Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Эндокринная офтальмопатия:диагностика,особенности течения после радиойодтерапии болезни Грейвса

На правах рукописи

064600926

Шеремета Марина Сергеевна

ЭНДОКРИННАЯ ОФТАЛЬМОПАТИЯ: ДИАГНОСТИКА, ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ РАДИОЙОДТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ГРЕЙВСА

14.01.02- Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010

1 5 ДПР 2010

004600926

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический научный центр (директор- академик РАН и РАМН, профессор, доктор медицинских наук Дедов Иван Иванович)

Научные руководители: доктор медицинских наук,

Свириденко Наталья Юрьевна

доктор медицинских наук, Лихванцева Вера Геннадиевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович доктор медицинских наук, Воронцов Александр Валерьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская Медицинская академия им. И.М. Сеченова»

Защита диссертации состоится « »_2010 г. в_ч. на

заседании диссертационного Совета Д. 208.126.01 при ФГУ Эндокринологический научный центр (117036, г. Москва, ул. Дм. Ульянова, Д. 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический научный центр.

Автореферат разослан «__»_2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Е. А Трошина

Общая характеристика работы

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

ЭОП является наиболее частой (50-87% случаев) и тяжелой патологией, осложняющей течение БГ [Bahn RS, 1993; Bartallena L, 2000]. Она может развиваться до, во время и после манифестации тиреотоксикоза. Развитие ЭОП сопровождается патологическими изменениями в мягких тканях орбиты: РБК, ЭОМ, вовлечением зрительного нерва и роговицы, а также придаточного аппарата глаза (век, конъюнктивы, слезного мясца, слезной железы) [Бровкина А.Ф, 2004]. В тяжелых случаях ЭОП является инвалидизирующим заболеванием, снижающим качество жизни пациентов [GerdingMNet al, 1997].

Известно, что хорошо контролируемое консервативное лечение БГ положительно влияет на течение ЭОП. В то же время активно дискутируется вопрос о целесообразности применения РЙТ в лечении пациентов с БГ и синхронными проявлениями ЭОП. На сегодняшний день РИТ является методом выбора лечения БГ. Мнения о ее влиянии на течение ЭОП противоречивы. Имеются сообщения о том, что в ряде случаев РИТ провоцирует развитие и ухудшает течение ЭОП [Bartallena L et al., 1998, Burch H В et al.,2001]. Так, например, по данным исследования, проведенного Tallstedt с соавторами, на фоне РИТ утяжеление ЭОП происходило существенно чаще (33%), чем на фоне терапии тиреостатиками (10%) или после хирургического лечения (16%) [Tallstedt et al., 1992]. В других исследованиях был получен противоположный результат: ухудшение течения ЭОП было зарегистрировано лишь у 4% пациентов [Aron-Rosa D et al., 1975], или было сопоставимо с результатами тиреоидэктомии и лечения тиреостатиками [Sridama VJ989], Патогенетические механизмы возможного прогрессирования ЭОП могут быть связаны с активацией аутоиммунных процессов в ретро-орбитальной ткани [Bartlena L, 1989; Aizawa Y,1995]. Известно, что рТТГ, являясь основным антигеном, ответственным за развитие БГ, присутствует на фибробластах и клетках орбитальных тканей и титры AT к рТТГ наиболее высоки у больных БГ с клиническими проявлениями ЭОП [Burch НВ,1993; Bartallena L, 2002]. В этой связи AT к рТТГ могут явиться фактором, провоцирующим развитие ЭОП de novo и прогрессирование уже развившейся ЭОП после РЙТ.

Доказано, что реальная частота ЭОП у пациентов БГ намного выше (8090%), если учитывать долю субклинических форм. Их верификация требует применения современных высокоинформативных цифровых методов визуализации орбит с определением состояния ретробульбарных тканей. В качестве такого инструмента диагностики может быть использована МСКТ.

Таким образом, представлялось актуальным на основании офтальмологических, томографических и иммунологических методов исследования оценить влияние РИТ на течение ЭОП у пациентов с БГ, установить факторы риска прогрессирования ЭОП после РЙТ, усовершенствовать подходы к диагностике и ведению данной категории больных.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЦЕЛЬ: оптимизировать подходы к диагностике ЭОП, идентифицировать

факторы риска прогрессировать ЭОП после радиойодтерапии БГ.

ЗАДАЧИ:

1. Со поставить клинические данные с данными компьютерно-томографической визуализации орбит у пациентов с разной степенью тяжести и активности ЭОП.

2. Установить клиническое значение AT к рТТГ у больных ЭОП и БГ.

3. Провести проспективное исследование течения ЭОП после радиойодтерапии болезни Грейвса:

• изучить взаимосвязь течения заболевания с функциональным состоянием щитовидной железы и активностью антирецепторных антител в постлучевом периоде.

• изучить течение ЭОП в зависимости от факта наступления/отсутствия пострадиационного гипотиреоза

4. Идентифицировать факторы риска прогрессирования ЭОП после РИТ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Установлены факторы, ассоциированные с ухудшением течения ЭОП после

радиойодтерапии: неэффективная радиоабляция ЩЖ (отсутствие

пострадиационного гипотиреоза), персистенция антител к рТТГ >10 ШУ1 в течение года, исходный некомпенсированный тиреотоксикоз, отсутствие компенсации тиреотоксикоза через 6 и 12 месяцев, курение.

2. Представлены доказательства важной патогенетической значимости уровня ТТГ рецепторных антител в развитии ЭОП: положительная корреляция между уровнем антител к рецептору ТТГ и активностью ЭОП по CAS, а также тяжестью ЭОП.

3. Разработан протокол мультиспиральной компьютерной томографии орбит, позволяющий оптимизировать диагностику ЭОП.

4. Изучены МСКТ параметры структур орбиты в зависимости от фазы активности и тяжести ЭОП. Выделено 8 наиболее значимых (МСКТ) параметров для определения тяжести ЭОП: мышечный индекс, пролапс жировой ткани, апикальное сгущение, протрузия глазного яблока, диаметр ЗН на 1см от заднего полюса, длина зрительного нерва, коэффициент соотношения длина/диаметр зрительного нерва, ширина слезной железы.

5. Установлена достоверная связь между показателями МСКТ и данными экзофтальмометрии, ретракции век, шириной глазной щели, лагофтальмом, визуальными и косметическими характеристиками качества жизни пациентов с ЭОП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Усовершенствованы подходы к мультиспирально-томографической визуализации орбит у пациентов с ЭОП. Рекомендовано проведение компьютерной томографии пациентам с тяжелой и средней тяжести ЭОП, а также при подозрении на оптическую нейропатию. Определены факторы риска ухудшения течения ЭОП после РИТ, которые следует учитывать при планировании РИТ и в постлучевом периоде.

Апробация результатов исследования проведена на:

• научно-практической нейроофтальмологической конференции (Москва, 2008),

• конкурсе молодых ученых (г. Москва, 2008г),

• всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (г Москва, 2009г.) Вручен диплом лауреату.

• научно-практической конференции ФГУ ЭНЦ (г. Москва, в 20 Юг), конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» 2009г.

Публикации: по теме диссертации опубликовано и подготовлено к печати 7 научных работ, из них 2 в рецензируемых отечественных научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах

машинописного текста, содержит таблицы, рисунка. Список

литературы содержит 126 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Соответственно поставленным задачам работа была разделена на несколько фрагментов. 1 фрагмент включал компьютерно-томографическую визуализацию орбит у пациентов с разной степенью тяжести и активности ЭОП. 2 фрагмент включал анализ связи ТТГ рецепторных антител с клиническим течением ЭОП. 3 фрагмент включал проспективное исследование течения ЭОП после РЙТ БГ.

Обследовано 139 пациентов (278 глаз и орбит), в возрасте от 17 до 71 лет, с БГ и ЭОП, из них 35 мужчин и 104 женщины.

Постановку диагноза БГ и контроль лечения проводили на базе ФГУ ЭНЦ:.

определяли уровень ТТГ, свТ4, свТЗ на автоматическом анализаторе "Vitros" ("Johnson and Johnson"). Границы нормы для базального уровня ТТГ 0,25 - 3,5 мЕд/л, свТ4 9,0-20,0 пмоль/л, свТЗ 4,26-8,1 пмоль/л;

УЗИ ЩЖ проводили на ультразвуковом сканере Hewlett Packard Image Point HX датчиком с переменной частотой 7,5-10 МГц, а также в режиме доплеровского исследования;

AT к рТТГ определяли радиорецепторным методом с использованием свиного рТТГ (ТРАК) на наборах Brahms (Германия). Границы нормы для определения антител к рТТГ: до 1 (IU/1) - отрицательный результат, 1-1,5 (IU/1) серая зона, более 1,5 (IU/1) - положительный результат.

На этапе планирования РИТ проводили тиреостатическую терапию тиреотоксикоза, в постлучевом периоде, наряду с тиреостатической терапией (в ряде случаев), заместительную терапию гипотиреоза.

Офтальмологические исследования проводились в офтальмологическом отделении ЦКБ РАН.

Все пациенты осматривались совместно с зав. отд. офтальмологии д.м.н. Лихванцевой В.Г. Клиническая оценка глазных симптомов ЭОП основывалась на анализе 42 симптомов и признаков исходно и в динамике на каждом визите. Всем пациентам выполнялась: визометрия, тонометрия, биомикроскопия, компьютерная периметрия, экзофтальмометрия, офтальмоскопия. Наличие диплопии оценивали по шкале Гормана [Bahn RS, 1987]. Активность и тяжесть верифицировали соответственно рекомендациям EUGOGO. Активность ЭОП оценивалась по шкале клинической активности CAS [Mounts MP et al., 1997]. CAS >3 указывал на активную стадию ЭОП. Тяжесть ЭОП оценивали по классификации NOSPECS, выделяя легкую, среднюю и тяжелую степень заболевания, соответственно рекомендациям EUGOGO [Werner SC, 1977].

Для визуализации тканей орбиты использовали объемно-динамическую мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) с толщиной среза 0.25 мм. МСКТ орбит проводилась в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГУ ЭНЦ (зав. д.м.н. О.В. Ремизов) на аппарате "Siemens Emotion 16". Каждую орбиту оценивали в 3-х проекциях: аксиальной, корональной, сагиттальной. Протокол МСКТ включал измерение размеров орбиты, плотности РБК и хрусталика, размеров и плотности ЭОМ в разных срезах, размеров и плотности ЗН, слезной железы, размеров хирургического пространства. Определение минимальных и максимальных значений плотности ЭОМ проводили в аксиальной проекции, отступив 1-2 мм от места прикрепления мышцы к глазному яблоку до сухожильного кольца. Размер поперечного входа костной орбиты (ширина) измерялся на уровне нейроокулярного среза в аксиальной проекции. Длину орбиты рассчитывали путем проведения перпендикуляра от линии поперечного входа до внутреннего кольца канала ЗН [Бровкина А.Ф. и др., 2006, 2008]. Всего было исследовано 48 параметров орбит. Учитывая то, что у одного и того же пациента, глаза имели разную степень выраженности клинических симптомов ЭОП, обработка результатов исследования проводилась отдельно для каждого глаза (CAS) и каждой орбиты (МСКТ). В контрольную МСКТ группу было включено 10 пациентов (20 глаз и орбит), в возрасте от 26 до 67 лет (3 м и 7ж) без симптомов офтальмопатии и патологии ЩЖ.

Качество жизни пациентов оценивали по Опроснику GO-Quality-of-Life, рекомендованному EUGOGO для пациентов с ЭОП. Опросник состоял из двух подшкал: для оценки зрительных функций (8 вопросов относительно степени

4

ограничения зрительных способностей и/или диплопии) и для оценки внешнего вида (8 вопросов о психологических проблемах, возникающих в связи с изменением внешности) [Terwee СБ et al., 1998].

Радиойодтерапия болезни Грейвса. Из обследованных больных в проспективное исследование по оценке клинического течения ЭОП после РЙТ было включено 38 пациентов (76 глаз/орбит). Критерием исключения явились тяжелые формы ЭОП, требующие экстренного лечения. РИТ проводилась на базе отделения Радиохирургического лечения открытыми радионуклидами (зав. отделением д.м.н. Крылов В.В.), Медицинского радиологического научного центра РАМН. Наблюдение осуществлялось через 3, 6 и 12 месяцев после РЙТ.

Компьютерный анализ результатов настоящего исследования проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., CIIIA) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая корреляционный анализ и анализ таблиц сопряженности, а также различные типы межгруппового сравнения распределений изучаемых показателей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Компьютерно-томографический метод визуализации орбиты в диагностике эндокринной офтальмопатии

С целью оптимизации диагностики ЭОП, мы попытались выявить наиболее надежные и достоверные показатели МСКТ, позволяющие верифицировать активность и тяжесть ЭОП. Для этого мы сопоставили клинические и инструментальные (экзофтальмометрия, визометрия, периметрия и др.) данные, полученные у пациентов с разной степенью тяжести и активности ЭОП с данными, полученными с помощью МСКТ орбит. Был разработан специальный Протокол МСКТ, состоящий из 48 показателей орбиты. Обследовано 139 пациентов (278 глаз и орбит).

В соответствии с классификацией NOSPECS легкую степень имели 62 глаза, среднюю - 159 глаз, тяжелую степень - 57 глаз. В тяжелой группе в 91,2% случаев выявлена ОН. Среди мужчин преобладали средне-тяжелые и тяжелые формы ЭОП (35,7% и 42,8%, соответственно), среди женщин -легкие и средне-тяжелые формы (38,8% и 50,0%, соответственно).

Толщина ЭОМ увеличивалась по мере повышения ранга тяжести ЭОП. Минимальная плотность ЭОМ была достоверно ниже у пациентов с ЭОП (р=0,000, р=0,003), по сравнению с контрольной группой. Для максимальной плотности отличия были достоверны только в неактивную фазу. Плотность ЭОМ не коррелировала с тяжестью процесса. Анализ томографических признаков ЭОП был выполнен раздельно для пациентов с верифицированной ОН и лиц с тяжелой формой ЭОП без клинических признаков ОН. Отличительными томографическими признаками ОН по сравнению с

контрольной группой были: достоверное увеличение диаметра ЗН в 1см от заднего полюса, длины ЗН от заднего полюса до места вхождения в foramen nervi opticus, измеренных в аксиальной проекции, индекса соотношения длины/диаметру ЗН. Для пациентов с ЭОП в целом повышение градации тяжести процесса ассоциировалось с увеличением частоты выявления деформации ЗН и апикального "сгущения" (47% и 62%, р=0,001, р=0,000, соответственно). По мере повышения градации тяжести ЭОП достоверно увеличивались: длина и ширина слезной железы. Имело место повышение максимальной плотности слезной железы с уменьшением ее минимальной плотности. Дополнительным свидетельством тяжести ЭОП явилось контрастирование верхней и/или нижней глазничных вен. Таким образом, из 48 МСКТ параметров орбиты мы выделили восемь, для которых установлена наиболее значимая связь с тяжестью ЭОП (табл.1).

Таблица 1. МСКТ параметры, наиболее значимые для определения

тяжести ЭОП

МСКТ параметры Точные значения Р

легкая/средняя легкая/тяжелая средняя/тяжелая

Мышечный индекс (сумма ВПМ+НПМ+ЛПМ+МПМ) см 0,000 0,001 0,000

Пролапс жировой ткани 0,001 0,000 0,000

Апикальное сгущение 0,057 0,000 0,000

Протрузия глазного яблока 0,000 0,001 0,000

Диаметр ЗН на 1см от заднего полюса 0,000 0,007 0,000

Длина зрительного нерва 0,001 0,000 0,000

Индекс соотношения длина /диаметр ЗН 0,003 0,031 0,000

Слезная железа ширина 0,005 0,091 0,001

Анализ сопряженности между отдельными клиническими показателями ЭОП и показателями МСКТ выявили достоверную связь с результатами экзофтальмометрии (р=0,000, р=0,000), шириной глазной щели (р=0,000, р=0,004), лагофтальмом (р=0,020, р=0,003). С активностью процесса в орбите наиболее тесно коррелировали количественные показатели компьютерной плотности структур орбиты, вовлеченных в воспаление.

Изменения МСКТ параметров в зависимости от тяжести ЭОП сопровождались ухудшением визуальных и косметических характеристик Качества жизни (табл. 2).

Таблица 2. Визуальные и косметические характеристики качества жизни по оценке пациента_

Параметры легкая средняя тяжелая Степень достове различий, рности р

I и II II и III I и III

Визуальные характеристики КЖ по оценке пациента % 76,7 63,8 39,6 р<0,001 р<0,001 р<0,001

Косметические характеристики КЖ по оценке пациента % 63,6 53,2 44,8 р <0,01 р <0,05 р<0,001

Плотность ЭОМ в контрольной группе варьировала в диапазоне +22 -(+)49 HU. В активную фазу ЭОП (CAS>3) плотность ЭОМ снижалась до О HU (15,9% орбит) и ниже от 0 до -39 HU (14,4% орбит), что свидетельствовало о развитии отека и инфильтрации. Максимальная плотность ЭОМ превышала 50 HU в 5,3% орбит. По данным офтальмологического обследования у этих пациентов имелись признаки активности ЭОП без признаков прогрессирования заболевания. В неактинную фазу заболевания (CAS<3) минимальная плотность в отдельных участках ЭОМ оставалась низкой (от +15 до 0 HU, 22,7% орбит), и ниже (от 0 до -36 HU, 9,4% орбит), в то время как максимальная плотность в отдельных участках ЭОМ повышалась от +60 до +98 HU (10,2%), что рассматривалось как развитие фиброза.

Плотность РБК в контрольной группе варьировала в диапазоне от -65 до -112 HU. В активную фазу заболевания диапазон плотности РБК увеличивался: от -126 до +14 HU. В 32,8% орбит плотность РБК была выше -65 HU, из них в 8,3% орбит выявлялись признаки фиброза - плотность РБК варьировала от -30 до 0 и у 1 пациента (0,4%) до +14 HU. В неактивную фазу заболевания плотность РБК варьировала в диапазоне от - 118 до +20 HU. В 42,1% орбит плотность РБК была выше -65 HU, из них в 7,1% орбит плотность РБК варьировала от -30 до 0 и у 3,4% от 0 до +20 HU, при этом на томограммах визуализировались рубцовые линейные структуры, сливающиеся в крупные очаги.

Плотность слезной железы в контрольной группе составила +30 - +48HU. В активную фазу плотность слезной железы варьировала в диапазоне от 0 до +68 HU, в неактивную фазу от +1 до +92 HU.

Таким образом, в неактивную фазу, установленную на основании результатов офтальмологического осмотра, по данным МСКТ выявлялись признаки фиброза. В активную фазу ЭОП также у части больных выявлялось повышение плотности РБК, ЭОМ и слезной железы, что свидетельствовало о формировании фиброза, наряду с участками активной инфильтрации (фаза перехода в фиброз).

2. Клиническое значение антител к рецептору ТТГ у пациентов с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией

Настоящее исследование проведено с целью установления характера связи между уровнем AT к рТТГ и клинической картиной ЭОП, а также оценки возможности применения количественных показателей AT к рТТГ в прогнозировании исходов заболевания орбиты.

Для проведения исследования пациенты были разделены на 3 группы по активности ЭОП: группа I (CAS = 0-2, 13 глаз), группа II (CAS = 3-4, 49 глаз), группа III (CAS = 5-7, 14 глаз). Пациенты в неактивной фазе имели большую длительность БГ и ЭОП на момент исследования, а также большую продолжительность ЭОП до начала ее лечения. Уровень AT к рТТГ был достоверно выше у пациентов с низкой и высокой активностью ЭОП, по сравнению с неактивной фазой (I гр.12,7±15,1; II гр. 19,9±19,6; III гр.

40,8±43,2; р<0,01; р<0,01; р<0,001). Частота выявления AT к рТТГ имела туже тенденцию (46,9%; 75,6%; 85,2%; р<0,01, н/д, р<0,001).

Известно, что AT к рТТГ выявляются практически у всех пациентов в стадии декомпенсации БГ и зависят от тяжести тиреотоксикоза. В этой связи, мы разделили пациентов исходя из функциональной активности ЩЖ на группы с тиреотоксикозом, гипотиреозом и эутиреозом, и в этих группах проанализировали уровень антител с учетом активности ЭОП. Мы установили, что уровень AT к рТТГ был существенно выше у пациентов в активную фазу ЭОП, по сравнению с неактивной фазой: при тиреотоксикозе - 21,2±18,9 и 7,5±6,9 (р=0,000), при гипотиреозе -11,6±3,5 и 4,6 ±2,3 (р=0,000), при эутиреозе -12,3±10,6 и 6,6±6,0 (р=0,000).

Чтобы определить частоту выявления и уровень AT к рТТГ у больных с разной степенью тяжести ЭОП, были сформированы группы пациентов, находящихся в эутиреоидном состоянии (для исключения влияния тиреотоксикоза и гипотиреоза) без учета активности (CAS 0-7) и в неактивную фазу (CAS<3). У пациентов в эутиреоидном состоянии AT к рТТГ выявлялись чаще при тяжелом течением ЭОП, по сравнению со средней и легкой степенью тяжести (43%, 75%, 88%, соответственно, р=0,005, р=0,006). Уровень AT к рТТГ был также существенно выше при более тяжелом течении ЭОП (4,5, 12,9, 19,5, соответственно, р=0,003, р=0,000). При исключении влияния активности процесса (CAS<3) эта связь проявлялась более отчетливо. В неактивную фазу заболевания у эутиреоидных пациентов с тяжелой формой ЭОП и уровень антител (4,5, 13,7, 25,9, соответственно, р=0,003, р=0,000) и частота их обнаружения (24%, 64%, 100%, соответственно, р=0,001, р=0,000) были достоверно выше, чем у больных с легкой и средне-тяжелой формой ЭОП. У пациентов в активную фазу заболевания CAS (3-7) существенных различий между средней и тяжелой степенью ЭОП выявлено не было.

Таким образом, мы установили, что у пациентов с БГ и ЭОП и частота выявления и уровень AT к рТТГ зависят от активности процесса в орбитах и от тяжести проявлений ЭОП. Функциональное состояние ЩЖ также влияет на показатели антител к рТТГ в активную фазу. Более высокий уровень и более высокий процент выявления антител в активную фазу и при более тяжелых формах ЭОП и тиреотоксикоза определяет их ведущую роль в патогенезе ЭОП и значения в качестве фактора риска более тяжелого течения ЭОП, а значит и более неблагоприятного прогноза ЭОП.

3. Проспективное исследование клинического течения эндокринной офтальмопатии после радиойодтерапии болезни Грейвса

3.1. Анализ клинического течения эндокринной офтальмопатии в зависимости от функционального состояния щитовидной железы и активности антирецепторных антител в постлучевом периоде.

Исходя из динамики активности ЭОП после РЙТ, мы выделили четыре группы. 1 группа (57,9% глаз) - активность ЭОП по шкале CAS постепенно

снижалась (3,6 - 2,4 - 1,0 - 0,7 баллов, р=0,000 для всех значений). 2 группа (11,8% глаз) - активность ЭОП оставалась на одном уровне (4,2-4,3- 3,4 - 2,8 баллов) на протяжение полугодия и незначительно снижалась к 12 месяцам (р=0,347). В 3 группе (22,4%) отмечена отрицательная динамика через 3 месяца (р=0,000) наблюдения с последующим снижением активности к 6 (р=0,000) и 12 месяцам (р=0,000) (3,1 - 4,8 - 2,1 - 1,0 баллов). В 4 группе (7,9% глаз) наблюдалась реактивация процесса к 6 месяцам (р=0,013) наблюдения и снижение CAS к 12 месяцам (р=0,015) (3,5 - 2,3 - 4,0 - 1,8 баллов) (рис.1). При этом независимо от реактивации ЭОП в указанные сроки наблюдения, к 12 месяцам отмечали достоверное снижение активности в выделенных группах.

1 гр 2 гр 3 гр 4 ф Рис. 1. Динамика активности ЭОП после РЙТ

РИТ сопровождалась достоверным снижением в постлучевом периоде среднего объема ЩЖ в 1-3 группах (р=0,000, р=0,008, р=0,006). Исключение составила 4 группа, в которой через 6 месяцев после РИТ развилась реактивация ЭОП (р=0,177).

РЙТ сопровождалась также достоверным снижением АТ к рТТГ в 1-3 группах (р=0,000). Группа с реактивацией ЭОП на 6 месяце после РЙТ характеризовалась, напротив, повышением уровня АТ к рТТГ по отношению к

Рис. 2. Динамика среднего уровня АТ к рТТГ (ГО/1) после РЙТ в зависимости от изменения активности ЭОП

При сопоставлении динамики функционального состояния ЩЖ и клиники ЭОП установлено, что в 1 и 3 группах, характеризующихся снижением активности ЭОП, имело место достоверное снижение частоты тиреотоксикоза (р=0,000 для всех визитов). Во 2 и 4 группах частота тиреотоксикоза после РЙТ оставалась высокой через 6 и 12 месяцев наблюдения, но статистически значимые различия (р=0,009) выявлены только для подгруппы с реактивацией ЭОП через 6 месяцев. Частота эутиреоза имела обратную тенденцию. Гипотиреоз выявлялся в небольшом проценте случаев только у пациентов 1 и 3 групп.

Таким образом, полученные данные позволяли считать, что продолжающийся тиреотоксикоз в постлучевом периоде является фактором, ассоциированным с ухудшением течения ЭОП после РЙТ. В этой связи одной из задач исследования явилось изучение клинического течения ЭОП в зависимости от факта наступления или отсутствия эффекта РЙТ БГ.

3.2. Анализ клинического течения эндокринной офтальмопатии в зависимости от факта наступления/отсутствия эффекта от радиойдтерапии

Для решения этой задачи пациенты были разделены на 2 группы по исходу РЙТ. I группу составили 19 больных (38 глаз, орбит), у которых сохранялся тиреотоксикоз на всех визитах и они продолжали принимать тиреостатики. Во II группу вошли 19 пациентов (38 глаз, орбит), у которых развился гипотиреоз на ранних сроках наблюдения (3 и 6 месяцев) и им была назначена заместительная терапия левотироксином. Отдельно была проанализирована группа пациентов (10 человек, 20 глаз), у которых гипотиреоз развился в первые три месяца после РЙТ.

Пациенты I и II групп не различались по возрасту 41,4 [17; 61] и 42,4 [22; 62], (р=0,733) распределению ИМТ, количеству курящих в группах, по стажу ЭОП 23,5 [6; 72] и 26,0 [6; 120], (р=0,648), длительности лечения тиреотоксикоза (р=0,150) на момент РЙТ. Средний уровень AT к рТТГ не имел достоверных отличий 19,8 [0,02; 128] и 17,6 [1,48; 67], р=0,696.

Межгрупповые различия касались средней введенной ТА в I и II группе (13,1±5,3 мКю и 10,7±5,6 мКю, соответственно, р=0,056), среднего объема ЩЖ: 40,4 мл [6,4; 60] и 26,4 мл [5,4; 82], (р=0,003), активности по шкале CAS в I группе - 3,9 [2; 7], во П-ой - 3,3 [2; 6], р=0,023, при этом в I группе активных форм было больше (^2=7,516, р=0,006). В I группе преобладали пациенты с более выраженными симптомами ЭОП, что выражалось более высоким интегральным показателем тяжести ЭОП ±0,6 и 0,5±0,6, соответственно, р=0,0007) и большей частотой выявления признаков ОН: %2=11,400, р=0,001.

На этапе планирования РЙТ практически все пациенты имели нарушение функции ЩЖ. У пациентов I и II группы преобладала декомпенсация тиреотоксикоза (84,3% и 73,7%, соответственно), несмотря на прием тиреостатиков. Медикаментозный гипотиреоз наблюдался у 5,6% пациентов I группы и у 26,3% пациентов II группы.

ю

Спустя 3 месяца после РЙТ, тиреотоксикоз сохранялся у большинства пациентов I группы (68,4%), несмотря на прием тиреостатиков, и только у 21% пациентов II группы (без лечения). Через 6 и 12 месяцев тиреотоксикоз выявлялся в I группе на фоне приема тиреостатиков (32% и 30%) и во II группе (5,6% и 0%) на фоне приема левотироксина. Частота медикаментозного эутиреоза увеличивалась в динамике в I группе (21%, 68%, 70%) и во II группе (47%, 50%, 100%). Некомпенсированный гипотиреоз выявлялся через 3 месяца у пациентов обеих групп (10,6% и 31,6%), через 6 месяцев только у пациентов II группы (44,4%) и отсутствовал у пациентов обеих групп через 12 месяцев.

РЙТ сопровождалась достоверным снижением объема щитовидной железы, более выраженным в I группе. Тем не менее, средний объем в этой группе - 13 мл [3,1; 35,8] оставался большим, чем во II группе: 3,9 мл [2,1; 5,7] (р=0,0001).

РЙТ сопровождалась снижением продукции АТ к рТТГ. Исходно достоверных различий в АТ к рТТГ у пациентов I и II групп выявлено не было: 14,0±14,8 и 13,1±14,4, соответственно (р=0,696). Однако через 12 месяцев в I группе титры АТ к рТТГ оказались достоверно выше, чем во II группе (10,8±8,3 и 2,9±2,0, соответственно, р=0,0003), где развился пострадиационный гипотиреоз.

Разница между исходными и конечными (12 мес) показателями АТ к рТТГ для I группы (-4,9±9,5) для II группы (-5,6±8,2) оказалась статистически достоверной (р=0,018, р=0,0004).

Выявленные пострадиационные изменения функциональной активности 1ЦЖ и тиреоидного аутоиммунитета сопровождались снижением среднего интегрального показателя активности процесса в орбите у пациентов обеих групп через 3, 6 и 12 месяцев. Этот показатель был выше у пациентов I группы на всех визитах р=0,023, р=0,004, р=0,0000, р=0,0000, соответственно (рис. 3). Индекс уменьшения активности был достоверно выше у пациентов II группы на втором (6 мес.) и третьем (12 мес.) визитах (р=0,017 и р=0,028).

Рис. 3. Динамика среднего интегрального показателя активности ЭОП (CAS) у пациентов с БГ в зависимости от эффекта РЙТ

il

Следует отметить, что несмотря на одинаковый стаж ЭОП на момент проведения РЙТ, в I группе активность сохранялась и через 12 месяцев, во II группе уже через 6 месяцев активных форм выявлено не было; они не появились и к 12 месяцам (р=0,004, р=0,006, р=0,0000, р=0,0002, соответственно) (рис. 4).

100 %

0 3 мес 6 мес 12 мес

Рис.4. Динамика частоты выявления активных форм ЭОП (CAS>3) в зависимости от эффекта РЙТ

Наряду с общими тенденциями в клиническом течении ЭОП, характерными для каждой из анализируемых групп, выявлены различия внутри этих групп.

Так, у 34,2% больных 1 группы активность ЭОП по шкале CAS постепенно снижалась (3,7-2,8-1,4-1,4 баллов), у 26,3% пациентов активность ЭОП оставалась высокой и незначимо уменьшилась к 6 (р=0,517) и 12 месяцам (р=0,347) (4,8-4,4-3,0-3,5 баллов), у 23,7% отмечено прогрессирование на 3 месяце (р=0,000) наблюдения, с быстрым регрессом к 6 (р=0,000) и 12 месяцам (р=0,000) (3,3 - 4,8 - 2,4 - 1,7 баллов). У 15,8% больных наблюдалась реактивация процесса к 6 месяцам (р=0,013) наблюдения с переходом в неактивную фазу к 12 месяцам (р=0,015) (3,5-2,3-4,0- 1,8 баллов) (рис. 5). Следует отметить, что независимо от реактивации ЭОП в ранние сроки наблюдения, к 12 месяцам отмечалось достоверное снижение активности в выделенных группах.

Во 11 группе у большинства пациентов (68,4%) активность ЭОП по шкале CAS постепенно снижалась (3,5 - 2,0 - 0,8 - 0,3 баллов), у остальных 31,6% отмечена отрицательная динамика через 3 месяца (р=0,000) наблюдения, но быстрое снижение к 6 (р=0,000) и 12 месяцам (р=0,000) (2,8 - 4,3 - 1,7 - 0,8 баллов) рис. 6.

12 3 4

Рис.5. Динамика активности в I группе (отсутствие эффекта) после РЙТ

/ - положительная динамика, 2 - без динамики, 3 - отрицательная динамика через 3 месяца, 4 - отрицательная динамика через 6 месяцев

Рис.6. Динамика активности в II группе (пострадиационный гипотиреоз)

после РЙТ

/ - положительная динамика, 2 - без динамики, 3 - отрицательная динамика через 3 месяца, 4 - отрицательная динамика через б месяцев

Таким образом, установлено, что факт достижения пострадиационного гипотиреоза имел существенное значение в клиническом течении ЭОП. В I группе, где гипотиреоз не наступил, активность ЭОП сохранялась на протяжении всего срока наблюдения (12 месяцев). Во II группе к моменту наступления гипотиреоза (6 месяцев) активных форм ЭОП уже не выявляли (р=0,0000). Разница в клинике отражалась количественными показателями активности ЭОП: интегральный индекс уменьшения активности был достоверно выше у пациентов II группы на втором (6 мес.) и третьем (12 мес.) визитах по сравнению с аналогичными показателями I группы (р=0,017 и р=0,028).

Анализ динамики второй характеристики ЭОП - тяжести, выявил во И группе достоверное увеличение доли легких форм к 12 месяцам наблюдения (р=0,035) за счет уменьшения доли средних и тяжелых форм (р=0,050). К этому сроку во II группе имело место достоверное снижение ср. интегрального показателя тяжести (р=0,043). В I группе доля легких форм оставалась

13

примерно на одном уровне, доля средних форм увеличивалась незначительно (р=0,059) за счет снижения тяжелых.

Несмотря на исходно одинаковую степень зрительных дисфункций в обеих группах, зрительные функции во II группе восстанавливались быстрее (к 6 месяцам), чем в I группе.

Через 12 месяцев наблюдения зрительные функции были достоверно выше во II группе. Косметические дефекты имели туже тенденцию. Таким образом, динамика зрительных функций и косметических характеристик прослеживалась в обеих группах, и была более выраженной во II группе (табл. 5).

Таблица 3. Средние показатели качества жизни у пациентов с БГ и ЭОП в

динамике после РЙТ

Динамика зрительных функций(%) [группа П группа Точные значения Р Степень достоверности различий: р

До лечения 57,4±22,2 65,2±17,4 Р=0,066 р<0,1

Через 6 мес 62,6±21,3 84,2±14,5*** Р=0,0000 р<0,001

Через 12 мес 75,5±18,1*** 93±10,1*** Р=0,0000 р<0,001

Динамика косметических функций(%) /группа 11 группа

До лечения 57,3±23,1 54,1± 19,3 Р=0,535 н/д

Через 6 мес 61,3±23,1 82,0±16,2** Р=0,0000 р<0,001

Через 12 мес 72,1 ±20,3** 94,1±9,3*** Р=0,0000 р<0,001

Примечание: степень достоверности различий между группами *- р<0,05, **- р<0,01, *** -р<0,001, н/д ~ не достоверно

3.4. Анализ данных мультиспиральной компьютерной томографии в зависимости от факта наступления/отсутствия эффекта от РЙТ

В качестве объективного критерия оценки динамики состояния глаз и орбит использованы данные МСКТ исследования, которое было проведено до и через 12 месяцев после РЙТ. Динамика МСКТ параметров в целом повторяла изменения клинических данных. Достоверное изменение линейных размеров ретробульбарных тканей (ЭОМ, мышечного индекса, ЗН, протрузии глазного яблока) было выявлено только во II группе (р<0,05). Уменьшение протрузии глазного яблока соответствовало динамике степени выстояния глаз из орбиты по Гертелю. Уменьшение мышечного индекса сопровождалось снижением частоты параметра "апикального сгущения" - тесного прилежания ЭОМ к ЗН у вершины орбиты, хотя статистически значимого отличия выявлено не было. Известно, что при ЭОП преимущественно поражается нижняя прямая мышца, анализ МСКТ данных показал достоверное уменьшение ее размера в

аксиальной проекции (для II группы), в I группе отмечено увеличение ее размеров. Диаметр ЗН в 1 см от ЗП уменьшился в обеих (достоверно) группах. Длина ЗН, отношение длины к диаметру ЗН существенно не изменились.

Исследование плотности ретробульбарных тканей показало достоверное увеличение как минимальных, так и максимальных значений плотности РБК, ЭОМ, слезной железы во всех группах, что является косвенным признаком развития фиброза (рис 7).

100 80 60 40 20 о -20 -40 -60 -80 -100

Рис. 7. Динамика плотности ретробульбарных тканей по данным МСКТ через 12 месяцев после РЙТ по отношению к 0 визиту

Таким образом, к 12 месяцу наблюдения отмечалось улучшение глазной симптоматики, практически по всем параметрам в группе с достигнутым эффектом РИТ. Степень компенсации тиреотоксикоза в период, предшествующий РИТ, влияла на течении ЭОП в постлучевом периоде, определяя более быструю регрессию симптомов ЭОП на ранних сроках (3-6 месяцев) лечения. Функциональное состояние щитовидной железы в постлучевом периоде также влияло на течение ЭОП. Сохраняющийся тиреотоксикоз препятствовал снижению активности и тяжести ЭОП.

3.5. Анализ клинического течения эндокринной офтальмопатии в зависимости от сроков наступления пострадиационного гипотиреоза

Для изучения значимости срока наступления гипотиреоза мы сравнили клиническое течение ЭОП в группе пациентов с гипотиреозом, развившимся в первые три месяца (10 человек, 20 глаз) после РИТ с клиникой заболевания у пациентов с гипотиреозом, развившимся спустя 6 месяцев после РЙТ (9 человек, 18 глаз).

Пациенты не различались по возрасту 41,1 [22; 55] и 43,8 [24; 62], (р=0,499) распределению ИМТ, количеству курящих. Стаж ЭОП 33,0 [6; 120] и 18,2 [6; 36], (р=0,117) и длительность лечения тиреотоксикоза 48,0 [8; 216] и 22,7 [12; 36] (р=0,076) на момент РЙТ достоверно не отличались.

15

Однако группа раннего пострадиационного гипотиреоза достоверно отличалась: меньшей средней веденной ТА - 8,2 мКю [3,2; 15] и 13,6 мКю [5; 21], соответственно, р=0,001, меньшим средним объемом - 21,3 мл [6,4; 40] мл и 33,6 мл [15,7; 60] мл, соответственно (р=0,010), и меньшим средним уровнем AT к рТТГ - 5,3 [0,5; 15,4] и 19,8 [1,5; 41,2], р=0,001.

Межгрупповых различий по исходной средней интегральной активности ЭОП по шкале CAS (в баллах) в группе с ранним гипотиреозом 3,5 [2; 6] и с более поздним гипотиреозом 3,1 [2; 5] р=0,267, а также по частоте выявления активных форм не обнаружено (х2=0,023, р=0,880). Заметим, хотя различия не достигали высокой степени достоверности: р=0,060 (р<0,1), исходно, средний интегральный показатель тяжести ЭОП был выше в группе с ранним гипотиреозом (для сравнения: Мср=0,7±0,7 и Мср= 0,3±0,5). Признаки ОН в группах не различались: ^2=1,000, р=0,168.

К 3 месяцу после РИТ в группе с ранним гипотиреозом отсутствовал тиреотоксикоз, а доли пациентов с эутиреозом и гипотиреозом распределялись как 40% и 60%, соответственно. В группе сопоставления в эти сроки отсутствовал гипотиреоз, 55,6% пациентов находились в эутиреозе, остальные 44,4% имели некомпенсированный тиреотоксикоз. В последующие месяцы наблюдения все пациенты принимали левотироксин.

Через 6 месяцев после РЙТ практически все пациенты группы раннего гипотиреоза находились в эутиреозе (1 пациент имел гипотиреоз и 1-тиреотоксикоз). В группе с поздним гипотиреозом подавляющее большинство (88,8%) имели некомпенсированный гипотиреоз и только 11,2% пациентов находились в эутиреозе.

Через 12 месяцев все пациенты обеих групп принимали левотироксин и находились в эутиреоидном состоянии.

К этому сроку наблюдения в обеих группах достоверно снижался средний объем щитовидной железы (21,3-7,1-3,8 мл, р=0,0000) и (33,6-10,7-4,2 мл, р=0,0000), при этом, исходные межгрупповые различия по объему нивелировались. Аналогичная ситуация наблюдалась и по AT к рТТГ. Несмотря на исходно более низкие уровни AT к рТТГ в группе с ранним гипотиреозом, к 12 мес. наблюдения достоверных различий по AT к рТТГ не получено (2,4 [0,5; 2,1] и 3,6 [0,5; 5,6], р=0Д05).

На этом фоне у пациентов обеих групп наблюдали снижение среднего интегрального показателя активности в орбите (р между группами: рзмес=0,355, Ре мес=0,083, pu Мес=0,745). Вместе с тем, несмотря на повышающуюся частоту выявления эутиреоза и снижающуюся активность ЭОП в обеих группах наблюдали повышение активности в группе с ранним (6/18 глаз, 33,3%) и поздним (6/20 глаз, 30%) гипотиреозом к 3 месяцу после РЙТ: 4,3% и 4,2%, соответственно.

Заметим, пациенты с нарастанием активности к 3 месяцу после РЙТ достоверных отличий по уровню ТТГ, свТ4, свТЗ, AT к рТТГ, объему ЩЖ не имели.

Представленные данные позволяют считать, что сроки наступления пострадиационного гипотиреоза (3/6 мес) не отражаются на клиническом течении ЭОП.

Зрительные функции и косметические характеристики восстанавливались примерно одинаково: в группе с ранним гипотиреозом (60%, 82%, 92%) и в группе с поздним гипотиреозом (71%, 86%, 96%), р=0,470, р=0,225.

3.5. Факторы риска прогрессирования ЭОП после радиойодтерапии

болезни Грейвса

Анализ возможных факторов риска прогрессирования и повышения ранга тяжести ЭОП показал, что курение может быть рассмотрено в качестве маркера такого назначения. Показано, что в группе курящих на исходном визите частота выявления высокоактивных форм ЭОП (активность по шкале CAS 5-7 баллов) в 2,5 раза превышала аналогичный показатель в группе некурящих лиц (25,9% против 10,6%, р=0,001). Тогда как доля выявления неактивных форм ЭОП (активность по шкале CAS, 1-2 балла), напротив, существенно превышала показатели среди некурящих пациентов: 47,7% и 36,1% соответственно (р=0,003). В постлучевом периоде в группе курящих частота высокоактивных форм ЭОП (CAS=5-7 баллов) увеличивалась с 21,4% до 35,7%, тогда как в группе некурящих лиц этот показатель, напротив, снижался с 16,7% до 12,5%. Спустя 12 месяцев высокоактивные формы ЭОП в двух исследуемых группах больных отсутствовали. Неактивные формы в двух группах распределялись примерно одинаково.

Методом мультифакторного анализа были определены наиболее значимые факторы риска ухудшения течения ЭОП после РИТ (табл.4).

Таблица 4. Факторы, ассоциированные с ухудшением течения ЭОП после _ радиойодтерапии__

Показатель RR 95% ДИ Р

Отсутствие эффекта от РЙТ 2,1 1,2-3,5 Р<0,01

Тиреотоксикоз, предшествующий РЙТ 9,8 1,4-67,5 Р<0,001

Тиреотоксикоз через 6 месяцев после РЙТ 6,5 2,4-17,2 Р<0,01

Тиреотоксикоз через 12 месяцев после РЙТ 5,1 2,1-12,3 Р<0,01

Персистенция антител к рТТГ >101ЛЛ в течение года 5,4 2,1-13,9 Р<0,01

Курение 3,2 1,7-6,1 Р<0,001

выводы

1. Наиболее значимыми компьютерно-томографическими параметрами, ассоциированными с тяжестью ЭОП по критериям ГТОБРЕСБ, являются суммарный мышечный индекс, апикальное сгущение, длина зрительного нерва, диаметр зрительного нерва на расстоянии 1 см от заднего полюса глазного яблока, индекс соотношения длины к диаметру зрительного нерва, ширина слезной железы.

2. Активность ЭОП отражают денситометрические показатели экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки:

• Активная фаза ассоциируется: с отрицательными значениями денситометрических показателей ЭОМ (0 - минус 39, 30,3% орбит) и РБК (минус 116 - минус 30 Ни, 91,7% орбит).

• Переход в фиброз (неактивная фаза) ассоциируется с повышением максимальной плотности ЭОМ (+98 Ни, 10,2% орбит) и РБК (минус 30 +20 Ни, 42,1% орбит) и появлением на томограммах гиперденсных линейных структур, сливающихся в крупные очаги.

3. Высокий уровень и высокий процент выявления антител к рТТГ в активную фазу, наряду с зависимостью титра антител от тяжести ЭОП свидетельствует об их ведущей роли в патогенезе заболевания и неблагоприятном прогнозе ЭОП.

4. После радиойодтерапии болезни Грейвса скорость регрессии симптомов ЭОП определяется эффективностью радиоабляции щитовидной железы 1311: декомпенсация тиреотоксикоза ухудшает течение эндокринной офтальмопатии в постлучевом периоде.

5. Сроки наступления пострадиационного гипотиреоза (3/6 месяцев) не отражаются на клиническом течении ЭОП, что подтверждается данными компьютерно-томографической визуализации орбит и одинаковым восстановлением зрительных функций и косметических характеристик в группе с ранним гипотиреозом (60%, 82%, 92%) и в группе с поздним гипотиреозом (71%, 86%, 96%) (р=0,470, р=0,225).

6. Факторами, ассоциированными с ухудшением течения ЭОП после радиойодтерапии, являются: отсутствие радиоабляции щитовидной железы 1311 (Ю1=2,1; р<0,01), исходный некомпенсированный тиреотоксикоз (Ю1=9,8; р<0,001), отсутствие компенсации тиреотоксикоза через 6 (Ш1=5.5; р<0,01) и 12 месяцев (Ш1=5,1; р<0,01), персистенция антител к рТТГ >10 1Л/1 (Ы1=5,4; р<0,01), курение (Ш1=3,2; р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Радиойодтерапию можно рекомендовать как безопасный метод лечения тиреотоксикоза при болезни Грейвса у пациентов с ЭОП, не приводящий к ухудшению ее течения, при условии достижения стойкого

эутиреоидного состояния на фоне заместительной терапии левотироксином.

2. В протокол дополнительных методов исследования пациентов с тяжелой и средне-тяжелой формой ЭОП, а также при подозрении на оптическую нейропатию следует включать компьютерно-томографическую визуализацию орбит.

3. Для верификации активности ЭОП по данным МСКТ следует учитывать максимальную и минимальную денситометрическую плотность экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки в любой из трех проекций (аксиальной, корональной, сагиттальной).

4. Референтные значения денситометрической плотности ЭОМ в норме находятся в диапазоне 22-50 HU, РБК в диапазоне минус 112 - минус 65 HU. Снижение денситометрической плотности ЭОМ за пределы нижней границы нормы следует рассматривать как развитие отека. Повышение денситометрической плотности ЭОМ за верхнюю границу нормы (50-72 UH) и ретробульбарной клетчатки (минус 30 и выше UH) свидетельствует о развитии фиброза.

5. Отказ от курения - обязательная рекомендация курящим пациентам с БГ и ЭОП при подготовке к РЙТ.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Способ верификации активности эндокринной офтальмопатии // Материалы X научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии». Москва, 25 января, 2008, С. 67/ соавт. Лихванцева В.Г., Харлап С.И., Свириденко Н.Ю., Мельникова М.В., Табеева К.И.

2. Клинико-рентгенологические взаимоотношения при эндокринной офтальмопатии. Материалы всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». Москва. 14 октября, 2008, С. 118 / соавт. Беловалова И.М.

3. По материалам 1-го Швейцарского симпозиума «Тиреоид-ассоциированная офтальмопатия» (декабрь 2007, Pontresina, Швейцария) // «Клиническая и экспериментальная тиреоидология», 2008. -Т.4.- №1. С. 12/ соавт. Свириденко Н.Ю., Табеева К.И.

4. Радиойодтерапия болезни Грейвса, как фактор риска эндокринной офтальмопатии (обзор литературы) // «Проблемы эндокринологии», 2009. - Т 55.- №2. -С. 51-55/ соавт. Беловалова И.М., Свириденко Н.Ю.

5. Клинико-рентгенологические взаимоотношения при эндокринной офтальмопатии (оригинальная статья) // «Клиническая и экспериментальная тиреодология», 2009. -Т.5.- №1. -С.53-57 / соавт. Свириденко Н.Ю., Лихванцева В.Г., Беловалова И.М ., Ремизов О.В., Бухман А.И., Табеева К.И.

6. Orbital multispiral computed tomography for evaluation of the activity and the severity of Grave s orbitopathy// Acta Medica Portuguesa, 2009. -№4. -P. 84-85//with Sviridenko N.J., Remizov О. В., Belovalova I. M., Tabeeva K.I.

7. Клинико-рентгенологические характеристики при эндокринной офтальмопатии// Тезисы и доклад Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии». Москва, 23-26 ноября, 2009, С. 58/ соавт. Свириденко Н.Ю., Лихванцева В.Г., Беловалова И.М., Ремизов О.В., Бухман А.И., Табеева К.И.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AT к рТТГ Антитела к рецептору тиреотропного гормона

AT к ТПО Антитела к тиреопероксидазе

БГ Болезнь Грейвса

ГК Глюкокортикоиды

ГЯ Глазное яблоко

ЗН Зрительный нерв

ИГД Индекс глазодвигательных нарушений

ИМТ Индекс массы тела

КТ Компьютерная томография

КЖ Качество жизни

МСКТ Мультиспиральная компьютерная томография орбит

ОН Оптическая нейропатия

РБК Ретробульбарная клетчатка

РИТ Радиойодгерапия

СЖ Слезная железа

U1I Радиоактивный йод

Та Терапевтическая активность

Т4 Тироксин

ТЗ Трийодтиронин

ТТГ Тиреотропный гормон

МСКТ Мультиспиральная компьютерная томография

ЭОМ Экстраокулярные мышцы

ЭОП Эндокринная офтальмопатия

ШГЩ Ширина глазной щели

ЩЖ Щитовидная железа

CAS Шкала клинической активности ЭОП (Clinical Activity score]

GO-QOL Опросник качества жизни при офтальмопатии Грейвса [GO-Quality of Life]

EUGOGO Европейская группа по изучению ЭОП

HU Единицы измеренения плотности Хаунсфилда

NOSPECS Классификация тяжести ЭОП

Х2 Критерий «хи-квадрат»

ЛР № 063109 от 04.02.1999 г

Формат 60x90/16. Заказ 892. Тираж 110 экз.

Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов.

Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96

Актуальность проблемы

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) является наиболее частой (50-87% случаев) и тяжелой патологией, осложняющей течение болезни Грейвса (БГ) [Bahn RS, 1993; Bartallena L, 2000, Фадеев В.В; 2002]. Она может развиваться до, во время и после манифестации тиреотоксикоза. Развитие ЭОП сопровождается патологическими изменениями в мягких тканях орбиты: ретробульбарной клетчатке (РБК), экстраокулярных мышцах (ЭОМ), вовлечением зрительного нерва (ЗН) и роговицы, а также придаточного аппарата глаза (век, конъюнктивы, слезного мясца, слезной железы (СЖ)) [Бровкина А.Ф, 2004]. В тяжелых случаях ЭОП является инвалидизирующим заболеванием, снижающим качество жизни (КЖ) пациентов [Gerding MN et al., 1997].

Известно, что хорошо контролируемое консервативное лечение БГ положительно влияет на течение ЭОП. В то же время активно дискутируется

Su* вопрос о целесообразности применения радиойодтерапии (РИТ) в лечении пациентов с БГ и синхронными проявлениями ЭОП. На сегодняшний день РЙТ является методом выбора лечения БГ. Мнения о ее влиянии на течение к*

ЭОП противоречивы. Имеются сообщения о том, что в ряде случаев РИТ провоцирует развитие и ухудшает течение ЭОП [Bartallena L et al., 1998, Burch H В et al.,2001]. Так, например, по данным исследования, проведенного Tallstedt с соавторами, на фоне РЙТ утяжеление ЭОП происходило существенно чаще (33%), чем на фоне терапии тиреостатиками (10%) или после хирургического лечения (16%) [Tallstedt et al., 1992]. В других исследованиях был получен противоположный результат: ухудшение течения ЭОП было зарегистрировано лишь у 4% пациентов [Aron-Rosa D et al., 1975], или было сопоставимо с результатами тиреоидэктомии и лечения тиреостатиками [Sridama V,1989]. Патогенетические механизмы возможного прогрессирования ЭОП могут быть связаны с активацией аутоиммунных процессов в ретро-орбитальной ткани [Bartlena L, 1989; Aizawa YJ995]. Известно, что антитела к рецептору тиреотропного гормона (AT к рТТГ), являясь основным антигеном, ответственным за развитие БГ, присутствует на фибробластах и клетках орбитальных тканей и титры AT к рТТГ наиболее высоки у больных БГ с клиническими проявлениями ЭОП \Burch НВ,1993; Bartallena L, 2002]. В этой связи AT к рТТГ могут явиться фактором, провоцирующим развитие ЭОП de novo и прогрессирование уже развившейся ЭОП после РЙТ. Доказано, что реальная частота ЭОП у пациентов БГ намного выше (80-90%), если учитывать долю субклинических форм. Их верификация требует применения современных высокоинформативных цифровых методов визуализации орбит с определением состояния ретробульбарных тканей. В качестве такого инструмента диагностики может быть использована мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ).

Таким образом, представлялось актуальным на основании офтальмологических, томографических и иммунологических методов исследования оценить влияние РЙТ на течение ЭОП у пациентов с БГ,

KJ> установить факторы риска прогрессировать ЭОП после РИТ, усовершенствовать подходы к диагностике и ведению данной категории больных.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЦЕЛЬ: оптимизировать подходы к диагностике ЭОП, идентифицировать факторы риска прогрессирования ЭОП после радиойодтерапии БГ.

ЗАДАЧИ:

1. Сопоставить клинические данные с данными компьютерно-томографической визуализации орбит у пациентов с разной степенью тяжести и активности ЭОП.

2. Установить клиническое значение AT к рТТГ у больных ЭОП и БГ.

3. Провести проспективное исследование течения ЭОП после РЙТ БГ:

• Изучить взаимосвязь течения заболевания с функциональным состоянием щитовидной железы (ЩЖ) и активностью антирецепторных антител в постлучевом периоде.

• Изучить течение ЭОП в зависимости от факта наступления/отсутствия пострадиационного гипотиреоза

4. Идентифицировать факторы риска прогрессирования ЭОП после РЙТ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Установлены факторы, ассоциированные с ухудшением течения ЭОП

1 о 1 после РИТ: неэффективная радиоабляция щитовидной железы (ЩЖ) LJXI * (отсутствие пострадиационного гипотиреоза), персистенция AT к рТТГ >10 IU/1 в течение года, исходный некомпенсированный тиреотоксикоз, отсутствие компенсации тиреотоксикоза через 6 и 12 месяцев, курение.

2. Представлены доказательства важной патогенетической значимости уровня ТТГ рецепторных AT в развитии ЭОП: положительная корреляция между уровнем AT к рТТГ и активностью ЭОП по шкале клинической активности (CAS), а также тяжестью ЭОП.

3. Разработан протокол МСКТ, позволяющий оптимизировать диагностику ЭОП.

4. Изучены МСКТ параметры структур орбиты в зависимости от фазы активности и тяжести ЭОП. Выделено 8 наиболее значимых (МСКТ) параметров для определения тяжести ЭОП: мышечный индекс, пролапс жировой ткани, апикальное сгущение, протрузия глазного яблока, диаметр ЗН на 1см от заднего полюса, длина ЗН, коэффициент соотношения длина/диаметр ЗН, ширина СЖ.

5. Установлена достоверная связь между показателями МСКТ и данными экзофтальмометрии, ретракции век, шириной глазной щели, лагофтальмом, визуальными и косметическими характеристиками качества жизни пациентов с ЭОП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Усовершенствованы подходы к мультиспирально-томографической визуализации орбит у пациентов с ЭОП. Рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ) пациентам с тяжелой и средней тяжести ЭОП, а также при подозрении на оптическую нейропатию (ОН). Определены факторы риска ухудшения течения ЭОП после РЙТ, которые следует учитывать при планировании РИТ и в постлучевом периоде. Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на межотделенченской научной конференции в ФГУ Эндокринологический научный центр 17 февраля 2010 года. Результаты исследования были представлены в виде устных докладов на Научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» (Москва, 25 января 2008.), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 14 октября 2008 г.), Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 23-26 ноября, 2009 г.). По теме диссертации опубликовано и подготовлено к печати 7 научных работ, из них 2 в рецензируемых отечественных научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы, 32 рисунка. Список литературы содержит 133 источников.

выводы

1. Наиболее значимыми компьютерно-томографическими параметрами, ассоциированными с тяжестью ЭОП по критериям NOSPECS, являются суммарный мышечный индекс, апикальное сгущение, длина зрительного нерва, диаметр зрительного нерва на расстоянии 1 см от заднего полюса глазного яблока, индекс соотношения длины к диаметру зрительного нерва, ширина слезной железы.

2. Активность ЭОП отражают денситометрические показатели экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки:

• Активная фаза ассоциируется: с отрицательными значениями денситометрических показателей ЭОМ (0 — минус 39, 30,3% орбит) и РБК (минус 116 - минус 30 HU, 91,7% орбит).

• Переход в фиброз (неактивная фаза) ассоциируется с повышением максимальной плотности ЭОМ (+98 HU, 10,2% орбит) и РБК (минус 30 +20 HU, 42,1% орбит) и появлением на томограммах гиперденсных линейных структур, сливающихся в крупные очаги.

3. Высокий уровень и высокий процент выявления антител к рТТГ в активную фазу, наряду с зависимостью титра антител от тяжести ЭОП свидетельствует об их ведущей роли в патогенезе заболевания и неблагоприятном прогнозе ЭОП.

4. После радиойодтерапии болезни Грейвса скорость регрессии симптомов ЭОП определяется эффективностью радиоабляции щитовидной железы 131Г. декомпенсация тиреотоксикоза ухудшает течение эндокринной офтальмопатии в постлучевом периоде.

5. Сроки наступления пострадиационного гипотиреоза (3/6 месяцев) не отражаются на клиническом течении ЭОП, что подтверждается данными компьютерно-томографической визуализации орбит и одинаковым восстановлением зрительных функций и косметических характеристик в группе с ранним гипотиреозом (60%, 82%, 92%) и в группе с поздним гипотиреозом (71%, 86%, 96%) (р=0,470, р=0,225).

6. Факторами, ассоциированными с ухудшением течения ЭОП после радиойодтерапии, являются: отсутствие радиоабляции щитовидной железы 131I (RR=2,1; р<0,01), исходный некомпенсированный тиреотоксикоз (RR=9,8; р<0,001), отсутствие компенсации тиреотоксикоза через 6 (RR=5,5; р<0,01) и 12 месяцев (RR=5,1; р<0,01), персистенция антител к рТТГ >10 UI/1 (RR=5,4; р<0,01), курение (RR-3,2; р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДА a isis

1. Радиойодтерапию можно рекомендовать как безопасный метод лечения тиреотоксикоза при болезни Грейвса у пациентов с ЭОП, не приводящий к ухудшению ее течения, при условии достижения стойкого эутиреоидного состояния на фоне заместительной терапии левотироксином.

2. В протокол дополнительных методов исследования пациентов с тяжелой и средне-тяжелой формой ЭОП, а также при подозрении на оптическую нейропатию следует включать компьютерно-томографическую визуализацию орбит.

3. Для верификации активности ЭОП по данным МСКТ следует учитывать максимальную и минимальную денситометрическую плотность экстраокулярных мышц и ретробульбарной клетчатки в любой из трех проекций (аксиальной, корональной, сагиттальной).

4. Референтные значения денситометрической плотности ЭОМ в норме находятся в диапазоне 22-50 HU, РБК в диапазоне минус 112 - минус 65 HIJ. Снижение денситометрической плотности ЭОМ за пределы нижней границы нормы следует рассматривать как развитие отека. Повышение денситометрической плотности ЭОМ за верхнюю границу нормы (50-72 UH) и ретробульбарной клетчатки (минус 30 и выше UH) свидетельствует о развитии фиброза.

5. Отказ от курения - обязательная рекомендация курящим пациентам с БГ и ЭОП при подготовке к РЙТ.