Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Вариабельность сердечного ритма в динамике радиойодтерапии болезни Грейвса: патогенетические аспекты и диагностическая ценность

На правах рукописи

□□3483527

БУДКИНА МАРИЯ ЛЬВОВНА

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА В ДИНАМИКЕ РАДИОЙОДТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ГРЕЙВСА: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

14.00.05 - внутренние болезни

1 з ноя

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород - 2009

003483527

Работа выполнена в Нижегородской государственной медицинской академии.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Стронгкн Леонид Григорьевич. Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Сергей Сергеевич Белоусов -Нижегородская государственная медицинская академия (г.Нижний Новгород).

Доктор медицинских наук, доцент Вагапова Гульнара Рифатовна -Казанская государственная медицинская академия (г. Казань).

Ведущая организация:

Военно-медицинская академия им.С.М.Кирова (г. Санкт-Петербург).

Защита состоится « £ 2009 г. в часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.061.02 при Нижегородской государственной

медицинской академии по адресу:

603005, г.Нижний Новгород, пл.Мннина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г.Нижний Новгород, ул.Медицинская, д.За.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук

Ю.А.Орлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Радиойодтерапия - один из радикальных способов лечения болезни Грейвса. В настоящее время этот метод популярен за рубежом, но в России создано недостаточное количество центром, где он доступен (Герасимов Г.А., с соавт. 1997; Фадеев В.В. с соавт. 2005; Weetmann А.Р. 2005). Есть данные, что нормализация функции щитовидной железы при радиойодтерапии происходит быстрее, чем при назначении тиростатиков (Erik К. et all. 2002; Howarth D. et all. 2001). Эффективность лечения радио йодом оценивают через 6-12 месяцев, однако снижение уровня гормонов происходит в более ранние сроки (Royal College of Physicians. Radioiodine in the management of benign thyroid disease: clinical guidelines. 2007). Поэтому важно уточнить временные интервалы перехода от тиреотоксикоза к нормальному уровню гормонов либо гипотиреозу.

Клиническая картина тиреотоксикоза находит яркое выражение в изменении работы сердца. Существуют противоречивые мнения о роли вегетативной нервной системы в развитии тахикардии на фоне гиперфункции щитовидной железы. Согласно одним данным имеет место активация симпатической системы (Burggraaf J. et all. 2001), а по другим -относительная симпатикотония при недостаточности парасимпатической системы (Cacciatory V. et all. 1996; Osman F. et all. 2004; Chen J.L. et all. 2006).

Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) служит одним из информативных методов оценки симпатико-парасимпатического баланса (Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretaron, and clinical use, 1996; Баевский P.M., с соавт. 2001). С его помощью у больных с тиреотоксикозом на фоне болезни Грейвса выявлено снижение общей вариабельности на фоне тахикардии, особенно в HF-компоненте, что отражает преимущественное уменьшение парасимпатического звена регуляции (Cacciatori, V. Et all. 1996, Petretta, M. et all. 2001, Chen J.L. et all. 2006). При достижении эутиреоза происходит

восстановление вегетативной регуляции сердца (Inukai T. et all 1998, Osman F. et all 2004).

Таким образом, показатели ВСР вероятно связаны с функциональным состоянием щитовидной железы, что целесообразно использовать при динамической оценке эффективности радиойодтерапии болезни Грейвса.

Цель исследования.

Разработать метод динамической оценки эффективности радиойодтерапии болезни Грейвса, основанный на клинически информативных и патогенетически обоснованных показателях вариабельности сердечного ритма.

Задачи исследования.

1. Оценить эффективность лечения болезни Грейвса радиойодом и уточнить сроки перехода от тиреотоксикоза к нормальному уровню гормонов либо гипотиреозу.

2. Изучить влияние симпатической и парасимпатической систем на частоту и вариабельность сердечного ритма при тиреотоксикозе.

3. Провести анализ изменений ВСР в динамике радиойодтерапии болезни Грейвса.

4. Разработать алгоритм диагностики на основе показателей вариабельности сердечного ритма, позволяющий определять наличие/отсутствие тиреотоксикоза.

Положения, выносимые на защиту.

1. Радиойодтерапия эффективна у большинства пациентов с болезнью Грейвса, но сроки купирования тиреотоксикоза колеблются от 1 до 6 месяцев.

2. Тахикардия и снижение вариабельности сердечного ритма при болезни Грейвса в значительной мере обусловлены дисбалансом вегетативной нервной системы, в первую очередь с ослаблением парасимпатических влияний на сердце, и имеют тесную связь с гиперфункцией щитовидной железы.

3. Алгоритм динамической оценки эффективности радиойодтерапии, построенный на основе частоты сердечных сокращений и стандартного отклонения интервалов ЯК, обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике тиреотоксикоза.

Научная новизна.

Впервые исследованы в динамике показатели ВСР и уровни гормонов щитовидной железы при радиойодтерапии болезни Грейвса (БГ) и показано их параллельное изменение. Показано, что изменение ЧСС и ВСР при тиреотоксикозе обусловлено преимущественным ослаблением влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. На основе тесной связи показателей ВСР (ББКМ и НИ) с уровнем свТ4 разработан диагностический алгоритм, позволяющий оценивать эффективность радиойодтерапии БГ. Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ оценки эффективности терапии диффузного токсического зоба радиоактивным йодом» от 10.06.2009 (заявка №2008131355/14(039091) от 29.07.2008).

Практическая значимость.

Предложен неинвазивный и доступный в амбулаторной практике метод оценки эффективности лечения БГ радиойодом, обладающий высокой

чувствительностью и специфичностью. Применение предложенного алгоритма при динамическом наблюдении пациентов позволяет своевременно выявлять переход от тиреотоксикоза к нормальному уровню гормонов либо гипотиреозу.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в работу МЛПУ «Городская клиническая больница № 13» Нижнего Новгорода и в учебный процесс кафедры эндокринологии и терапии ФОИС (факультета обучения иностранных студентов) Нижегородской государственной медицинской академии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них три статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва 2005), IV Тиреоидологическом конгрессе (Москва 2007), VII Научной сессии НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине»(Нижний Новгород 2008), XIII Нижегородской сессии молодых ученых (Татинец 2008), совместном расширенном заседании кафедры эндокринологии и терапии ФОИС, кафедры терапии ФПКВ (факультета повышения квалификации врачей) Нижегородской государственной медицинской академии с участием проблемной комиссии (23.09.2009).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 102 источника (24 отечественных и 78 зарубежных). Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 60 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Проведено проспективное наблюдение 102 пациентов, прошедших радиойодтерапию тиреотоксикоза в МЛПУ «Городская больница №13». Критериями включения был диагноз БГ с захватом радиойода более 60%. Критерием исключения - объем щитовидной железы более 70 мл (при этом планировалась двухзтапная терапия радиойодом). Период наблюдения пациентов составил от 12 до 36 месяцев. В исследование было включено 80 женщин (79%) и 22 мужчины (21%). Возраст больных составил 48 [40;53] лет, длительность заболевания 5 [3;11] лет. Сопутствующая сердечно-сосудистая патология была у 41(40%) пациентов, в том числе у 21 больного (17%) наблюдалось нарушение ритма по типу фибрилляции предсердий, из них у 15 (12%) нарушение ритма носило постоянный характер; у 7 (6%) - ИБС, из них у 2 (1,6%) -перенесенный инфаркт миокарда; у 30 (24%) - артериальная гипертензия (средней и высокой степени). Объем щитовидной железы до лечения составил 35 [23;48] мл. До госпитализации 94 пациента (75%) получали тиамазол в дозе 10 [5;20] мг/сут, который отменялся за 12 [9; 17] дней до назначения радиойода. На момент лечения уровень свТ4 составил 45,4 [22,1;68,7] пмоль/л, 24-часовой захват радиойода - 96 [84.5; 100]%. Назначаемая активность радиойода рассчитывалась врачом радиологом и составила 350[250;530]МБк, удельная активность - 9.0[6.9;10.3]МБк/мл. Радиойодтерапия представляла собой прием внутрь изотонического водного раствора натрия йодида (Ш1311). Тиростатики после радиойодтерапия не назначались, а тахикардия корректировалась приемом В-блокаторов.

В течение первого года у больных регистрировались следующие показатели, представленные в таблице 1, в дальнейшем оценивалась только эффективность лечения.

Общеклиническое исследование включало сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование с пальпацией щитовидной железы, общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование сыворотки крови, ЭКГ, ЭхоКГ.

УЗИ щитовидной железы (ЩЖ) проводилось при помощи аппарата Aloka SSD 500 (Япония) с линейным датчиком 7,5 МГц. Объем ЩЖ рассчитывался по формуле J.Brunn (1981). Тест 24 часового захвата радиойода проводился с помощью ДСУ 2-1 (СССР). Определение уровня свТ4, ТЗ, ТТГ проводилось иммунохемилюминисцентным методом на автоматическом анализаторе Architect («Abbot» (США). Референсными значениями считались: свТ4 9,019,05 пмоль/л, ТЗ 0,89 - 2,44 нмоль/л, ТТГ 0,35 - 4,94 мМЕ/мл.

Таблица 1. Обследования пациентов с болезнью Гренвса прошедших раднойодтерапию в течение первого года.

Обследование до приема радиойода После лечения

1 мес 3 мес 6 мес 12 мес

Общеклиническое обследование +

СвТ4 + + + + +

ТЗ +

ТТГ + + +

УЗИ щитовидной железы + + + + +

Тест захвата 1-131 +

ВСР*(п=80) + + + + +

ВСР* на фоне (3 -блокагоров (п=24) +

Полная вегетативная блокада (п= 10) +

* - исследование ВСР проводилось пациентам с синусовым ритмом.

Больным с синусовым ритмом (80 человек) проводилась исследование ВСР утром натощак или через 2 часа после еды. В течение 5 минут в горизонтальном положении больному проводилась регистрация ЭКГ прибором «Полиспектр-8» (Нейрософт, Россия), дальнейшая обработка результатов осуществлялась с помощью прикладного пакета программ «Полиспектр» (Россия), где автоматически рассчитывались показатели временного и спектрального анализа. Группа контроля состояла из 16 здоровых добровольцев, их показатели ВСР были приняты за норму. Для оценки влияния ß-адреноблокаторов на показатели ВСР у 24 больных до лечения радиойодом проведены парные исследования до и на следующий день после назначения метопролола.

Для изучения влияния симпатической и парасимпатической систем на синусовый узел 10 больным проведена полная вегетативная блокада по методике А. Jose, D. Collison (1970). Внутривенно последовательно вводили

пропранолол в дозе 0,2 мг/кг, затем атропин в дозе 0,04 мг/кг массы. Через 5 мин после введения атропина достигалась полная вегетативная блокада синусового узла и сохранялась около 30 мин. Записывались три 5ти минутных участка ЭКГ, с последующим анализом показателей ВСР: 1 й - до проведения проб в покое, 2й - 5 мин после введения пропранолола до введения атропина, Зй - через 5 мин после окончания введения атропина. Группу контроля составили 5 добровольцев.

Статистический анализ результатов проводился с использованием программных комплексов «87АТ15Т1СА 6.0» и «ВкшайзИса 4.03». Для сравнения количественных показателей в независимых выборках использовался и-критерий Манна-Уитни, критерий Вилкоксона - для парных сравнений количественных показателей в связанных выборках. При множественных сравнениях количественных показателей внутри одной выборки применялся критерий Ныомена-Кейлса. Сравнение частот бинарного признака проводилось с использованием точного критерия Фишера. Для определения связи величин использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для оценки вероятности наступления события использовались кривые Каплана-Майера и критерий Гехана-Вилкоксона для сравнения подгрупп. Результаты значений представлены в формате Ме[25;75], где Ме - медиана значений, 25 и 75 - 1й и Зй квартили соответственно. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Эффективность радиойодтерапии. На момент проведения радиойодтерапии у 81% больных наблюдалась гиперфункция ЩЖ с закономерной клинической картиной в виде тахикардии и субъективно ощущаемых сердцебиений, потливости, эмоциональной лабильности и прочих проявлений тиреотоксикоза. Первые дни после приема радиойода

(госпитальный период) значимых изменений в самочувствии больные не отмечали.

На амбулаторном этапе проявления тиреотоксикоза нивелировались, а потребность в приеме В-блокаторов уменьшалась в разные сроки. Через месяц после лечения лабораторно тиреотоксикоз наблюдался лишь у 36% больных. Остальные имели нормальные (50% больных) или уже низкие (14%больных) уровни гормонов (рис.1). свТ4 через месяц составил 16[11.8;27.3] пмоль/л. К трем месяцам у 49% больных регистрировался сниженный уровень свТ4, причем у части больных нормальных значений свТ4 зарегистрировано не было (в течение трех месяцев они из тиреотоксикоза сразу перешли в гипотиреоз). Как правило, у этих больных наблюдалась клиническая картина гипотиреоза и назначалась заместительная терапия. Транзиторного характера гипотиреоза отмечено не было. 39% больных имели нормальный уровень свТ4, у 12% сохранялся тиреотоксикоз. Уровень свТ4 через 3 месяца составил 8.6[5.2;16.8] пмоль/л. Через 6 месяцев число больных с низкими значениями свТ4 уменьшилось, составив 30%, поскольку, во-первых, при выявлении симптоматического гипотиреоза через 3 месяца назначалась заместительная терапия левотироксином, и, во-вторых, количество больных с вновь выявленным гипотиреозом через полгода и далее было значимо меньше, чем в первые три месяца. 61% был в эутиреоидном состоянии, у 9% свТ4 превышал референсные значения (у 3 больных развился рецидив, у остальных значения лишь немного превышали нормальные, при дальнейшем наблюдении у них наблюдался эутиреоз). Значения свТ4 через полгода составили 13.3[11;19.1] пмоль/л. К году наблюдения доля больных в эутиреоидном состоянии достигла 79%, при этом гипотиреоз наблюдался у 13%, тиреотоксикоз у 8% (у всех больных развился рецидив), свТ4 составил 15.6[13.1;18] пмоль/л.

1 ыес 3 мес 6 «ее 12 мес

Рисунок I. Структура функционального состояния щитовидной железы в динамике радиойодтерапии болезни Грейвса.

Т.о., купирование тиреотоксикоза, в том числе и развитие симптоматического гипотиреоза, происходит у подавляющего числа больных в интервале 1-6 месяцев после радиойодтерапии. Учитывая развитие рецидива заболевания с необходимостью повторного курса радиойода у 6 больных из 102, включенных в исследование, эффективность радиойодтерапии составила 94%.

Для анализа факторов, влияющих на время и вероятность ликвидации тиреотоксикоза, больные были разделены на подгруппы по анализируемым признакам (табл.2). Основным условием сравнения подгрупп была сопоставимость по исходным клиническим характеристикам (пол, возраст, длительность БГ, объем и функция щитовидной железы на момент лечения, доза тиростатиков и время отмены) и параметрам лечения (общая и удельная активность радиойода). Для достижения этого условия в некоторых подгруппах часть больных была исключена из анализа. Как следует из полученных результатов, статистически значимых различий в исследуемых подгруппах не выявлено. Соответственно, предсказать у каких больных и в какой интервал времени произойдет нормализация функции щитовидной железы затруднительно.

Оцениваемый признак

Кривые Каплана-Мейера и уровень р

Исключения*

я «

в ■а

2 £

100% ...............

80% I р=0,17

*

40% %_____

20%

0% V

С с 1

ш ш 2 2 га со

I!

ю О

| 100% 8 8С% 1- 60%

| 40%

л |

I

Е- о«,

р=0,63

Уд. активность > ЮМБк/мл

Н

ш

г

| 40% л

I

£ «

I

р=0,68

* - для достижения сопоставимости подгрупп.

Вегетативная регуляция работы сердца при тиреотоксикозе.

Для изучения влияний симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы на работу сердца при тиреотоксикозе больным проведена проба с полной вегетативной блокадой. Проанализирована регуляция ЧСС и вариабельности.

Результаты изменения ЧСС (НК) приведены на рисунке 2. У больных и группы контроля в покое наблюдались различия в ЧСС (91[83;94] уэ 65[58;87] уд/мин, р=0,028). После введения пропранолола ЧСС уменьшилась у больных на 11[4;18] уд/мин, в группе контроля 8[6;17] уд/мин (р=0,953). При этом исходные различия в ЧСС сохранялись и после блокады СС (79[71;84] уб 59[50;69] уд/мин, р=0,008). После введения атропина прирост ЧСС у больных составил 22[12;29] уд/мин, у группы контроля - 42[22;43] уд/мин (р=0,165), однако при этом конечная ЧСС - истинный сердечный ритм (ИСР) - в исследуемых группах стал сопоставим (99[86;113] уэ

Результаты пробы показывают, что ЧСС находится под влиянием как СС, так и ПС, однако тахикардия на фоне тиреотоксикоза обусловлена преимущественным ослаблением парасимпатического звена.

Изменения параметров ВСР при проведении полной вегетативной блокады (табл. 3) показали, что блокада СС не оказывает значимого влияния

13

на показатели вариабельности (как на фоне тиреотоксикоза, так и в группе контроля), в то время как последующая блокада ПС вызывает статистически значимое изменение большинства показателей. Отсюда можно предположить, что ВСР обусловлена именно влиянием ПС (причем как у больных так и здоровых).

Табл.3. Изменение параметров ВСР при полной вегетативной блокаде.

фон пропранолол * пропранолол

Р +атропин Р

НК(уд/мин) 91|83;94] 79|71;84) 0,008 98,5|86;113] 0,005

(мс) 2б[18;29] 23.5[18;31] 0,722 4[4;8] 0,007

Больные ТР (мсЛ2) 836(362; 1099| 735[349;1293] 0,646 27[26;47| 0,005

УЬБ (мсл2) 369[260;475] 363[228;800] 0,508 21(19;27[ 0,005

(N=10) ЬР (мсл2) 273|100;460) 259[98,294] 0,445 4[3;6| 0,005

НИ (мсл2) 120[50;268| 107[39;195] 0,959 4(2; 10) 0,007

и/да 2,08[1,02;3,6] 2,14[1,5;2,8] 0,508 0,86[0,29;2,7] 0,093

44,5[40,9;63,9] 51,8[47,6;64,9] 0,508 72.4[36,0;80,9] 0,386

33,9[26,4;37,7] 30,4[26,7;35,1] 0,646 13,8[10,1;17,5] 0,386

15,6[5,5;30,4] 14.7[9,6;18,9] 0,241 12,0[6,5;20,2] 0,799

НЯ(удЛшн) 65|58;87] 59150;69) 0,04 92|91;102| 0,04

вЭШ (мс) 30[22;32| 31[23;77] 0,22 4|3;13] 0,04

ТР(мсл2) 876|553;1335) 1100[578;4826] 0,35 19(19;1721 0,04

Контроль уи (мсл2) 260[251;292) 302[193;339] 0,50 15[11;68| 0,04

ЬР (мсл2) 195[167;377] 278[169;1614] 0,35 2[1;5] 0,04

(N=5) НР(мсл2) 390[149,467] 629[134;1553] 0,22 7[3;7] 0,08

и/да ),1[0,8;1,1] 0,610,6;1,6] 0,50 0,1[0,1;0,8] 0,08

37,7[33,3;45,4] 33,3[17,5;34,4] 0,50 66,0[56,2;80,5] 0,08

%ЬР 28,3[22,2;32,91 29,2[25,3;33,4] 0,89 3,6|2,8;5,6] 0,04

%НР 29,4[26,3;35,0] 40,8[25,6;57,2] 0,35 18,9[18,];38,2] 0,50

*- сравнение величии фоновой записи н записи после блокады СС.

** - сравнение величин после блокады СС и записи полной вегетативной блокады.

Т.о., снижение ВСР и тахикардия патогенетически связаны с нарушением вегетативной регуляции сердечной деятельности, в большей степени с ослаблением парасимпатического звена.

При анализе влияния Р-адреноблокаторов на показатели ВСР и ЧСС при обычном режиме дозирования были получены данные, представленные в таблице 4. На фоне тиреотоксикоза (свТ4 46,7[32,3;77] пмоль/л) назначение метопролола сукцината в суточной дозе 50-200 мг, вызывало снижение ЧСС на 19[15;23] уд/мин, при отсутствии статистически значимых влияний на БОНК ТР, У1Л% и, НР а так же структуру спектра. Очевидно, что препарат уменьшает ЧСС, не влияя на показатели ВСР.

Табл. 4. Показатели ВСР у больных без В-блокаторов и после их назначения.

Без р-алреиоб.чокаторов На фоне р-адреноблокаторов Р

НЩуд/мпн) 96[83;102| 77|68;84] <0,001

ЗОИН (мс) 25[11;31] 23[1б;31] 1,00

рЫШО (%) 0.29[0.00;0.96] 0,66[0,00;5,37] 0,06

СУ (%) 3.24[1.91;4.63] 2,94[2,21;3,62] 0,10

ТР (мсА2) 658[187;1114] 545[333;863] 0,31

УУ (мсл2) 335[117;591] 253[136;352] 0,10

и (мсА2) 105[48;291] 130[64;217] 0,49

НР (мсл2) 82[20;284] 114[32;466] 0,39

ШШ 1.74[0.90;3.82] 1,79[0,36;3,64] 0,28

%УЦ? 53.9[45.4;68.9] 47,9[38,0;59,4] 0,11

23.3[15.8;30.9] 25,4[16,7;35,2] 0,55

%НТ> 14.3[6.3;24.6] 21,4[7,9;42,0] 0,94

ВСР в динамике радиойодтерапии.

Результаты, полученные при изучении ВСР на фоне тиреотоксикоза до лечения радиоактивным йодом представлены в таблице 5.

Табл.5. Показатели ВСР у больных на фоне тиреотоксикоза и после достижения эутиреоза в сравнении с группой контроля.

N=16 во всех группах Больные до лечения (тиреотоксикоз) Больные после лечения (эутиреоз) Группа контроля Р

тиреотоксикоз-контроль эутирсоз-контроль

свТ4 (пмоль/л) 57.2[38.5;50.5] 14.5[11.4;15.9] 13.7[12.7;15.1] <0.001 0.767

НК. (уд/мик) 96[81'Д01] 66[61;71] 63[61,66.5] <0.001 0.373

ЯОШ(мс) 17[11;28} 34[18;43] 35[25;48] 0.005 0.477

ТР (мсл2) 344[175;1204] 1260[374;1940] 1278[631:2222] 0.016 0.502

(мсл2) 182[91.8;482] 465[189,783] 770[344;1112] 0.006 0.123

и(мсл2) 104[64;361] 327[107;739] 213[150:460] 0.069 0.649

№(мсл2) 35.1[17.3;238] 241[98;441] 160[73;757] 0.022 0.465

ШНГ 2.38[1;4.2] 0.93[0.71;1.78] 1.12[16.15:30.25] 0.093 0.843

60.1[50.7;67.7] 51.4[28.4;55.5] 20.5[16.2:30.3] 0.363 0.123

22.9[17.8,31.6] 26.3[21.8,31.1] 17.3[7.6:36.7] 0.343 0.086

%НР 10.1 [1.05;1.20] 22.7[20.3;41.8] 17.3[7.6;36.7] 0.285 0.167

На фоне тиреотоксикоза выявлено учащение сердечного ритма при статистически значимом снижении таких показателей ВСР как БОЫЫ, ТР, УЬР, Ы% НР. При этом структура спектральных показателей в исследуемых группах была сопоставимой (%УЬР, %№).

При оценке изменений вариабельности ритма сердца в динамике оказалось, что восстановление исходно сниженных параметров и ЧСС происходит параллельно с нормализацией функции щитовидной железы (табл.6). Так, к первому месяцу, когда у подавляющего числа обследуемых тиреотоксикоза уже не наблюдалось, отмечался статистически значимый рост ББ^Ш, ТР, У1Л% Ш, %№. В дальнейшем, уровень гормонов продолжал уменьшаться, но на показателях ВСР это не отразилось. Не наблюдалось и развития брадикардии. Вероятно это связано с тем, что значения свТ4 были ненамного ниже референсных.

При сравнении показателей ВСР у больных после достижения эутиреоза и у группы контроля статистически значимых различий выявлено не было (табл. 2). Это говорит о полной обратимости выявленных нарушений и подчеркивает их функциональный характер.

16

N=80 До приема ш, После лечения

1 мес Р* Змее р** бмес р*** 12 мес р*»»*

свТ4 (пмоль/л) 45,3 [22,1 ;80] 14,5 [П;23,7| <0,001 8 15,1,-12] <0,001 15 1П.1;19) 0,006 15,5 [13,4;18] 0,297

Ш (уд/мин) 81 |72;96] 66 [60;72[ 0,001 67 [б0;71] 0,346 69 [64; 77] 0,178 70,5 [64;75] 0,677

(мс) 24 )16;32] 29 [25;47| 0,002 32 [26.43] 0,730 31 [23;45] 0,513 27 [24;41] 0,091

ТР (мсл2) 569 |329;1196] 857 [576; 1558| 0,010 1264 [641;1879] 0,433 1173 [615;2229] 0,948 780 [568;1871] 0,098

VI, Г (мсА2) 317 |150;521] 509 |284;6471 0,033 568 [261;713] 0,778 471 [220,808] 0,133 366 [293;757] 0,236

и (мсл2) 145 [96;295] 205 [112;362] 0,089 344 [175,757] 0,177 359 [152,740] 0,744 259 [119,539] 0,078

Ш (мсл2) 76 [32; 331) 125 |75;309| 0,008 287 [84;609] 0,088 241 [ 109,439] 0,528 207 [95;429] 0,236

и/ОТ 1.9 [0.9;4] 0,9 [0,7;2,0[ 0,005 1 [0,5;2] 0,778 1 [0,6;2] 0,556 1,1 [о,5;3] 0,831

»/»уи 52 [40;63] 57 [37,66] 0,543 46 [26;59] 0,103 41 [29,57] 0,078 47 [32;52] 0,573

27 [20,36] 24 [16;2б] 0,063 24 [20;34] 0,350 28 [22;34] 0,372 25 [19;33] 0,429

%НБ 17 [8;30[ 17 [12;30] 0,011 25 [14;36] 0,331 27[16;40] 0,286 23 [13;40] 0,573

* - сравнение показателей до лечения и через 1 месяц после радиойодтераппи. ** - сравнение показателей через 1 и 3 месяца после радиойодтерапин. *** - сравнение показателей через 3 и 6 месяца после радиойодтераппи. **** - сравнение показателей через 6 н 12 месяцев после радиойодтераппи.

Алгоритм оценки эффективности радиойодтераппи. Для решения поставленной практической задачи (предсказания к какой группе относится больной по признаку наличия/отсутствия тиреотоксикоза), при проведении корреляционного анализа (табл.7), были выбраны два показателя ВСР

наиболее тесно связанные с уровнем свТ4 и относительно независимые между собой (табл. 8). Наилучшим образом критериям отбора удовлетворяли такие показатели как средняя ЧСС (НЯ) и стандартное отклонение кадиоинтервалов (БОТЧ!^).

Таблица 7. Связь уровня свТ4 сыворотки крови н показателей ВСР.

Таблица 8. Уровень г при ранговой корреляции Спирмена показателей ВСР.

г Р

свТ4 и HR 0.62 <0.001

свТ4 и SDNN -0.43 <0.001

свТ4 и pNN50 -0.27 0.05

свТ4 и CV -0.27 0.05

свТ4 и TP -0.47 <0.001

свТ4 и VLF -0.47 <0.001

свТ4 и LF -0.43 <0.001

свТ4 и HF -0.37 0.01

HR SDNN TP VLF LF HF

HR 1,0 -0,44 -0,53 0,51 -0,54 -0,53

SDNN -0,44 1,0 0,% 0,84 0,84 0,82

TP -0,53 0,96 1,0 0,9 0,9 0,81

Примечание: р<0,05 во всех случаях.

Одновременная регистрация исследований свТ4 и ВСР была проведена в 114 случаев, из них 61 - на фоне тиреотоксикоза, 53 - в состоянии эу- либо гипотиреоза (рис. 3).

Решение задачи, сводилось к нахождению прямой (т.е. функции классификации от HR и SDNN) на этой плоскости, наиболее точно разделяющей две группы больных. Для этой цели использовался метод опорных векторов [Hastie Т. Et al. The elements of statistical learning. Springer, 2001].

На первом этапе подбиралась наиболее оптимальная ширина «полосы» (К), в пределах которой эта линия может варьировать (рис. 4).

На втором этапе выборка была случайно поделена на обучающую (86 пациентов) и тестовую (28 пациентов). На обучающей выборке определялись конечные параметры функции классификации при найденном значении К.

-1-1-I-I-(-1-1-----I-1-1-Г-1-[-г"

Се 1.0 12 14 1<5 18 20 05 10 12 16 1.3 20

Рисунок 3. Показатели 1Ш и ЯОХХ у обследованных больных. «Крестиком» отмечены больные с тиреотоксикозом, «нолнком» - без него.

Полученное решающее правило, или функция классификации, определяется следующей формулой:

Г(НК, БОШ) = 0.995 ^(НК) - 0.104 -1.703

где Г - показатель функции щитовидной железы;

НИ - средняя частота сердечных сокращений за 5-ти минутную запись

ЭКГ;

SDNN - стандартное отклонение интервалов Я-Я на зарегистрированной записи ЭКГ; 0.995 и 0.104 - поправочные коэффициенты; 1.703 - систематический сдвиг.

При £> 0, рассчитанной согласно решающему правилу, (рис. 5, графически точка попадает в область над прямой), считаем, что у исследуемого имеет место тиреотоксикоз; при {< 0 (точка попадает в область под прямой) считаем, что тиреотоксикоза не наблюдается.

Рисунок 4. Широка разделяющей «полосы».

Рис. 5. Конечное положение разделяющей прямой на плоскости.

Табл. 9. Результаты применении нового метода в сравнении с «золотым стандартом».

«золотой стандарт» - свТ4

>19,05 пмоль/л тиреотоксикоз <19,05 пмоль/л тиреотоксикоза не наблюдается

Исследуемый показатель { СЮ тиреотоксикоз (положительный результат теста) Совпадение заключений о наличии болезни (истинно-положительный результат) а п=10 Гипердиагностика (ложно-положительный результат, ошибка первого рода) Ь п=3

М> тиреотоксикоза не наблюдается (отрицательный результат теста) Гиподиагностика (ложно-отрицательный результат, ошибка второго рода) с п=4 Совпадение заключений об отсутствии болезни (истинно-отрицательный результат) Л п=11

При анализе точности диагностического метода использовалась тестовая выборка. Чувствительность, рассчитанная как а/(а+с) х100%, составила 71%, специфичность, рассчитанная как сЩ+Ь)х100%, составила 79%. При сравнении полученных результатов с «золотым стандартом» диагностики тиреотоксикоза (контроль свТ4), в 75% случаев результат совпал, в 11% была гипердиагностика тиреотоксикоза, в 14% - гиподиагностика (табл. 9).

Важно отметить, что при использовании другой пары показателей ВСР (НИ и ТР), а так же при попытке совместного использования трех и более показателей, чувствительность и специфичность метода была ниже.

20

Поскольку назначение В-адреноблокаторов вызывает статистически значимое снижение ЧСС (как было описано выше), перед исследованием показателей ВСР с целью оценки функции железы их следует отменить, поскольку они исказят результаты .

Таким образом, разработанный алгоритм диагностики функции щитовидной железы, основанный на показателях НИ. и ЗОЫТЧ, обладает высокой чувствительностью (71%) и специфичностью (79%).

ВЫВОДЫ:

1. Радиойодтерапия болезни Грейвса является эффективным методом ликвидации тиреотоксикоза у 94% больных при объеме щитовидной железы не превышающем 70 мл, но сроки нормализации гормонов широко варьируют от месяца до полугода после лечения.

2. Тахикардия и снижение вариабельности сердечного ритма при болезни Грейвса в значительной мере обусловлены дисбалансом вегетативной нервной системы, в первую очередь ослаблением парасимпатических влияний на сердце.

3. Нарушения работы сердца на фоне тиреотоксикоза полностью обратимы в процессе лечения, причем восстановление параметров частоты и вариабельности сердечных сокращений происходит параллельно с нормализацией уровня гормонов щитовидной железы.

4. Показатели ВСР тесно связаны с уровнем гормонов щитовидной железы, что позволяет оценивать функцию ЩЖ по ЭЭК!^ и ЧСС с чувствительностью 71% и специфичностью 79%.

ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Наблюдение за пациентами после радиойодтерапии следует проводить более тщательно в первые полгода, потому что в процессе лечения происходит быстрое изменение функции щитовидной железы.

2. При оценке эффективности радиойодтерапии целесообразно применять алгоритм, основанный на анализе показателей вариабельности сердечного ритма. Данный метод неинвазивный, удобный (результат известен сразу после обследования), обладает высокой чувствительностью и специфичностью, а также доступен в амбулаторной практике.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Стронгин, Л.Г. Эффективность 1311 в лечении болезни Грейвса (предварительный анализ собственного опыта)/ Стронгин Л.Г., Шестакова Г.В., Будкина М.Л., Сидорова H.A., Конышева М.С., Разумовский A.B., Подупейко Н.З.// Клиническая и экспериментальная тиреоидология, 2006, том 2, №3, стр.56-58.

2. Шестакова, Г.В. Лечение радиойодом болезни Грейвса: собственные наблюдения/ Шестакова Г.В., Стронгин Л.Г., Будкина М.Л., Конышева М.С., Разумовский A.B.// Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов, Москва, 30 октября - 2 ноября 2006, стр.377.

3. Будкина, М.Л. Особенности элиминации йода-131 из щитовидной железы при лечении болезни Грейвса./ Будкина М.Л., Шестакова Г.В., Сидорова H.A.// Материалы I Национального конгресса терапевтов. Москва, 1-3 ноября 2006, стр.31.

4. Шестакова, Г.В.Внедрение современной технологии лечения радиойодом болезни Грейвса./ Шестакова Г.В., Разумовский A.B., Стронгин Л.Г., Будкина М.Л., Шестакова A.B.// Материалы I Национального конгресса терапевтов. Москва, 1-3 ноября 2006, стр. 246.

5. Шестакова, Г.В. Ближайшие результаты лечения радиойодом болезни Грейвса./ Шестакова Г.В., Стронгин Л.Г., Будкина М.Л., Сидорова H.A., Шестакова A.B.// Материалы научно-практической конференции СевероЗападного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая

система: проблемы, задачи, пути решения». Санкт-Петербург, 26-27 апреля 2007. стр.41-42.

6. Шестакова, Г.В. Эффективность и безопасность радиойодтерапии болезни грейвса./ Шестакова Г.В., Стронгин Л.Г., Будкина M.JI., Сидорова H.A., Подупейко Н.З., Шестакова A.B.// Проблемы эндокринологии. Москва, 2007, т. 53. № 5, стр. 24-27.

7. Будкина, M.JI. Показатели вариабельности ритма сердца в динамике лечения болезни Грейвса радиойодом./ Будкина M.JI. // Материалы IV Всероссийского тиреоидологического конгресса, Москва, 9-11 декабря 2007, стр.27.

8. Шестакова, Г.В. Морфо-функциональное состояние сердца при низкодозовой терапии радиойодом болезни Грейвса./ Шестакова Г.В., Стронгин Л.Г., Будкина М.Л., Белоусов Д.В.// Материалы IV Всероссийского тиреоидологического конгресса, Москва, 9-11 декабря 2007, стр. 196-197.

9. Будкина, М.Л. Вариабельность сердечного ритма в оценке эффективности терапии болезни Грейвса радиоактивным йодом./ Будкина М.Л., Стронгин Л.Г., Шестакова Г.В., Золотых Н.Ю.// Клиническая и экспериментальная тиреоидология, 2009, том 5, №1, стр.30-34.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

БГ - болезнь Грейвса

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ЩЖ - щитовидная железа

ЧСС - частота сердечных сокращений

Ш1 - изотоп йода-131

НЯ - средняя частота сердечных сокращений записи ЯЮЛМ - средняя продолжительность кардиоинтервалов записи БОЫЫ - стандартное отклонение кадиоинтервалов записи СУ - коэффициент вариации

pNN50% - процент последовательных кардиоинтервалов, различие между которыми превышает 5 Оме ТР - общая мощность спектра

УЬЯ - мощность спектра очень низких частот и - мощность спектра низких частот ОТ - мощность спектра высоких частот

ЬР/НР - отношение мощностей спектров низких и высоких частот

%УЬР, %ЬР, %НР - процентное отношение вклада каждого из спектров

свТ4 - свободный Т4(тироксин)

ТЗ - трийодтиронин

ТТГ - тиреотропный гормон

СС - симпатическая система

ПС - парасимпатическая система

ИСР - истинный сердечный ритм

Подписано в печать 30.10.2009 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.л. Í ,0. Заказ № 241. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86-40

Болезнь Грейвса является причиной тиреотоксикоза в 60-80% случаев, частота встречаемости составляет около 2% женщин (у мужчин значимо реже), дебют заболевания приходится на относительно молодой возраст 2050 лет (J.Larry Jameson, Antony Р. Weetman 2005). На настоящий период времени существует три подхода к лечению: консервативная терапия, тироидэктомия и радиойод. К сожалению, при отмене тиростатиков (с этого метода, как правило, начинается лечение) стойкая ремиссия заболевания наблюдается лишь в 30-40% случаев. При развитии рецидива заболевания показано проведение радикального лечения тиреотоксикоза - радиойода или операции (Royal College of Physicians. Radioiodine in the management of benign thyroid disease: clinical guidelines. Report of a Working Party. London: RCP, 2007).

Радиойод для лечения болезни Грейвса применяется широко, что объясняется его эффективностью, небольшим числом противопоказаний и относительно небольшой стоимостью (Герасимов Г.А., Мельниченко Г.А., Петрунина Н.А., Федак И.Р. 1997; Фадеев В.В. с соавт. 2005; Weetmann А.Р. 2005).В США он является методом выбора даже при впервые выявленном заболевании, в то время как в Европе - при развитии рецидивов после тиростатиков или оперативного лечения (Royal College of Physicians. Radioiodine in the management of benign thyroid disease: clinical guidelines. Report of a Working Party. London: RCP, 2007). При применении радиоактивного йода в аблационных дозах отмечается быстрое уменьшение количества вырабатываемых гормонов, что требует внимательного наблюдения пациентов для своевременного выявления и коррекции гипотиреоза (Erik К. et all. 2002; Howarth D. et all. 2001). Как правило, изменение функции железы ожидается уже в первые недели после назначения препарата, но иногда отсрочивается на месяцы. К сожалению, реакция ткани железы на радиойод индивидуальна. Проводилось большое количество исследований, в которых определялись факторы, определяющие эффективность лечения. Была определена роль размеров железы, возраста и пола больных, уровня гормонов на момент лечения, прием тиростатиков и прочее. Однако четко очертить сроки, в пределах которых радиойод проявит себя в должной степени, не представляется возможным, что вызывает необходимость частого исследования гормонов щитовидной железы в фиксированные сроки. Такой подход является стандартным и не учитывает индивидуальных особенностей, к тому же частое использование гормонов сопряжено с финансовыми и временными затратами.

Кардиальные проявления болезни Грейвса являются наиболее яркими симптомами заболевания и описаны подробно. В том числе выявлено снижение вариабельности ритма сердца на фоне тиреотоксикоза. В исследованиях Inukai, T. et all (1998), а потом и Osman F. et all (2004) показали восстановление вариабельности после достижения стойкого эутиреоза в процессе терапии тиростатиками. Роль вегетативной нервной системы в развитии тахикардии на фоне тиреотоксикоза и изменения вегетативной регуляции сердца в процессе лечения заболевания остаются неоднозначными (McDevitt D.G. et all. 1968; Cacciatoiy V. et all. 1996; Burggraaf J. et all. 2001; Chen J.L. et all. 2006). При этом в работах для оценки вегетативных влияний в основном используется спектральный анализ вариабельности, описанный в Американских рекомендациях 1996 года и российских рекомендациях 2001 как один из информативных методов исследования.

Таким образом, представляется актуальным исследование изменений вариабельности ритма сердца в процессе лечения радиоактивным йодом и уточнение патогенетических механизмов, обуславливающих тахикардию и снижение вариабельности сердечного ритма на фоне тиреотоксикоза. Представляется вероятным использование показателей вариабельности для мониторинга состояния больных и оценки эффективности радиойодтерапии.

Цель исследования.

Разработать метод динамической оценю! эффективности радиойодтерапии болезни Грейвса, основанный на клинически информативных и патогенетически обоснованных показателях вариабельности сердечного ритма.

Задачи исследования.

1. Оценить эффективность лечения болезни Грейвса радиойодом и уточнить сроки перехода от тиреотоксикоза к нормальному уровню гормонов либо гипотиреозу.

2. Изучить влияние симпатической и парасимпатической систем на частоту и вариабельность сердечного ритма при тиреотоксикозе.

3. Провести анализ изменений ВСР в динамике радиойодтерапии болезни Грейвса.

4. Разработать алгоритм диагностики на основе показателей вариабельности сердечного ритма, позволяющий определять наличие/отсутствие тиреотоксикоза.

Положения, выносимые на защиту.

1. Радиойодтерапия эффективна у большинства пациентов с болезнью Грейвса, но сроки купирования тиреотоксикоза колеблются от 1 до 6 месяцев.

2. Тахикардия и снижение вариабельности сердечного ритма при болезни Грейвса в значительной мере обусловлены дисбалансом вегетативной нервной системы, в первую очередь с ослаблением парасимпатических влияний на сердце, и имеют тесную связь с гиперфункцией щитовидной железы.

3. Алгоритм динамической оценки эффективности радиойодтерапии, построенный на основе частоты сердечных сокращений и стандартного отклонения интервалов обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике тиреотоксикоза.

Научная новизна.

Впервые исследованы в динамике показатели ВСР и уровни гормонов щитовидной железы при радиойодтерапии болезни Грейвса (БГ) и показано их параллельное изменение. Показано, что изменение ЧСС и ВСР при тиреотоксикозе обусловлено преимущественным ослаблением влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. На основе тесной связи показателей ВСР и Ш1) с уровнем свТ4 разработан диагностический алгоритм, позволяющий оценивать эффективность радиойодтерапии БГ. Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ оценки эффективности терапии диффузного токсического зоба радиоактивным йодом» от 10.06.2009 (заявка №2008131355/14(039091) от 29.07.2008).

Практическая значимость.

Предложен неинвазивный и доступный в амбулаторной практике метод оценки эффективности лечения БГ радиойодом, обладающий высокой чувствительностью и специфичностью. Применение предложенного алгоритма при динамическом наблюдении пациентов позволяет своевременно выявлять переход от тиреотоксикоза к нормальному уровню гормонов либо гипотиреозу.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в работу МЛПУ «Городская клиническая больница № 13» Нижнего Новгорода и в учебный процесс кафедры эндокринологии и терапии ФОИС (факультета обучения иностранных студентов) Нижегородской государственной медицинской академии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них три статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва 2005), IV Тиреоидологическом конгрессе (Москва 2007), VII Научной сессии НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород 2008), XIII Нижегородской сессии молодых ученых (Татинец 2008), совместном расширенном заседании кафедры эндокринологии и терапии ФОИС, кафедры терапии ФПКВ (факультета повышения квалификации врачей) Нижегородской государственной медицинской академии с участием проблемной комиссии (23.09.2009).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 102 источника (24 отечественных и 78 зарубежных). Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 таблицами и 49 рисунками.

ВЫВОДЫ:

1. Радиойодтерапия болезни Грейвса является эффективным методом ликвидации тиреотоксикоза у 94% больных при объеме щитовидной железы не превышающем 70 мл, но сроки нормализации гормонов широко варьируют от месяца до полугода после лечения.

2. Тахикардия и снижение вариабельности сердечного ритма при болезни Грейвса в значительной мере обусловлены дисбалансом вегетативной нервной системы, в первую очередь ослаблением парасимпатических влияний на сердце.

3. Нарушения работы сердца на фоне тиреотоксикоза полностью обратимы в процессе лечения, причем восстановление параметров частоты и вариабельности сердечных сокращений происходит параллельно с нормализацией уровня гормонов щитовидной железы.

4. Показатели ВСР тесно связаны с уровнем гормонов щитовидной железы, что позволяет оценивать функцию ЩЖ по БОЫЫ и ЧСС с чувствительностью 71% и специфичностью 79%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Наблюдение за пациентами после радиойодтерапии следует проводить более тщательно в первые полгода, потому что в процессе лечения происходит быстрое изменение функции щитовидной железы.

2. При оценке эффективности радиойодтерапии целесообразно применять алгоритм, основанный на анализе показателей вариабельности сердечного ритма. Данный метод неинвазивный, удобный (результат известен сразу после обследования), обладает высокой чувствительностью и специфичностью, а также доступен в амбулаторной практике.