Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Экстракорпоральная гемоиммунокоррекция в лечении больных с тяжелой хирургической инфекцией

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

п , , )fi на правах рукописи'

- О hi ¿HI ш /

ПАЛЬЦЕВ Александр Владимирович

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ГЕМОИММУНОКОРРЕКЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ТЯЖЕЛОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14,00.27 - ХирургиЛ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор,

Б.С. ДОБРЯКОВ

Научный консультант: кандидат медицинских наук Е.Р. ЧЕРНЫХ

Новосибирск - 1997

Работа выполнена на кафедре хирургических болезней педиатрического факультета Новосибирского медицинского института и в лаборатории клеточной иммунотерапии Института клинической иммунологии СО РАМН.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Б.С.Добряков.

Научный консультант:

Кандидат медицинских наук Е.Р.Черных.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор С.Г.Штофин.

Кандидат медицинских наук Н.Г.Колосов.

Ведущее учреждение - Научно-исследовательский институт патологии кровообращения Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится "_"__1997 г- в_час. на заседании

специализированного ученого совета Д 084.52.03 при Новосибирском

медицинском институте по адресу:

630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института (г.Новосибирск, Красный проспект, 52).

Автореферат разослан "_"_1997 г.

Учений секретарь специализированного совета, кандидат медицинских паук, доцент

Е.О.Майер

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы, Несмотря на достижения современной медицины улучшение результатов лечения больных с хирургической инфекцией признается чрезвычайно актуальной научно-практической проблемой. В настоящее время у 35-40% госпитализируемых в хирургические отделения больных имеются воспалительные заболевания. Частота развития гнойно-септических послеоперационных осложнений достигает в среднем 30% с колебаниями от 2 до 70%, в зависимости от характера основного заболевания. При этом более 40% случаев Послеоперационной летальности связано с гнойно-септическими осложнениями (Савельев B.C., 1990). Летальность при сепсисе и при разлитом перитоните, по-прежнему, остается достаточно высокой, варьируя от 23 до 70% и от 28 до 75%, соответственно (Гончарова Е.И., 1978; Савчук Б .Д., 1979; Юхтин В.И. и др., 1982; Зиневич В.П., Синицын И.В., 1984; Бондарев В.И., 1986; Веронский Г.И., Якушенко В.К., 1986, 1991; Christon N.V., 1987).

Среди основных причин роста частоты и тяжести гнойно-септических заболеваний выделяют несколько факторов: 1. Изменение характера микрофлоры, увеличение резистентности микроорганизмов к традиционной антибактериальной терапии, возможность трансформации условнопатогенных штаммов в патогенные. 2.Увеличение хирургической активности с внедрением новых инвазивных диагностических и лечебных процедур, способствующих развитию ятрогенной (нозокомиальной) инфекции. 3. Исходный иммунодефицит, часто регистрируемый у больных и обусловленный широким использованием иммунодепрессивных, цитостатических препаратов, а также комплексом социальных, экологических и экономических факторов.

Исследования последних лет показали, что значение иммунной системы не ограничено только развитием специфического иммунного ответа, направленного на элиминацию возбудителя. Доказано что, иммунная система обеспечивает состояние естественной резистентности организма, а также регулирует интенсивность воспалительной реакции и репаративных процессов. Дисфункция иммунной системы играет важную роль в возникновении, развитии и течении гнойно-септических заболеваний.

Использование иммунокорректоров традиционными способами у больных с тяжелой хирургической инфекцией, как правило, оказывается малоэффективным из-за отсроченного характера их действия и отрицательного влияния эндотоксинов на их

активность. Эти обстоятельства побуждают к поиску новых, альтернативных методов гемо- и иммуиокоррекции. Таковыми являются методы эфферентной интенсивной терапии и гравитационной хирургии крови. Несомненным преимуществом экстракорпоральной, проводимой вне организма, гемоиммунокоррекции (ЭГИК) является селективность целенаправленного коррегирующего воздействия на клетки иммунной системы в условиях in vitro, позволяющего не только восстановить иммунную защиту, но и избежать негативного влияния токсических метаболитов.

Так, включение в комплексное лечение больных с хирургической инфекцией методов экстракорпоральной детоксикации и иммунокоррекиии, в частности, дискретного шшмафереза, гемо- и лимфосорбиии, перфузии крови через ксеноселезенку, трансфузии компонентов лейковзвеси и других позволяет в той или иной мере снизить выраженность эндотоксикоза и добиться в отдельных случаях коррекции иммунодефицита (Асзтуров Б.И., 1989; Неймарк И.И. и др., 1991; Тулупов А.И. и др., 1991; Рыков C.B. и др., 1992; Бельков А.В.,Писаревский А.А.,1994; Пбшцкнй Б.Г.,1995).

Выполненные иммунологические исследования свидетельствуют о том, что функции иммунокомпетентных клеток опосредуются через эффекты растворимых биологически активных факторов - цитокинов. Использование их в нативном или генно-инженерном (рекомбинантном) виде оказалось эффективным при лечении иммунодефииитных состояний. В частности, была установлена эффективность фактора роста Т-клеток -интерлеЙкина-2 - при лечении больных с щжелой хирургической инфекцией (Громов М.И.,1995; Nitsche D.,1989). Появились единичные публикации об эффективном использовании цитокинов для экстракорпоральной обработки иммунокомпетентных клеток в хирургической практике (Кузнецов В.П. и др.,1996; Юдина С.М. и др.,1995). Однако в этой проблеме остаются нерешенными многие вопросы в связи с тем, что клиническое применение ЭГИК происходит в условиях отставания теоретического обоснования метода. При этом отсутствуют фундаментальные исследования динамики показателей иммунитета у больных до- и после проведения ЭГИК. Отсутствуют рекомендации по комплексной оценке эффективности метода ЭГИК, учитывающие клиническую динамику, исход заболевания и клинико-лабораторные параллели изменяющихся показателей эндотоксикоза и иммунитета.

В этой связи разработка, внедрение и комплексная оценка эффективности метода экстракорпоральной гемоиммунокоррекции при лечении больных с тяжелой

хирургической инфекцией отвечает научно-практическим запросам современной хирургии.

Цель исследования. Повышение эффективности лечения больных с тяжелой хирургической инфекцией путем включения в комплексную программу лечения оригинального метода экстракорпоральной гемоиммунокоррекции.

1. Изучить состояние Т-клеточного' звена иммунитета у больных с тяжелой хирургической инфекцией и исследовать взаимосвязь между степенью выраженности эндогенной интоксикации и характером иммунных нарушений.

2. Разработать и внедрить в программу комплексного лечения больных с тяжелой хирургической инфекцией метол экстр8корпоралыюЙ гемоиммунокоррекции с использованием аутологичных ИЛ-2-активированных лимфоцитов.

3. Исследовать влияние экстракорпоральной гемоиммунокоррекции на клинической течение хирургической инфекции, динамику регрессии эндотоксикоза и Т-клеточкой иммунодепрессии.

4. Провести сравнительную оценку клинической эффективности традиционного лечения и лечения с использованием предлагаемого метода экстракорпоральной гемоиммунокоррекции у больных с тяжелой хирургической инфекцией

развитие Т-клеточной иммунодепрессии сопряжено со снижением не только количественных, но и функциональных показателей, а именно, пролиферативной активности Т-клеток и интенсивности продукции интерлейкина-2. При ! гом показана прямая взаимосвязь между глубиной иммунных нарушений и степенью выраженности эндогенной интоксикации. Установлено, что возрастание проявлений эндотоксикоза сопровождается прогрессивным снижением абсолютного количества Т-клеток и угнетением их функциональной активности, достигающих максимальной степени выраженности при крайне тяжелом прояр-тении эндотоксикоза. Впервые в программе комплексного лечения больных с тяжелой хирургической инфекцией научно обоснован, разработан и внедрен в клиническую практику метод экстракорпоральной гемоиммунокоррекции, базирующийся на использовании аутологичных ИЛ-2-акгивированных лимфоцитов. Доказано, что улучшение результатов хирургического лечения гнойно-септических заболеваний и состояний, в частности, снижение частоты послеоперационных осложнений и уровня летальности при использовании

1. Установлено, что у больных с тяжелой хирургической инфекцией

экстракорпоральной гемоиммунокоррекшш обусловлено как детоксикационным, так и прямым иммунокорригирующим эффектами метода.

Практическая значимость. Установлена сушественная клиническая значимость выявления степени нарушений функциональной активности Т-клеток и их количественного дисбаланса, что позволяет определить показания для применения метода ЭГИК. Ценным для практики являются уточненные критерии диагностики вторичного иммунодефицита при тяжелой хирургической инфекции. Включение в программу комплексного лечения больных с хирургической инфекцией разработанного метода экстракорпоральной гемоиммунокоррекшш с использованием аутологичных ИЛ-2-активированных лимфоцитов позволяет улучшить результаты хирургического лечения за счет снижения в 1,6 раза частоты послеоперационных осложнений и уровня летальности в 1,6 раза по сравнению с регистрируемыми аналогичными показателями у больных, лечение которых . осуществлялось с использованием традиционно применяемых элементов хирургической тактики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Течение тяжелой хирургической инфекции сопряжено с развитием Т-клеточной иммунодепрессии, характеризующейся уменьшением как абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов и их основных субпопуляций, так и снижением функциональной активности Т-клеток, ослаблением их пролиферативной способности со снижением продукции иитерлейкина-2.

2. Существует взаимосвязь между степенью тяжести проявлений эндогенной интоксикации и выраженностью Т-клеточной иммунодепрессии.

3. Включение экстракорпоральной гемоиммунокоррекции с использованием аутологичных ИЛ-2-активированных лимфоцитов в программу комплексного лечения больных с тяжелой хирургической инфекцией сопровождается клинически значимыми детоксикационным и иммунокорригирующим эффектами, что позволяет улучшить результаты лечения больных гнойио-септическими заболеваниями и состояниями.

Апробация работы ц публикации. Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр Новосибирского медицинского института: общей хирургии, факультетской хирургии лечебного факультета, госпитальной хирургии лечебного факультета, кафедры хирургии ФУВ НМИ, кафедры хирургии педиатрического факультета, а также с участием сотрудников Лаборатории клеточной иммунотерапии Института клинической иммунологии СО РАМН 20 января 1997 г. Результаты

исследований и основные положения диссертации доложены и обсуждены на пятой и шестой научно-практических конференциях врачей г. Новосибирска "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 1995, 1996 ); на 8-ом Всероссийском съезде хирургов (Краснодар, 1995); на 2-ой Всероссийской конференции "Методы эфферентной и квантовой терапии в клинической практике" (Ижевск, 1995); на Всероссийской конференции "Актуальные проблемы экстракорпоральной гемокоррекции" (Ленинск-Кузнецк, 1996); на 8-ом Европейском конгрессе по интенсивной медицине (Греция, 1995); на заседании областного общества хирургов (Новосибирск, 1996).

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ. Подана заявка на изобретение N 94041302 " Способ адоптивно'й иммунотерапии" (приоритет от 11.11.94 г.) и получено положительное решение о выдаче Патента от 20.01.97 г.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы", описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего ссылки на 100 отечественных и 72 иностранных цитированных источника. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц и иллюстрирована 9 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

За период 1993-1995 гг. было проведено клинико-иммунологическое обследование и лечение 124 больных с различными формами хирургической- инфекции: острой хирургической патологией органов брюшной полости'- 68% (84/124 больных); гнойной инфекцией мягких тканей - 22,6% (28/124 больных); абсцедирующей пневмонией (6,4%) и постинъекционным сепсисом (3%). Наиболее часто встречающимися осложнениями основного заболевания или послеоперационного периода являлись: РГП -.38,7% (48/124 больных), в том числе, РГП в сочетании с сепсисом - 17% (21/124 больных); раневой сепсис - 20% (25/124 больных); несостоятельность швов анастомоза или кишечный свищ - 16% (20/124 больных); абсцессы брюшной полости - 26,6% (33/124 больных); синдром полиорганной недостаточности - 38,7% ( 48/124 больных).

Больные были разделены на две группы. Основную группу составили 72 пациента, у которых традиционное лечение было дополнено проведением экстракорпоральной

гемоиммунокоррекции. Контрольная группа включала 52 человека, лечение которых проводилось традиционными методами без использования ЭГИК.

Распределение больных в исследованных группах было в достаточной степени однородным по возрасту/полу, по структуре нозологических форм, видам оперативных вмешательств, видам осложнений основного заболевания или послеоперационного периода, ро характеру и степени тяжести сопутствующей патологии.

Клинико-лабораторное обследование проводилось по стандартным схемам. Оценка клиническая стаггуса больного включала измерение температуры тела, оценку состояния Кожных покровов, регистрацию частоты сердечных сокращении (ЧСС), частоты дыхательный движений (ЧДД) в I мин, измерение артериального давления (АД) в мм.рт.ст. Исследование общего анализа крови проводилось традиционным методом с окраской по Романовскому-Г'имза с последующим подсчетом форменных элементов крови при микроскопии и .расчетом интегральных показателей интоксикации: абсолютного лимфоцитоза и лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ). Проводился также биохимический анализ крови с определением уровня молекул средней массы (МСМ) скрининговым методом (Габриэлян Н.И. и др., 1985).

Определение у больных степени выраженности проявлений эндотоксикоза (средней, тяжелой и крайне тяжелой) проводилось по совокупности клинико-лабораторных данных на основе схемы, предложенной Рябцевым В.Г., 1990 г.

Иммунологические исследования проводили до начала лечения, а также через 5-7 дней после окончания последней процедуры экстракорпоральной гемоиммунокоррекции. Мононуклеарные клетки выделяли стандартно путем центрифугирования венозной крови в градиенте плотности фиколла-верографина. Общее количество Т-лимфоцитов (CD3+), хелперных/индукторных Т-лимфоцитов (CD4+) и супрессорных/цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) определяли в лимфоцитотоксическом тесте с помощью моноклональных антител (производство ТОО "Сорбент", Москва). Иммунорегуляторный индекс рассчитывали как отношение CD4+T -хелперов к CD8+T-cynpeccopaw. Интенсивность спонтанной и митоген (коиЛ, 15 мкг/мл) стимулированной пролиферации оценивали через 72 ч по включению •'Н-тимидина. Индекс влияния КонА (ИВ^0Нд) рассчитывали по формуле ИВ=А/Б, где А -интенсивность митогенстимулированного пролиферативного ответа, Б - интенсивность спонтанной пролиферации. Продукцию ИЛ-2 тестировали в 24-часовых сучсрнатантах по их способности усиливать пролиферацию активированных фигогемагглютининрм

лимфобластов. В качестве нормативных исполыова^и соответствующие показатели 20 здоровых доноров крови.

Проведение экстракорпоральной гемоиммунокоррекции начинали с гемоэксфузии в среднем объеме 200,0-300,0 мл крови. В день гемоэксфузии больным возвращали аутоэритроциты, отмытые в физиологическом растворе, а через 2 дня проводили реинфузию аутологичных клеток, активированных рекомбинантным ИЛ-2 (НПО "Вектор", г.Новсибирск) в дозе 50 Ед/мл. Инфузию активированных клеток проводили в/в капельно в течение 10-15 мин, после чего осуществляли контроль за состоянием больного ( АД> ЧСС, ЧДД, температуры тела и т.д.). В 46 случаях использовали 1-кратную , и в 26 случаях - 2-3-кратную процедуру ЭГИК. Общее количество вводимых клеток варьировало от 0,5 до 6,1 х ю' кл/больного (в среднем 1,5 х Ю"). В отдельных случаях применяли как внутривенное, так и локорегиональное (внутрибрюшинное, внутриплевральное) введение активированных лимфоцитов. Стандартная обработка вариационных рядов включала подсчет значений арифметических величин (М) и ошибок средних (ш). Таблицы и рисунки содержат информацию в виде значений М + ш. Сравнение вариационных рядов осуществлялось с помощью непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни (Гублер Е.В., 1978). Статистическая обработка полученных результатов выполнена на персональной ЭВМ по программе "Статистика 5.0".

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Проведенный клиНикО-лабораторный анализ Показал, что несмотря на разнообразие нозологических форм и видов осложнений у исследованных больных, течение тяжелой хирургической инфекции характеризуется развитием двух синдромов: синдрома эндогенной интоксикации и Т-клеточной иммунодепрессии, что является проявлением глубоких и комплексных нарушений физиологических механизмов ' поддержания гомеостаза. Так, у всех обследованных больных по сравнению со здоровыми донорами статистически достоверно (р<0.01) были снижены количество эритроцитов (3,19+0,08 уя 4,52+0,08 х 1012/л), концентрация гемоглобина (101+3,9 уя 139±2,6 г/л) и относительное количество лимфоцитов (16,8+1,1 уб 26,9±1,5 %) и статистически достоверно повышены скорость оседания эритроцитов (38±2,7 « 5±0,б мм/час), лейкоцитарный индекс интоксикации (5,66+0,65 уз 1,2+04 рассч.ед.) и уровень среднемолскулярных пептидов (0,73+0,14 уэ 0,3+0,01 усл.ед.). Комплексная оценка состояния Т- клеточного

иммунитета (таблица 1) выявила снижение не только количественных показателей: относительного содержания общей популяции СРЗ'ЬГ-лимфоцитов, С04+Т-хелперов, С08+Т-супрессоров, соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, но, что особенно важно, глубокое (более чем в 2 раза) угнетение функциональной активности Т-лимфоцитов: снижение интенсивности пролиферации и продукции ИЛ-2, ключевого цитокина, играющего центральную роль в регуляции различных механизмов иммунологической защиты.

Таблица 1

Показатели Т-клеточного звена иммунитета у больных с хирургической инфекцией

Показатели Группы обследованных

Доноры (п = 20) Больные (п - 124) Ри

СОЗ+Т-лимфоциты (%) 64 ± 1,8 51 ±2,9 < 0,01 «.

С04+Т-лимфоциты (Я) 30,6 ± 2,4 20,4 ± 1,8 <0,01

С08+Т-лимфоциты (96) 22,9 ± 2,2 17,2+1,4 <0,01

Индекс С04/С08 1,44 ±0,13 1,26 + 0,09 < 0,05

Пролиферация (имп/мин) спонтанная 2700 + 400 .1980 + 250 '

КонА-ивдуаированная 44360 ±3406» 18720 ± 4500 < 0,01

ИВКокА 23,8 + 3,3 П,7 ±2,2 < 0,01

Продукция ИЛ-2 (Ед/мл) 75 + 4 25 ± 5 < 0,01

Взаимосвязь эндотоксикоза и иммунодепрессии особенно четко выявляется при анализе характера иммунологических нарушений в зависимости от степени выраженности эндогенной интоксикации. Из данных таблицы 2 видно, что общей закономерностью при развитии эндотоксикоза является снижение относительного числа Т-клеток и их субпопуляций. При этом, нарастание степени выраженности эндотоксикоза сопровождается прогрессивным снижением абсолютного количества Т-клеток и их функциональной активности, достигая максимальной степени выраженности при крайне тяжелом проявлении эндотоксикоза.

Таблица 2

Зависимость выраженности Т-клеточной иммунодепрессии от степени тяжести

эндотоксикоза

Степень тяжести Снижение иммунологических показателей

эндотоксикоза абсолютного количества Т-клеток относительного количества Т-клеток (СОЗ ,С04+,С08+) функциональной активности ' Т-клеток

средняя - + +

тяжелая • 4 v + ++

крайне тяжелая + 4 +++

Таким образом, представленные данные показывают сопряженность синдрома эндогенной интоксикации и иммунодефицита в патогенезе тяжелых форм хирургической инфекции, и подтверждают целесообразность включения в программу комплексного лечения больных гнойно-септическими заболеваниями метода ЭГЙК.

С целью улучшения результатов лечения больных с тяжелой хирургической инфекцией комплекс лечебных Мероприятий, включающий методы хирургической санации и интенсивной терапии, был дополнен проведением эктракорпоральной гемоиммунокоррекции аутологичными ИЛ-2-акгивированными мононуклеарными клетками. Учитывая выявленную взаимосвязь между степенью выраженн&ти синдромов эндогенной . интоксикации и иммунологической Недостаточности, оценку эффективность ЭГИК проводили дифференцированно с учетом степени тяжести проявлений эндотоксикоза.

Группа больных со средней степенью эндотоксикоза была представлена 20 больными. У 12 из них традиционное лечение было дополнено проведением экстракорпоральной гемоиммунокоррекции.

Проведение ЭГИК приводило к более быстрому (на 3-5 сутки) купированию лихорадки (6-21 сутки в контрольной группе) и двукратному ускорению динамики раневого процесса (появление грануляций и начало эпителизации на 4-5 сутки уя на 910 сутки в контроле). При этом в отличие от контрольной группы больных, у которых в

60% случаев было зарегистрировано осложненное течение послеоперационного периода, у больных основной группы послеоперационный период протекал без осложнений.

Наряду с положительной клинической динамикой наблюдалась эффективная коррекция показателей Т-клеточного иммунитета: восстанавливалось относительное содержание СОЗ+Т-лимфоцитов (66,0+3,7 уз 53,0+2,8 % р<0.01), С04+Т-хелперов (27,4+5,2 У5 19,5+1,6 % р<0.01), и что особенно важно, коррегировалась функциональная активность Т-клеток, а частности, усиливался пролиферативный ответ Т-клеток (ИВКонА 19,1+3,8 уз 13,9±3,3 р<0.05) и продукция ИЛ-2 (85,0±20 У5 17,4+4 Ед/мл р<0.01).

Группа больных с тяжелой степенью эндотоксикоза была представлена 55 больными. У 31 из них традиционное лечение было дополнено проведением экстракорпоральной гемоиммунокоррекшш, что сопровождалось купированием лихорадки на 3-5 сутки в 70% случаев (в контрольной группе - на 6-21 сутки). Разрешение пареза кишечника регистрировалось в среднем на 3-4 сутки, причел в 45% случаев через 24 часа после окончания ЭГИК (в контрольной группе - на 4-6 сутки). Осложненное течение раневого процесса встречалось в меньшем (почти в 2 раза) проценте случаев (33% 62,5%). Заживление лапаротомных ран первичным натяжением отмечено в 45,4% случаев, тогда как в контрольной группе только в 26,3% случаев. В целом по группе большинство больных отмечали субъективное улучшение самочувствия после проведения ЭГИК (исчезновение заторможенности, слабости, ослабление болевого синдрома, появление а^етита, нормализация сна). Из 31 больного основной группы умер один, в группе сравнения из 24 пациентов умерло двое.

Исследование динамики клинико-лаборагорных проявлений эндотоксикоза показало, что в группе с ЭГИК коррекция клинических показателей (температуры тела, состояния кожных покровов, ЧСС, АД) и лабораторных показателей (ЛИИ, уровень МСМ) происходила у большинства больных в более ранние сроки, в среднем на 5 сутки после проведения ЭГИК (рис. 1).

3 3

з

X 5

г

91

3

я а

Рис.

7 8 сутки

-о—о- без ЭГИК

. Динамика клинико-лабораторных показателей у больныхс тяжёлой степенью СЭИ

13

Дегоксикационный эффект ЭГИК сопровождался коррекцией Т-клеточного иммунодефицита: статистически достоверно увеличивалось относительное содержание СОЗ+Т-лимфоцитов (59±3,0 у^ 51+3,1% р<0,05), С04+Т-хелперов (24,1+2,2 УЭ 19,2+1,8% р<0,01) и С08+Т-супрессоров (21,4±2,7 уз 16,5+1,3% р<0,01), почти в 4 раза усиливалась интенсивность продукции ИЛ-2 (88+21 Ув 24+5 Ед/мл, р<0,01).

Следующую группу составили 49 больных с крайне тяжелой степенью выраженности проявлений эндотоксикоза. Именно в этой группе бьио большинство больных с РГП, сепсисом, РГП в сочетании с сепсисом, полиорганной недостаточностью, различными тяжелыми послеоперационными осложнениями (несостоятельностью швов анастомоза, кишечными свищами, абсцессами брюшной полости). 29 больным этой группы программа комплексного лечения была дополнена проведением экстракорпоральной гемоиммунокоррекции.

Проведение ЭГИК приводило к обрыву или снижению лихорадки на 3-5 сутки в 62% случаев (в контрольной Группе - на 6-22 сутки в 55% случаев). Разрешение пареза кишечника на 3-5 сутки регистрировали в 44% случаев против 17% в контроле. Стабилизацию гемодинамических показателей наблюдали в эти же сроки в 72% случаев (в контрольной группе - на 5-7 сутки в 35% случаев). Из 29 больных основной группы умерло восемь человек (уровень летальности 27,5%), в группе сравнения из 20 пациентов умерло девять человек (уровень летальности 45%).

При оценке динамики клинико-лабораторных проявлений эндотоксикоза установлено, что в основной группе коррекция клинических показателей эндотоксикоза (температуры тела, состояния кожных покровов, ЧСС, АД) у большинства больных наступала уже к 5 суткам, тогда как в контрольной групп« положительная клиническая динамика регистрировалась в более. поздние сроки и наблюдалась в ^значительно меньшем проценте случаев. Динамика изменений лабораторных показателей СЭИ (ЛИИ и МСМ) также свидетельствовала о более быстром и устойчивом снижении уровня проявлений эндотоксикоза у больных В труппе с гемоии(мунокоррекцией (рис. 2).

Проведение ЭГИК приводило к эффективной коррекции иммунологических показателей: статистически достоверно увеличивалось абсолютное количество лимфоцитов (2,07+0,32 у5 1,04±0,12 х109/л р<0,01) й Т-клеток (1,09+0,2 уз 0,47±0,06 хЮ^/л р<0,01), восстанавливалось нормальное соотношение между Т-хелперами и

100 80 60 40 20 0

100 80 601

* бледность ш кожных X покровов Г

0 357 0 3 57 сутки сутки

ЧСС /*

12 |ю 1в

а*

6 4

ь

П

а

0

3 5 7 сутки

5 7

сутки

1.0

а ЛИИ а мсм

норма до 0,29

норма 1,2

0.8 0.6 0.4 -0.2

3

0

3

5 7 сутки

0.0

5 7 сутки

-----с ЭГИК —о—О- без ЭГИК

Рис.2. Динамика юшнико-лабораторных показателей у больных с крайне тяжелой степенью СЭИ

* Т-супрессорами (1,55+0,1 Ув 1,15+0,02 р<0,05), усиливалась интенсивность продукции ИЛ-2 (95±32 уз 25+5 Ед/мл р<0,01).

Показатели летальности в исследованных группах представлены в таблице 3. Видно, что в целом по группе 72 больных, программа комплексного лечения которых была дополнена проведением ЭГИК, летальность составила 12,5%, тогда как в контрольной группе -21,1%. Летальность в группах больных с тяжелым или крайне тяжелым проявлением эндотоксикоза также была существенно ниже ( в среднем в 1,6 раза) в случае проведения экстракорпоральной гемоиммунокоррекции.

Таблица 3

Уровень летальности в исследованных группах больных

Группы Уровень летальности (%)

больных

Основная группа Контрольная группа

В целом по группе 12,5% (9/72) 21,1% (11/52)

СЭИ средней степени тяжести 0% 0%

СЭИ тяжелой степени 3,2% (1/31) '8,3% (2/24)

СЭИ крайне , тяжелой степени 27,5% (8/29) 45% (9/20)

Таким образом, включение ЭГИК в программу комплексного лечения больных с хирургической инфекцией было высокоэффективным не только у больных со средней степенью выраженности эндотоксикоза, но также и при тяжелой и крайне тяжелой эндогенной интоксикации.

Среди наиболее значимых эффектов экстракорпоральной гемоиммунокоррекции можно выделить следующие: быстрое снижение клинико-лабораторных проявлений эндотоксикоза; выход пациентов из критического состояния; ускорение процессов репарации; Коррекцию Т-клеточной иммуноделрессии; снижение частоты ■ послеоперационных осложнений и уровня летальности.

ВЫВОДЫ:

1. Синдром эндогенной интоксикации, характеризующий течение тяжёлой хирургической инфекции, включая сепсис и разлитой гнойный перитонит, сопряжен с развитием Т-клеточной иммунодепрессии, которая проявляется в снижении относительного количества общей популяции СОЗ+Т-клеток, С04+Т-хелперов, С08+Т-супрессоров, иммунорегуляторного индекса СР4/С08, а также в угнетении функциональной активности Т-лимфоцитов со снижением их митоген-индуцированной пролиферации и продукции ИЛ-2..

2. Нарастание тяжести эндогенной интоксикации сопровождается углублением проявлений Т-клеточной иммунодепрессии на фоне прогрессивного снижения абсолютного числа Т-лимфоцитрв и их функциональной активности.

3. Установленная прямая взаимосвязь между степенью выраженности эндогенной

о

интоксикации и прояатениями Т-клеточной иммунодепрессии свидетельствует о необходимости проведения экстракорпоральной гемоиммунокоррекции, как патогенетически обоснованного лечебного мероприятия у больных с хирургической инфекцией и эндотоксикозом тяжелой или крайне тяжелой степенями выраженности.

4. Включение экстракорпоральной гемоиммунокоррекции с использованием аутологичных ИЛ-2-активированных лимфоцитов в программу комплексного лечения больных с хирургической инфекцией быстро приводит к снижению клинико-лабораторных проявлений эндотоксикоза и эффективной иммунокоррекции: увеличению абсолютного и относительного количества Т-клеток и их субпопуляций, усилению интенсивности пролиферации и продукции ИЛ-2.

5. Выраженные детоксикационны^ и иммунокорригирующий эффекты экстракорпоральной гемоиммунокоррекции способствуют улучшению результатов хирургического лечения больных с гнойно-септическими состояниями, что выражается снижением в 1,6 раза частоты послеоперационных осложнений и уровня летальности по сравнению с разрешающими возможностями элементов традиционной хирургической тактики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Показаниями к использованию экстракорпоральной гемоиммунокоррекции являются: -Генерализованная хирургическая инфекция (РГП, сепсис);

-Тяжелые гнойно-септические осложнения послеоперационного периода; -Высокий риск развития гнойно-септических послеоперационных осложнений у больных,перенесших тяжелые травматичные хирургические вмешательства; -Неэффективность традиционных методов лечения, торпидное течение раневого процесса е лабораторно подтвержденным вторичным Т-клеточным иммунодефицитом.

2. Противопоказаниями к использованию экстракорпоральной гемоиммунокоррекции являются:

-Состояние септического или травматического шока у больного;

-Терминальное или инкурабельное состояние больного;

-Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации.

Проведение ЭГИК нецелесообразно до осуществления адекватной хирургической санации очага инфекции. Перенесенный септический шок не является противопоказанием для проведения экстракорпоральной иммунотерапии.

3. С целью достижения максимально выраженного клинического эффекта ЭГИК

следует проводить в ранние сроки (1-3 сутки) послеоперационного периода. Для л ■ .

получения устойчивого результата необходимо проводить не менее 2 процедур ЭГИК с

интервалом 3-5 суток.

4. При оценке эффективности метода ЭГИК необходимо регистрировать динамику, следующих клинических показателей: снижения температуры теда, стабилизации гемодинамики, улучшения периферического кровообращения, уменьшения одышки, разрешен™ пареза кишечника, нормализации раневого процесса.

5. При оценке эффективности метода ЭГИК необходимо регистрировать динамику снижения уровней следующих лабораторных показателей: ЛИИ, среднемолекулярных пептидов, увеличения абсолютного и относительного количества лимфоцитов, ' восстановления сдвигов показателей Т-клеточного иммунитета.

6. Прогностически значимыми критериями эффективности проводимой гемоиммунокоррекции являются высокая вегето-сосудистая и температурная реактивность у больного на этапе инфуэии ИЛ-2-активированных лимфоцитом и быстрое (в течение 3-5 суток после процедуры ЗГИК) снижение клинических проявлений и уровней показателей эндогенной интоксикации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Никонов С.Д., Черных Е.Р., Останин АА., Пальцев A.B.. Байбиков В.Е., Верещагин И.П. Дифференцированные принципы иммунотерапии в лечении инфекционных и гнойно-деструктивных заболеваний.// Тез.докл. 2-ой конф. "Методы эфферентной и квантовой терапии в клинической практике", Ижевск.- 1995.- С. 135-136.

2. Пальцев A.B.. Никонов С.Д., Байбиков В.Е., Останин A.A., Леплина О.Ю., Григорьева A.A., Овечкин A.B., Захарова Н.Ф., Титова Л.В., Черных Е.Р. Противовоспалительный эффект при местном использовании растворимых цитокинов.//Теэ.докл. S-ой науч.-прает. конф. врачей ^Актуальные вопросы современной медицины", Новосибирск - 1995.- Т.1.- С. 89-90.

3. Черных Е.Р., Останин A.A., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Пальцев A.B.. Добряков Б.С., Байбиков В.Е., Никонов С.Д. Интенсивные методы иммунотерапии в лечении хирургической инфекции./Дез. докл. 5-ой науч.-пракг. конф. врачей "Актуальные вопросы современной медицины", Новосибирск^- 1995,- Т.1.- С. 88-89.

4. Паллиев А.В„ Овечкин A.B., Захарова Н.Ф., Титова Л.В., Пушкарев A.B., Добряков Б.С., Черных Е.Р., Останин A.A., Леплина О.Ю., Никонов С.Д. Новые методы иммунотерапии в комплексном лечении хирургической инфекции.// 8-ой Всероссийский съезд хирургов, Краснодар.- 1995.- С. 613-614.

5. Ни конов С.Д, Пальиен Д В, Байбиков В.Е., Верещагин И.П., Синенко В.Я., Леплина О.Ю., Останин A.A., Черных Е.Р. Применение слленоперфузата (СП) и экстракорпоральной иммунотерапии (ЭИТ) при неспецифических легочных деструкциях (НЛД).// 6-й Национальный конгресс "о болезням органов дыхания, Новосибирск,-1996,- С. 55S.

6. Пальцев A.B.. Овечкин A.B., Добряков Б.С., Никонов С.Д., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Останин A.A., Черных Е.Р. Иммунологическая толерантность при хирургической

инфекции. I.Возможность развития толерантности у больных с разлитым гнойным перитонитом.// Тез. докл. 6-ой науч.-пракг. конф. врачей "Актуальные вопросы современной медицины", Новосибирск.- 1996.- Т.1.- С. 108-110.

7. Останин A.A., Пальиер А-В., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Никонов С.Д., Черных Е.Р. Иммунологическая толерантность при хирургической инфекции. И.Клинико-иммунологические параллели./Дез. докл. 6-ой науч.-пракг. конф. врачей "Актуальные вопросы современной медицины", Новосибирск.- 1996,- Т.1.- С. U0-112.

8. Черных Е.Р., Останин A.A., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Пальцев A.B.. Никонов С.Д., Байбиков В.Е., Добряков B.C. Иммунологическая толерантность при хирургической инфекции. Ш.Иммуномодулирующее действие терапии ИЛ-2-активированными клетками.// Тез. докл. 6-ой науч.-практ. конф. врачей "Актуальные вопросы современной медицины", Новосибирск.- 1996,- Т.1.- С. 112-114.

9. Останин A.A., Леплина О.Ю.,- Шевела Е.Я., Пальцев A ß.. Никонов С.Д., Черных Е.Р. Модулирующее действие экстракорпоральной иммунотерапии (ЭИТ) на продукцию провоспалительных цитокинов.// Тез. докл. Всероссийской конф. "Актуальные проблемы экстракорпоральной гемокоррекции", Ленинск-Кузнецк,- 1996.- С. 47

10. Черных Е.Р., Останин A.A., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Пальцев A.B.. Никонов С.Д. Экстракорпоральная иммунотерапия (ЭИТ) в комплексном лечении хирургической инфекции.// Тез. докл. Всероссийской конф. "Актуальные проблемы экстракорпоральной гемоКоррекции", Ленинск-Кузнецк.- 1996.- С. 49

11. Останин АА., Леплина 0.Ю., Никонов С.Д., Пальцев A.B.. Байбиков В.Е:, Черных Е.Р. Механизм»! преодоления иммунологической толерантности при хирургической инфекции.// HI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва. -1996,- С. 41

12. Черных Е.Р., Останин A.A., Леплина О.Ю., Пальцев A.B.. Верещагин И.П., Никонов С.Д. Принципы интенсивной иммунотерапии в хирургической практике.// 111 Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва,- 1996.- С. 234

13. Nikonov S., Bajbikov V., Paltzey A.. Papantonopulo A., Chernykh Н., Ostanin A. The use of cytokines in treatment of patients with surgical infections.// 8-th European Congress of Intensive Care Medicine.- V.2 Free Papers (Ed. C.Roussos), Athens (Greece).- 1995.- P. 5154.

14. Chernykh H., Leplina O., Ostanin A, Shevela С., Kozlov V., Nikonov S., Paltzev A.. Dobryakov В.. Immunotherapy of severe surgical infections with interleukin-2-treated

mononuclear cells.// 8-th European Congress of Intensive Care Medicine.- V.2 Free Papers (Ed. C.Roussos), Athens (Greece).- 1995,- P. 295-298.

15. Bajbikov V., Nikonov S., Paltzev A.. Verechagin I. Cytokine reactions after extracorporal blood processing.// 8-th European Congress of Intensive Care Medicine.- V.2 Free Papers (Ed. C.Roussos), Athens (Greece).- 1995.- P. 1061-1063.

Подпись соискателя

к