Автореферат и диссертация по медицине (14.00.53) на тему:Экспрессия гормонов в неэндокринных опухолях у людей пожилого и старческого возраста
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.53
Автореферат диссертации по медицине на тему Экспрессия гормонов в неэндокринных опухолях у людей пожилого и старческого возраста
На правах рукописи
ООЗДВОВЬЬ
ЛИТВЯКОВА Ольга Михайловна
ЭКСПРЕССИЯ ГОРМОНОВ В НЕЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЯХ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА
14.00. 53 - геронтология и гериатрия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург - 2009 з о я ив :::з
003460855
Работа выполнена в лаборатории нейроэндокрииологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Коновалов Сергей Сергеевич
Официальные оппоненты:
Член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Аничков Николай Мильевич
доктор медицинских наук Прощаев Кирилл Иванович
Ведущая организация:
Учреждение «НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова» Росмедтехнологий
Защита диссертации состоится «_» _ 2009 г.
в «__»_ часов на заседании диссертационного совета
Д 601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110, Россия, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН {197110, Россия, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 5).
Автореферат разослан «_»_2009 г.
Ученый секретарь диссертационного Совета
кандидат биологических наук, доцент
Козина Л.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Изучение феномена экспрессии гормонов в неэндокринных злокачественных опухолях имеет теоретический и практический интерес. С одной стороны, это может расширить и уточнить представления о закономерностях дифференцировки опухолевых клеток, с другой -разработать новые критерии оценки прогноза развития и наметить принципы патогенетической терапии развивающихся гормональных расстройств, вызывающих в организме серьезные метаболические сдвиги и, тем самым, утяжеляющие течение основного онкологического заболевания.
Особенно это актуально для больных пожилого и старческого возраста, у которых и частота возникновения злокачественных опухолей выше, и течение их осложняется наличием других заболеваний, ассоциированных со старением, в основе которых лежит дисфункция нейроиммуноэндокринных механизмов регуляции гомеостаза. Кроме того, возникая на ранних стадиях развития опухолей, продукция гормонов в них может явиться одним из первых признаков новообразования, что важно для диагностики опухолей у пожилых и старых людей, так как они могут маскироваться другими патологическими процессами. Продуцируемые опухолью гормоны могут быть объектом целенаправленного лечебного воздействия: принципиально возможно использование антител к гормонам в качестве проводников цитостатических препаратов. Существует значительное количество работ о возможности гормональной секреции в неэндокринных опухолях [Kawli Т, Tan M.W., 2008; Modlin I.M., Moss S.F. et al., 2008]. В раковых опухолях печени и легких наблюдали выработку хорионического гонадотропина; в новообразованиях молочной железы, яичников, легких, почек и других органов отмечали секрецию паратгормона [Дмитриева И.Д., Турчин A.A., 2000; Polak J., Ferduss D.,
1999]. Секреция кальцитонина описана в раке легкого [Kobajashi Е., 1998]. В ткани рака яичника и молочной железы могут содержаться повышенные концентрации иммунореактивного соматотропного гормона (СТГ), причем наиболее высокая концентрация обнаруживается в метастазах. Имеются данные о продукции злокачественными опухолями различных органов адренокортикотропного гормона (АКТГ) [Cannon J., Doherty G.M., 2008]. Чаще всего секреция АКТГ встречается при раке легких и опухолях почек, реже - желудочно-кишечного тракта, раке щитовидной железы [Райхлин Н.Т., Дейнеко Г.М., 1987; Дейнеко Г.М., Кветной И.М., 1998; Gordon R., Moore М., 2001; Lopci Е., Nanni С. et al., 2008]. Однако, специальных исследований данного феномена в гериатрическом аспекте не проводилось.
Цель и задачи исследования
Целью диссертационного исследования является изучение экспрессии основных гормонов в злокачественных эпителиальных опухолях у людей пожилого и старческого возраста и выяснение значения этого феномена для оценки прогноза развития новообразований.
В рамках указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:
1. Верифицировать экспрессию серотонина, мелатонина, гастрина, глюкагона, инсулина, соматостатина, бета-эндорфина и хромогранина А в раковых опухолях желудочно-кишечного тракта, легких, молочной железы, эндометрия у пациентов пожилого и старческого возраста.
2. Установить корреляции между типом секретируемого гормона, гистологическим вариантом опухоли и течением опухолевого процесса.
3. Оценить роль феномена гормональной секреции в неэндокринных опухолях в развитии и течении новообразований у больных пожилого и старческого возраста.
Научная новизна
Впервые получены данные об экспрессии серотонина, мелатонина, гастрина, глюкагона, инсулина, соматостатина, Р-эндорфина и хромогранина А в неэндокринных злокачественных опухолях различной локализации у лиц пожилого и старческого возраста. Показано, что для быстро метастазирующих злокачественных опухолей характерна экспрессия в них гормонов - активаторов клеточного деления, а именно гастрина, инсулина, катехоламинов и гистамина, тогда как в высокодифференцированных новообразованиях выявляется продукция гормонов, ингибирующих деление клеток - серотонина, мелатонина и соматостатина. Подробно описаны морфологические и функциональные характеристики опухолевых клеток, экспрессирующих указанные гормоны, и оценен вклад продуцируемых ими гормонов в механизмы развития и течения опухолевого роста в стареющем организме.
Практическая значимость
Выявленное присутствие в новообразованиях различной локализации (гортани, легких, желудка, толстой и прямой кишки, молочной железы и эндометрия, предстательной железы) опухолевых нейроэндокршшых клеток открывает возможности для оптимизации диагностики опухолей и поиска средств воздействия на неопластический процесс, особенно в пожилом и старческом возрасте, учитывая, что многие опухоли являются возраст-ассоциированной патологией.
Положения, выносимые на защиту
1. В злокачественных неэндокринных новообразованиях различной локализации у больных пожилого и старческого возраста присутствуют опухолевые клетки, имеющие признаки нейроэндокринной дифференцировки, которые по своим функциональным, гистохимическим и морфологическим признакам могут быть отнесены к АР1Ш-системе.
2. Явление эндокринной секреции в неэндокринных злокачественных опухолях у больных пожилого и старческого возраста представляет собой не автономный (эктопический) признак, а генетически детерминированный процесс, связанный с условиями гистогенеза и дифференцировки клеток.
3. Уровень дифференцировки опухолей в определенной степени коррелирует с биологическими свойствами продуцируемых ими гормонов.
4. Прогноз развития злокачественных опухолей (инвазия, . метастазирование, рецидив) у больных пожилого и старческого
возраста во многом зависит от конкретной продукции в них гормонов и их влияния на процессы пролиферации клеток.
Связь с научно-исследовательской работой Института
Диссертационная работа является темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 150 страницах печатного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, 3 глав собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 6 таблицами и 17 рисунками. Указатель литературы содержит 281 источник, из которых 38 отечественных и 243 зарубежных.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 статья в журнале по перечню ВАК РФ, 1 глава в монографии, 5 тезисов докладов.
Апробация и реализация диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 61-й юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Киев, Украина, 2007), 4-ом Международном Конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2008), V Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2008), конференции «Геронтологические чтения» (Белгород, 2008), IV научно-практической конференции с международным участием «Пушковские чтения», Санкт-Петербург, 2008
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Хара1сгеристика исследуемого материала
Изучение нейроэндокринных клеток (апудоцитов) в неэндокринных опухолях производилось на биопсийном и операционном материале. Всего было подвергнуто изучению 197 злокачественных опухолей различной локализации и гистогенеза, полученных у пациентов мужского и женского пола (возраст 57-84 года, мужчин - 102, женщин - 95). Локализация опухолей была следующей: гортань (32), легкие (23), желудок (44), толстая кишка (30), прямая кишка (53), молочная железа (7), эндометрий (8).
До проведения гистохимических, иммуногистохимических и электронно-микроскопических исследований во всех случаях производили патогистологическую верификацию опухолей по классификации ВОЗ.
После макроскопического описания вырезали 3-5 кусочков из различных участков опухоли. Фиксацию материала осуществляли соответственно используемым методам (табл. 1). Материал заливали в парафин.
Гистологические и гистохимические методы
Для получения обзорных картин применялись окраски
гематоксилином-эозином и пикрофуксином по ван-Гизону. Гистохимическое выявление биогенных аминов и некоторых пептидных гормонов проводилось с помощью реакций Севки и Доминичи.
Таблица 1
Методы фиксации и верификации нейроэндокринных клеток
Метод фиксации Общегистологи ческие методы Метод Массона Метод Гримелиуса Метод Севки Метод Ломиничи ' Метод Эранко Иммуногистохи мический метод Электронно-микроскорпиче ский метод
10% нейтральный формалин + + + +
4% формалин при 4°С +
Хромовой фиксатор +
Жидкость Буэна +
2,5% глютаральдегид +
Для иммуногистохимического изучения экспрессии различных гормонов в неэндокринных опухолях использовали моноклональные антитела к гастрину, глюкагону, соматостатину, инсулину (все Novocastra, 1:150), серотонину, мелатонину, мексамину и N-ацетилсеротонину (все CID Research Inc., 1:100). Использовали авидин-биотиновый и авидин-стрептавидин-биотиновый методы. Пролиферативную активность клеток изучали с применением моноклональных антител к ядерному антигену пролиферирующих клеток - proliferative cell nuclear antigen (PCNA, клон PC 10, Calbiochem, титр 1:50). Для иммуноокрашивания продуктов реакции использовали систему визуализации ready to use (Dako).
Электронная микроскопия Электронно-микроскопическое исследование проводили на материале, фиксированном в 2,5% глутаральдегиде. После промывки и обезвоживания в спиртах восходящей крепости образцы ткани
пропитывались и заливались в смесь эпонов. Для контроля взятия именно того участка ткани, в котором присутствуют необходимые для исследования клетки, предварительно готовили полутонкие срезы (толщиной 1 мкм) и исследовали их с помощью светового микроскопа. После этого блоки затачивали таким образом, чтобы ультратонкие срезы содержали только необходимые для исследования клетки. Полутонкие срезы последовательно окрашивались метиленовым синим - азуром, что позволяло ориентировать материал для прицельной заточки. Ультратонкие срезы монтировались на «бленды» - медные сетки диаметром до 3 мм, которые имели на своей поверхности отверстия диаметром 0,01 мм, что позволяло исследовать в электронном микроскопе 8-10 полей зрения. Для электронно-микроскопического исследования срезы на блендах контрастировались сначала 4,5% раствором уранилацетата в течение 10 минут с тщательной последующей промывкой сеток дистиллированной водой, затем еще в течение 10 минут цитратом свинца по модифицированному методу Рейнольдса в присутствии едкого натра для поглощения С02, также с последующей промывкой.
Электронно-микроскопические исследования проводились на электронном микроскопе JEM-1 OOS (JEOL) в лаборатории экспериментальной патоморфологии Медицинского радиологического научного центра РАМН (г. Обнинск).
Морфометрия и компьютерный анализ микроскопических изображений
Морфометрические исследования выполнены с помощью системы компьютерного анализа микроскопических изображений Nikon с применением прикладной компьютерной лицензионной программы Videotest Morpho-5 согласно основным принципам стереологии и морфометрии.
Количественную плотность нейроэндокринных клеток определяли в 10 срезах из каждой опухоли, в каждом срезе в 5 полях зрения с
последующим вычислением среднего количества клеток на 1 поле зрения. Тестовая площадь (S) составляла 5мм2. При этом сравнительный анализ проводился только между группами, для которых выполнялись идентичные измерения и расчеты. Оптическую плотность экспрессии гормонов измеряли в условных единицах. Также определяли площадь экспрессии гормонов, которая представляла собой отношение площади, занимаемой иммунопозитивными клетками к общей площади клеток в поле зрения, выражаемое в процентах.
Пролиферативный показатель по PCNA (Ipcna) определяли как отношение количественной плотности PCNA-позитивных ядер (Npcna) к количественной плотности ядер клеток (Няок), окрашенных гематоксилином. Количественную плотность определяли по числу сечений ядер на 1 мм2 площади среза. В каждом случае подсчет ядер проводили не менее чем в 60 визуальных тестовых полях по трем срезам каждого исследуемого случая. При этом тестовая площадь для ядер и определения индекса PCNA составляла 0,5 мм2 и включала не менее 2000 клеток.
Статистическая обработка результатов Результаты исследований обрабатывали с помощью компьютерных программ EXCEL и STATISTICA 5.0 (Statsoft). Для оценки межгрупповых различий (сравнения средних значений) применяли t-критерий Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенные гистохимические, иммуногистохимические и электронно-микроскопические исследования позволили установить, что в злокачественных новообразованиях неэндокринного происхождения различной локализации у пациентов пожилого и старческого возраста присутствуют опухолевые клетки, которые по своим функциональным, гистохимическим и морфологическим признакам могут быть отнесены к APUD-системе.
Они проявляют аргирофильные, а в некоторых случаях и аргентаффинньте свойства. При содержании в них серотонина или катехоламинов они обладают аутолюминесценцией после обработки срезов формальдегидом. При электронно-микроскопическом исследовании в них обнаруживаются секреторные гранулы, являющиеся местом выработки пептидных гормонов и биогенных аминов. Эти клетки дают положительную иммуногистохимическую реакцию с антителами к пептидным гормонам, серотонину и мелатонину. Распределение площадей, занимаемых нейроэндокринными гранулами, относительно площади клетки в опухолях различных локализаций представлено на рис. 1.
35%-30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
нгортань влегкое "желудок и толстая кишка в прямая кишка
Рис. 1. Соотношение площадей нейроэндокринных гранул в опухолевых клетках различных локализаций.
Все эти свойства позволяют расценить опухолевые эндокринные клетки, обнаруженные нами в неэндокринных новообразованиях, как апудоциты.
В настоящее время нет единого мнения о механизме эктопической секреции гормонов. Кеээ (1975) на основании анализа литературных данных считает, что опухоль адсорбирует гормон из крови через особые «эктопические рецепторы». 1тига (1980) и Р1зЬтап (1980) связывают
эктопическую продукцию с дерепрессией в процессе малигнизации в клетках определенных генов, что влечет за собой эндокринную секрецию, не свойственную нормальным клеткам, из которых возникла данная опухоль. Laroche et al. (1978) описали три возможных механизма, лежащих в основе эктопической секреции гормонов: возврат опухолевых клеток в результате дисдифференцировки к эмбриональному состоянию, полипотентному по выработке пептидов с гормональной активностью (явление гормональной плюрипотентности для эмбриональных клеток); аномалия синтеза белков, связанная с аномалией ДНК в опухолевой клетке; гибридизация злокачественных неэндокринных клеток с нормальными эндокринными под влиянием онкогенного вируса.
Основываясь на обнаружении нами апудоцитов в злокачественных эпителиальных опухолях у пожилых и старых людей и исходя из разработанной ранее схемы развития апудоцитов [Кветной И.М., 1981; Райхлин Н.Т. и др. 1981], представленной на рис. 2, мы считаем возможными три варианта механизма появления опухолевых нейроэндокринных клеток в эпителиальных новообразованиях:
1. малигнизация произошла на уровне цитобласта полипотентной стволовой клетки, тогда новообразование может быть представлено опухолевыми эпителиальными и эндокринными клетками;
2. малигнизация произошла на уровне полипотентного эпителиобласта или полипотентного апудобласта, опухоль при этом будет представлена либо эпителиальными, либо эндокринными клетками нескольких типов (в последнем случае возникнут полифункциональные апудомы);
3. малигнизация произошла на уровне монопотентной клетки-предшественника эпителия определенного типа или на уровне монопотентной клетки-предшественника апудоцитов определенного типа, в этом случае возникает рак соответствующего гистологического типа или монофункциональная апудома.
Полипотентная стволовая клетка __________________(цитоблпст) ________
Полип отентны й апудобласт
г--'у
Полипотентный эпителиобласт
О
коммитированный эпителиобласт
П
монопотентная клетка-предшественник эпителия определенного типа
'V
эпителиоциты определенного типа
коммитированный эпителиобласт
п V
монопотентная клетка-предшественник апудоцитов определенного типа
апудоциты определенного типа
Рис. 2. Схема развития апудоцитов
Следовательно, так называемая «эктопическая опухолевая продукция гормона» возникает при первом варианте малигнизации клеток и обусловлена наличием в новообразовании опухолевых апудоцитов, синтезирующих те или иные гормоны.
Поскольку эндокринная функция опухоли при этом генетически детерминирована присутствием в ее составе опухолевых апудоцитов того же типа, что имеются в данном органе в норме, нам представляется нецелесообразным говорить об «эктопической» продукции гормонов в данной ситуации, а тем более о паранеопластическом эндокринном синдроме, так как эндокринная функция связана с деятельностью самой опухоли, а не эндокринных органов или клеток АР1Ю-системы вне опухоли, т. е. речь идет о первичных, а не вторичных апудопатиях [Кветной И.М., Райхлин Н.Т., 1978, 1997], отмеченных при некоторых паранеопластических синдромах [Пальцев М.А., Кветной И.М., 2008]. Термин «эндокринная секреция в неэндокринных опухолях» более
правомочен на наш взгляд для данного явления.
Таким образом, в основе продукции гормонов неэндокринными опухолями лежат особенности гистогенеза новообразований, связанные с наличием в нормальных органах соответствующих апудоцитов (нейроэндокринных клеток АР1Л>системы), развивающихся из общих с паренхиматозными клетками данного органа полипотентных (стволовых) элементов, и уровнем дифференцировки клеток, подвергнувшихся малигнизации.
Таким образом, проведенные нами исследования позволили впервые установить, что явление эндокринной секреции в неэндокринных опухолях у пожилых и старых людей представляет собой не автономный (эктопический) признак, а генетически детерминированный процесс, связанный с условиями гистогенеза и дифференцировки клеток. Поскольку этот процесс связан с потенцией клеток к росту, делению и последующей дифференцировке, то верификация типа гормона, продуцируемого опухолевыми клетками, имеет большое значение для определения прогноза развития опухоли.
Проведенный в этом плане анализ полученных данных об эндокринной секреции в неэндокринных опухолях позволил установить некоторые корреляции между видом продуцируемого гормона и гистологическим типом опухоли. .
Рак гортани. При анализе гистохимических свойств раковых опухолей гортани у пожилых пациентов было обнаружено, что более дифференцированные формы опухолей (плоскоклеточный рак с ороговением) чаще характеризовались присутствием апудоцитов, синтезирующих серотонин и мелатонин, тогда как менее дифференцированные формы (плоскоклеточный рак без ороговения) содержали, как правило, эндокринные клетки, продуцирующие гастрин, соматостатин, инсулин и катехоламины (табл. 2).
исследования опухолей гортани
вид опухоли АМ АрМ реакция Севки метод Доминичи метод Эранко игх
ПОР + + оранжевый - желтый серотоиин мелатонин
ПОР - + оранжевый - - серотонин инсулин
ПОР + + оранжевый - - серотонин
ПОР + + оранжевый - желтый серотонин мелатонин
ПНР - сине-зеленый - желто-зеленый соматостатин
ПНР - + сине-зеленый - зеленый -
ПНР - + - черно-синий - гастрин
ПНР - + - черно-синий - гастрин
ПНР - + - - - гастрин соматостатин
Примечания: ПОР - плоскоклеточный ороговевающий рак; ПНР -плоскоклеточный неороговевающий рак; АМ - аргентафинный метод; АрМ - аргирофильный метод
Рак легких. В аденокарциномах и плоскоклеточных раковых опухолях легких с ороговением выявлена идентичность в секреции биогенных аминов: в тех и других опухолях встречаются клетки, чаще продуцирующие серотонин, мелатонин, М-ацетилсеротонин и мексамин (табл. 3). В плоскоклеточных раковых опухолях без ороговения обнаруживались клетки, содержащие катехоламины.
исследования злокачественных эпителиальных опухолей легких
вид опухоли АМ АрМ реакция Севки метод Доминичи метод Эранко игх
аденокарцинома + + оранжевый - + серотонин мелатонин
аденокарцинома + + - черно-синий - серотонин гастрин
аденокарцинома + + оранжевый - + серотонин мелатонин
ПОР - + оранжевый - - серотонин
ПОР + + - - + серотонин мелатонин
ПНР - + фиолетовый - - катехоламины
ПНР - + - - - еоматостатин
ПНР + + зелено-фиолетовый - - катехоламины
ПНР - + - - - еоматостатин
Примечания: ПОР — плоскоклеточный ороговевающий рак; ПНР -плоскоклеточный неороговевающий рак; АМ - аргентафинный метод; АрМ - аргирофильный метод
Рак желудка. Гистохимические и иммуногистохимические исследования раковых опухолей желудка у пациентов пожилого и старческого возраста показали, что в них, как правило, содержатся апудоциты, ответственные за синтез серотонина, мелатонина, гистамина, катехоламинов и гастрина. Высокодифференцированный рак желудка (аденокарцинома) характеризуется более высокой частотой обнаружения гастрин- и серотонин-продуцирующих клеток.
В низкодифференцированном раке они встречаются реже (табл. 4).
исследования злокачественных опухолей желудка
вид опухоли АМ АрМ реакция Севки метод Доминичи метод Эранко игх
аденокарцинома + + фиолетово-оранжевый зеленый черно-синий + серотонин гастрин
аденокарцинома - + красно-фиолетовый черно-синий + гастрин
аденокарцинома + + оранжевый + - серотонин мелатонин
аденокарцинома + + оранжево-фиолетовый черно-синий + серотонин гастрин
аденокарцинома + + оранжевый + серотонин мелатонин К-ацетил-серотонин
аденокарцинома + + красно-оранжевый черно-синий + гастрин серотонин 1Ч-ацетил-серотонин
аденокарцинома + + оранжево-зеленый черно-синий + серотонин гастрин
солидный рак - + красный - - -
солидный рак + + оранжевый - + серотонин гастрин
солидный рак + + оранжевый - - серотонин
солидный рак - + красный черно-синий - гастрин
скирр - + - - - -
скирр + + оранжевый - + серотонин
Примечания: АМ - аргенгафинный метод; АрМ - аргирофильный метод
Рак толстой кишки. В аденокарциномах толстой кишки больных пожилого и старческого возраста также встречаются апудоциты, продуцирующие серотонин и мелатонин, в то время как в солидном раке этой локализации были обнаружены клетки, синтезирующие соматостатин (табл. 5).
исследования злокачественных опухолей толстой кишки
вид опухоли AM АрМ реакция Севки метод Доминичи метод Эранко игх
аденокарцинома + оранжево-красный мелатонин
аденокарцинома + + оранжевый - - серотонин
аденокарцинома + + оранжевый - - серотонин
аденокарцинома - + - - - -
аденокарцинома + + оранжевый - - серотонин
аденокарцинома - + оранжевый - - серотоиин
аденокарцинома + + красно-оранжевый - + серотонин
аденокарцинома - + - - - -
аденокарцинома - + - + - инсулин
солидный рак - + - - - соматостатин
Примечания: AM - аргентафинный метод; АрМ - аргирофильный метод
Рак прямой кишки. В аденокарциномах прямой кишки встречались серотонин- и мелатонин-продуцирующие клетки (табл. 6). В солидном раке, обладающем более выраженной потенцией к инвазивному росту и метастазированию [Краевский H.A., 1982; Смольянников JI.B., 1982; Вагнер В.И., Блинов H.H., 1984], встречались клетки, продуцирующие соматостатин.
1В
исследования злокачественных опухолей прямой кишки
вид опухоли АМ АрМ реакция Севки метод Доминичи метод Эранко игх
аденокарцшюма + + оранжевый красный - серотонин мелатонин
аденокарцинома + + черно-синий + серотонин мелатонин гастрин
аденокарцинома + + оранжевый - + серотонин мелатонин
аденокарцинома - + фиолетовый черно-синий - серотонин гастрин
аденокарцинома + + оранжевый - + серотонин мелатонин
аденокарцинома - + оранжевый - + серотонин
аденокарцинома + + - черно-синий - серотонин гастрин
аденокарцинома + + оранжевый - + ' серотонин мелатонин
аденокарцинома + + оранжевый - + серотонин мелатонин
аденокарцинома + + - - - серотонин мелатонин
аденокарцинома + + оранжевый - + серотонин
аденокарцинома + + оранжевый - + серотонин мелатонин
аденокарцинома + + - - - серотонин мелатонин
солидный рак + + оранжевый - - соматостатин серотонин
солидный рак + + - - - соматостатин
солидный рак + + оранжевый - - . -
солидный рак + + оранжевый - + -
солидный рак - + зеленый - - соматостатин
солидный рак - 1 + зеленый 1 -
Примечания: АМ - аргентафинный метод; АрМ - аргирофильный метод
Молочная з/селеза и эндометрий. В высокодифференцированных железистых опухолях молочной железы и эндометрия у пациенток пожилого и старческого возраста также присутствуют апудоциты, синтезирующие серотонин и мелатонин.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что, как правило, уровень дифференцировки опухолей в определенной степени коррелирует с биологическими свойствами продуцируемых ими гормонов.
Так, в более дифференцированных опухолях (аденокарциномах и плоскоклеточном раке с ороговением) чаще присутствуют апудоциты, синтезирующие вещества, обладающие, в основном, ингибирующим действием на процессы клеточной пролиферации — серотонин, мелатонин, соматостатин [Пухальская Е.Ч., 1985; Clark et al., 2007]. В менее дифференцированных раковых опухолях (солидном раке, плоскоклеточном раке без ороговения) обычно встречаются апудоциты, синтезирующие гормоны — активаторы деления клеток: катехоламины, гистамин, инсулин, гастрин [Анисимов В.Н., и др., 1980; Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н., 1981].
Явление эндокринной секреции в неэндокринных опухолях помимо большого теоретического значения представляет немалый интерес для практической онкологии и гериатрии в плане поиска терапевтических средств воздействия на опухоль. Поскольку, как было показано выше, секреция гормонов в неэндокринных опухолях не представляет собой изолированного явления, существенным образом влияет на опухолевый гомеостаз, состояние больного и прогноз развития заболевания, то коррекция синтеза этих веществ в опухолях, естественно, может отразиться и на дальнейшем развитии новообразования.
Анализируя материал собственных исследований и данные литературы, можно наметить следующие пути для изучения воздействия на опухолевые апудоциты:
1. введение в организм соответствующего антитела, которое, реагируя с гормоном (антигеном), образует с ним комплекс антиген-антитело (КАА). Впоследствии, связав КАА с комплементом и, тем самым, разрушив его, можно прекратить секрецию соответствующего гормонального продукта;
2. использование антител против синтезируемых опухолью гормонов в качестве проводников цитостатических препаратов. Ценность этого способа заключается в том, что цитостатики избирательно будут доставляться опухолевыми клетками, однако при этом не исключается возможность поглощения цитостатика апудоцитами других органов содержащих гормоны, идентичные тем, которые синтезируются в опухоли;
3. применение препаратов-ингибиторов синтеза гормонов в случае необходимости прекращения их выработки;
4. применение препаратов-активаторов синтеза определенных гормонов в тех случаях, когда гормон может сыграть положительную роль в усилении процессов дифференцировки и созревания клеток;
5. комбинация методов, указанных в п.п. 1-4 в различных сочетаниях, в зависимости от конкретной ситуации.
Таким образом, установление клеточных источников эндокринной секреции в неэндокринных злокачественных эпителиальных опухолях и верификация их как опухолевых апудоцитов открывает перспективы для более углубленного изучения механизмов онкогенеза и для выбора оптимальных путей своевременной диагностики опухолей и средств воздействия на неопластический процесс, особенно в пожилом и старческом возрасте, учитывая, что многие опухоли являются возраст-ассоциированной патологией.
выводы
1. Сочетание современных гистохимических, йммуногистохимических и электронно-микроскопических методов исследования позволило обнаружить у больных пожилого и старческого возраста в злокачественных эпителиальных новообразованиях различной локализации (раковых опухолях гортани, легких, желудка, толстой и прямой кишки, молочной железы и эндометрия) опухолевые нейроэндокринные клетки (апудоциты).
2. Нейроэндокринная дифференцировка в раках гортани у пожилых пациентов была выявлена в 28,1% от всех исследованных опухолей, в опухолях легких в 39,1%, в новообразованиях желудка в 27,2%, толстой кишки - в 33,3%, прямой кишки - 35,8%, молочной железы - 12,55, эндометрия-42,8%. ■
3. Наличие гистохимических, иммуногистохимических и ультраструктурных признаков, характерных для клеток АР1Л> системы, позволяет расценить нейроэндокринные клетки в злокачественных эпителиальных новообразованиях у пожилых и старых людей как опухолевые апудоциты.
4. Верификация экспрессии предшественников мелатонина и обнаружение при электронно-микроскопическом исследовании в опухолевых апудоцитах секреторных гранул свидетельствует об активном синтезе биогенных аминов и пептидных гормонов в этих клетках, а не о пассивном накоплении в них гормонов.
5. Установлены определенные корреляции между гистологическим типом опухоли у пациентов пожилого и старческого возраста , и видом продуцируемого гормона. Так, в опухолях, склонных к более быстрому метастазированию и инвазивному росту (солидный рак, плоскоклеточный рак без ороговения), присутствуют апудоциты, чаще продуцирующие гормоны-активаторы клеточного деления (соматостатин, гастрин, инсулин, катехоламины, гистамин). В более
высокодифференцированных новообразованиях (аденокарциномы, плоскоклеточные раки с ороговением), как правило, обнаруживаются клетки, вырабатывающие гормоны-ингибиторы пролиферативных процессов (серотонин, мелатонин).
6. Обнаружение апудоцитов в раковых опухолях различной локализации у пациентов пожилого и старческого возраста подтверждает концепцию о возможности единого происхождения эпителиальных клеток и некоторых апудоцитов из общего гистогенетического зачатка - стволовой полипотентной клетки.
7. Результаты исследования позволяют пересмотреть представление о продукции гормонов неэндокринными опухолями и расценить это явление не как «эктопическую секрецию», а как функцию опухолевых апудоцитов в злокачественных новообразованиях при малигнизации, происшедшей на уровне стволовой полипотентной клетки с сохранением способности к дифференцировке в различных направлениях, в том числе в сторону направлении образования и эндокринных опухолевых клеток.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
У онкологических пациентов пожилого и старческого возраста в биопсийном и операционном материале опухоли рекомендуется определять гормональный профиль новообразования для оценки прогноза течения заболевания и своевременной правильной коррекции возможных эндокринных нарушений.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Возрастные изменения гормональной функции иммунокомпетентных клеток/В.О. Полякова, Е.С. Федорова, О.В. Литвякова, С.С. Коновалов, И.М. Кветной//Матер. IV научно-практической конф. с междунар. участием «Пушковские чтения», Санкт-Петербург, 2008. -С. 62.
2. Йммуногистохимическое исследование гормональной чувствительности ткани молочной железы при фиброаденоматозе с использованием методики измерения оптических параметров ядер клеток на цифровых микроскопических изображениях/И.Н. Костючек, Н.С. Прияткин, М.А. Клещев, H.H. Балашова, О.М. Литвякова// Матер. V междунар. ежегодной конф. «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - Санкт-Петербург-2008.-С. 26-27.
3. Клеточные основы пептидергической регуляции биологических процессов при старении/С.С. Коновалов, В.Х. Хавинсон, Г.А. Рыжак,
B.О. Полякова, О.М. Литвякова, В.В. Южаков, Т.В. Кветная, В.В. Попучиев, Н.В. Левдик//В кн.: Избранные лекции по геронтологии. -СПб. - Прайм-Еврознак. - 2009. - С. 212-228.
4. Литвякова О.М.. Синтез нейропептидов в карциномах желудка/Матер. 4-го междунар. конгресса «Нейронаука для медицины и психологии». - Судак. - 2008. - С. 54-55.
5. Литвякова О.М. Функциональная морфология гиперпластических процессов. органов репродуктивной системы/ О.М. Литвякова, И.Н. Костючек// Матер. 61-ой научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины», Киев. - 2007. - С. 26-27.
6. Полякова В.О. Гормональная функция иммунокомпетентных клеток в процессе старения/ В.О. Полякова, Е.С. Федорова, О.М. Литвякова //Геронтологическиечтения, Белгород. - 2008.-С. 14-15.
7. Эндокринная секреция в злокачественных опухолях эндометрия и молочной железы у женщин пожилого возраста/ О.В. Литвякова,
C.С. Коновалов, И.Н. Костючек, М.А. Клещев, И.М. Кветной - // Успехи геронтологии. - 2009. - Т.24,№1. - С. 36-42.
ЛИТВЯКОВА Ольга Михайловна Экспрессия гормонов в неэндокринных опухолях у людей пожилого и старческого возраста //Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.53. - СПб., 2009. -24 с._
Подписано в печать 15.01.2009. Формат 60*84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0.
Отпечатано с готового оригинал-макета. ЗАО "Принт - Экспресс" !9?Ш1, С.~Петепбупг, уя. Больше Монетная, 5 лит. А
Оглавление диссертации Литвякова, Ольга Михайловна :: 2009 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава 1. НЕЙРОИММУННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ.
1.1. Морфогенез, онкогенный статус и функциональная морфология опухолевых клеток.
1.2. Микроокружение опухолей и механизмы нарушения нейроиммуноэндокринной регуляции.
1.3. Нейроэндокринные опухоли (апудомы).
1.4. Экспрессия гормонов в неэндокринных опухолях.
1.5. Нейроиммуноэндокринные подходы к биотерапии опухолей . 63 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общие методологические подходы к верификации нейроэндокринных клеток в неэндокринных.
2.2.0бщая характеристика исследуемого материала.
2.3. Гистологические и гистохимические методы.
2.4. Иммуногистохимические методы.
2.5. Электронная микроскопия.
2.6. Морфометрия и компьютерный анализ микроскопических изображений.
2.7. Статистическая обработка результатов.
Глава 3. НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ КЛЕТКИ (АПУДОЦИТЫ) В РАКОВЫХ ОПУХОЛЯХ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ
3.1.Гортань.
3.2. Легкое.
3.3. Желудок.
3.4. Толстая кишка.,.
3.5. Прямая кишка.
3.6. Молочная железа и эндометрий.
3.7. Ультраструктурная верификация гормональной функции неэндокринных опухолей.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 4. ОБЩЕПАТОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕРИАТРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ ЭНДОКРИННОЙ СЕКРЕЦИИ В
НЕЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЯХ.
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Литвякова, Ольга Михайловна, автореферат
Актуальность темы.
Изучение феномена экспрессии гормонов в неэндокринных злокачественных опухолях имеет теоретический и практический интерес. С одной стороны, это может расширить и уточнить представления о закономерностях дифференцировки опухолевых клеток, с другой -разработать новые критерии оценки прогноза развития и наметить принципы патогенетической терапии развивающихся гормональных расстройств, вызывающих в организме серьезные метаболические сдвиги и, тем самым, утяжеляющие течение основного онкологического заболевания.
Особенно это актуально для больных пожилого и старческого возраста, у которых и частота возникновения злокачественных опухолей выше, и течение их осложняется наличием других заболеваний, ассоциированных со старением, в основе которых лежит дисфункция нейроиммуноэндокринных механизмов регуляции гомеостаза. Кроме того, возникая на ранних стадиях развития опухолей, продукция гормонов в них может явиться одним из первых признаков новообразования, что важно для диагностики опухолей у пожилых и старых людей, так как они могут маскироваться другими патологическими процессами. Продуцируемые опухолью гормоны могут быть объектом целенаправленного лечебного воздействия: принципиально возможно использование антител к гормонам в качестве проводников цитостатических препаратов. Существует значительное количество работ о возможности гормональной секреции в неэндокринных опухолях [Kawli Т, Tan M.W., 2008; Modlin I.M., Moss S.F. et al., 2008]. В раковых опухолях печени и легких наблюдали выработку хорионического гонадотропина; в новообразованиях молочной железы, яичников, легких, почек и других органов отмечали секрецию паратгормона [Дмитриева И.Д., Турчин А.А., 2000; Polak J., Ferduss D.,
1999]. Секреция кальцитонина описана в раке легкого [Kobajashi Е., 1998]. В ткани рака яичника и молочной железы могут содержаться повышенные концентрации иммунореактивного соматотропного гормона (СТГ), причем наиболее высокая концентрация обнаруживается в метастазах. Имеются данные о продукции злокачественными опухолями различных органов адренокортикотропного гормона (АКТГ) [Cannon J., Doherty G.M., 2008]. Чаще всего секреция АКТГ встречается при раке легких и опухолях почек, реже - желудочно-кишечного тракта, раке щитовидной железы [Райхлин Н.Т., Дейнеко Г.М., 1987; Дейнеко Г.М., Кветной И.М., 1998; Gordon R., Moore М., 2001; Lopci Е., Nanni С. et al., 2008]. Однако, специальных исследований данного феномена в гериатрическом аспекте не проводилось.
Цель и задачи исследования
Целью диссертационного исследования является изучение экспрессии основных гормонов в злокачественных эпителиальных опухолях у людей пожилого и старческого возраста и выяснение значения этого феномена для оценки прогноза развития новообразований.
В рамках указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:
1. Верифицировать экспрессию серотонина, мелатонина, гастрина, глюкагона, инсулина, соматостатина, бета-эндорфина и хромогранина А в раковых опухолях желудочно-кишечного тракта, легких, молочной железы, эндометрия у пациентов пожилого и старческого возраста.
2. Установить корреляции между типом секретируемого гормона, гистологическим вариантом опухоли и течением опухолевого процесса.
3. Оценить роль феномена гормональной секреции в неэндокринных опухолях в развитии и течении новообразований у больных пожилого и старческого возраста.
Научная новизна
Впервые получены данные об экспрессии серотонина, мелатонина, гастрина, глюкагона, инсулина, соматостатина, (3-эндорфина и хромогранина А в неэндокринных злокачественных опухолях различной локализации у лиц пожилого и старческого возраста. Показано, что для быстро метастазирующих злокачественных опухолей характерна экспрессия в них гормонов - активаторов клеточного деления, а именно гастрина, инсулина, катехоламинов и гистамина, тогда как в высокодифференцированных новообразованиях выявляется продукция гормонов, ингибирующих деление клеток - серотонина, мелатонина и соматостатина. Подробно описаны морфологические и функциональные характеристики опухолевых клеток, экспрессирующих указанные гормоны, и оценен вклад продуцируемых ими гормонов в механизмы развития и течения опухолевого роста в стареющем организме.
Практическая значимость
Выявленное присутствие в новообразованиях различной локализации (гортани, легких, желудка, толстой и прямой кишки, молочной железы и эндометрия, предстательной железы) опухолевых нейроэндокринных клеток открывает возможности для оптимизации диагностики опухолей и поиска средств воздействия на неопластический процесс, особенно в пожилом и старческом возрасте, учитывая, что многие опухоли являются возраст-ассоциированной патологией.
Положения, выносимые на защиту
1. В злокачественных неэндокринных новообразованиях различной локализации у больных пожилого и старческого возраста присутствуют опухолевые клетки, имеющие признаки нейроэндокринной дифференцировки, которые по своим функциональным, гистохимическим и морфологическим признакам могут быть отнесены к APUD-системе.
2. Явление эндокринной секреции в неэндокринных злокачественных опухолях у больных пожилого и старческого возраста представляет собой не автономный (эктопический) признак, а генетически детерминированный процесс, связанный с условиями гистогенеза и дифференцировки клеток.
3. Уровень дифференцировки опухолей в определенной степени коррелирует с биологическими свойствами продуцируемых ими гормонов.
4. Прогноз развития злокачественных опухолей (инвазия, метастазирование, рецидив) у больных пожилого и старческого возраста во многом зависит от конкретной продукции в них гормонов и их влияния на процессы пролиферации клеток.
Связь с научно-исследовательской работой Института
Диссертационная работа является темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 150 страницах печатного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, 3 глав собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 6 таблицами и 17 рисунками. Указатель литературы содержит 281 источник, из которых 38 отечественных и 243 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Экспрессия гормонов в неэндокринных опухолях у людей пожилого и старческого возраста"
7. Результаты исследования позволяют пересмотреть представление о продукции гормонов неэндокринными опухолями и расценить это явление не как «эктопическую секрецию», а как функцию опухолевых апудоцитов в злокачественных новообразованиях при малигнизации, происшедшей на уровне стволовой полипотентной клетки с сохранением способности к дифференцировке в различных направлениях, в том числе в сторону направлении образования и эндокринных опухолевых клеток.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
У онкологических пациентов пожилого и старческого возраста в биопсийном и операционном материале опухоли рекомендуется определять гормональный профиль новообразования для оценки прогноза течения заболевания и своевременной правильной коррекции возможных эндокринных нарушений.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Литвякова, Ольга Михайловна
1. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. Эскулап, 1999. 129 с.
2. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Заварзина Н.Ю. и соавт. Влияние пептида эпифиза на показатели биологического возраста и продолжительности жизни мышей // Рос. физиологический журн. 2001. Т. 87, № 1. с.125-136.
3. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 25-летний опыт исследования // Успехи соврем, биологии. 1993. Т 113, №6. с. 752-762.
4. Аничков Н.М. Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о м етастаз ир о в ан и и злокачественных опухолей. Мед. академический журнал, 2003, вып. 1, с. 3-12.
5. Аничков Н.М. Патоморфология эндометрия при гормональных воздействиях. Арх. патологии, 2001, вып. 6, с. 3-8.
6. Аничков Н.М. Учение об апоптозе на современном этапе. Учёные записки С-Петерб. гос. мед. ун-та им. акад. И.П. Павлова, 1999, вып. 4, с. 31-40.
7. Аничков Н.М., Кветной И.М., Коновалов С.С. Биология опухолевого роста (молеклярно-медицинские аспекты). Прайм-Еврознак, СПб.-2004. - 216 с.
8. Аничков Н.М., Плотникова Н.А. О морфологии и классификации опухолеподобных и раковых поражений предстательной железы. -Арх. патологии, 2001, вып. 5, с. 44-50.
9. Ю.Боева М.Н. Иммунологическое изучение предраково измененнойткани молочной железы человека. М.: Медицина, 1964. — 85 с. П.Веденина О.И. К вопросу о предраках грудной железы // Пробл. онкол. - 1948. -№ 10. - с. 173-203.
10. Гадиева Ф.Г. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у женщин репродуктивного возраста .//Акуш. и гин —2001 — №1
11. Головин Д.И. Атлас опухолей человека. — М.: Медицина, 1975.
12. Журавлева Т.Б. Дисгормональные гиперплазии и опухоли, их видовая специфичность: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. JI., 1966. -31 с.
13. Кветной И.М. Кветной И.М., Южаков В.В. Диффузная эндокринная система. В книге «Руководство по гистологии. Т. 2» /отв. ред Р.К. Данилов СПб, Специальная литература, 2001, с. 509-541.
14. Кветной И.М., Инге ль И.Э. Гормональная функция неэндокринных клеток: роль нового биологического феномена в регуляции гомеостаза. Бюлл. эксп. биол. мед., 2000, № 130 (11), с. 483-487.
15. Кветной И.М., Кветная Т.В. Экстрапинеальный синтез мелатонина. Бюлл. экспер. биол. мед. 2000, № 111 (3), с. 24-31.
16. Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В., Ингель И.Э. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции гомеостаза. Бюлл. экспер. биол. мед. 1999, № 127 (4), с. 364-370.
17. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей // Вопр. онкол. -2000. Т. 46, № 2. - с. 121-126.
18. Нейштадг Э.Л., Воробьева О.А. Патология молочной железы. -СПб.: Фолиант, 2003. 208 с.
19. Новик А.А., с соавт. Генетика в клинической медицине. — СПб, ВМедА, 2001. 219 с.
20. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Атлас патологии опухолей человека. -М.: ОАО "Издательство «Медицина», 2005. 424 с.
21. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. — М., «Медицина», 1995. 224 с.
22. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006. - 384 с.
23. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2 томах / Ред. Н.А. Краевский, А.В. Смольянников, Д.С. Саркисов 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1993.
24. Петров Н.Н. Руководство по общей онкологии. — М Л. - 1961.
25. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1987. - 416 с.
26. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань. - 2004. - 451 с.
27. Показатели деятельности онкологической службы по Санкт-Петербургу и районам города в 2002 году (краткий обзор оперативной отчётности). / Ред. В.М. Мирабишвили — СПб., 2003. -52 с. с.11-13.
28. Северин Е. С., Северина Е. С., Белушкина Н. Н., Алейникова Т. Л., Авдеева Л. В., Северина Е.С. Биохимические основы патологических процессов. «Медицина». - 2000. — 304 с.
29. Сережин Б.С., Ломакина И.И. Апудоциты и апудомы предстательной железы, молочных желез и матки // Арх. патол. — 2000. — № 12. С. 72-77.
30. Сережин Б.С., Смирнов О.А., Антонова И.В. Опухоли и опухолеподобные поражения диффузной эндокринной системы. — СПб., 1997.-46 с.
31. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб, НИИ Химии СПбГУ, 1999. - 419 с.
32. Шабалина В.Н. (ред.) Руководство по геронтологии. М., «Цитадель-Трейд».-2005.-796 с.
33. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека / Пер. с англ. М.: Мир, 1996.-843 с.
34. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М: Медицина. — 1999. — 602.
35. Almholt К. et al. Stromal cells involvement in cancer. // Cancer Res. — 2003.-Vol. 162.-p. 31-42.
36. Anderson T.J. Pathological studies of apoptosis in the normal breast // Cancer. 1999. - № 6. - P. 9-12.
37. Anderson T.J. Pathological studies of apoptosis in the normal breast // Endocr. Relat. Cancer. 1999. Vol. 6, № 1. - p. 9-12.
38. Arver В., et al. Hereditary breast cancer: a review. Semin. Cancer Biol., 2000, vol. 10, p. 271-276.
39. Azua-Romeo J., de Azua-Blanco J., Romeo P. Image cytometry in nonproliferative fibrocystic breast changes. Ploidy evaluation and epidemiologic study // Anal. Quant. Cytol. Histol. 2001. - Vol. 23, № 2. -p.129-134.
40. Barcellos-Hoff M.N. The potential influence of radiation-induced microenvironments in neoplastic progression. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 1998. - Vol. 3. - p. 165 - 175.
41. Barsky S.H., Karlin N.J. Myoepithelial cells: autocrine and paracrine suppressors of breast cancer progression // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2005. - Vol. 10, № 3. - p. 249-260.
42. Bertram J.S. The molecular biology of cancer. Mol. Aspects Med., 2001, vol. 21, p. 167-180.
43. Berx G., Van Roy F. The-cadherin/catenin complex: an important gatekeeper in breast cancer tumorigenesis and malignant progression. -Breast Cancer Res., 2001, vol. 3, p. 289-293.
44. Billings C.H., Howard P. Asbestos exposure, lung cancer and asbestosis. Monaldi Arch. Chest Dis., 2000, vol. 55, p. 151-162.
45. Boccardo F, Marenghi C, Ghione G, Pepe A, Parodi S, Rubagotti A. Intracystic epidermal growth factor level is predictive of breast-cancer risk in women with gross cystic disease of the breast // Int J Cancer. — 2001.-Vol. 95, №6.-p. 398.
46. Bocher W., Moll R., Poremba C., et. al. Common adult steam cells in the human breast give rise to glandulal and myoepithelial cell lineages: a new cell biologican concept // Lab Invest. 2002. - Vol. 82. - p. 737 - 746.
47. Brouns I., Oztay F., Pintelon I., De Proost I., Lembrechts R., Timmermans J.P., Adriaensen D. Neurochemical pattern of the complex innervation of neuroepithelial bodies in mouse lungs. // Histochem Cell Biol.- 2008. № 2. - p. 34 - 42.
48. Butel J.S. Viral carcinogenesis: revelation of molecular mechanisms and etiology of human disease. Carcinogenesis, 2000, vol. 21, p. 405-415.
49. Cabibi D., Cipolla C., Florena A.M., Fricano S., Barresi E., Vieni S., Rodolico V., Napoli L. Solid variant of mammary «adenoid cystic carcinoma with basaloid features» merging with «small cell carcinoma» //
50. Pathology Research and Practice. - 2005. - Vol 201, № 10. - p. 705 -711.
51. Cannon J., Doherty G.M. A case of occult ectopic adrenocorticotropic hormone-secreting tumor: diagnostic and management dilemmas. // Endocr Pract- 2008. Vol. 14, № 5. - p. 588 - 591.
52. Carico E., et al. E-cadherin and alpha-catenin expression during tumor progression of cervical carcinoma. Gynecol. Oncol., 2001, vol. 80,p. 156-161.
53. Chan J.K., Shyamala G. An evaluation of peroxidase as a marker for estrogen action in normal mammary glands of mice // Endocrinology. -1983. Vol. 113. - p. 2202-2209.
54. Clarke C., Sandle J., Lakhani S.R. Myoepithelial Cells: Pathology, Cell Separation and Markers of Myoepithelial Differentiation // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2005. - Vol. 10, № 3. - P. 273-280.
55. Clemons M., Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer. New Engl. J. Med., 2001, vol. 344, p. 276-282.
56. Colditz A., Rosner B. Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according to risk factor status: data from the nurses' health study graham // American Journal of Epidemiology. 2000. - Vol. 152. № 10. - p. 950 -964.
57. Conner P., Coock S. Endometrial carcinoma in young women // Oncol. -2007. Vol. 2, № 2. - p. 24-27.
58. Conner P., Skoog L., Soderqvist G. Breast epithelial proliferation in postmenopausal women evaluated through fine-needle-aspiration cytology // Climacteric. 2001. - Vol. 4, № 1. - p. 7-12.
59. D'Andrea M.R. et al. Differential expression of protease-activated receptors-1 and -2 in stromal fibroblasts of normal, benign and malignant human tissues. // Am. J. Pathol. 2001. - Vol. 158. - p. 2031 - 2041.
60. Dixon J.M. Cystic disease and fibroadenoma of the breast: Natural history and relation to breast cancer risk // British Medical Bulletin. — 1991. — Vol. 47,-p. 258-271.
61. Dickson R.B., Lippman M.E. Growht Factors in Breast Cancer // Endocrine Reviews. 1995. - Vol. 16, № 5. - p. 559-584.
62. Dragovich Т., Rudin C.M., Thompson C.B. Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death //Oncogene. 1998. - V. 24, №17(25)-p. 3207-3213.
63. Dulbecco R., Allen W.R., Bologna M., Bowman M. Marker evolution during the development of the rat mammary gland: stem cells identified by markers and the role of myoepithelial cells // Cancer Res. — 1986. — Vol. 46, № 5. p. 2449 - 2456.
64. Egami K. et al. Role of host angiotensine П type I receptor in tumor angiogenesis and growth. // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 112. — p. 67 — 75.
65. Farkas G. Surgical treatment of neuroendocrine tumours of the pancreas // Magy Onkol. 2003. - Vol. 47, № 4. - p. 345 - 347.
66. Ferguson D.J., Anderson T.J. Morphological evaluation of cell turnover in relation to the menstrual cycle in the «resting» human breast // Br. J. Cancer. 1981. - Vol. 44. - p. 177-181.
67. Ferrero V., Morra В., Garetto M., Carlevato M.T., Pacchioni D., Cerrato M., Bussi M., Cortesina G. Prognostic significance of macrophage infiltration in laryngeal carcinoma // J Nucl Med Allied Sci. — 1990. -Vol. 34, № 4. P. 297 - 230.
68. Ferrero V., Morra В., Garetto M., Carlevato M.T., Pacchioni D., Cerrato M., Bussi M., Cortesina G. Prognostic significance of macrophage infiltration in laryngeal carcinoma // J Nucl Med Allied Sci. — 1990. — Vol. 34, №4.-p. 297-230.
69. Fong K., et al. Molecular pathogenesis of lung cancer. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1999, vol. 118, p. 1136-1142.
70. Fox J.G., Wang T.C. Helicobacter pylori not a good bug after all. - New Engl. J. Med., 2001, vol. 345, p. 829-834.
71. Freudenheim J.L., Marshall J.R., Graham S., et al. Exposure to breastmilk in infancy and the risk of breast cancer // Epidemiology. — 1994. — Vol. 5. -p. 324-331.
72. Friedenreich C.M., Bryant H.E., Alexander F., et al. Risk factors for benign breast biopsies: a nested case-control study in the Alberta breast screening program // Cancer Detect Prev. — 2001. — Vol. 25. — 280 — 291.
73. Friedenreich C.M., Bryant H.M., Alexander F., et.al. Risk factors for benign proliferative breast disease // International Journal of Epidemiology. 2000. - Vol. 29, №4. - 637 - 644.
74. Friedenreich C.M., Bryant H.M., Alexander F., et.al. Risk factors for benign proliferative breast disease // International Journal of
75. Epidemiology. 2000. - Vol. 29, №4. - 637 - 644.
76. Gagari E. et al. Differential release of interleukin-6 via c-kit. // Blood. — 1997. -Vol. 89. p. 2654 - 2663.
77. Galand P., Degraef C. Cyclin PCNA immunostaining as an alternative to tritiated thymidine pulse labelling for marking S phase cells in paraffin sections from animal and human tissues // Cell & Tissue Kinetics. 1989.Vol. 22, № 5. p. 383-392.
78. Gerdes J., Lemke H., Baisch H., Wacker H.H., Schwab U., Stein H. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 // J. Immunol. — 1984. Vol. 133.-p. 1710-1715.
79. Gerdes J., Lemke H., Baisch H., Wacker H.H., Schwab U., Stein H. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 // J. Immunol. 1984. - Vol. 133, №4.-p. 1710-1715.
80. Ghosh D., Sharkey A., Charnock-Jones et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and placental growth factor (P1GF) in conceptus and endometrium during implantation in the rhesus monkey. //Mol. Hum. Reprod. -2000.-Vol.6-p.935-941.
81. Gillis P., Savla U., Volpert O.V. et al. Keratinocyte growth factor induces angiogenesis and protects endothelial barrier function.// J. Cell Science-1999—Vol. 112.-p.2049-2057.
82. Ginaldi L., De Martinis M., D'Ostilio A. et al. The immune system in the elderly: П. Specific cellular immunity // Immunol Res. 1999. Vol. 20, № 2.-p. 109-115.
83. Going J.J., Anderson T.J., Battersby S., Maclntyre C.C. Proliferative and secretory activity in human breast during natural and artificial menstrual cycles // Am. J. Pathol. 1988. - Vol. 130. - p. 193-204.
84. Goronzy J.J., Weyand C.M. T cell development and receptor diversity during aging // Curr Opin Immunol. 2005. - Vol. 17, N 5. - p. 468-475.
85. Gucin Z., Aksoy В., Gunver F., Pasaoglu E., Bahadir F. Comparing the clinical, histopathological and myoepithelial features of estrogen receptor positive and negative mammary carcinomas // Saudi Med. J. 2006. -Vol. 27, № 4. - p. 470-476.
86. Gudjonsson Т., Adriance M.C., Sternlicht M.D., Petersen O.W., Bissell M.J. Myoepithelial cells: their origin and function in breast morphogenesis and neoplasia // J. Mammaiy Gland Biol. Neoplasia. -2005. Vol. 10, № 3. - p. 261-272.
87. Gupta C., Malani A.K., Weigand R.T., Rangineni G. Pure p rimary squamous cell carcinoma of the breast: A rare presentation and clinicopathologic comparison with usual ductal carcinoma of the breast //
88. Pathology Research and Practice. — 2006. - Vol. 202, № 6. - p. 465 -469
89. Guray M., Sahin A.A. Benign Breast Diseases: Classification, Diagnosis, and Management // The Oncologist. 2006 May. - Vol. 11, № 5.
90. Gustafsson J.A., Warner M. Estrogen receptor P in the breast: role in estrogen responsiveness and development of breast cancer // J. Steroid Biochem. Molec. Biology. 2000. - Vol. 74, № 5. - p. 245-248.
91. Haber D. Roads leading to breast cancer. New Engl. J. Med., 2000, vol. 343, p. 1566-1570.
92. Hanahan D., Weinberg N.A. The hallmarks of cancer. Cell, 2000, vol. 100, p. 57-71.
93. Heath D., Lowe P., Smith P. Mast cells in the human carotid body. // J. Clin. Pathol. 1987. - Vol. 40, № 1. - p. 9 - 12.
94. Henderson T.A., Saunders P.T., Moffett-King A., Groome N.P., Critchley H.O. Steroid receptor expression in uterine natural killer cells.//J.Clin. Endocrinol. Metab. -2003. -Vol.88. p.440-449.
95. Hilakivi-Clarke L., Cabanes A., Olivo S., et al. Do estrogens always increase breast cancer risk? // J Steroid Biochem Mol Biol. — 2002. Vol. 80. - p.l63- 174.
96. Hislop T.G., Band P.R., Deschamps M., et al. Diet and histologic types of benign breast disease defined by subsequent risk of breast cancer // Am J. Epidemiol. 1990. - Vol. 131. - P.263 - 270.
97. Huang H., Patel D.D., Manton K.G. The immune system in aging: roles of cytokines, T cells and NK cells // Front Biosci. 2005. - Vol. 10. -p. 192-215.
98. Ingram D., Nottage E., Ng S., et al. Obesity and breast disease. The role of the female sex hormones // Cancer. — 1989. — Vol. 64. — p. 1049 — 1053.
99. Iwao K., Miyoshi Y., Egawa C., Ikeda N., Noguchi S. Quantitative analysis of estrogen receptor-beta mRNA and its variants in human breast cancers // Int J. Cancer. 2000. - Vol. 88, № 5. - p. 733 - 736.
100. Joseph H. Farrow M.D. Gross Mammary Cysts // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 1959. Vol. 9. - P. 163 - 169.
101. Joseph H. Farrow M.D. Gross Mammary Cysts // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 1959. Vol. 9. - p.163 - 169.
102. Joshi K., Smith J.A., Perusinghe N., Monoghan P. Cell proliferation in the human mammary epithelium. Differential contribution by epithelial and myoepithelial cells // Am. J. Pathol. 1986. - Vol. 124, №2. - p. 199206.
103. Joshi K., Smith J.A., Perusinghe N., Monoghan P. Cell proliferation in the human mammary epithelium. Differential contribution by epithelial and myoepithelial cells // Am. J. Pathol. 1986. - Vol. 124, №2. - p. 199206.
104. Kaminer M.S., Murphy G.F., Zweiman В., Lavker R.M. Connective tissue mast cells exhibit time-dependent degranulation heterogeneity. // Clin Diagn Lab Immunol. — 1995. — Vol. 2, №3.
105. Kankkunen J.P., Harvima I.Т., Naukkarinen A. Quantitative analysis of tryptase and chymase containing mast cells in benign and malignant breast lesions // Int. J. Cancer. 1997 - Vol. 72. - p. 385 -388.
106. Kasahara S., Cooper E.L. Nervous, endocrine, immune systems as a target for complementary and alternative medicine // Adv. Exp. Med. Biol. 2004. - Vol. 546. - p. 405-423.
107. Kauma S.W. Cytokines in implantation. //J. Reprod. Fertil. -2000-Vol.55. Suppl. -p.31-42.
108. Kawli T, Tan M.W. Neuroendocrine signals modulate the innate immunity of Caenorhabditis elegans through insulin signaling. // Nat Immunol. 2008. - Vol. 14, № 2. - p. 138 - 140.
109. Keller N.R., Sierra-Rivera E., Eisenberg E., Osteen K.G. Progesterone
110. Kenneth E. Fry M.D. Benign Lesions of the Breast // С A: A Cancer Journal for Clinicians. 1954. - Vol. 4. - p. 160 - 161.
111. Khan S.A., Bhandare D., Chaterton R.T. The local hormonal environment and related biomarkers in the normal breast // End-Related Cancer. 2005. - Vol. 12, № 3. - p. 497 - 510.
112. Khan S.A., Bhandare D., Chaterton R.T. The local hormonal environment and related biomarkers in the normal breast // End-Related Cancer. 2005. - Vol. 12, - № 3. - p.497 - 510.
113. Kitamura H., et al. Atypical adenomatous hyperplasia of the lung: implications for the pathogenesis of peripheral lung adenocarcinoma. -Am. J. Clin. Pathol., 1999, vol. Ill, p. 610-615.
114. Kitaya K., Yasuda J.,Nakayama Т., Fushiki S., Honjo H. Effect of female sex steroids on human endometrial CD16 neg CD56 bright natural killer cells.//Fertil.Steril. -2003. -Vol.79, -p.730-734.
115. Koning P. Mastitis chronica cystica (intenstitielle mastitis, cystadenoma mammae, maladie de recluse, etc.) // Zbl. Chir. 1893. -№ 6.-p. 49-53.
116. Koning P., Hunter C. Benign breast lesions // Cell. 1898. -№ 7. p. 39-43.
117. Kovanen P.T. Mast cells: multipotent local effector cells in atherothrombosis. // Immunol Rev. 2007. - Vol. 217. - p. 105 - 122.
118. Krishnaswamy G., Kelley J., Johnson D., Youngberg G., Stone W., Huang S.K., Bieber J., Chi D.S. The human mast cell: functions in physiology and disease // Front Biosci. 2001. - Vol. 1, N 6. - p. 11091127.
119. Kumar V., et al. Neoplasia. In : Robbins Basic Pathology / Eds. V. Kumar, R.S. Cotran, S.L. Robbins / Saunders Ed., Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, 2003, p. 165-210.
120. Kumar V., Green S., Stack G., Berry M., Jin J.R., Chambon P. Functional domains of the human estrogen receptor // Cell. 1987. — Vol. 51.-p. 941-951.
121. Kumar V., Green S., Stack G., Beny M., Jin J.R., Functional domains of the human estrogen receptor // Cell. 1987. — Vol. 51, № 6. -p. 941-951.
122. Lee D.M., Friend D.S., Gurish M.F., Benoist C., Mathis D., Brenner M.B. Mast cells: a cellular link between autoantibodies and inflammatory arthritis. // Science. 2002. - Vol. 297, № 6. - p. 1626 -1627.
123. Leek D.R. et al. Tumor-associated macrophages in breast cancer. // J. Mammary Gland Biolog. Neoplasia. 2002. - Vol. 7. - p. 177 - 189.
124. Letourneau R. et al. Intraglandular activation of bladder mast cells and their association with nerve processes in interstitial cystitis. // Br. J. Urol. 1996. -Vol. 77. - P. 41 - 54.
125. Lewison E.F. Relationship between benign and malignant breast disease I I CA Cancer J Clin. 1959. - Vol. 9:-p. 155 - 158.
126. Li. C. et al. Infiltration of tumor-associated macrophages in human oral squamouse cell carcinoma. // Oncol. Rep. — 2002. — Vol. 9. — p. 1219 1223.
127. Lim K.J., Odukoya O.A., Ajjan R.A., Li T.C., Weetman A.P., Cooke I.D. Endocam is overexpressed in mouse colon adenocarcinoma. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 75. - p. 4889 - 4892.
128. Linton P.J., Dorshkind K. Age-related changes in lymphocyte development and function // Nat Immunol. 2004. - Vol. 5. - p. 133-139.
129. Little J.B. Radiation carcinogenesis. Carcinogenesis, 2000, vol. 21, p. 397-402.
130. Liu D., et al. E-cadherin expression associated with differentiation and prognosis in patients with non-small cell lung cancer. Ann. Thorac. Surg., 2001, vol. 71, p. 949-955.
131. Lopci E., Nanni C., Rampin L., Rubello D., Fanti S. Clinical applications of 68Ga-DOTANOC in neuroendocrine tumours // Minerva Endocrinol. 2008. - Vol. 33, № 3. - p. 277 - 281.
132. Loughlin P.M., Cooke T.G., George W.D., Gray A.J., Stott D.I., Going JJ. Quantifying tumour-infiltrating lymphocyte subsets: A practical immuno-histochemical method // J Immunol Methods. — 2007. -Vol.321, №1-2. -P.32-40.
133. Loughlin P.M., Stott D.I. Lymphocyte in breast malignant tumors // Clin. Immunol. 2008. - Vol. 401, № 5. -P.12-18.
134. Maeda Т., Alexander C.M., Friedl A. Induction of syndecan-1 expression in stromal fibroblasts promotes proliferation of human breast cancer cells. // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - p. 612 - 621.
135. Malik R., Bharadwaj V.K. Breast lesions in young females: a 20-year study for significance of early recognition // Indian J. Pathol. Microbiol. 2003. - Vol. 46, № 4. - p. 559-562.
136. Mant D. Breast self-examination // Br. Med. Bull. 1991. - Vol. 47. — p.455-461.
137. Marchant D.J. Benign breast disease // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. -2002. Vol. 29, № 1. - p. 1-20.
138. Marshall R. Endometrial hyperplasia // Surg. Pathol. 2000. -Vol. 15, №2.-p. 32-35.
139. Marszalek A., Daa Т., Kashima K., Nakayama I., Yokoyama S. Quantitative immunohistochemical analysis of the expression of CD31 during lung development in the rat // Cells Tissues Organs. — 2001. — Vol. 169, № 1.-p. 49-54.
140. Marszalek A., Yokoyama S., Nakayama I. Expression of VEGF in tumors of genital tract // Cell. 2003. - Vol. 180, № 3. - p. 51-54.
141. Matsuyoshi S., Shimada K., Nakamura M., Ishida E., Konishi N. Bcl-2 phosphorylation has pathological significance in human breast cancer // Pathobiology. 2006. - Vol. 73, №4. - p. 205-212.
142. McDonald C. Silica and lung cancer: hazard or risk ? Ann. Occup. Hyg., 2000, vol. 44, p. 1-14.
143. McDonnell D.P., Norris J.D. Connections and regulation of the human estrogen receptor // Science. 2002. - Vol. 31. - p. 1642-1644.
144. McDonnell D.P., Norris J.D. Connections and regulation of the human estrogen receptor // Science. 2002. - Vol. 31. - P. 1642-1644.
145. Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y.A. Mast cells // Physiol. Rev. 1997. - Vol. 77. - p. 1033 - 1079.
146. Michael R., D'Andrea, DerianC.K., Santuili J., Gordon P.A. Differential expression of protease-activated receptors-1 and -2 in stromal fibroblasts of normal, benign and malignant human tissues // Am. J. Pathol. -2001. Vol. 158. - p. 2031-2041.
147. Michael R., D'Andrea, DerianC.K., Santuili J., Gordon P.A. Differential expression of protease-activated receptors-1 and —2 in stromal fibroblasts of normal, benign and malignant human tissues // Am. J. Pathol. -2001. Vol. 158. - p. 2031-2041.
148. Midulla C., Pisani I., De Iorio P., Cenci M., Divizia E., Nofroni I., Vecchoone A. Cythological analysis and immunocytochemical expression of Ki-67 and Bcl-2 in breast proliferative lesions // Anticancer Res. -2002. Vol. 22, № 2. - p. 1641-1345.
149. Min H., Montecino-Rodriguez E., Dorshkind K. Effects of aging on early B- and T-cell development // Immunol Rev. 2005. - Vol. 205. - p. 7-17.
150. Minami Y., Ohuchi N., Taeda Y., et al. Risk factors for benign breast disease according to histopathological type: comparisons with risk factors for breast cancer // Jpn J Cancer Res — 1998. — Vol. 89. — p. 116 — 123.
151. Modlin I.M., Moss S.F., Chung D.C., Jensen R.T., Snyderwine E. Priorities for improving the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. // J. Natl. Cancer Inst 2008. — Vol. 17, № 18. -p. 1282 - 1289.
152. Moonk D.F., Simmonds A.H., Lee S. Т., Kahima N. W., Clarke C.L., Anderson K. L. Androgens level in blood in patientr with prostate cancer// J. Oncol. Pathol. 2004. - Vol. 63. - P. 352 -361.
153. Mori J., Yang Q., Kakudo K. Predictive and prognostic markers for invasive breast cancer // Pathol. Internal. 2002. - Vol. 52. - p. 186-194.
154. Mote P.A., Johnston J.F., Manninen Т., Tuohima P, Clarke C.L. Detection of progesterone receptor forms A and В by immunohistochemical analysis // Journal of Clinical Pathology. 2001. -Vol. 54.-P. 624-630.
155. Muller W.A., Weigl S.A., Deng X., Phillips D.M. PECAM-1 is required for transendothelial migration of leukocytes // J Exp. Med. -1993. Vol. 178, № 2. - p. 449-460.
156. Naccarato A.G., Albertini D., Fanelli G., Anatomy and histology of the rat breast // J. Anat. 2000. - Vol. 195, № 5. - p. 232-240.
157. Naccarato A.G., Viacava P., Bocci G., Fanelli G., Aretini P., Lonobile A., Montruccoli G., Bevilacqua G. Definition of the microvascular pattern of the normal human adult mammary gland // J. Anat. 2002. - Vol. 203, № 6. - p. 599-603.
158. Nadal A., Cardesa A. Molecular biology of laryngeal squamous cell carcinoma. Virchows Arch., 2003, vol. 442, p. 1-7.
159. Nelson N.O., Devison A.K., Pancetti J., Lindmann C.M. Mouse gut epithelium during cancerogenesis // Virch. Arch. 2000. - № 3. - P. 277284.
160. Nevins J.R. The RB/E2F pathway and cancer. Hum. Mol. Genet., 2001, vol. 10, p. 699-708.
161. Nguyen M.T., Pace A. J. , Koller В. H. Age-induced reprogramming of mast cell degranulation // J. of Immunol. 2005. -Vol. 175.-p. 5701 -5707.
162. Niessen F.B., Schalkwijk J., Vos H., Timens W. Hypertrophic scar formation is associated with an increased number of epidermal Langerhans cells // J.Pathol. 2004. - Vol. 202, № 1. - p. 121 - 129.
163. Noel A., Foidart J.M. The role of stroma in breast carcinoma growh in vitro. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 1998. - Vol. 3, №2. - p. 215-225.
164. Ohno S. et al. Role of tumor-associated macrophage in number of mast cells in the perilesional stroma: implications for melanoma progression. // J. Cutan. Pathol. 2002. - Vol. 23. - p. 495 - 505.
165. Olkowski Z.L. Cytochemistry of ovarian hormone binding sites in human breast cancer // Eur. Microsc. Anal. 2002. - Vol. 79. - P. 27-28.
166. Onaitis M, White R, Tyler D. Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract. A review and the Duke University institutional overview // Minerva Chir. 2003. - Vol. 58, № 1. - p. 1 - 8.
167. Ouyang Q., Cicek G., Westendorp R.GJ. Reduced INF-y production in elderly people following in vitro stimulation with influenza vaccine and endotoxin //, Mech. Age. Dev. 2000. - Vol. 121. - P. 131137.
168. Owen J.J., McLoughlin D.E., Suniara R.K., Jenkinson E.J. Cellular and matrix interactions during the development of lymphocytes // Braz. J. Med. Biol. Res. 1999. - Vol. 32. - P. 551-555.
169. Pawelec G., Effros R.B., Caruso C. T-cells and aging // Frontiers in Bioscience. 1999. - Vol. 4. - P. 216-269.
170. Pawelec G., Koch S., Gouttefangeas C., Wikby A. Immunorejuvenation in the elderly // Rejuvenation Res. 2006. - Vol. 9, N1.-P. 111-116.
171. Peach L.A., Simmonds G.H., Roomers F., Good Т. E. The model of cancerogenesis in rat // Cancer Res. — 1990. — Vol. 54, № 32. P. 3751 -3755.
172. Pechoux C., Gudjonsson T. Breast epithelial cells in benign lesions of mammary gland // Pathol. 2001. - Vol. 21, № 2. - P. 32 - 38.
173. Pechoux C., Gudjonsson Т., Ronnov-Jessen L., Bissell M.J. Human mammary luminal epithelial cells contain progenitors to myoepithelial cells // Dev. Biol. 1999. - Vol. 206, № 1. - P. 88 - 99.
174. Pelley R.J, Bukowski R.M. Recent advances in diagnosis and therapy of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract // Curr Opin Oncol. -1997. Vol. 9, № 1. - P. 68 - 74.
175. Petersen O.W., Hoyer P.E., van Deurs B. Frequency and distribution of estrogen receptor-positive cells in normal, nonlactating human breast tissue // Cancer Res. 1987. - Vol. 47. - P. 5748-5751.
176. Planey S.L., Litwak G. Glucocorticoid-induced apoptosis in lymphocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol. 279. - P. 307-312.
177. Potten C.S., Watson R.J., Williams G.T., Tickle S., Roberts S.A., Harris M., Howell A. The effect of age and menstrual cycle upon proliferative activity of the normal human breast // Br J. Cancer. — 1988. Vol. 58. - 163-170.
178. Potten C.S., Williams G.T., Harris M., Howell A. Expression of p53 and PCNA in stromal cells in breast adenocarcinoma // Br J Cancer. -1991.-Vol. 65, №1.-p. 151-159.
179. Ramakrishnan R. Morphology of breast architectonic during menstrual cycle // Arch. Pathol. 2000. - Vol. 11, № 8. - P. 921-926.
180. Ramakrishnan R., Khan S.A., Badve S. Morphological changes in breast tissue with menstrual cycle // Mod. Pathol. 2002. - Vol. 15, № 15.-P. 1348-1356.
181. Renkvist N., et. al. A listing of human tumor antigens recognized by T cells. Cancer Immunol. Immunother., 2001, vol. 50, p. 3-10.
182. Reversi A., Cassoni P., Chini B. Oxytocin receptor signaling in myoepithelial and cancer cells // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. -2005. Vol. 10, № 3. - P. 221-229.
183. Rimmer E.F., Turberville C., Horton M.A. Human mast cells detected by monoclonal antibodies. // Clin. Pathol. 1984. - Vol. 37, № 11.-P. 1249-1255.
184. Rosen P.P., Oberman H.A. Tumors of the Mammary Gland. Athlas of Tumor Pathology. Washington . - 1993. - 211 p.
185. Rudland P.S., Femig D.G., Smith J.A. Growth factors and their receptors in neoplastic mammary glands // Biomed. Pharmacother. -1995. Vol. 49, № 9. - P. 389-399.
186. Samoszuk M., Corwin M. Mast cell inhibitor cromolyn increases blood clotting and hypoxia in murine breast cancer // Int. J. Cancer. — 2003. Vol. 107 - P. 159 - 163.
187. Samoszuk M., Kooper L.D. Macrophages in breast tissue during development of fibrocystic changes // Cancer. Res. 2006. - Vol. 7, № 9. -P. 13-19.
188. Sato K., Ueda Y., Shimasaki M., Ozaki M., Nitta N., Chada K., Ishikawa Y., Katsuda S. Pleomorphic adenoma (benign mixed tumor) of the breast // Pathology Research and Practice. — 2005. — Vol. 201, №4. — P.333 — 339.
189. Sato Т., Takusagawa K., Asoo N., Ariji F., Shida K., Kumano N., Konno K. Ultrastructure of the Lewis lung carcinoma// Eur. J. Cancer Clin. Oncol.- 1982.- V. 18, N4.-P. 369-376.
190. Savino W., Dardeime M. Immunoendocrine interactions // Immunol. Today. 1995. - Vol. 7. - P. 318-322.
191. Schams D., Berisha В., Pfaffl M.W., Amselgruber W., Sinowatz F. The role of androgen and progesterone receptors in the mouse mammary gland morphogenesis// J. Endocrinol. 2004. - Vol. 186, № 5. — 211218.
192. Schneider H.P., Jackisch C. Potential benefits of estrogens and progestogens on breast cancer // Int J Fertil Womens Med — 1998. — Vol. 43.-P. 278-285.
193. Schneider H.P., The role of estrogens in development of breast cancer // Endocrinol. 2000. - Vol. 51. - P. 348 - 355.
194. Schnitt S.J. Breast cancer in the 21st century: neu opportunities and neu challenges. Mod. Pathol, 2001, vol. 14, p. 213-218.
195. Sentman C.L., Meadows S.K., Wira C.R. Eriksson M. Recruitment of uterine NK cells: induction of CXC chemokine ligands 10 and 11 in human endometrium by estradiol and progesterone// J.Immunol. -2004-Vol.173. -P.6760-6.
196. Sharkey A. Cytokines and implantation.// Rev Reprod. -1998-Vol.3.-P.52-61.
197. Sheu B.C., Hsu S.M., Ho H.N., Lin R.H., Huang S.C. Tumor immunology—when a cancer cell meets the immune cells // J. Formos. Med. Assoc. 1999, Vol. 98, N 11, P 730-735.
198. Shoker B.S., Jarvis C., Clarke R.B., Anderson E. et. al. Abnormal regulation of the oestrogen receptor in benign breast lesions // J Clin Pathol. 2000. - Vol. 53. - P. 778 - 783.
199. Sieja К, Stanosz S, Glowinska N. Histamine and epidermal growth factor in women with fibrocystic changes of the breast // Breast. 2003. -Vol. 12, №2.-P. 99-103.
200. Simard A., Vobecky J., Vobecky J.S. Nutrition and lifestyle factors in fibrocystic disease and cancer of the breast // Cancer Detect Prev. — 1990. Vol. 14. - P.567 - 572.
201. Simpson-Herren L., Sanford A.H., Holmquist J.P. Cell population kinetics of transplanted and metastatic Lewis lung carcinoma // Cell Tissue Kinet.- 1974.- V. 7, N 4,- P. 349-361.
202. Sinkovics J.G. Oncogenes and growth factors // Crit. Rev. Immunol.- 1988.- Vol. 8, N 4.- P. 217-298.
203. Slater M., Danieletto S., Pooley M., Cheng T.L., Gidley-Baird A., Barden J.A. Differentiation between cancerous and normal hyperplastic lobules in breast lesions // Breast Cancer Res. Treat. 2004. - Vol. 83, № l.-P. 1-10.
204. Smith L., O'Malley B.W.Coregulator Function: A Key to Understanding Tissue Specificity of Selective Receptor Modulators//Endocr. Rev. 2004.-Vol. 25.-P.45 -71.
205. Sohmura Y., Nakata K., Yoshida, H., Kashimoto S., Matsui, Y., Furuichi H. Recombinant human tumor necrosis factor—II. Antitumoreffect on murine and human tumors transplanted in mice // Int. J.i1.munopharmacol.- 1986.- Vol. 8, N 3,- P. 357-368.
206. Speirs V., Skliris G.P., Burdall S.E., Carder P.J. Distinct expression patterns of ER and ER6 in normal human mammary gland // J. Clin. Pathol. 2002. - Vol. 55. - P. 371-374.
207. Stacker S.A. Lymphangiogenesis and cancer metastasis. Nat. Rev. Cancer, 2002, vol. 2, p. 573-583.
208. Sternlicht M.D., Kedeshian P., Shao Z.M., Safarians S., Barsky S.H. The human myoepithelial cell is a natural tumor suppressor // Clin. Cancer Res. -1997. Vol. 3, № ц.р. 1949-1958.
209. Stoll B.A., Vatten L.J., Kvinnsland S. Does early physical maturity influence breast cancer risk? // Acta Oncol. 1994. - Vol. 33. - P. 171— 176.
210. Strel'tsova V.N., Pavlenko-Mikhailov Iu.N. Relationship between the number of mast cells and neoplastic prolideration of the mammary gland epithelium. // Vopr. Onkol. 1977. - Vol. 23., № 6. - P. 53 - 57.
211. Su M.Y. et al. Selective thrombosis of tumor blood vassels in mammary adenocarcinoma implants in rats. // Am. J. Pathol. 2001. — Vol. 159.-P. 245-251.
212. Sugiura K., Stock C.C. Studies in a tumor spectrum. Ш. The effect of phosphoramides on the growth of a variety of mouse and rat tumors // Cane. Res.- 1955.- V. 15,- P. 38.
213. Syijanen K.J. The Lymph nodes. Reaction to experimental and human tumors // Exp. Path.- 1982.- Suppl. 8,- 124 p.
214. Talmadge J.E. Development of immunotherapeutic strategies for the treatment of malignant neoplasms // Biotherapy.- 1992.- Vol. 4, N 3.-P. 215-236.
215. Tanaka Y., Oota K. A stereomicroscopic study of the mastopahtic human breast // Virch. Arch. A. Path. Anat. 1970. - Vol. 349. - P. 215228.
216. Tartour E., Fridman W.H. Cytokines and cancer // Int. Rev. Immunol.- 1998,- Vol. 16, N 5-6.-P. 683-704.
217. Tavassoli A.F., Devilee P. Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Pathology and Genetics. Lyon: IARC Press, 2003. -432 p.
218. Tavassoli A.F., Devilee P. Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Pathology and Genetics. Lyon: IARC Press, 2003. -432 p.
219. Tavassoli F.A. Ductal intraepithelial neoplasia of the breast // Virchovs Arch. 2001. - Vol. 438. - P. 221-227.
220. Taylor A.H., Al-Azzawi F. Immunolocalozation of oestrogen receptor beta in human tissues // J. Mol. Endocrinol. 2000. — Vol. 24, P. 145-155.
221. Taylor R., et al. Passive smoking and lung cancer: a cumulative meta-analysis. Aust. N. Z. J. Public Health, 2001, vol. 25, p. 203-205.
222. Teicher B.A., Ara G., Menon K., Schaub R.G. In vivo studies with interleukin-12 alone and in combination with monocyte colony-stimulating factor and/or fractionated radiation treatment // Int. J. Cancer. -1996.- Vol. 65, N 1.- P. 80-84.
223. Terry P.D., Rohan Т.Е. Cigarette smoking and the risk of breast cancer in women // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. — 2002,-Vol. 11, P. 953-971.
224. Tharp M.D. The interaction between mast cells and endothelial cells // J Invest. Dermatol.- 1989,- Vol. 93, N 2, Suppl.- P 107S-112S.
225. The role of T-helper cytokines in human reproduction.// Fertil Steril-2000.-Vol.73(l)-P.136^2.
226. Theoharides T.C. et al. Differential release of serotonin and histamine from mast cells. // Nature. 1982. -Vol. 297. - P. 229 - 231.
227. Theoharides T.C. The mast cell: a neuroimmunoendocrine master player // Int. J. Tissue. React. 1996. - Vol. 18, № 1. - P. 1-21.
228. Theoharides T.C., Conti P. Mast cell: the Jekyll and Hyde of tumor growth. // Trends in Immunol. 2004. - Vol. 25. - P. 235 - 241.
229. Thieiy J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumor progression. Nature Cancer Review, 2002, vol. 2, p. 442-454.
230. Tisdale M.J. Cancer anorexia and cachexia. Nutrition, 2001, vol. 17, p. 438-445.
231. Tomanek R.J., Schatteman G.C. Angiogenesis: new insights and therapeutic potential // Anat. Rec.- 2000.- Vol. 261, N 3.- P. 126-135.
232. Triadale M.J. Biology of cachexia. J. Nat. Cancer Inst., 1997, vol. 89, p. 1763-1771.
233. Turashvili G., Bouchal J., Burkadze G., Kolar Z„ Wnt signaling pathway in mammary gland development and carcinogenesis // Pathobiology. 2006. - Vol. 73. - P. 213-223.
234. Van Aken E., et al. Defective E-cadherin/catenin complexes in human cancer. Virchows Arch., 2001, vol. 439, p. 725-751.
235. Varas A., Sacedon R., Hernandez-Lopez C., Jimenez E., Garcia-Ceca J., Arias-Diaz J., Zapata A.G., Vicente A. Age-dependent changes in thymic macrophages and dendritic cells // Microsc Res Tech. 2003. -Vol. 62, №6.-P. 501-507.
236. Vliagoftis H. et al. Inhibition of mast cells secretion by oxidation products of natural polyamines. // Biochem. Pharmacol. — 1992. —Vol. 43. -P. 2237-2245.
237. Vogel P.M., Georgiade N.G., Fetter B.F., Vogel F.S., Jr. Mc Carty K.S. The correlation of histologic changes in the human breast with the menstrual cycle // Am J. Pathol. 1981. - Vol. 104, № 1. - P. 23-34.
238. Wang J., Costantino J.P., Tan-Chiu E., Wickerham D.L., Paik S., Wolmark N. Lower-category benign breast disease and the risk of invasive breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. 2004. - Vol. 21, № 8. - P. 616-620.
239. Webb C.P., van de Woude G.F. Genes that regulate metastases and angiogenesis. J. Neurooncol., 2000, vol. 50, p. 71-80.
240. Webb P.M., Byrne C., Schnitt S.J., et al. Family history of breast cancer, age and benign breast disease //.bit J Cancer — 2002. — Vol. 100. — P.375 — 378.
241. Werner M., et al. Gastric adenocarcinoma : pathomorphology and molecular pathology. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2001, vol. 124, p. 207-212.
242. Wilhelm M., King В., Silverman A.J., Silver R. Gonadal steroids regulate the number and activational state of mast cells in medial habenula. // Endocrinol. 2000. - Vol. 141, №3. - P. 1178 - 1186. .
243. Willi A.R., Epithelial cells of breast cancer // Cell. 2003. - Vol. 25, №12.-P. 36-41.
244. Williams G.M. Mechanisms of chemical carcinogenesis and application in human cancer risk assessment. Toxicology, 2001, vol. 166, p. 3-10.
245. Wiseman B.S., Werb Z. Stromal effects on mammary gland development and breast cancer // Science. 2002. - Vol. 296, № 5570. -P. 1046 - 1049.
246. Yamaguchi E., de Vries J., Yessel H. Differentiation of human single-positive fetal thymocytes in vitro into LL-4- and IFNg-producing CD4+ and CD8+ T cells // Int. Immunol. 1999. - Vol. 11. - P. 593-603.
247. Yamashita U., Sugiura Т., Yoshida Y., Kuroda E. Effect of endocrine disrupters on macrophage functions in vitro // J. UOEH. -2005. Vol. 27, № 1. - P.l-10.
248. Yenen M.C., Dede M., Goktolga U., Kucuk Т., Pabuccu R. Hormone replacement therapy in postmenopausal women with benign fibrocystic mastopathy // Climacteric. 2003. - Vol. 6, № 2. - P. 146150.
249. Zakia Coriaty Nelson, Roberta M. Ray, Dao Li Gao, David В., Thomas. Risk factors for fibroadenoma in a cohort of female textile workers in Shanghai, China // American Journal of Epidemiology. Vol 156, №7.-P. 599-,605.
250. Zatz M.M., Oliver J., Samuels C., Skotnicki A.B., Sztein M.B., Goldstein A.L. Thymosin increases production of T-cell growth factor by normal human peripheral blood lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - Vol. 81. - P. 2882-2885.
251. Zhuang X., Silverman A.J., Silver R. Mast cell number and maturation in the central nervous system: influence of tissue type, location and exposure to steroid hormones. // Neuroscience. 1997. - Vol. 80, №4.-P. 1237-1245.
252. Zhuravleva T.B., Abrakova E.L. Correlation analysis of free mammary gland stroma cells during age-associated reorganization and spontaneous tumor development. // Biull. Eksp. Biol. Med. 1980. - Vol. 90., № 10. - P. 476-478.
253. Zlotnik A., Godfrey D.I., Fischer M., Suda T. Cytokine production by mature and immature CD4-CD8- T cells. ap-TCR+CD5-CD8- cells produce IL-4 // J. Immunol. 1992. - Vol. 149. - P. 1211-1215.
254. Czarnetzki B.M., Figdor C.G., Kolde G., Vroom Т., Aalberse R., de Vries J.E. Development of human connective tissue mast cells from purified blood monocytes. // Immunol. — 1984. — Vol. 51, № 3. -p. 549 554.