных в пожилом и старческом возрасте отмечалось уменьшение частоты эпилептических приступов. У этих же больных присту-

пы становились короче и менее выраженными, с укорочением периодов отсутствия сознания и развитием только легкой оглушенности.

У 8 (27,6%) больных в пожилом и старческом возрасте имело место увеличение частоты эпилептических приступов, причем в основном сложных парциальных с автоматизмами без вторичной генерализации, только у 1 больного наблюдалось учащение генерализованных приступов с удлинением тонической фазы и у 1 больного - учащение сложных парциальных приступов с вторичной генерализацией.

У 11 (37,9%) пациентов пожилого возраста, болевших эпилепсией с детского или юношеского возраста, частота приступов не менялась, однако у ряда больных наблюдалась трансформация клинических проявлений приступов. Так, у 5 (17,2%) больных исчезли генерализованные приступы, но появились простые парциальные приступы с нарушением психических функций (3 больных), зрительные галлюцинаторные приступы (2 больных), которые ранее не наблюдались. У 4 (13,8%) больных появились новые сложные парциальные приступы, которые проявлялись автоматизмами жестов (1 больной) и амбулаторными автоматизмами (3 больных).

По данным ЭЭГ в межприступном периоде, пароксизмальная и услов-но-пароксизмальная активность была выявлена у 85 (69,7%) больных пожилого возраста и у 59 (85,6%) больных в группе сравнения. Причем у пожилых больных указанная активность наиболее часто имела лобную локализацию - у 35 (41,2%) больных, реже височную - у 19 (22,4%) больных. В группе сравнения такого рода активность чаще всего наблюдалась в височных - у 32 (54,2%) больных, и достоверно реже в лобных отделах - у 9 (15,3%) больных.

Для анализа степени выраженности эпилептической активности в группе пожилых пациентов и группе сравнения нами была использована классификация т.НидЬев, М.Ъ^ЫсНа (1999). Эпилептическая активность подразделялась на: 1) редкую (<4 пароксизмов в течение 20-минутной записи); 2) единичную (4-6 в течение записи); 3) стандартную (7-12 в течение записи); 4) частую (>12 в течение 20-минутной записи, но <1 в 10 сек); 5) очень частую (>1 в 10

и

сек). У больных эпилепсией пожилого возраста чаще наблюдались случаи единичной эпилептической активности (у 18,8%), чем в группе сравнения (6,8%), в группе больных эпилепсией молодого возраста преобладала частая эпилептическая активность (55,9%) в сравнении с пожилыми (28,2%).

По данным КТ и МРТ, патологические изменения в веществе головного мозга и ликворопроводящих путях были выявлены у 80 (86,9%) пациентов пожилого возраста и 27 (51,9%) пациентов в группе сравнения. Изолированное очаговое поражение имело место у 8,7% обследованных больных пожилого возраста и у 59,3% пациентов в группе сравнения, а сочетание очагового и диффузного поражения головного мозга - у 57,5% пожилых больных и 14,8% больных в группе сравнения. Очаги корковой локализации были выявлены у 36 (67,9%>) пожилых больных и 9 (45,0%) больных в группе сравнения, подкорковой локализации - у 11 (20,8%) и 9 (45%) больных соответственно, корково-подкорковой локализации - в 6 (11,3%) и 2 (10,0%) случаях соответственно. Обращали на себя внимание большая частота множественных церебральных очагов в группе пожилых - у 17 (32,1%) больных в сравнении с 1 (5,0%) больным эпилепсией молодого возраста, а также очаговые поражения в височной доле, преобладающие в группе сравнения (у 17,0% больных пожилого возраста и у 45,0% больных молодого возраста). Отсутствие патологических изменений имело место у 12 (13,1%) обследованных пожилых больных эпилепсией и у 23 (48,1%) больных группы сравнения.

По данным УЗДГ и ТКД, стеноз мозговых сосудов стеноз менее 50% имел место у 10 (18,9%) больных эпилепсией пожилого возраста, стеноз от 50 до 75% - у 19 (35,8%) и стеноз более 75% - у 7 (13,2%) больных. Стеноз не был выявлен у 17 (32,1%) обследованных пожилых больных. У 44,4% больных с простыми парциальными приступами был выявлен стеноз менее 50% на стороне ишемического очага. У 60% больных со сложно-парциальными приступами без вторичной генерализации имел место стеноз >50%. У 3 больных со сложно-парциальными приступами было выявлено сочетанное поражение обеих позвоночных артерий, у одного из них стеноз одной из позвоночных арте-

рий до 90%, другой - около 30%, у 2 больных - сочетанное поражение одной внутренней сонной артерии и одной позвоночной артерии с другой стороны.

Изучение популяционной и индивидуальной фармакокинетики карбама-зепина при монотерапии было проведено у 71 больного эпилепсией: 43 больных пожилого возраста (37 принимали обычную форму карбамазепина и 6 -ретардную) и 28 больных молодого возраста (все пациенты принимали обычную форму карбамазепина). Уровни карбамазепина в плазме определялись по стратегии «максимум-минимум» или «пик-спад» (peak-trough), т.е. с определением двух значений концентраций: 1/ непосредственно перед очередным приемом карбамазепина, и 2/ в момент предполагаемого максимума концентрации карбамазепина в крови. У 3-х пожилых и 1 молодого пациента процедура терапевтического лекарственного мониторинга проводилась дважды. Все пациенты постоянно получали карбамазепин в виде монотерапии и, в терминах фармакокинетики, находились в стационарном состоянии.

Средние суточные дозы карбамазепина составили 5,97±1,92 мг/кг/сут в группе больных пожилого возраста и 8,78±4,86 мг/кг/сут в группе сравнения.

Нами были выявлены значительные различия в создаваемом уровне концентрации карбамазепина в крови при приеме одной и той же дозы препарата у разных пациентов (межиндивидуальная вариация составила 60-80%). В группе больных пожилого возраста нами была выявлена очень слабая корреляционная зависимость между суточной дозой карбамазепина, получаемой конкретным больным, и соответствующим уровнем препарата в крови (г=0,21; р=0,25). Такая же слабая корреляция была обнаружена и в группе молодых больных (r=0,1; р=0,56). Полученная нами низкая корреляционная зависимость свидетельствует о значительной межиндивидуальной вариабельности. Детальное изучение показателей эффекта терапии (контроль приступов, побочные реакции) в группе пожилых пациентов не выявило выраженной связи между этими показателями и достижением в крови пациента концентрации карбамазепина средних терапевтических значений. Это может объясняться значитель-

ной фармакодинамической вариабельностью реакций пациентов на проводимую терапию. Так, у 9 (20,9%) больных пожилого возраста уровень концентрации карбамазепина был ниже и у 1 (2,3%) больного выше общепринятых средних терапевтических рамок (4-12 мг/л). У 4 (9,3%) пожилых больных, находившихся на монотерапии карбамазепина, побочные реакции возникали даже при концентрации в крови в пределах общепринятых терапевтических границ: 4-12 мг/л. Полное прекращение или уменьшение частоты приступов были отмечены у 4 больных пожилого возраста, у которых уровень концентрации в крови был ниже средних терапевтических границ. »

Учитывая значительную межиндивидуальную вариабельность, использование популяционных средних значений параметров без оценки индивидуальных фармакокинетических характеристик не дает возможность оптимально подобрать режим дозирования пациенту. Поэтому для оценки индивидуальных значений фармакокинетических параметров нами использовалась популяционная модель, рассчитанная программой иБС^РАСК по данным терапевтического лекарственного мониторинга у пожилых больных на основе байесовского подхода. Полученные значения фармакокинетических параметров сравнивались с результатами популяционного моделирования, полученными Бондаревой И.Б. с соавт. (2001) с помощью той же программы ШС*РАСК по данным терапевтического лекарственного мониторинга карбамазепина в крови, измеренным в той же лаборатории кафедры клинической фармакологии РГМУ у 99 относительно молодых пациентов (возраст от 15 до 51 года, средний возраст 27,4 ± 11,9 лет).

В таб. 1 представлены средние значения фармакокинетических параметров для двух групп пациентов, оцененные на основе популяционного , моделирования с помощью программы ШС*РАСК.

Анализ полученных данных выявил основные фармакокинетические особенности карбамазепина у больных пожилого возраста в сравнении с относительно молодыми пациентами, причем различия между двумя группами были статистически достоверными:

1/ Среднее отношение уровня КБЗ в крови к получаемой суточной дозе препарата было выше, чем в популяции молодых пациентов (р<0,01).

2/ Рассчитанный средний показатель КБЗ (CL/F) был почти вдвое меньше, чем в популяции молодых пациентов (р<0,001).

3/ Константа скорости метаболизма КБЗ (Ki=0,038±0,024) была практически в два раза меньше, чем в контрольной группе (р<0,001).

4/ Кажущийся объем распределения КБЗ у больных пожилого возраста (Vd=0,74±0,42) был также меньше, чем в группе молодых (р<0,05).

Таблица 1. Средние значения фармакокинетических параметров, оцененные на основе популяционного моделирования с помощью программы USC*PACK для сравниваемых групп пациентов на монотерапии карбамазепи-ном (среднее ± стандартное отклонение).

ПАРАМЕТРЫ Пожилые пациенты (п=37) Молодые пациенты (п= 99) (Bondareva I., 2001)

Средний возраст, лет 62,3 ±7,23 27,4 ±11,9

Средние дозы карбамазепина, мг/кг/сутки 5,97 ±1,92 9,2 ± 5,0

Уровень карбамазепина/ суточная доза 1,38 ± 0,87* 0,83 ± 0,92

Kabs, 1/ч 0,61 ± 0,5 0,67 ± 0,59

CL/F, мл/кг/ч 47,4 ± 35,9** 85,6 ±46,6

Ki, 1/ч 0,038 ± 0,024** 0,07 ± 0,068

Vd, л/кг 0,74 ± 0,42*** 0,94 ± 0,4

* р<0,01; ** р<0,001; *** р<0,05.

Примечание: Kabs - константа скорости абсорбции, CL/F - индивидуальный показатель клиренса карбамазепина, Ki - константа скорости метаболизма, Vd - кажущийся объем распределения.

Таким образом, нами впервые показано значительное изменение фарма-кокинетики карбамазепина в пожилом возрасте. Учитывая, что карбамазепин метаболизируется главным образом системой ферментов CYP3A4, выявленное у пожилых больных снижение показателя CL/F может быть связано как с уменьшением объема печени, так и снижением печеночной CYP3A4. Пожилой возраст связан также со снижением связывания карбамазепина белками плазмы.

Использование пакета USC*PACK позволило анализировать как степень однородности изучаемой популяции с точки распределения фармакоки-нетических параметров, так и выделить подгруппы пациентов с отличающимися значениями параметров.

Детальный анализ полученных фармакокинетических параметров позволил разделить 37 больных пожилого возраста, получавших постоянно монотерапию карбамазепином, на две субпопуляции - с быстрым и медленным метаболизмом карбамазепина. У 26 пациентов пожилого возраста индивидуальные показатели скорости метаболизма карбамазепина и/или кажущегося объема его распределения были снижены по сравнению с соответствующими популяционными значениями, полученными в группе молодых пациентов (Bondareva I., 2001). Так, индивидуальные показатели клиренса карбамазепина (CL/F) у 19 пациентов составили от 13 до 32 мл/кг/ч (субпопуляция пациентов с медленным метаболизмом карбамазепина, т. н. медленные «метаболайзеры»). У 7 пожилых пациентов были снижены только индивидуальные показатели константы скорости метаболизма карбамазепина, в то время, как их индивидуальные значения клиренса карбамазепина были в пределах 41-43 мл/кг/ч. У 9 больных пожилого возраста индивидуальные фармакокинетические параметры были близки к популяционным значениям у молодых пациентов и только у 2 пожилых больных показатели клиренса были выше, чем средние по популяции у молодых - 161 мл/кг/ч (субпопуляция пожилых пациентов с быстрым метаболизмом карбамазепина, т. н. быстрые «метаболайзеры»).

Нами были получены также данные по фармакокинетическим характеристикам карбамазепина пролонгированного действия у больных пожи-

лого возраста. Хотя количество больных не было достаточным для статистического анализа результатов, полученные данные также показали значительную межиндивидуальную вариабельность значений константы скорости метаболизма у пожилых больных. Так, у 1 больного значение константы скорости метаболизма было практически в 6 раз меньше, чем соответствующее среднее популяционное значение, характерное для больных эпилепсией молодого возраста. У 2 больных показатели оказались выше в 1,2-1,3 раза, чем уже упомянутые среднепопуляционные показатели у молодых пациентов. Константы скорости всасывания пролонгированной формы карбамазепина у всех пожилых больных были близки к средним значениям по популяции (КаЬБ= 0,22+0,11). У 3 больных пожилого возраста индивидуальные значения кажущегося обьема распределения были близки к соответствующим средним значениям (Уд=0,91±0,56). В то же время у 1 пожилого больного объем распределения составил примерно половину среднепопуляционного значения этого показателя у больных молодого возраста. Остальные индивидуальные фарма-кокинетические параметры были близки к средним показателям, полученным ранее у пациентов молодого возраста при лечении карбамазепином контролированной формой высвобождения.

Полученные средние значения и дисперсии фармакокинетических параметров пожилых больных были использованы нами в качестве популяцион-ной модели для программы 1)8С*РАСК Визуальная оценка изменений уровня карбамазепина в плазме при выбранном режиме дозирования позволяла сопоставить их с клиническим ответом конкретного больного на проводимую терапию и подбирать индивидуальный режим дозирования.

Как показал анализ лечения в анамнезе, из 149 больных эпилепсией пожилого возраста 55 (36,9%) больных ранее не получали противоэпилептиче-скую терапию. Из 55 пациентов пожилого возраста, которые пришли к нам без лечения, у 27 больных диагноз эпилепсии был впервые установлен нами. Таким образом, 28 (18,8%) больных с установленным ранее диагнозом противоэпи-

лептической терапии не получали Из 94 больных, получавших ранее лечение, 50 (33,6%) больных получали монотерапию и 44 (29,5%) больных - политерапию, при этом 29 (19,5%) больных принимали два, 10 {6,1%) пациентов -три, 4 (2,1%) больных - четыре, и 1 (0,7%) больной - 5 антиконвульсантов. Из 50 больных пожилого возраста лишь 23 (46%) пациента находились на монотерапии карбамазепином, причем в адекватной дозе и при оптимальной схеме дозирования. У 13 (18,7%) пациентов в качестве стартовой противосудорож-ной терапии применялись препараты второй и третьей очереди выбора. По данным анамнеза, ни у одного больного пожилого возраста не использовались в качестве монотерапии вальпроаты и формы контролированного высвобождения карбамазепина, а также не проводилось фармакокинетического исследования. В анамнезе побочные реакции при лечении антиконвульсантами отмечались у 11 из 94 (11,7%) пациентов пожилого возраста.

55 больным пожилого возраста, которые ранее не получали противоэпи-лептической терапии или которым терапия была отменена, нами были назначены антиконвульсанты. В качестве первой терапии у всех больных применялась монотерапия.

У 61 пациента (что составило 40,9% от общего числа пожилых больных) была проведена коррекция терапии, которая включала: изменение характера монотерапии (с назначением препарата первого выбора - карбамазепина или вальпроата) - 7 (4,7%) больных; изменение формы выпуска препарата (переход на ретардированную форму карбамазепина) - 8 (5,4%) больных; переход на адекватную схему дозирования с повышением дозы антиконвульсантов - 29 (19,5%) больных; переход от политерапии к монотерапии - 6 (4,03%) больных; применение рациональной политерапии с добавлением новых противоэпилеп-тических препаратов - 11 (7,4%) больных. У 23 больных была продолжена терапия, которую они получали ранее. Этих пациентов устраивал эффект от полученной терапии, хотя это и не была ремиссия, т. к. они опасались возникновения побочных эффектов при увеличении доз принимаемых противо-эпилептических препаратов или при добавлении других антиконвульсантов,

причем только у 6 (4,3%) больных действительно были побочные эффекты на фоне приема противоэпилептических препаратов.

Средняя длительность оптимизированной терапии составила 1,13±0,65 лет. Ее результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты оптимизированной терапии в труппе больных пожилого и молодого возраста.

Динамика приступов Пожилые (п=149) Молодые (п= 80)

Полное прекращение или значительное уменьшение частоты приступов 105 (70,5%) 54 (67,5%)

Уменьшение частоты приступов на <50% 18(12,1%) 14(17,5%)

Без динамики 26(17,4%) 12(15,0%)

Таким образом, в результате проведения вышеуказанной коррекции про-тивоэпилептической терапии у пациентов пожилого возраста удалось достичь в течение наблюдаемого периода времени (1-3 лет) прекращения или значительного снижения частоты приступов у 105 (70,5%) больных пожилого возраста. Необходимо учесть, что у пожилых больных преобладала симптоматическая локально-обусловленная парциальная эпилепсия и сложно-парциальные приступы, представляющие наибольшие трудности для курации, и при которых в целом по популяции прогноз относительно менее благоприятен.

ВЫВОДЫ

1. В структуре эпилепсий у пожилых пациентов парциальные симптоматические формы составили 89,3%, парциальные криптогенные - 8,1% и генерализованные идиопатические - 2,7%. Возможными этиологическими факторами эпилепсий у больных пожилого возраста являлись чаще всего сосудистые заболевания головного мозга (48,3%), ЧМТ (12,1%), оперированные опухоли головного мозга (4,7%) и алкоголизм (3,4%). Постинсультная эпилепсия составила 38,9%. Большинство случаев (70,7%) постинсультной эпилепсии развива-

лись в различные сроки восстановительного периода инсульта. На возрастной интервал от 50 до 60 лет приходилось более половины (60,4%) всех случаев развития эпилепсии у больных пожилого возраста.

2. Наиболее часто у больных пожилого возраста наблюдались сложные парциальные приступы без вторичной генерализации (у 55%). У пожилых больных, болевших эпилепсией с детского или молодого возраста, после 55 лет не было отмечено динамики частоты приступов у 37,9% больных, урежение приступов имело место у 34,5% больных, учащение или трансформация типов приступов - у 27,6% больных.

3. У больных эпилепсией пожилого возраста эпилептическая активность проявлялась достоверно реже, чем в группе больных относительно молодого возраста. По данным КТ и МРТ, у больных эпилепсией пожилого возраста преобладали диффузные изменения и корковые очаговые поражения с вовлечением нескольких долей, в то время как в группе сравнения преобладала подкорковая локализации очага и поражение височной доли. Степень стенозирующего процесса более выражена у больных пожилого возраста со сложными парциальными приступами без вторичной генерализации.

4. Выявлена значительная фармакокинетическая и фармакодинамическая вариабельность и статистически значимые фармакокинетические особенности карбамазепина у больных пожилого возраста - увеличение среднего отношения уровня карбамазепина в крови к получаемой суточной дозе, снижение индивидуального показателя клиренса карбамазепина, константы скорости элиминации и кажущегося объема распределения.

5. В результате выявленных фармакокинетических особенностей, в среднем, одинаковые в расчете на кг массы тела режимы дозирования (мг/кг/день) создают у больных пожилого возраста более высокие уровни карбамазепина в крови по сравнению с относительно молодыми пациентами. Необходимо применение в среднем меньших суточных доз карбамазепина у пожилых больных во избежание повышения концентрации препарата в крови с соответствующими токсическими эффектами.

6. Выявлено, что по данным анамнеза неадекватное и несоответствующее современной терапевтической концепции лечение эпилепсии проводилось у более, чем половины (56,4%) больных пожилого возраста, в т. ч. с использованием недостаточных доз и неадекватной формулы приема антиконвуль-сантов (24,9% больных), необоснованным назначением антиконвульсантов второй и третьей очереди выбора (8,7% больных), политерапии в качестве стартовой терапии (4,03% больных). 28 (18,8%) больных пожилого возраста с установленным ранее диагнозом противоэпилептической терапии не получали.

7. Тщательный мониторинг клинических проявлений у больных эпилепсией пожилого возраста, коррекция терапии с расчетом индивидуальных значений фармакокинетических параметров на основе популяционного моделирования позволили оптимизировать фармакотерапию с индивидуальным подбором схемы дозирования, улучшить контроль приступов с прекращением или значительным уменьшением частоты приступов в течение наблюдаемого периода времени (1-3 лет) у 70,5% пожилых больных, а также снизить частоту или избежать серьезных побочных эффектов терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты изучения семиологической и нозологической структуры эпилепсии у пациентов пожилого возраста могут служить ориентиром для определения потребности лечебно-профилактических учреждений в антиконвуль-сантах различных фармакологических групп.

2. Вследствие фармакокинетических особенностей карбамазепина, пожилые больные должны получать в среднем меньшую начальную дозу препарата, повышение дозы карбамазепина должно осуществляться осторожно, с учетом клинического ответа и под контролем терапевтического лекарственного мониторинга. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга целесообразно у больных труднокурабельной эпилепсией пожилого возраста, а также при наличии побочных эффектов от терапии карбамазепином и/или при заболеваниях печени, почек, сомнениях в регулярности приема антиконвульсанта.

3. Полученные с помощью программы USC*PACK усредненные фармако-кинетические параметры карбамазепина рекомендуется использовать в качестве популяционной модели больных пожилого возраста. Использование такой модели и программы USC*PACK позволяет подбирать оптимальный индивидуальный режим дозирования карбамазепина по данным мониторирования уровня препарата в крови без достижения стационарного состояния и без необходимости повторных взятий крови для определения концентрации карбамазепина.

4. Результаты проведенного нами исследования подтверждают целесообразность проведения у больных пожилого возраста монотерапии препаратами первой очереди выбора и комбинированного лечения двумя антиконвульсан-тами при резистентных формах эпилепсии с учетом фармакокинетических и фармакодинамических свойств с определением концентрации противоэпилеп-тических препаратов в крови.

5. Поскольку, по данным анамнеза у более чем половины больных пожилого возраста имело место неадекватное и несоответствующее современной терапевтической концепции противоэпилептическое лечение, необходимо проведение образовательных программ по эпилепсии, в том числе и фармакотерапии больных пожилого возраста.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Гехт А.Б., Лебедева A.B., Куркина И.В., Тлапшокова Л.Б., Доржиева Н.К, Меликян Э.Г., Кураш О.Я. Эпилепсия у больных ишемическим инсультом. //Труды Восточно-Европейской конференции: «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Гурзуф. 6-10 октября 1999 г., с. 89-92.

2. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Лебедева A.B., Меликян Э.Г., Кураш О.Я., Тлапшокова Л.Б., Шпак A.A., Ковалева И.Ю. Эпилепсия у больных инсультом. //Тезисы докладов VI Российского Национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. 10-14 апреля 2000 г., с. 104.

3. Гехт А.Б., Лебедева А.В., Дзугаева Ф.Ю., Митрохина Т.В., Ковалева И.Ю., Мильчакова Л.В., Меликян Э.Г., Кураш О .Я., Кудейкин А.В Клинико-нейрофизиологические и иммунобиохимические особенности больных с фармакорезистентными формами эпилепсии. //Труды II ВосточноЕвропейской конференции: «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Гурзуф. 6 июня 2000 г., с. 196-198.

4. Е. Gusev, A. Guekht, Е. Melikian, A. Lebedeva, A. Shpak, О. Kurash, F. Dsugaeva. Newly diagnosed epilepsy in the elderly: Etiology, prognosis, and treatment. //Epilepsia. Vol.41, suppl., 2000. - Abstracts from 4th European Congress on Epileptology. - Firenze, 7-12 Oktober, 2000, p. 126.

5. A.Guekht, E.Gusev, I.Kurkina, O.Lokshina, E.Melikian, A.Shpak, L.Milchakova. Epidemiology and quality of life of epilepsy patients in Moscow, Russia. //5th EFNS, Copenhagen, Oktober 16,2000, v. 7, suppl. 3, p. 13.

6. И.Б. Бондарева, Ю.Б. Белоусов, ЭТ. Меликян, И.Ю. Ковалева, А.Б. Гехт. Изучение с помощью популяционного моделирования факторов, влияющих на фармакокинетику антиконвульсантов. //VIII Всероссийский съезд неврологов, 21-24 мая 2001 г., Казань, с. 378-379.

7. А.Б. Гехт, А.В. Лебедева, О.Я. Кураш, А.А. Кабанов, П.Ю. Казаков, И.Ю.Ковалева, Э.Г. Меликян. Катамнез больных с эпилептическими припадками в остром и восстановительном периоде ишемического инсульта. //VIII Всероссийский съезд неврологов, 21-24 мая 2001 г., Казань, с. 381.

8. О .Я. Кураш, А.В. Лебедева, А.А. Кабанов, А.Ю. Казаков, Л.Б. Тлапшокова,

Э.Г. Меликян, А.Б. Гехт. Церебральная гемодинамика и данные нейро-имиджинга при «ранних» и «поздних» эпилептических припадках у больных ишемическим инсультом. //VIII Всероссийский съезд неврологов, 21-24 мая 2001 г., Казань, с. 397-398.

9. А.Б. Гехт, Э.Г. Меликян, Ф.К. Дзугаева, А.В. Лебедева, Е.И. Гусев. Фармакотерапия эпилепсии у больных пожилого возраста. //Журнал неврологии и психиатрии им. С С.Корсакова, том 101, 2001, №6, с. 45-53.

10. А.Б. Гехт, Е.И. Гусев, Ю.Б. Белоусов, О.Я. Кураш, Э.Г. Меликян, А.В.Лебедева, О.Б. Локшина, А.Б. Фейгина. Эпилепсия у пожилых больных и особенности ее лечения. //Фарматека, №1, 2002, с. 65-68.

11. Э.Г. Меликян, И.Б. Бондарева, А.Б. Гехт. К изучению фармакокинетики карбамазепина у больных эпилепсией пожилого возраста. //Тезисы докладов VTI Российского Национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 8-12 апреля 2002 г., с. 293.

1. К.Ю. Мухин, A.C. Петрухин, A.A. Алиханов, Э.Г. Меликян. Диагностика и лечение парциальных форм эпилепсии. //Москва, 2002, 56 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

KT компьютерная томография

MPT магнитная резонансная томография

УЗДГ ультразвуковая допплерография

ткд транскраниальная допплерография

чмт черепно-мозговая травма

ээг электроэнцефалография

CL/F клиренс/биодоступность

Kabs константа скорости абсорбции

Ki константа скорости метаболизма

Vd кажущийся объем распределения

USC* PACK пакет прикладных программ, разработанный в лаборатории

фармакокинетики Университета Южной Калифорнии.

Подписана в печать 12.04.04, формат 210 х 297

ООО «Федотов и Ко» Лицензия Прл №070143

Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Федотов и Ко», 119991, Москва Ленинский проспект б

РНБ Русский фонд

2006-4 3301

i

17 СЕ№

Актуальность проблемы.

Одной из демографических характеристик нашего времени является неуклонный рост числа людей пожилого и старческого возраста в общей структуре населения. Так, если в 1900 г. доля пожилых лиц старше 65 лет в мире составляла менее 1%, то в 1991 г. увеличилась до 6,2%, а к 2050 г. прогнозируется ее рост примерно до 20% населения (Olshansky S.J. et al., 1993).

В последние годы показано, что при стабильных показателях заболеваемости эпилепсией в целом по популяции, имеют место существенные различия динамики этих показателей в различных возрастных группах. Начиная с 60-х годов прошлого столетия частота случаев эпилепсии снизилась у детей и возросла среди пожилых больных (Hauser W.A., 1992; Jallon P., Loiseau P., 1995; Rowan A.J., Ramsay R.E., 1997; Tallis R. et al., 1991; и другие). Показано, что примерно одна треть случаев эпилепсии возникает в возрасте старше 60 лет, причем частота эпилепсии в возрасте 70 лет даже в 2-3 раза превышает частоту эпилепсии у детей (Hauser W.A., 1975, 1991).

Учитывая данные эпидемиологических исследований в развитых странах, увеличение продолжительности трудоспособного периода жизни, эпилепсия у больных пожилого возраста представляет собой важную медико-социальную проблему современного общества, требующую детального изучения (Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1994; Гехт А.Б. и соавт., 1998; 2000; Карлов В.А., 1990, 1994; Лебедева А.В., 1998; Прохорова Э.С., 1981, 1983; Буйков В.А., Перерва И.Г., 1999; Asconape J J. et al., 1991; Galimberti C.A. et al., 2002; Granger N. et al., 2002; Hauser W.A. et al., 1997; Kraemer G., 1999, 2001, 2003; Leppick I.E., 2001; Stephen L.J., Brodie M.J., 2000; Tallis R., 2002; Willmore J.L., 1998; и другие).

Большинство авторов, отмечая позитивные сдвиги в отношении понимания эпилепсии у больных пожилого возраста, подчеркивают, что заболевание все еще рассматривается как редкое и поэтому не столь важное для практического врача (Tallis R. et al., 2002; Peinemann A., Stefan H., 1998; Sirven J.I. et al., 1998; Stephen L.J., Brodie M.J., 2000). Эпилепсия у пожилых больных все еще остается «белой страницей» (Stolarek I.H. et al., 1995; Hetzel W., 1997; Kraemer G., 2001 и другие.). Во многом это связано с тем, что неврологические заболевания у пожилых нередко протекают атипично, что приводит к сложностям диагностики и лечения больных данной категории (Яхно Н.Н., 1995; 2001).

Диагностика эпилепсии позднего возраста нередко осуществляется спустя несколько лет после первых эпизодов заболевания (Бурд Г.С. и соавт., 1998). Как показало исследование Департамента по делам ветеранов № 364, у 20-30% пациентов старше 60 лет с повторяющимися сложными парциальными приступами диагноз эпилепсии не был поставлен в течение более, чем одного года после начала заболевания (Mattson R.H. et al., 1992).

Остаются недостаточно изученными катамнез (Peinemann A., Stefan Н., 1998), клинические и нейрофизиологические проявления эпилепсии у пожилых больных (Rowan A.J., Ramsay R.E., 1997), причем, как возникшей в пожилом возрасте, так и возрастная трансформация клинических проявлений эпилептических синдромов, что снижает возможности врача в диагностике, своевременном и адекватном лечении (Демиденко Т.Д., 1996; Hiyoshi Т., Yagi К., 2000; Rowan A.J., Ramsay R.E., 1997; Sirven J.I., 1998).

У пожилых вопрос об эпилептических приступах особенно важен, т. к. в этой возрастной группе возрастает риск ЧМТ, переломов (Mamoli В. et al., 1993; Tallis R. et al., 2002), вероятность которых усугубляется остеопорозом, причем эти осложнения особенно часты в первые 10 лет после постановки диагноза (Annegers J.F. et al., 1989). Важно отметить, что примерно у одной трети пожилых больных возникает эпилептический статус (Hauser W.A. et al., 1992). Причем смертность нелеченной эпилепсии у пациентов пожилого возраста значительно выше, чем в других возрастных группах (Luhdorf К. et al., 1987). Для больных пожилого возраста опасно не только само падение, но, учитывая, что многие больные живут одни, долгое пребывание без помощи на полу может вести к таким угрожающим жизни осложнениям, как гипотермия, воспаление легких, пролежни и т. п. В то же время вопросы прогноза эпилепсии у пожилых остаются мало изученными (Forsgren L. et al., 1996).

В многочисленной литературе подчеркивается необходимость исследований пожилых больных с эпилепсией, не только соматически здоровых, но и с соматической патологией (Schachter S.C. et al., 1998; Schachter S.C., 1999; Rowan A J., Ramsay R.E., 1997; Kraemer G., 2003; и другие).

Отмечено отсутствие консенсуса не только по диагностике, но и по лечению эпилепсии в геронтологической популяции (Sirven J.I., 1998). Учитывая, что безопасность применения препаратов является одной из важнейших областей изучения в фармакотерапии, в литературе отмечена все большая актуальность изучения фармакокинетики противоэпилептических препаратов в гериатрической популяции для обеспечения безопасности и эффективности лечения эпилепсии этой специальной категории больных, в особенности с учетом прогноза, что все большее число больных пожилого возраста будут принимать антиконвульсанты (Bernus I. et al., 1997; King-Stephens D., 1999; Kraemer G., 1999; Leppik I.E., 2001; Parker B.M. et al., 1995; Schachter S.C. et al., 1998, 1999; Tallis R. et al., 2002; Willmore J.L., 1998). В то же время, очень небольшое число работ посвящено изучению эффективности и безопасности применения антиконвульсантов у пациентов пожилого возраста (Cameron Н., Macphee G.J.А., 1995; Craig I., Tallis R., 1994; Lackner Т.Е. et al., 1998).

Хотя на здоровых добровольцах пожилого возраста было показано, что старение может влиять на всасывание, распределение, метаболизм и выведение противоэпилептических препаратов (Graves N.M. et al., 1998; Woodhouse K.W., Wynne H.A., 1988; Wynne H.A. et al., 1989; Yukawa E., Aoyama Т., 1996), фармакокинетические данные о наиболее часто назначаемых пожилым больным антиконвульсантах, к которым относится карбамазепин, крайне скудны и зачастую противоречивы (Battino D. et al., 2003; Koyama H. et al., 1999; O'Mahoney M.S. et al., 1987; Woodhouse K.W., 1994). В результате лечение эпилепсии у больных пожилого возраста основывается на данных фармако-кинетических исследований, включавших относительно молодых пациентов (Cameron Н., Macphee G., 1995; Lackner Т.Е., 1998).

Карбамазепин (КБЗ) в качестве препарата первой линии широко применяется для лечения парциальных и генерализованных тонико-клонических приступов (Beghi Е., Perucca Е., 1995; Steidele S. et al., 1997; Stolarek I.H. et al., 1995; Irshaid Y. et al., 2003) и часто назначается для лечения ряда других заболеваний, как например, биполярных расстройств, нейропатических болевых синдромов (Beghi Е., 2002; Lackner Е.Т. et al., 1998; Trimble M.R., 2002). Заболеваемость многими из этих заболеваний также растет в пожилом возрасте (Tallis R. et al., 1991). Несмотря на результаты ряда исследований, показавших, что новые антиконвульсанты имеют некоторые преимущества при лечении эпилепсии в пожилом возрасте (Brodie M.J. et al., 1999, 2000; Willmore L.J., 2000), считается, что в будущем все большее число больных будут принимать КБЗ (Battino D. et al., 2003; Schachter S.C et al., 1998).

Несмотря на широкое применение КБЗ у пожилых больных, в литературе практически отсутствуют исследования по изменениям фармакокине-тики этого препарата, применению и фармакокинетике пролонгированной формы КБЗ в геронтологической популяции.

Вопросы индивидуального дозирования и прогнозирования концентрации КБЗ у больных пожилого возраста с использованием методов популя-ционного математического моделирования в литературе практически не освещены, а имеющиеся работы посвящены более молодому контингенту (Гусев Е.И. и соавт., 1999; Андреева О.В., 2001; Соколов А.В., 2002; Bondareva I.B., 2001; Li В.-М. et al., 2002; Yukawa E., Aoyama Т., 1996; и др.).

Вышеизложенное обусловило актуальность клинического исследования эпилепсии у больных пожилого возраста и определило цель настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучение клинико-нейрофизиологических, фармакотерапевтических аспектов эпилепсии и особенностей фармакокине-тики карбамазепина у больных пожилого возраста.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Уточнить этиологические факторы и определить клинико-нейрофи-зиологические особенности течения эпилепсии у больных пожилого возраста.

2. Изучить эффективность и безопасность противоэпилептической терапии у больных пожилого возраста.

3. Исследовать особенности фармакокинетики карбамазепина у больных пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами на основе популяци-онного моделирования.

4. Определить возможность индивидуального дозирования карбамазепина у больных пожилого возраста на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга с использованием популяционных фармакокине-тических моделей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Уточнены этиологические факторы и выявлены клинико-нейрофизио-логические особенности эпилепсии у больных пожилого возраста в сравнении с больными молодого возраста. Получены дополнительные данные о распространенности эпилептических нарушений у пожилых больных.

Выявлены возрастные особенности развития эпилепсии у пациентов пожилого возраста. Проведен анализ эффективности противоэпилептической терапии у пожилых больных эпилепсией.

Впервые на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга показаны статистически достоверные различия фармакокинетики карбамазепина у пациентов пожилого и молодого возраста. Впервые исследована фармакокинетика пролонгированной формы карбамазепина у больных пожилого возраста.

Впервые на основании полученных данных у больных эпилепсией пожилого возраста проведено популяционное математическое моделирование с расчетом популяционной математической модели, индивидуальным дозированием и прогнозированием изменений концентрации карбамазепина при изменении режимов дозирования.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выявленные клинические и нейрофизиологические особенности эпилепсии у пациентов пожилого возраста и возможные варианты трансформации клинических проявлений приступов у них расширяют современные представления об особенностях клинических проявлений эпилепсии и способствуют улучшению диагностики заболевания у этой возрастной категории больных.

Полученные результаты по оптимизации лечения у больных эпилепсией пожилого возраста, основанные на клинических особенностях эпилепсии и особенностях фармакокинетики карбамазепина, позволяют адекватно корригировать лечение, сокращать сроки подбора терапии и затраты на лечение заболевания у пожилых больных.

Использование в неврологической практике полученных фармакокине-тических параметров позволяет индивидуализировать дозирование карбамазепина, снизить частоту и тяжесть побочных эффектов. Применение методов популяционного моделирования повышает безопасность и эффективность терапии эпилепсии в этой категории больных.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского государственного медицинского университета, в неврологических отделениях 1-ой Городской клинической больницы им. Н.И.Пирогова, Московском НИИ психиатрии МЗ РФ, используются при проведении лекций и практических занятий на циклах ФУВ кафедры фармакологии и клинической фармакологии, кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации представлены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета от 10.06.03. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1-ой и 2-ой Восточно-Европейских конференциях «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» (Гурзуф, 1999, 2001), IV и V Европейских эпилептологических конгрессах (Флоренция, 2001; Мадрид, 2002), VIII Всероссийском конгрессе неврологов (Казань, 2001), заседании Московского общества неврологов (20.02.02), VI и VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2002).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Установлено, что в структуре эпилепсий больных пожилого возраста парциальные симптоматические формы составили 90%. Основным этиологическим фактором эпилепсий у этих больных являлись сосудистые заболевания головного мозга (48%). Постинсультная эпилепсия составила 39%. В 60% случаев заболевание регистрировалось в возрасте 50-69 лет.

2. Выявлено преобладание сложных парциальных приступов без вторичной генерализации у больных эпилепсией пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, страдавших эпилепсией с детского или молодого возраста, отмечено учащение или возрастная трансформация клинических проявлений приступов у 27,6%, урежение - у 34,5%, отсутствие изменений в частоте или клинических проявлениях приступов - у 37,9%) больных.

3.Определены нейрофизиологические особенности у больных эпилепсией пожилого возраста. У 30,3% больных выявлено отсутствие пароксизмальной и условно-парокснзмальной активности на ЭЭГ с преобладаним редкой эпилептической активности, преимущественно в лобных отделах.

4. Выявлен ряд особенностей фармакокинетики карбамазепина у пожилых, подтверждающих эмпирические выводы о необходимости применения в среднем меньших доз в этой возрастной группе больных во избежание повышения концентрации препарата в крови с соответствующими токсическими эффектами.

5. Мониторинг клинических проявлений, оценка индивидуальных значений фармакокинетических параметров у пациентов пожилого возраста позволяют индивидуализировать фармакотерапию эпилепсии и избежать побочных эффектов терапии.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографического указателя, состоящего из 45 отечественных и 213 иностранных источников литературы. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами, 2 графиками и 6 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. В структуре эпилепсий у пожилых пациентов парциальные симптоматические формы составили 89,3%), парциальные криптогенные - 8,1%) и генерализованные идиопатические - 2,7%). Этиологическими факторами эпилепсий у больных пожилого возраста являлись чаще всего сосудистые заболевания головного мозга (48,3%), ЧМТ (12,1%), оперированные опухоли головного мозга (4,7%) и алкоголизм (3,4%). Постинсультная эпилепсия составила 38,9%. Большинство случаев (70,7%) постинсультной эпилепсии развивались в различные сроки восстановительного периода инсульта.

2. Наиболее часто у больных пожилого возраста наблюдались сложные парциальные приступы без вторичной генерализации (у 55%). У пожилых больных, болевших эпилепсией с детского или молодого возраста, после 55 лет не было отмечено динамики частоты приступов у 37,9% больных, уреже-ние приступов имело место у 34,5% больных, учащение или трансформация типов приступов - у 27,6% больных.

3. У больных эпилепсией пожилого возраста эпилептическая активность проявлялась достоверно реже, чем в группе больных относительно молодого возраста. По данным КТ и МРТ, у больных эпилепсией пожилого возраста преобладали диффузные изменения, гидроцефалия и корковые очаговые поражения с вовлечением нескольких долей, в то время как в группе сравнения преобладала подкорковая локализации очага и поражение височной доли. Степень стенозирующего процесса более выражена у больных пожилого возраста со сложными парциальными приступами без вторичной генерализации.

4. Выявлена значительная фармакокинетическая и фармакодинамичес-кая вариабельность и статистически значимые основные фармакокинети-ческие особенности карбамазепина (КБЗ) у больных пожилого возраста в сравнении с относительно молодыми пациентами:

1/ Среднее отношение уровня КБЗ в крови к получаемой суточной дозе препарата было статистически значимо выше, чем в популяции молодых пациентов (р<0,01).

2/ Рассчитанный средний показатель КБЗ (CL/F) был почти вдвое меньше, чем в популяции молодых пациентов (р<0,001).

3/ Константа скорости метаболизма КБЗ (Ki=0,038+0,024) была практически в два раза меньше, чем в контрольной группе, причем различия между двумя группами были статистически достоверными (р<0,001).

4/ Кажущийся объем распределения КБЗ у больных пожилого возраста (Vd=0,74±0,42) был также меньше, чем в группе молодых (Vd=0,94±0,4), причем различия между двумя группами оказались также статистически достоверными (р<0,05).

5. В результате выявленных ФК особенностей, в среднем, одинаковые в расчете на кг массы тела режимы дозирования (мг/кг/день) создают у больных пожилого возраста более высокие уровни КБЗ в крови по сравнению с относительно молодыми пациентами. Необходимо применение в среднем меньших суточных доз КБЗ у пожилых больных во избежание повышения концентрации препарата в крови с соответствующими токсическими эффектами.

6. Выявлено, что по данным анамнеза неадекватное и несоответствующее современной терапевтической концепции лечение эпилепсии проводилось у более, чем половины (56,4%) больных пожилого возраста, в т. ч. с использованием недостаточных доз и неадекватной формулы приема антиконвульсантов (24,9%) больных), необоснованным назначением антиконвульсантов второй и третьей очереди выбора (8,7% больных), политерапии в качестве стартовой терапии (4,03%) больных). 28 (18,8%) больных пожилого возраста с установленным ранее диагнозом противоэпилептической терапии не получали.

7. Тщательный мониторинг клинических проявлений у больных эпилепсией пожилого возраста, коррекция терапии с расчетом индивидуальных значений фармакокинетических параметров на основе популяционного моделирования позволили оптимизировать фармакотерапию с индивидуальным подбором схемы дозирования, улучшить контроль приступов с прекращением или значительным уменьшением частоты приступов в течение наблюдаемого периода времени (1-3 лет) у 70,5% пожилых больных, а также снизить частоту или избежать серьезных побочных эффектов терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты изучения семиологической и нозологической структуры эпилепсии у пациентов пожилого возраста могут служить ориентиром для определения потребности лечебно-профилактических учреждений в анти-конвульсантах различных фармакологических групп.

2. Вследствие фармакокинетических особенностей КБЗ, пожилые больные должны получать в среднем меньшую начальную дозу препарата, повышение дозы КБЗ должно осуществляться осторожно, с учетом клинического ответа и под контролем терапевтического лекарственного мониторинга. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга целесообразно у больных труднокурабельной эпилепсией пожилого возраста, а также при наличии побочных эффектов от терапии КБЗ и/или при заболеваниях печени, почек, сомнениях в регулярности приема АЭП.

3. Полученные с помощью программы USC*PACK усредненные ФК параметры КБЗ рекомендуется использовать в качестве популяционной модели больных пожилого возраста. Применение такой модели и программы USC*PACK позволяет подбирать оптимальный индивидуальный режим дозирования карбамазепина по данным мониторирования уровня препарата в крови без достижения стационарного состояния и без необходимости повторных взятий крови для определения концентрации КБЗ.

4. Результаты проведенного нами исследования подтверждают целесообразность проведения у больных пожилого возраста монотерапии АЭП первой очереди выбора и комбинированного лечения двумя антиконвульсантами при резистентных формах эпилепсии с учетом фармакокинетических и фармакодинами-ческих свойств с определением концентрации АЭП в крови.

5. Учитывая, что по данным анамнеза у половины больных пожилого возраста имело место неадекватное и несоответствующее современной терапевтической концепции лечение эпилепсии, необходимо проведение образовательных программ по эпилепсии, в том числе и фармакотерапии, больных пожилого возраста.