Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эндотелиальная дисфункция и гиперактивность провоспалительных цитокинов у пациентов с остеоартрозом коленных суставов на фоне сердечно-сосудистых заболеваний

На правах рукописи

ООоийч««

ВЛАДИМИРОВА НАДЕЖДА НИКОЛАЕВНА

Эндотелиальная дисфункция и гиперактивность провоспалительных цитокинов у пациентов с остеоартрозом коленных суставов на фоне сердечно-сосудистых

заболеваний

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

^ ^ мАЙ 20 М

Москва - 2012

005044054

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московском государственном медико-стоматологическом университете»

Минздравсоцразвития РФ (ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович

Официальные оппоненты:

Майчук Елена Юрьевна - доктор медицинских наук

(ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России, зав. кафедрой внутренних болезней №1)

Кириченко Андрей Аполонович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ДПО Российской академии последипломного образования Минздравсоцразвития России, зав. кафедрой терапии №2)

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России

Защита состоится « ¿%> о/-£>''■< <8 2012 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01 при ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Минздравсоцразвития России (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) Автореферат разослан «04'» 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Ющук Е.Н.

Актуальность работы

Последнее десятилетие изменило взгляд медицинской общественности на проблему остеоартроза (OA). Это обусловлено сопряженной с данной патологией высокой инвалидизацией населения старше 50 лет (J. Abramson, 2009) и частым его сочетанием (Р.А. Dieppe, 2005) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ).

По данным Верткина A.JI. и Наумова А.В. (2011) подавляющее большинство пациентов с ССЗ имеют клинические и рентгенологические признаки дегенеративно-дистрофических изменений суставов, характерных для OA. И это, вероятно, не случайно, так как ранее в работе P.G. Conaghan, Н. Vanharanta (2005) убедительно доказана роль ишемических (атеросклеротических) изменений в субхондральной кости в прогрессировании OA. Более того, по данным Jonsson Н. (2008) эти изменения в большей степени определяют тяжесть заболевания, нежели сопутствующий воспалительный процесс.

В последние годы большое внимание исследователей фокусируется на роли цитокинов в иммунопатогенезе инволютивных процессов, в том числе ССЗ и дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов (S.P Scully, 2001). Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции иммунологических реакций в организме. Для них характерна способность проявлять множество биологических эффектов по отношению к различным клеткам-мишеням (плейотропизм), образуя сложную сеть взаимодействий (I.J. Kullo et al., 2000; P.M. Ridker et al., 2001; P. Suri, J. N. Katzet et al., 2010).

При ССЗ модифицированные липопротеины низкой плотности (мЛПНП)

- главные факторы атерогенеза, способствуют образованию пенистых клеток,

вызывая развитие иммунного воспаления в стенке артерий. В ответ на эти

изменения в интиме артерий накапливаются макрофаги и Т-лимфоциты. Это '

3 Г

делает возможной презентацию антигена непосредственно в очагах поражений, способствуя развитию иммуновоспалительных реакций. Т-лимфоциты, инфильтрирующие атеросклеротические поражения, представлены, в основном, С04+-клетками, которые, как считается, способны ухудшать течение атеросклероза (T.B. Martins et al., 2006). Субпопуляция Т-лимфоцитов (Thl) секретирует IFNg, ФНО-а, ИЛ-2 и включаются в активацию макрофагов с последующим провоспалительным эффектом. Другая субпопуляция Т-лимфоцитов (Th2) синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и стимулируют продукцию B-лимфоцитами антител (П.В. Пигаревский, C.B. Мальцева, 2010).

К настоящему времени накоплен большой фактический материал и о регулирующем влиянии цитокинов на функцию хондроцитов, остеобластов/остеоцитов и остеокластов, постоянно участвующих в ремоделировании костной ткани (N.H. Khoo et al., 2011). При этом большее значение имеют ИЛ-lß, ФНО-а, ИЛ-6, лейкемический ингибирующий фактор (ЛИФ) и ИЛ-17 - главные медиаторы деструкции суставных тканей OA (Р. Secinger, J. Klein-Nulend, С. Alander, 2000).

И, наконец, во всех описанных выше процессах участвует сосудистый эндотелий - главный инструмент в регуляции сосудистого тонуса и прогрессирования атеросклероза (Д.А. Затейщиков, 2008).

Описанные выше патофизиологические нарушения закономерно выдвигают новые требования к выбору обезболивания при OA у больных с

ссз.

В экспериментальных исследованиях J. Yin, Z.Huang, Y. Xia, F. Ma, L. Zhang, H. Hui Ma, Li Wang (2009) показано, что лорноксикам, в отличие от других НПВП, предположительно, обладает антицитокиновой активностью. Это обусловлено способностью препарата ингибировать ядерный фактор транскрипции (NF-кВ), участвующий в продукции цитокинов.

Таким образом, наличие схожих медиаторов в патогенезе ССЗ и OA

иначе может конструировать задачи выбора эффективной и безопасной

4

терапии. Однако, в доступной нам литературе мы не нашли сведений о взаимовлиянии гиперактивности провоспалительных медиаторов и степени эндотелиального повреждения на течение и прогрессирование ОА, а также способов коррекции этих нарушений, что и определило цель настоящего исследования.

Цель исследования

Определение влияния лорноксикама на функцию эндотелия и гиперактивность провоспалительных цитокинов у пациентов остеоартрозом коленных суставов на фоне сердечно-сосудистых заболеваний.

Задачи исследования

1. Провести оценку функции эндотелия и уровня провоспалительных цитокинов у пациентов с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией.

2. Уточнить степень эндотелиального ответа при назначении лорноксикама и диклофенака натрия у пациентов на течение остеоартроза на фоне кардиоваскулярной патологией

3. Оценить влияние лорноксикама и диклофенака натрия на уровень провоспалительных цитокинов у пациентов с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией

Научная новизна

Впервые в исследовании была доказана роль эндотелиальной дисфункции в оценке тяжести клинических симптомов остеоартроза. В отличии от других пациентов у больных с кардиоваскулярной патологией и остеоартрозом индекс реактивной гиперемии (один из основных показателей функции эндотелия) был намного меньше.

У пациентов с остеоартрозом интенсивность болевого синдрома и степень функциональной недостаточности была обратно пропорциональна

5

степени эндотелиальной дисфункции. При этом уровень провоспалительных цитокинов (характерный для остеоартроза профайл) был не только взаимосвязан со степенью эндотелиальной дисфункции, но и у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями при наличии остеоартроза достоверно был выше.

У больных с сочетанием кардиоваскулярных заболеваний и остеоартроза доказана антицитокиновая роль лорноксикама в терапии рецидива боли в суставах. При этом снижение гиперреактивности провоспалительных медиаторов сопровождается и улучшением эндотелиальной функции у данных больных. Двухнедельная терапия лорноксикамом приводит к достижению пороговых целевых значений индекса реактивной гиперемии.

Практическая значимость

Впервые в работе для оценки эндотелиальной дисфункции был апробирован новый метод - технология Еп<ЗоРАТ, основанной на плетизмографической оценке сигнала периферического артериального тонуса.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и остеоартрозом гиперактивность провоспалительных медиаторов приводит к большей степени эндотелиальной дисфункции. У больных с кардиоваскулярными заболеваниями без остеоартроза степень эндотелиальной дисфункции меньше, а уровень провоспалительных цитокинов не значительно превышает верхнюю границу нормы.

При рецидиве болевого синдрома в суставах назначение лорноксикама сопровождается снижением активности провоспалительных медиаторов и увеличением индекса реактивной гиперемии в большей степени, чем при назначении диклофенака натрия. Отмечено, что при назначении последнего уровень провоспалительных медиаторов не возвращается в референтные значения даже к 14 дню терапии. В тоже время, при назначении лорноксикама уровень цитокинов достигает референтных значений уже к 7 дню терапии.

Снижение активности провоспалительных медиаторов и улучшение эндотелиальной функции при назначении лорноксикама приводит к достоверно большему обезболиванию и улучшению функциональной недостаточности у больных с остеоартрозом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При остеоартрозе у больных с кардиоваскулярными заболеваниями отмечается большая степень изменений эндотелиальной дисфункции и активности провоспалительных цитокинов

2. Лорноксикам в отличии от диклофенака натрия, снижает гиперактивность провоспалительных медиаторов и степень эндотелиального повреждения у больных с остеоартрозом на фоне кардиоваскулярной патологии

Личный вклад

Соискателем самостоятельно осуществлялся набор пациентов, клиническое, инструментальное их обследование, заполнение соответствующих и специально разработанных для данного исследования учетных форм и клинических карт. Автор лично проводила осмотр всех включенных в исследование больных, организацию всего процесса обследования, консультаций ревматолога, а также анализировала материал и проводила статистическую обработку и обобщение полученных данных.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на XXXII и XXXIII Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2010, 2011); V и VI Национальных конгрессах терапевтов, Москва, 2010, 2011 г.г.; на XVII и XVIII Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2010, 2011, Москва), заседании городского общества терапевтов и неврологов (Брянск, 2011) и на

7

совместном заседании кафедр терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи, внутренних болезней №3 и пульмонологии ФПДО МГМСУ 1 марта 2012 года (протокол №37)

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику терапевтических отделений ГКБ №50, Городские поликлиники №159, 164, 142, 157 Департамента здравоохранения города Москвы и в учебный процесс кафедры терапии, клинической фармакологии и СМП МГМСУ.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 5 статей, в том числе 3 в рецензируемых и рекомендованных ВАК Минобрнауки России печатных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 93 страницах компьютерного текста и состоит из введения, литературного обзора, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель содержит 8 отечественных и 157 иностранных источника. Диссертационная работа иллюстрирована 8 таблицами и 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Для формирования групп был проведен скрининг 358 больных в

общетерапевтических отделениях многопрофильного стационара, в ходе

которого, согласно критериям включения и исключения, в исследование было

8

включено 90 пациентов, разделенных на три равные группы, причем в I и II группу вошли пациенты с ССЗ и ОА коленного сустава, в III - больные с ССЗ без болевого синдрома в суставах любого генеза, а также клинических и/или рентгенологических признаков ОА (табл. 1).

Как видно из табл. 1 статистически достоверных возрастных и половых различий в группах не было. Также все группы существенно не различались по основным клиническим параметрам. Уровень общего холестерина крови колебался в пределах 5-8 ммоль/л у всех пациентов.

Все больные с перенесенным (^-образующим инфарктом миокарда, как основной клинической модели атеросклероза имели и инструментальные характеристики, свидетельствующие о наличии зон акинезии на Эхо-КГ.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Показатели I группа, п=30 II группа, п=30 III группа, п=30

Возраст, годы 58,7±4,5 57,4±3,8 56,3±6,3

Пол и (%) Мужчины 11 (36,7%) 9 (30%) 12 (40%)

Женщины 19(63,3%) 21 (70%) 18(60%)

ИМТ, кг/м2 24,8±2,1 25,2±0,9 24,6±2,7

Постифарктный кардиосклероз 100 %

Артериальная гипертензия

ХСН1-Н ФК по ЫУНА 16(53,3%) 13 (43,3%) 15(50%)

Общий холестерин крови, ммоль/л 6,4±1,7 6,7±2,3 6,2±1,4

Всем пациентам также было выполнено доплерографическое исследование кровотока магистральных артерий головы и шеи, при котором был подтвержден атеросклероз сонных артерий, причем степень стенозирования (внутренней или наружной сонной артерии) был не менее 40%.

Артериальная гипертензия, в основном II или III степени, подтверждена анамнестическими сведениями и суточным мониторированием АД, которое выполнялось с помощью прибора ТМ - 2421 (AND, Япония) по стандартной методике с измерением АД в дневное и ночное время с интервалом 15 и 30 минут, соответственно. Анализировались данные, включающие в себя не менее 86% эффективных измерений.

Рентгенологическое обследование проводилось на аппаратах РДК 50/6, рДТ j/4 «Абрис». Рентгенограммы коленного сустава производились в прямых, и боковых проекциях. Фокусное расстояние 1,0 м при следующих технических условиях: прямая проекция - напряжение 55 кВ, сила тока 150 мА, экспозиция 0,010 с.

У больных I и II групп была проведена оценка индекса боли по шкале WOMAC.

Всем больным в исследование была проведена оценка эндотелиальной дисфункции с помощью аппарата EndoPAT, по методике, основанной на технологии плетизмографии, позволяющей неинвазивно оценить сигнал периферического артериального тонуса (PAT). Этот сигнал измерялся с кончиков пальцев руки путем записи изменений пульсирующего объема артерии пальца. Основанная на технологии PAT, система EndoPAT содержит измерительный прибор, который поддерживает пару модифицированных плетизмографических биодатчиков, которые обеспечивают равномерное барическое поле субдиастолических величин артериального давления на дальних двух третях пальца, включая его кончик. Проводилась количественная оценка эндотелиально-опосредованных изменений в васкулярном тоне,

вызванных 5-минутной окклюзией плечевой артерии (с помощью стандартной манжеты для измерения артериального давления). При удалении воздуха из манжеты выброс потока крови вызывает поток-опосредованное расширение артерий (FMD), зависящее от эндотелия. Расширение, которое проявляется в виде реагирующей гиперемии, регистрируется аппаратом EndoPAT, как увеличение амплитуды сигнала тонуса периферических артериальных сосудов (PAT). Программное обеспечение EndoPAT рассчитывает отношение постокклюзии к предоюслюзии, определяя, таким образом, индекс EndoPAT -индекс реактивной гиперемии (RHI), нормальным показателем которого считаются значения превышающие 1,67.

Всем больным проводилась оценка уровня провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (норма: 0-8,1 пг/мл), интерлейкина - 1 (норма: 0 - 5 пг/мл), рецепторов к ИЛ - 2 (норма: 220 - 700 U/ml), интерлейкина - 6 (норма: 0-4,1 пг/мл). Количественное определение уровня цитокинов ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, рецепторов к ИЛ-2 в сыворотке крови проводили методом твердофазного хемилюминисцентного иммунометрического анализа с ферментативной меткой с использованием тест-систем фирмы "DPC" на автоматическом анализаторе «Immulite» DPC (США) IMMULITE.

На заключительном этапе исследования у пациентов I и II групп была проанализирована эффективность терапии, назначенной для купирования болевого синдрома в суставах и улучшения функциональной активности. Параллельно оценивалась влияние фармакотерапии на степень эндотелиальной дисфункции и концентрацию провоспалительных цитокинов.

Так, пациентам I группы был назначен лорноксикам (ксефокам, Такеда-Никомед) в стартовой дозе 32 мг в/в капельно в первые сутки, далее дозу титровали в зависимости от состояния больного. Со вторых суток продолжали введение препарата в дозе 24 мг в/в капельно. Перевод на пероральную терапию в дозе 8 мг дважды в сутки, в среднем, осуществлялся на 4 сутки

терапии. Продолжительность терапии была индивидуальной, до полного нивелирования болевого синдрома.

Пациентам II группы в первые сутки терапии был назначен диклофенак натрия (вольтарен, Новартис) в дозе 75 мг в/м - дважды в сутки. Снижение дозы до 75 мг в/м, в среднем, осуществлялся на 4 день терапии. Перевод на пероральную терапию в дозе 50 мг дважды в сутки осуществлялся на 5 - 7 день лечения. Продолжительность терапии была индивидуальной, до полного нивелирования болевого синдрома.

Пациентам обеих групп в качестве профилактики НПВП - гастропатии был назначен пантопразол (контролок, Такеда - Никомед) в дозе 20 мг дважды в сутки.

Критерием эффективности терапии считали снижение интенсивности боли по ВАШ. В контрольных точках (7 и 14 дни лечения) проводили опрос по шкале WOMAC, исследование уровня провоспалительных медиаторов и измерение индекса RHI с помощью аппарата EndoPAT - 2000.

Всем пациентам было детально разъяснено содержание исследования, указано на наличие иных групп препаратов, традиционно назначаемых в нашей стране для лечения OA, и объяснены причины неназначения оных. Каждым было подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Лечение кардиоваскулярной патологии осуществлялось в соответствии с рекомендациями ВНОК (2010-2011).

Статистический анализ материала проводился в программе Microsoft Exel 2011 для Mac. В программе были созданы базы значений. Статистическую обработку результатов выполняли с расчетом ошибки средней арифметической. Достоверность отличий в различных группах определяли по t- критерию.

Вероятность ошибки обозначали символом р. Статистическая значимость считалась приемлемой при р<0,05.

Полученные результаты

При анализе интенсивности болевого синдрома и функциональной недостаточности по шкале ^¥ОМАС мы не выявили статистической достоверности в указанных показателях у пациентов I и II групп (рис. 1).

При оценке эндотелиальной функции с помощью аппаратной системы ЕпёоРа! - 2000 нами выявлена эндотелиальная дисфункция у пациентов всех групп.

ошв

Рис. 1. Характеристика больных I и II групп по шкале ЖОМАС

Индекс реактивной гиперемии (БШІ) у пациентов в I группе составил 1,31±0,4, во II группе - 1,28±0,7, в III - 1,54±0,8. В связи с небольшим числом иследуемых, мы не выявили статистически значимой достоверности. Однако оценивая тенденцию, следует признать, что у пациентов с ОА (I и II группы) индекс И-П был меньше, что свидетельствует о большей степени эндотелиальной дисфункции.

о

I группа

II группа

III группа

Рис. 2. Индекс реактивной гиперемии (ЯШ) в группах

Как видно из табл. 2, мы выявили существенные отличия в уровне цитокинов у пациентов с ССЗ в зависимости от наличия ОА.

Следует отметить, что сама по себе кардиоваскулярная патология, связанная с эндотелиальной дисфункцией, также имеет патогенетические особенности вследствие гиперактивности провоспалительных цитокинов, повреждающих эндотелий. Однако в нашем случае мы не отметили существенного увеличения цитокинов у пациентов с ССЗ без ОА. Следует предположить, что определенный вклад в столь значительное повышение концентрации цитокинов в крови вносит и наличие интенсивного болевого синдрома.

Данный факт согласуется с исследованиями Б. Omoigui (2009), в которых при болевом синдроме, связанном с ОА, также констатировано повышение уровней ИЛ - 1, 6 и ФИО.

Показатель Ед.изм. Норма I группа II группа III группа

Фактор некроза опухоли пг/мл 0 - 8,1 16,7±3,2 15,9±3,8 7,8±4,7*

ИЛ- 1 пг/мл 0-5 5,8±1,4 6,3±2,1 3,7±2,9

Рецепторы к ИЛ-2 U/ml 220 - 700 1026,8±278,5 1076,3±324,7 584,9±129,2*

ИЛ-6 пг/мл 0-4,1 19,5±2,8 18,7±3,6 6,3±2,4*

* - р<0,05 в сравнении с пациентами I и II группы

Мы проанализировали также зависимость индекса RHI от уровня рецепторов к ИЛ - 2 (рис. 3)

1,8 1,7 1,6

I1'5

U

г м

3

1 1,3 1.2 1,1 1

SOD 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 14CG 1SD0 р«цепгоры к ИЛ - г. U/m!

Рис. 3. Зависимость индекса RHI от уровня рецепторов к ИЛ-2

Выявлена обратная корреляция средней силы индекса реактивной гиперемии от уровня провоспалительных медиаторов - г= - 0,57, р=0,034.

Таблица 3. Зависимость индекса Ш1 от уровня провоспалителъных медиаторов у пациентов I группы __1

Показатель г= Р=

Фактор некроза опухоли -0,46 0,045

ИЛ-1 -од 0,8

Рецепторы к ИЛ - 2 -0,57 0,034

ИЛ- 6 -0,42 0,04

Следовательно, следует предположить, что повышение уровня провоспалительных медиаторов усугубляет эндотелиальную дисфункцию у данной категории пациентов, что, естественно, сопровождается увеличением риска возникновения острых сердечно-сосудистых осложнений (Регисопе Б., Сегауо1о Я., Рира А. е1 а1„ 2001 - 2008). Данное предположение было подтверждено и в предыдущих работах (М. Тамкаева, 2009), где при анализе пациентов, поступивших в многопрофильный стационар с гипертоническими кризами и ОКС, более чем в 40% случаев триггерным фактором дестабилизации ССЗ был хронический болевой синдром, связанный с ОА.

Следующим важным аспектом анализа явилась оценка влияния провоспалительных медиаторов и эндотелиальной дисфункции на тяжесть

ОА.

Проанализировав в I и II группе взаимосвязь индекса 1Ш1 и интенсивность боли по шкале WOMAC (табл. 4) мы выявили достоверную отрицательную слабую корреляцию (г-0,3, р=0,04), в тоже время констатирована отрицательная корреляция индекса реактивной гиперемии и степени функциональной недостаточности (г=-0,28, р=0,036).

Таблица 4. Коэффициенты корреляции между провоспалительными медиаторами, индексом Ш1 и тяжестью остеоартроза у пациентов I и II

групп.

Показатель ЯН1 ФНО Рецепторы к ИЛ-2

Интенсивность боли по "№ОМАС -0,3 (р=0,04) 0,18 (р=0,04) 0,4 (р=0,026)

Функциональная недостаточность по \VOMAC -0,28 (р=0,036) 0,07 (р=0,07) 0,32 (р=0,031)

Следует обратить внимание, что взаимосвязь тяжести ОА и ФИО установлена по баллу интенсивности болевого синдрома, а не по степени функциональной недостаточности (не достоверная корреляция). При этом, выявлена достоверная корреляция средней силы уровня рецепторов к ИЛ-2 и с баллом интенсивности боли, и с баллом функциональной недостаточности.

Таким образом, следует отметить взаимосвязь тяжести эндотелиальной дисфункции и уровнем провоспалительных цитокинов, что соответствует большинству теорий и гипотез, касательно патогенеза кардиоваскулярных заболеваний. В тоже время, при меньшем значении индекса реактивной гиперемии (нарастание тяжести эндотелиальной дисфункции) отмечается большая интенсивность болевого синдрома и большие функциональные ограничения в коленных суставах. При нарастании концентрации провоспалительных медиаторов увеличивается как интенсивность боли, так и степень функциональной недостаточности, при этом более показательным является значение концентрации рецепторов к ИЛ-2.

Представленные результаты позволяют предположить влияние эндотелиальной дисфункции на степень тяжести ОА, а уровня провоспалительных медиаторов на степень эндотелиальной дисфункции, что, в свою очередь, указывает на патогенетическую взаимосвязь развития ОА и

ССЗ. Эта гипотеза также нашла подтверждение в работе М.М. Шамуиловой и О-В. Зайратьянца (2011), оценивших морфологические изменения сосудистого русла мягких тканей окружающих тазобедренный и коленный суставы, резицированные при эндопротезировании по поводу тяжелого ОА. Все имевшиеся в поле зрения сосуды имели признаки атеросклероза и атероматоза, в ряде случаев были обнаружены атеросклеротические бляшки,

в т.ч. с разрывами.

Следующая часть исследования была посвящена оценке роли НПВП в коррекции не только клинических симптомов ОА, но и их Эффективности в коррекции гиперактивности провосполительных медиаторов и параметров

эндотелиальной дисфункции.

К 14 дню терапии отмечены достоверные различия по всем

исследуемым маркерам между пациентами I и П групп (рис. 4).

ЕЯ индекс ГОН! Езгэ ФИО, пг/мл

16 14 12 10 8 6 4 2

Так, интенсивность боли составила 1,4±0,8 балла у больных в I группе и 3,Ш,7 - во II группе. Индекс ЫЛ - 1,56±0,3 и 1,38±0,27, ФИО - 7,6±2,9 и 13,8±3,4, соответственно в I и II группах.

Оценивая степень отечного синдрома, следует констатировать, что у пациентов, которые получали диклофенак натрия, в большем числе случаев отмечались отеки и пастозность нижних конечностей. В I группе к концу 14 дня исследования лишь у одного пациента констатировали отеки ног, пастозность отмечена у 20% пациентов против 46,7% во II группе.

0 .........«ММИМРИМ..ИШУУМД1ШН^1

1 группа II группа

Рис.4. Маркеры боли, эндотелиалъной дисфункции и активности провоспалителъных медиаторов к 14 дню терапии в I и II группах (*р<0,05)

Исходные значения САД (134,7 мм.рт.ст. в I группе и 132,4 мм.рт.ст. во II группе) и ДАД (82,3 мм.рт.ст. в I группе и 81,7 мм.рт.ст. во II группе) в группах к 14 дню САД в I группе составило 133,6±5,7 мм.рт.ст., а ДАД -79,2±4,2 мм.рт.ст., во II группе - 146,3±3,4 и 85,2±4,1 мм.рт.ст (р<0,05 в

сравнении групп по САД).

Таким образом, было констатировано отсутствие значимой динамики

между исходным значением уровня артериального давления и через 14 дней у пациентов I группы, тогда как у пациентов И группы мы отметили прирост САД и ДАД.

В ходе наблюдения, к 7 и 14 дню терапии была выявлена существенная достоверная динамика по уровню концентрации рецепторов к ИЛ-2 у пациентов I группы, в то время как среди больных II группы, отмечена недостоверная динамика к 7 дню терапии, и достоверная к 14 дню, однако,

значительно меньшая по сравнению с I группой.

Как видно из рис. 4 и 5, уровень провоспалительных медиаторов у пациентов II группы к 14 дню терапии так и не достиг целевого значения. В тоже время в I группе констатировано достижение целевых значений уже к 7

дню лечения.

Исходно 7 день терапии 14 день терапии

Рис. 5. Динамика концентрации рецепторов к ИЛ-2 в ходе наблюдения у пациентов lull групп

Схожая тенденция наблюдалась и по индексу реактивной гиперемии (RHI): в I группе прирост составил 0, 25, во II - 0,1 - достоверность межгрупповых различий - р=0,023.

Следует отметить, что на 7 и 14 день терапии сохранялась достоверная корреляция между клиническими симптомами OA и концентрацией провоспалительных медиаторов, а также и индексом реактивной гиперемии (табл. 5).

Исходя из представленных результатов, а также основываясь на результатах работ J. Yin, Z.Huang, Y. Xia, F. Ma, L. Zhang, H. Hui Ma, Li Wang (2009 г.) и В .A. Горского (2010 г.) можно предположить, что лорноксикам, обладая ингибирующей активностью в отношении провоспалительных медиаторов, приводит к снижению последних и у пациентов с OA. Это, в свою очередь, приводит к некоторой положительной динамике и в отношении тяжести эндотелиальной дисфункции.

Таблица 5. Коэффициенты корреляции между провоспалительными медиаторами, индексом МП и тяжестью остеоартрита у пациентов I группы.

7 день терапии 14 день терапии

Показатель 1Ш1 ФИО Рецепторы кИЛ-2 ИШ ФИО Рецепторы кИЛ-2

Интенсивно сть боли по \VOMAC -0,32 (р=0,036) 0,29 (р=0,04) 0,33 (р=0,026) -0,31 (р=0,02) 0,3 (р=0,028) 0,4 (р=0,03)

Функциона льная недостаточ ность по \VOMAC -0,24 (р=0,04) 0,14 (р=0,05) 0,27 (р=0,04) -0,26 (р=0,04) 0,17 (р=0,04) 0,2 (р=0,047)

Снижение активности провоспалительных медиаторов и улучшение эндотелиальной функции приводит к достоверно большему нивелированию болевого синдрома и степени функциональной недостаточности у больных с

ОА коленного сустава.

Данный факт наиболее достоверен для лорноксикама. Поскольку при назначении диклофенака натрия не удалось достичь целевых уровней провоспалительных медиаторов. Следовательно, противовоспалительный потенциал лорноксикама существенно превышает таковой у диклофенака натрия.

Выводы

1. У пациентов с остеоартрозом на фоне кардиоваскулярной патологии имеется большая степень эндотелиальной дисфункции и высокий уровень провоспалительных цитокинов.

2. Между клиническими симптомами остеоартроза и индексом реактивной гиперемии, отражающим дисфункцию эндотелия, отмечена отрицательная достоверная корреляция. При этом степень активности остеоартроза и концентрация провоспалительных цитокинов отличалась достоверной положительной корреляцией.

3. У пациентов с остеартритрозом на фоне кардиоваскулярной патологии лорноксикам, в отличие от диклофенака натрия, не только оказывал лучший клинический эффект, но и способствовал более быстрой нормализации активности провоспалительных цитокинов.

4. Снижение уровня провоспалительных цитокинов на фоне применения лорноксикама у больных остеоартрозом сопровождается большим повышением эндотелиального ответа.

Практические рекомендации

1.При рецидиве хронического болевого синдрома при остеоартрозе у пациентов с кардиоваскулярной патологией требуется тщательный контроль рисков острых сердечно-сосудистых осложнений, в связи с увеличением тяжести эндотелиальной дисфункции.

2. В терапии рецидива хронического болевого синдрома при остеоартрозе у

пациентов с кардиоваскулярной патологией предпочтение следует отдать

лорноксикаму, как НПВП, обладающему высокой антицитокиновой активностью

Список, опубликованных по теме работ:

1. А.В.Наумов, А.Л.Вёрткин, М.М.Шамуилова, П.А.Семёнов, О.И.Мендель, Э.Ю.Коцелапова, H.H. Владимирова, Н.П.Шарина «Стратификация риска и стратегические решения 23

фармакотерапии остеоартроза в терапевтической практике»//

Терапевт, № 12, 2009, с.8-10

2. А.Л. Верткин, A.B. Наумов, Н.П. Шарина, Н.Н.Владимирова, М.М.Шамуилова «Оценка безопасности применения лорноксикама и диклофенака натрия в общемедицинской практике».// Клиническая геронтология. - 2009. - № 2. - С. 2126.

3. О.И.Мендель, А.В.Наумов, Л.И.Алексеева, H.H. Владимирова, А.Л.Вёрткин, М.М.Шамуилова «Остеоартроз как фактор риска кардиоваскулярных катастроф»// Русский медицинский журнал, том 18, № 6 (370), 2010, с.400-404

4. А.В.Наумов, М.М.Шамуилова, Н.Н.Владимирова, А.Л.Вёрткин «Остеоартроз и кардиоваскулярные заболевания: простое совпадение или закономерное сочетание?»//Болезни сердца и сосудов, №3,2011,с.27-31.

5. Наумов A.B., Шамуилова М.М., Владимирова H.H., Верткин А.Л. «Остеоартроз и кардиоваскулярные заболевания: простое совпадение или закономерное сочетание?»// « Врач скорой помощи», №2, 2012, с.4-10.

Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии ООО «ПОЛИПРИНТ». Москва, Дмитровское шоссе 9, строение 3.