Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Эпидемиология злокачественных опухолей в полиграфической промышленности

#

российская академия медицинских наук онкологический научный центр

На правах рукописи

ильичева светлана александровна

эпидемиология злокачественных опухолей в полиграфической промышленности

14. 00. 14 - онко.югия

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1998

Работа вдпол^ена р Онкологическом Цаучном Центре Российской Академии Медицинских Наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук М.А.Бульбулян

Официальные оппоненты: профессор.

доктор медицинских нате Л.Ц.Пылев Профессор,

доктор медицинских наук В.В.Старинский

Ведущее научное учреждение - Московский научно-исследовательский институт диагностики и хирургии МЗ РФ

Защита диссертации состоится " ^ " [993 года

в у и часов на заседании специализированного Совета при Онкологическом Научном Центре пм.Н.Н.Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН Автореферат разослан " УЗ " 1998 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

В.С.Турусов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В процессе производственной деятельности полиграфисты подвергаются воздействию широкого спектра химических веществ, некоторые из которых относятся к категориям доказанных, вероятных или возможных канцерогенов человека. Результаты проведенных за рубежом эпидемиологических исследований, продемонстрировавших увеличение смертности печатников от определенных нозологических форм злокачественных новообразований, позволили сформулировать гипотезу о существовании потенциального онкологического риска, связанного с работой в полиграфической промышленности. Однако на основании накопленной к настоящему времени информации, касающейся канцерогенной опасности профессиональной экспозиции в полиграфическом производстве, группа экспертов Международного агентства по изучению рака (МАИР). признав представленные доказательства ограниченными, отнесла полиграфическую промышленность к группе производственных процессов. возможно канцерогенных для человека (2В) [TARC, 1996]. Аналитическая оценка выполненных работ показала, что несмотря на наличие многочисленных исследований только немногие из них обладают удовлетворительной информативностью. В то время как наиболее рациональным в аспекте изучения профессионального рака является проведение исторических когортных исследований, представляется возможным выделить только шесть работ, выполненных с применением этого метода аналитической эпидемиологии [Paganini Hill et al., 1980; Nicholson et al., 1981; Michaels et al.. 1991; Sinks et al., 1992; Leon, 1994; Luce et al., 1997]. Помимо методологической ограниченности большинства проведенных к настоящему времени исследований, обращает на себя внимание выбор профессионального контингента, который, в основном, ограничивался группой печатников ролевой высокой печати, в го время как в производственном процессе изготовления полиграфической продукции принимают непосредственное участие еще две большие профессиональные

группы, включающие наборщиков и переплетчиков. II наконец, к существенным недостаткам выполненных за рубежом работ относится лимитирование изучаемой популяции лицами мужского пола. Между тем, не вызывает сомнений тот факт, что половые различия в токснкокинетике и токсикодинамике химических соединений влекут за собой различия в уровнях онкологической заболеваемости и смертности [В1аи-. 1998]. В этом аспекте, получение данных, касающихся профессионального риска развития злокачественных опухолей у женщин, численность которых достигает 60-70% всего персонального состава отечественных типографий, представляется актуальной задачей.

Цель исследования. Настоящая работа направлена на выявление причинно-следственных связей между профессиональной экспозицией в условиях полиграфического производства и риском развития злокачественных новообразовании у человека.

В качестве объектов исследования были выбраны два сгарейшнх и крупнейших не только в бывшем СССР, но и в Европе полиграфических предприятия, а именно Первая Образцовая типография и типография № 5, ранее носившая название "Советский художник", которые специализируются на выпуске книжно-журнальной продукции высокого качества.

Задачи исследования.

1. Изучение условий труда полиграфистов на различных этапах процесса производства книжно-журнальной продукции:

2. Выделение контингенгов, характеризующихся спецификой профессионально-производственной экспозиции:

3. Изучение смертности ог злокачественных новообразований в профессиональных субкогортах работников типографий.

Научная новизна исследования. Впервые, в нашей стране, проведено эпидемиологическое исследование смертности от злокачественных опухолей среди работников полиграфической промышленности, производственная деятельность которых связана с применением большого количества химических веществ, некоторые из которых обладают канцерогенными

свойствами. Впервые в состав когорты были включены женщины, численность которых в отечественных типографиях достигает 60-70%.

Научная значимость работы. В результате обработки большого статистического материала получены данные, не имеющие аналогий в предыдущих исследованиях. Впервые обнаружены случаи смерти от редчайшей нозологической формы злокачественных новообразований, этиологически связанной с экспозицией асбесту - мезотелиомы, в профессиональной группе печатников; впервые выявлено достоверное повышение риска смерти от злокачественной меланомы кожи, предположительно связанной с воздействием полицнклическнх ароматических углеводородов, адсорбированных на частицах газовой канальной сажи, являющейся основным пигментом красок - в группе, объединяющей работниц основных профессиональных категорий в цехах высокой печати; впервые обнаружено достоверное повышение рнска смерти от рака яичника, предположительно связанного с экспозицией асбесту, волокна которого могут присутствовать в тальке, использующемся, в качестве наполнителя, при производстве печатных бумаг - в группе, объединяющей основные профессиональные контингенты брошюровочно-переплетных цехов.

Практическая значимость работы. В результате исследования оценены ранее не изучавшиеся уровни смертности от злокачественных новообразований в профессионально-производственных контингентах типографий. На основании полученных результатов разработаны методические рекомендации по профилактике профессионального рака в отечественной полиграфической промышленности.

Апробация диссертации состоялась 57.12.97 г на совместной научной конференции отделения эпидемиологии злокачественных опухолей, лаборатории профессионального рака, отделения по внедрению и оценке эффективности методов профилактики опухолей, лаборатории ингибиторов канцерогенеза, лаборатории природных канцерогенов НИИ канцерогенеза ОНЦ РАМН.

Материалы, методика, основные результаты исследования отражены в 5 опубликованных работах. '

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 206 страницах, состоит из введения, обзора литературы, глав: "Материалы и методы исследования", "Изучение условий труда работников полиграфической промышленности в историческом аспекте", "Результаты исследования", "Обсуждение", а также выводов, списка литературы, включающего 263 отечественных и зарубежных источника, приложения. В работу включены 5 схем, 1 рисунок и 79 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Обзор литературных данных включает два раздела, первый из которых посвящен оценке потенциальной канцерогенной опасности многостадийного процесса производства полиграфической продукции. Во второй части, проведена аналитическая оценка выполненных к настоящему времени исследований, непосредственно посвященных эпидемиологии злокачественных опухолей в полиграфической промышленности.

Материалы и методы исследования. В работе использован один из методов аналитической эпидемиологии, имеющий наибольшую информативную ценность при изучении индустриальных популяций, представляющий собой историческое или ретроспективное когортное исследование смертности. Когорта насчитывала 5 025 человек (72 394 человеко-лет наблюдения), из них 1 552 мужчин и 3 473 женщин, проработавших на одном из изучаемых предприятий не менее двух лет в период с 1950 по 1979 гг. Продолжительность периода наблюдения составила 15 лет: с 1.01.79 г по 31.12.93 г, причем жизненный статус был установлен для 98.2 % членов изучаемой популяции.

В основу исследования положены следующие материалы: - Личные дела работников Первой Образцовой типографии и типографии № 5, занятых в основных производственных процессах и

проработавших на данных предприятиях не менее двух лет в период с 1.01.50 по 1.12.79 гг:

- Акты санитарного обследования предприятий, а также протоколы о нарушении санитарно-гигиенических и санитарно-противоэпидемнческнх правил, предоставленные Центром Госсанэпиднадзора Центрального округа; гигиеническая документация по контролю за состоянием воздушной среды производственных помещений, предоставленная санитарными лабораториями типографий, лабораторией охраны труда и техники безопасности Государственного проектного научно-исследовательского института по комплексному проектированию предприятий полиграфической промышленности (ГИПРОНИ И ПОЛИГРАФ), кафедрой гигиены труда Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова;

- Актовые записи о смерти членов когорты с идентификацией причины смерти, находящиеся на хранении в Объединенном архиве ЗАГС г. Москвы;

- Статистические материалы по смертности и численному составу населения г.Москвы по полу и возрасту за 1979-1993гг. предоставленные Московским городским Управлением по статистике;

- Копни врачебных свидетельств о смерти жителей г. Москвы, для расчета значений стандартизованного отношения смертности от злокачественных новообразовании, не подлежащих раздельному учету в официальных статистических документах;

- Медицинская документация (истории болезни, протоколы гистологических исследований, вскрытий), предоставленная патолого-анатомическим отделением института скорой помощи им. Н.В.Склифосовского, архивами городских клинических больниц №4,6,64.

Детальное изучение условий труда работников типографий, на каждом этапе многостадийного полиграфического производства, позволило выделить профессиональные контингенты, характеризующиеся общностью производственной экспозиции. Мы включили в когорту для прослеживания:

1. Весь персональный состав наборных цехов, представленный следующими профессиональными категориями: гартоплавильщиками, словолитчиками, ручными наборщиками, машинными наборщиками на монотипах и линотипах, сгереотипистами. а также подсобными рабочими.

2. Весь персональный состав печатных цехов, представленныГ следующими профессиональными категориями:

- печатниками, их помощниками, приемщиками, подсобными рабочими ротационного цеха ролевой.. высокой печати;

- печатниками, их помощниками, приемщиками, накладчиками подсобными рабочими плоскопечатных цехов высокой печати;

- печатниками, их помощниками, приемщиками, накладчиками подсобными рабочими офсетных цехов плоской печати.

3. Весь персональный состав брошюровочно-переплетных цехов представленный следующими профессиональными категориями: резальщиками, фальцовщиками, прессовщиками, приклепщиками форзацев и вклеек, брошюровщиками на комплектовке блоков, швецами вручную, швецами на машинах и автоматах, заклейщиками корешков, машинистами крышкоделагельных машин, печатниками-тнснильщикамп на переплетах, позолотчиками, переплетчиками на вставке блоков в крышки, контролерами упаковщиками, а также подсобными рабочими.

Для сравнения эффектов производственной экспозиции на каждо\ этапе полиграфического процесса, включая формное, печатное 1 брошюровочно-переплетное производства, были выделены группы объединяющие весь штатный состав соответствующих цехов, включа5 подсобный персонал, а также группы, объединяющие только работнико! основных профессиональных категорий. В последних проводился детальны! анализ по ряду параметров, включая: стаж работы, возраст при поступленш на работу и, наконец, возраст на момент смерти.

После окончания процедуры прослеживания когорты полученньи данные, касающиеся причин смерти, были закодированы в соответствии < Международной классификацией болезней и прпчин смерти 9-го пересмотра

и введены в базу данных персонального компьютера типа IBM PC AT с использованием прикладного пакета программ "Paradox".

При вычислении значений стандартизованного отношения смертности, представляющего собой отношение фактического числа умерших к ожидаемому, учитывалось не только количество наблюдаемых лйц, но и период Прослеживания, т.е. была использована методика человеко-лет наблюдения. Наиболее часто применяющаяся при изучений профессиональных популяций [Checkoway et al.. 1989]:

где:

а> - фактическое число случаев смерти в /-ой возрастной группе изучаемой популяции;

Ы - фактическое число случаев смерти в /-ой возрастной группе референтной популяции;

Лг1, - количество чел-лет в /-ой возрастной группе изучаемой популяции;

АГО/ - количество чел-лет в /-ой возрастной группе референтной популяции;

О - фактическое Число случаев смерти в изучаемой популяции:

Е - ожидаемое число случаев смерти в изучаемой популяции.

Для расчета ожидаемых чисел умерших были использованы два стандарта. Прежде всего, были вычислены половозрастные показатели смертности от основных форм злокачественных новообразований и других причин, с использованием данных, предусмотренных в официальных отчетах за 1979-1993 гг, предоставленных Московским городским управлением по статистике. Для расчета ожидаемых чисел умерших от злокачественных

О

Е

SMR

новообразований, не подлежащих раздельному учету в официальных статистических документах, был использован стандарт, разработанный в Лаборатории эпидемиологии профессионального рака иод руководством М.А.Бульбулян. Для оценки статистической достоверности были вычислены 95% доверительные интервалы.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В течение 15-летнего периода наблюдения: с 1.01.79 по 31.12.93 во всей когорте полиграфистов было зафиксировано 919 случаев смерти. Дефицит смертности от всех причин наблюдался как среди мужчин, так и среди женщин, причем в последнем случае различия имели статистическую значимость (Таблица 1). Риск смерти от заболеваний сердечно-сосудистой системы был статистически достоверно понижен в женской популяции и находился на уровне ожидаемых значений в субкогорте мужчин. Подобные тенденции к снижению общей смертности, обусловленному, в первую очередь, снижением смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы, обнаруживаются в подавляющем большинстве профессиональных когортных исследований и являются отражением селекционных процессов, имеющих место при формировании индустриальных популяций. На фоне дефицита смертности от злокачественных новообразований всех локализаций суммарно (МКБ: 140-208), отмечалось значительное, а в ряде случаев статистически значимое, повышение риска смерти от отдельных нозологических форм. Обсуждение результатов, касающихся уровней онкологической смертности, целесообразно проводить в соответствии с оценкой производственной экспозиции на последовательных этапах процесса изготовления книжно-журнальной продукции.

В процессе производственной деятельности работники наборных цехов, экспонированы парам и пыли неорганического свинца, относящегося, по классификации МАИР, к группе химических веществ, возможно канцерогенных для человека (2В) [1АЯС, 1980].

ТАБЛИЦА 1

СМЕРТНОСТЬ ОТ ОСНОВНЫХ ПРИЧИН В КОГОРТЕ ПОЛИГРАФИСТОВ

мужчины

20 665 человеко-лет наблюдения

ПРИЧИНА СМЕРТИ КЛАСС МКБ-9 ф С) Ф/О 95° о ДИ

Все причины, в том числе: 1-ХУП 346 377.15 0.92 0.83-1.02

Злокачественные новообразования II 94 93.36 1.01 0.82-1.25

Болезни системы кровообращения VII 188 180.9 1.04 0.90-1.20

Травмы и отравления XVII 34 44.61 0.76 0.53-1.06

ЖЕНЩИНЫ 51 729 человеко-лет наблюдения

ПРИЧИНА СМЕРТИ КЛАСС МКБ-9 Ф О Ф/О 95% ДИ

Все причины, в том числе: 1-ХУП 573 763.6 0.75 0.69-0.81

Все злокачественные новообразования II 158 186.4 0.85 0.73-1.00

Болезни системы кровообращения VII 384 457.9 0.84 0.76-0.93

Травмы и отравления XVII 19 32.04 0.59 0.36-0.92

Ф - фактическое число случаев смерти:

О - ожидаемое число случаев смерти;

Ф/О - стандартизованное отношение смертности;

95% ДИ - 95° о доверительный интервал)

В группе мужчин мы наблюдали статистически значимое четырехкратное повышение риска смерти от рака поджелудочной железы, причем отмечалась положительная динамика значений стандартизованного отношения смертности в связи с увеличением продолжительности службы (Таблица 2). Полученные нами данные согласуются с результатами исследования Leon [Leon, 1994]. В то же время, Michaels и соавт. [Michaels et al., 1991] не обнаружили увеличения смертности от рака указанной локализации, a Greene и соавт. [Greene et al., 1979] не представили данных по этому вопросу. В целом, среди различных гипотез, касающихся этиологии рака поджелудочной железы, постулирующих участие таких факторов, как курение табака, употребление кофе, алкогольных напитков, а также диеты, содержащей избыточные количества жиров и белков животного происхождения, накопилось немало данных как экспериментальных, так п эпидемиологических, подтверждающих возможность индукции рака поджелудочной железы химическими канцерогенами [Pietri & Clavel, 1991] и, в частности, металлами. Учитывая выраженные кумулятивные свойства свинца, способность депонироваться не только в печени, почках и костях, но также и в поджелудочной железе, можно предположить, что канцерогенный потенциал этого металла еще далеко не полностью раскрыт, в связи с чем эксперты МАИР заявляют о необходимости проведения дальнейших исследований в этом направлении [IARC, 1986].

Не является статистически значимым, однако заслуживает внимания увеличение смертности от рака почки, выявленное в группе женщин, работниц наборных цехов (Таблица 2). Обнаруженные нами два случая смерти обеспечили более чем четырехкратное повышение риска, причем положительная тенденция к увеличению значений стандартизованного отношения смертности с увеличением продолжительности службы позволяет сделать предположение о профессиональном характере патологии. Интересно, что ни в одном из трех исследований, на которые мы ссылаемся при интерпретации наших данных [Greene et al.,1979; Michaels et al..1991; Leon,1994], не было обнаружено увеличения смертности от рака почки. При

фактические И ожидаемые числа случае» смерти от злокачественных новообразований за 1979-199.1 п в группе, объединяющей ос новные профессиональные категории работников наборных цехов

МУЖЧИНЫ ЖЕНЩИНЫ

2 759 человеко-лет наблюдения 6 050 человеко-лег наблюдения

Причина смерти Шифр МКБ-9 Ф о Ф/О 95% ЛИ

Все з/н, в том числе: 140-208 20 15.51 1.29 0.79-1.99

нолоста рта и глотки 140-149 1 0.60 1.66 0.04-9.25

пищевода 150 1 0.60 1.67 0.04-9.30

желудка 151 3 3.23 0.93 0.19-2.72

ободочной кишки 153 2 0.97 2.07 0.25-7.47

прямой кишки 154 .3 0.71 4.24 0.87-12.38

печени 155 1 0.37 2.70 0.07-15.03

поджелудочной железы 157 3 0.62 4.84 1.00-14.13

гортани 161 0 0.52 -

легкого 162 6 4.44 1.13 0.41-2.46

мелапома кожи 172 0 0.11 -

предстательной железы 185 0 0.54 -

мочевого пузыря 188 0 0.50 -

почки 189 0 0.41 -

мозга и др. ЦНС 191-192 0 0.26 -

лейкозы 204-208 0 0.44

Причина смерти Шифр МКБ-9 Ф { * ФЛ> 95°ЬДП

Все з/н, в том числе: 140-208 16 18 !Ч 0.87 0.50-1.41

полости рта и глотки 140-149 1 0.15 6.67 0.17-37.15

пищевода 150 1 С). '(> 3.85 0.10-21.44

желудка 151 3 3..'5 0.92 0.19-2.69

ободочной кишки 153 2 1.73 1.16 0.14-4 19

прямой кишки 154 1 1 .И ! 0.94 0.02-5 '4

печени 155 1 о.з 1 2.94 0.07-10.38

поджелудочной железы 157 0 0.7- - -

гортани 161 0 0.111 - -

легкого 162 0 - -

меланома кожи 172 0.1 7 - -

молочной железы 174 1 3.1 1 0.32 0.01-1.78

шейки матки 180 1 0.6" 1.45 0.04-8.08

тела матки 182 1 0.7* 1.33 0.03-7.41

яичника 183 0 1.27 - -

мочевого пузыря 188 0.13 - -

почкн 189 2 0.46 4.35 0.53-15.70

мозга и др . ЦНС 191-192 0.36 - -

лейкозы 204-208 0 0.56 - -

этом, необходимо отметить, что изучаемый в этих зарубежных работах контингент был ограничен лицами мужского пола. Мы, также, не обнаружили среди мужчин, занятых в наборных цехах, ни одного случая смерти от рака указанной локализации. Смертность женщин-наборщиц никогда прежде не изучалась и поэтому, полученные нами результаты представляют дополнительный интерес. В то же время известно, что почки являются депо свинца в организме человека, причем отложение металла в органах осуществляется в виде нерастворимого трехосновного фосфата. В экспериментальных исследованиях доказано, что некоторые соли свинца, а именно ацетат, субацетат и фосфат вызывают злокачественные опухоли почек у лабораторных животных, в связи с чем экспертная группа МАИР рекомендует рассматривать их представляющими канцерогенную опасность и для человека [1АЯС, 1980]. По международным данным, злокачественные новообразования почек встречаются приблизительно в 2 раза реже у женщин, чем у мужчин [Стуконис М.К., 1984]. Однако различия в токсикокинетике и токсикодинамике химических веществ в мужском или женском организме могут приводить к стиранию или инвертированию половых различий в уровнях заболеваемости и смертности, что особенно характерно для профессионального рака.

Основным этапом в полиграфическом производстве считается печатание тиража, то-есть получение многократных копий посредством переноса красочного слоя с печатной формы на воспринимающую поверхность. Для осуществления этого процесса используются плоскопечатные и ротационные машины. В настоящее время, в связи с необходимостью интенсификации процесса изготовления полиграфической продукции, предпочтение отдается высокоскоростным ротационным печатным машинам. В то же время, при работе печатных машин и особенно ротационных, происходит загрязнение воздушной среды аэрозолями красок и бумажной пылью. Пыление красок с образованием устойчивого красочного тумана, в ряде случаев, может достигать угрожающих размеров.

фактические И ожидаемые числа случаев смерти от злокачественных новообразований за 1979-1993п в группе, объединяющей основные профессиональные контингенты ротационного печатного цеха

¡мужчины женщины

2 910 человеко-лет наблюдения 4 180 человеко-лет наблюдения

Причина смерти Шифр МКБ-9 Ф О Ф/О 95% ДИ

Все з/н, в том числе: 140-208 17 13.11 1.30 0.76-2.08

полости рта и глотки 140-149 0 0.58 - -

пищевода 150 0 0.54 - ■

желудка 151 3 2.65 1.13 0.23-3.30

ободочной кишки 153 0 0.76 - -

прямой кишки 154 1 0.56 1.79 0.05-9.97

печени 155 0 0.31 - -

поджелудочной железы 157 2 0.52 3.85 0.47-13.90

гортани 161 3 0.48 6.25 1.29-18.25

легкого 162 4 3.84 1.04 0.28-2.66

меланома кожи 172 0 0.11 - -

предстательной железы 185 0 0.38 - -

мочевого пузыря 188 I 0.30 3.33 0.08-18.55

почки 189 1 0.34 2.94 0.07-16.38

мозга и др. ЦНС 191-192 1 0.25 4.00 0.10-22.28

лейкозы 204-208 1 0.37 2.70 0.07-15.04

Причина смерти Шифр МКЬ-9 Ф О Ф/О 95% ДИ

Все з/н, в том числе: 140-208 16 12.40 1.29 0.74-2.09

полости рта и глотки 140-149 0 0.10 - -

пищевода 150 1 0.15 6.67 0.17-37-1

желудка 151 2.06 1.46 0.30-4.26

ободочной кишки 153 1 1.13 0.89 0.02-4.96

прямой кишки 154 0 0.71 - -

печени 155 0 (1.22 -

поджелудочной желечы 157 1 D.49 2.04 0.05-11.36

Iортаии 161 0 11.03 - -

легкого 162 1 0.81 1.24 0.03-6.91

меланома кожи 172 1 0.12 8.33 0.21-46.40

молочной железы 174 0 2.28 - -

шейки матки 180 1 0.47 2.13 0.05-11.86

тела матки 182 2 0.51 3.92 0.47-14.15

яичника 183 0 0.90 - -

мочевого пузыря 188 2 0.07 28.57 3.46-103.1

почки 189 1 11.32 3.13 0.08-17.43

мозга и др . ЦНС 191-192 0 11.27 - -

лейкозы 204-208 0 0.38 - -

Ретроспективная гигиеническая оценка показала, что концентрация красочно-масляного аэрозоля в воздухе ротационного печатного цеха Первой Образцовой типографии могла в 4.5 раза превышать ПДК.

При проведении анализа смертности в группе мужчин - работников ротационного печатного цеха, обращает на себя внимание 6-кратное статистически значимое повышение риска смерти от рака гортани (ТаблицаЗ). Наши данные согласуются с результатами двух американских работ, где ключевым моментом в индукции опухоли рассматривалась экспозиция красочно-масляному аэрозолю [Lloyd et al., 1977; Nicholson et al., 1981]. По данным гигиенических исследований приблизительно 500/о-80% капель аэрозоля имеют диаметр более 5 мк, в связи с чем не могут быть отнесены к "респирабельной фракции" и оседают в верхних отделах респираторного тракта [Goldstein, 1970; Lippman, 1970; Leon, 1994]. Очевидно, с этим обстоятельством может быть связано отсутствие повышения риска смерти от рака легкого.

При изучении смертности женщин-работниц ротационного печатного цеха Первой Образцовой типографии мы обнаружили более чем 28-кратное статистически достоверное повышение риска смерти от рака мочевого пузыря, основанное на двух наблюдениях (Таблица 3). Вопрос о наличии или отсутствии причинной связи между профессиональной экспозицией в условиях печатных цехов и риском развития рака мочевого пузыря является, возможно, наиболее спорным при изучении эпидемиологии злокачественных опухолей в полиграфической промышленности. С одной стороны, эпизодические сообщения, поступавшие, время от времени, от профсоюзных организаций различных типографий, свидетельствующие о кластерах случаев рака мочевого пузыря среди печатников, инициировали проведение трех когортных исследований [Greenberg et al., 1972; Zoloth et al., 1986; Leon, 1994]. Вместе с тем, ни в одной из этих работ не было обнаружено увеличения риска рака указанной локализации. В то же время, при исследовании смертности печатников крупной газетной типографии Нью-Йорка было выявлено

двукратное статистически значимое повышение риска смерти от рака мочевого пузыря [Nicholson et al., 1981]. Повышение частоты рака мочевого пузыря среди работников, занятых в печатных цехах, зарубежные исследователи пытаются объяснить экспозицией бензидинпроизводиым красителям, а также, ПАУ. адсорбированным на частицах газовой канальной сажи (carbon black). В ротационном печатном цехе Первой Образцовой типографии находила применение только черная краска, содержащая в качестве пигмента сажу. К настоящему времени, проведено значительное количество экспериментальных и эпидемиологических исследований, подтверждающих возможность индукции рака мочевого пузыря ПАУ и, в частности, бенз(а)пиреном PARC, 1996].

При проведении оценки уровней смертности среди работниц ротационного печатного цеха, было выявлено более чем 8-кратное статистически достоверное повышение риска смерти от злокачественной меланомы кожи, основанное на одном наблюдении. Второй случаи смерти от этой редкой нозологической формы злокачественных новообразований был зафиксирован при рассмотрении смертности печатниц, занятых в плоскопечатных цехах, причем наблюдалось более чем 12-кратное повышение риска. В совокупности, эти два случая обеспечили статистически достоверное увеличение значения стандартизованного отношения смертности от злокачественной меланомы кожи среди работниц, занятых в печатных цехах изучаемых предприятий, в 8.7 раз, при этом отмечалась положительная тенденция к повышению риска с увеличением продолжительности службы (Таблица 4). Полученные нами данные, согласуясь с результатами ряда зарубежных работ, являются новым подтверждением гипотезы о наличии причинной связи между специфической экспозицией, имеющей место в печатном производстве и риском развития указанной патологии. Большинство исследователей, опираясь на экспериментальные данные, признает этнологическую роль ПАУ, адсорбированных на частицах carbon black. Новизна полученных нами результатов заключается в том, что мы

ТАБЛИЦА 4

ФАКТИЧЕСКИЕ И ОЖИДАЕМЫЕ ЧИСЛА СЛУЧАЕВ СМЕРТИ ОТ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЗА 1979-1993 гг В ГРУППЕ, ОБЪЕДИНЯЮЩЕЙ ОСНОВНЫЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ

КОНТИНГЕНТЫ ПЕЧАТНЫХ ЦЕХОВ ЖЕНЩИНЫ

7 615 человеко-лет наблюдения

ПРИЧИНА СМЕРТИ ШИФР МКБ-9 Ф о Ф/О 95% ДИ

Все злокачественные

новообразования, в том 140-208 32 24.84 1.29 0.87-1.85

числе:

полости рта и глотки 140-149 0 0.21 - -

пищевода 150 1 0.32 3.13 0.08-17.43

желудка 151 9 4.22 2.13 0.98-4.05

ободочной кишки 153 2 2.31 0.87 0.11-3.14

прямой кишки 154 0 1.44 - -

печени 155 0 0.45 - -

поджелудочной железы 157 2 1.01 1.98 0.24-7.15

гортани 161 0 0.06 - -

легкого 162 3 1.67 1.80 0.37-5.26

меланома кожи 172 2 0.23 8.70 1.05-31.41

молочной железы 174 3 4.39 0.68 0.14-1.99

шейки матки 180 1 0.92 1.09 0.03-6.07

тела матки 182 2 1.03 1.94 0.24-7.00

яичника 183 1 1.78 0.56 0.01-3.12

мочевого пузыря 188 2 0.16 12.50 1.51-45.13

ночки 189 1 0.64 1.56 0.04-8.69

мозга и др. ЦНС 191-192 1 0.52 1.92 0.05-10.69

лейкозы 204-208 0 0.75 - -

впервые продемонстрировали статистически значимое повышения риска смерти от злокачественной меланомы кожи среди женщин-работниц печатных цехов, в то время как предыдущие исследования были ограничены лицами мужского пола.

Беспрецедентным является обнаружение двух случаев смерти от злокачественной мезотелиомы, редчайшей и фатальной опухоли, показатели заболеваемости которой, эквивалентные показателям смертности, исчисляются единицами в масштабах популяций.

Один случай смерти, от мезотелиомы плевры, был идентифицирован у мужчины, печатника типографии N5. Второй случай смерти, от мезотелиомы брюшины, был зафиксирован у женщины, печатницы Первой Образцовой типографии. Из представленных в таблице 5 данных следует, что умершие были профессиональными печатниками, приступившими к работе в типографии в молодом возрасте (23 и 18 лет, соответственно) и имевшими продолжительный стаж (22 и 31 год, соответственно). Оба случая имеют гистологическое подтверждение.

ТАБЛИЦА 5. Мезотелиома у печатников

Случаи Пол Дата Период рождения работы Основная профессия Дата смерти Патологоана- томический диагноз

А М 08/37 06/6006/82 печатник 08/83 Мезотелиома плевры

Б Ж 10/36 03/5407/85 печатник 07/85 Мезотелиома брюшины

Пожалуй, ни одно другое' злокачественное новообразование не получило такого широкого признания в качестве профессионального и никакое другое химическое соединение не интригует так научное сообщество, как асбест.

Результаты многочисленных эпидемиологических и экспериментальных исследовании не оставляют сомнений относительно этиологической роля асбеста в индукции злокачественных мезотелиом [Wagner et al.,1960; McDonald & Armstrong, 1989; Gibbs, 1990; Brohard et al.. 1993]. Экспертная группа МАИР неоднократно подчеркивала, что коммерческий тальк и, в частности, тальк, применяющийся в качестве наполнителя для производства печатных бумаг, может содержать асбестоподобные волокна [IARC, 1981,1987; Boffetta et al..1995].

В этой связи, возникает ряд вопросов. Почему ни в одном из зарубежных эпидемиологических исследований, большинство из которых было сфокусировано на изучении профессиональных контингентов, занятых в газетном секторе полиграфической индустрии не было обнаружено ни одного случая мезотелиомы? Могло ли случиться так. что печатники, занятые в производстве отечественной книжно-журнальной продукции были экспонированы асбесту в большей степени, чем печатники зарубежных типографий?

Исходя из того, что химический состав бумажной пыли, поступающей в воздух рабочей зоны в процессе работы печатных машин, будет определяться композицией печатных бумаг, находящих применение при изготовлении того или иного вида полиграфической продукции, мы обратили внимание на различный уровень потребления минеральных наполнителей в производстве бумаг, предназначенных для двух основных секторов полиграфической промышленности и различных видов печати (Таблица 6).

ТАБЛИЦА 6. Уровень потребления минеральных наполнителей в производстве печатных бумаг_

Производство_Вид печати_Количество (кг/т

Кнпжно " Высокая 320-370

журнальное

Плоская 120-190

Газетное Высокая 2.5-13.4

Из представленных данных следует, что содержание минеральных наполнителей в бумагах, предназначенных для изготовления книжно-журнальной продукции более чем на порядок превышает аналогичный показатель для газетных бумаг. В отечественном бумажном производстве, так же как и во всем мире, наибольшее распространение в качестве наполнителей получили каолин и тальк. Таким образом, можно предположить, что работники печатных цехов, выпускающих книжно-журнальную продукцию могут иметь более высокий уровень экспозиции асбесту, чем печатники, занятые в производстве газет. Возможность индукции злокачественных мезотелиом при минимальной экспозиции асбесту привлекает, в настоящее время, наибольшее внимание исследователей. Факт, что мезотелиома может быть вызвана небольшими количествами асбеста подтверждается выявлением новых групп риска, включая водителей, железнодорожников, стоматологов [Nokso-Koivisto & Pukkala, 1994; Schenker et al., 1986; Reid et al., 1991].

Результаты экспериментальных исследовании свидетельствуют о том, что асбестовый канцерогенез подчиняется общему закону химического канцерогенеза, проявляющемуся в зависимости типа "доза-эффект", причем срок восполняет дозу и наоборот. При этом, было показано, что риск возникновения мезотелиом резко возрастал при длительном введении небольших разовых доз асбеста по сравнению с кратковременным или редким воздействием больших его количеств [Пылев JI.H. и соавт.,1993]. В этом плане, продолжительный стаж работы печатников, умерших от злокачественной мезотелиомы, позволяет сделать предположение о профессиональном характере патологии. Другой особенностью асбестового канцерогенеза является длительный латентный период, причем от момента первой экспозиции до манифестации заболевания, по оценкам различных авторов, проходит от 20 до 45 лет [Valieron et al.,1992; Lanphear & Buncher,1992]. Результаты нашего исследования согласуются с результатами выполненных ранее работ, поскольку в обоих случаях клиническому проявлению заболевания предшествовал длительный латентный период, составивший 22 года при мезотелиоме плевры и 31 год при мезотелиоме брюшины.

"Заключительным этапом изготовления книжно-журнальной продукции, где занято около 60° о состава типографий, преимущественно женщин, являются брошюровочно-переплетные процессы, необходимые для превращения отпечатанных листов в брошюры, журналы и книги и сопряженные с экспозицией работников парам клеев и бумажной пыли. Комплексная гигиеническая оценка состояния воздушной среды брошюровочно-переплетных цехов изучаемых типографий выявила значительные превышения ПДК бумажной пыли на участках, оборудованных резательными, фальцевальными. листоподборочными, швейными и крышкоделагельными машинами.

Чрезвычайный интерес вызывает увеличение смертности от рака яичника, обнаруженное среди работниц брошюровочно-переплетных цехов (Таблица 7). Мы наблюдали статистически достоверное, более чем двукратное повышение риска смерти, основанное на 12 наблюдениях, причем отмечалась положительная динамика значений стандартизованного отношения смертности в связи с увеличением продолжительности службы. В одной из последних публикаций руководитель отдела эпидемиологии МАИР Р.ВоИеПа подчеркивает большую научную значимость работ, продемонстрировавших возможные ассоциации между занятостью в гой или иной отрасли промышленности и риском развития рака яичника, в связи с тем, что о профессиональных причинах указанной патологии, в настоящее время, известно очень мало [ВоПеКа е( а1.,1994].

Гипотеза о существовании причинной связи между экспозицией определенным магнезиальным гидроснликатам. к которым относятся тальк и асбест, и риском развития рака яичника была выдвинута на основании результатов немногочисленных экспериментальных и эпидемиологических исследований и включает три аргумента:

1. специализированный эпителий яичника представляет собой мезогелпй мезодермальной природы;

2. тальк, как специфический магнезиальный силикат, исторически

ТАБЛИЦА 7

ФАКТИЧЕСКИЕ И ОЖИДАЕМЫЕ ЧИСЛА СЛУЧАЕВ СМЕРТИ ОТ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЗА 1979-1993 гг В ГРУППЕ, ОБЪЕДИНЯЮЩЕЙ ОСНОВНЫЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ

конт1шгкнты брошюровочно - переплетных цехов

женщины

19 787 человеко-лег наблюдения

ПРИЧИНА СМЕРТИ ШИФР МКБ-9 Ф о Ф/о 95° о ДП

Все злокачественные

1 ювообразоваш ш. 140-208 74 70.48 1.05 0.82-1.33

в том числе:

полости рта и глотки 140-149 0 0.58 - -

пищевода 150 4 1.08 3.70 1.01-9.47

желудка 151 12 12.94 0.93 0.48-1.63

ободочной кишки 153 8 6.84 1.17 0.50-2.31

прямой кишки 154 5 4.26 1.17 0.38-2.73

печени 155 1 1.35 0.74 0.02-4.12

поджелудочной железы 157 3 2.99 1.00 0.21-2.92

гортани 161 0 0.15 - -

легкого 162 3 4.87 0.62 0.13-1.81

меланома кожи 172 0 0.64 - -

молочной железы 174 10 11.30 0.88 0.42-1.62

шейки матки 180 2 2.52 0.79 0.10-2,85

тела матки 182 0 2.86 - -

яичника 183 12 4.74 2.53 1.31-4.43

мочевого пузыря 188 1 0.55 1.82 0.05-10.14

почки 189 3 1.76 1.71 0.35-4.99

мозг а п др. ЦЖЛ 191-192 3 1.32 "> ~>1 0.47-6.63

лейкозы 204-208 3 2 1 ^ 1.42 0.29-4.15

связанный с определенной асбестовой группой минералов, как правило, содержит примесь асбестовых волокон;

3. тропность асбеста к мезотелию.

Parmlcv и Woodruff [1974], приведя многочисленные эмбриологические, гистологические и клинические доказательства, выдвинули концепцию, согласно которой такие злокачественные новообразования как цистоаденокарцинома, папиллярная карцинома и недифференцированный рак являются мезоТелиомами. Longo и Young [1979], опираясь на мезотелиальное происхождение эпителия яичника, указывали на гистологическое сходство опухолей яичника с мезотелиомами плевры и брюшины.

Принимая во внимание изложенные выше доводы, а также опираясь На факт обнаружения мезотелиом у печатников мы предполагаем, что увеличение смертности от рака яичника среди работниц, занятых в брошюровочно-переплетных цехах, обусловлено профессиональной экспозицией композиционным составляющим бумажной пыли, в значительных количествах, нередко превышающих ПДК, поступающей в воздух рабочей зоны.

Подводя итоги 15-летнего прослеживания когорты работников типографий, можно сделать заключение о том, что профессиональная экспозиция на различных этапах многостадийного полиграфического производства может быть сопряжена с повышением риска определенных нозологических форм злокачественных новообразований. Для подтверждения или опровержения выдвинутых гипотез мы считаем целесообразным дальнейшее прослеживание когорты.

ВЫВОДЫ

1. Профессиональная деятельность работников полиграфической промышленности сопряжена с производственной экспозицией композиционным составляющим печатных красок и бумаг, некоторые из которых относятся к категориям доказанных, вероятных или возможных канцерогенов человека.

2. Дефицит общей смертности в мужской (Ф=346; 0=377.1; Ф/()=0.92: 95% ДИ=0.83-1.02) и женской (Ф=573; 0=763.6; ФЮ=0.75; 95°-о ДИ =0.69-0.81) субкогортах полиграфистов, очевидно, обусловлен наличием селекционных процессов, относящихся к наиболее общим закономерностям формирования индустриальных популяций, результирующих в хорошо известный "эффект здорового рабочего."

3. Риск смерти от злокачественных новообразований значительно возрастал, а в ряде случаев, становился статистически значимым, в группах, объединяющих основные профессиональные контннгенты наборных, печатных и брошюровочно-переплетных цехов, по сравнению с группами, объединяющими весь персональный состав соответствующих цехов, включая подсобных рабочих.

4. Достоверное повышение риска смерти от рака гортани (Ф=3; 0=0.48; ФЮ=6.25; 95% ДИ = 1.29-18.25), на фоне дефицита смертности от рака легкого, может служить подтверждением профессионального характера патологии у мужчин - работников ротационного цеха ролевой высокой печати.

5. Впервые выявлено достоверное повышение риска смерти от злокачественной меланомы кожи в группе, объединяющей работниц основных профессиональных категорий в цехах высокой печати (Ф=2; 0=0.2; Ф/0=10.0; 95°оДН = 1.21-36.1). Развитие заболевания у женщин, профессиональная деятельность которых была связана с многолетней экспозицией красочно-масляному аэрозолю, при отсутствии случаев смерти от этой редкой нозологической формы злокачественных новообразований среди работников наборных и брошюровочно-перенлетных цехов, согласуется с гипотезой о ключевой роли экспозиции газовой канальной саже (carbon black), входящей, в качестве основного неорганического пигмента, в композиции печатных красок.

6. Впервые обнаружены случаи смерти от злокачественной мезогелиомы в профессиональной группе печатников (Ф=2; 0=0.002; Ф/0=10(Ю: 95° о ДИ = 121.0-3610.0). Развитие заболевания на фоне длительного стажа работы умерших, составившего 22 г при мезотелиоме плевры и 31 г при мезотелиоме брюшины, после продолжительного латентного периода, предшествующего клинической манифестации, укладывается в картину асбестового канцерогенеза.

7. Впервые обнаружено достоверное повышение риска смерти от рака яичника в группе, объединяющей основные профессиональные контингенты брошюровочно-перенлетных цехов (Ф=12; 0=4.74; Ф/0=2.53: 95% ДИ=1.31-4.43). Наличие отчетливо выраженной "дозо-эффектной" зависимости, отражением которой явилось статистически достоверное повышение риска смерти с увеличением продолжительности работы, позволяет сделать предположение о существовании причинной связи между специфической экспозицией, имеющей место в брошюровочно-переплетном производстве и риском развития заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эпидемиология злокачественных опухолей в полиграфической промышленности// журнал "Вопросы онкологии". -Т. 38.-№ 9.-1992.-С.1046-1054 (соавт. Бульбулян М.А.)

2. Оценка возможной канцерогенной опасности в полиграфической промышленности// журнал "Вестник ОНЦ АМН России".-№ 3.-1993.-С.19-25 (соавт. Бульбулян М.А.)

3. Профилактика профессионального рака по материалам эпидемиологических исследований// сборник "Актуальные вопросы профилактики неинфекцнонных заболеваний" (тезисы конференцни)-Москва,-1993.-С.114 (соавт. Бульбулян М.А., Журенкова Н.Ю., Шаньгина О.В.. Асгашевский C.B.)

4. Полиграфическое производство как источник канцерогенной опасности для работающих// журнал "Медицина труда и промышленная экология".-№7.-1994.-С.21-24.

5. Cancer mortality among women in the Russian printing industry. International Conference on Womens Health: Occupation. Cancer & Reproduction. May 14-16, Reykjavik, Iceland, 1998. p.73 (Bulbulyan M.A.).

Основные положения работы доложены на заседании Ученого Совета НИИ канцерогенеза ОНЦ РАМН. 19 мая 1998 г.