Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментальный анализ прокогнитивных эффектов никотина

На правах рукописи

СУХАНОВ Илья Михайлович

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМ АНАЛИЗ ПРОКОГНИТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ НИКОТИНА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗ нпю

Санкт-Пегербург 2007

003177776

Работа выполнена на кафедре фармакологии ГОУВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И П.Павлова» Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Беспалов Антон Юрьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор

Негров Александр Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

Крауз Владислав Алексеевич

Ведущее учреждение:

НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится 18 января 2008 года в XXX часов на заседании диссертационного совета Д 208 090 03 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им акад И П.Павлова (Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им акад И П Павлова.

Автореферат разослан "_"_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета.

профессор Митрейкин Владимир

Филиппович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эффективность

традиционных подходов в терапии шизофрении и синдрома дефицита внимания и гиперактивностыо достаточно ограничена, так как ряд симптомов этих заболеваний резистентны к современным средствам терапии. Это определяет высокую актуальность изучения нейрофармакологических основ этих форм психопатологии для поиска новых "мишеней" для фармакологической коррекции состояний психической дезадаптации.

Известно, что курение широко распространено среди больных психическими заболеваниями Так, в некоторых странах до 90% больных шизофренией курят, в то время как среди здоровых людей курильщики составляют только около 30% (Hughes, 1986, Kelly, 2000). Аналогичная закономерность отмечена и для больных синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (Pormerlau et al, 1995). Это во многом определяет необходимость более пристального изучения свойств важнейшего психоактивного компонента табака никотина.

Исследования, проведенные за последние годы, продемонстрировали чрезвычайно важное значение когнитивных нарушений, характерных для больных шизофренией, для патогенеза этого заболевания (Sharma and Antonova, 2003) Предполагают, что в основе этих нарушений могут лежать изменения в глутаматергической и холинергической системах ЦНС (Luby et al , 1959, Davies and Beech, 1960, Cohen et al, 1962, Arci et al, 1995, Curzon et al., 1994), играющих важную роль в нейрональной пластичности (Carlsson, 2000)

Экспериментальные и клинические исследования показали. что никотин возможно обладает прокогнитивными свойствами, увеличивает внимание и память (Mirza and Stolerman, 1998, Grilly, 2000; Levin et al., 1990, Levin and Rose, 1995; Levin, 1997). Таким образом, изучение прокогнитивных эффектов никотина как возможной причины широкого распространения курения среди больных шизофренией и СДВГ и как нового направления терапии этих заболеваний является важной и актуальной задачей современной психофармакологии.

Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе

медикобиологических, клинических и медикосоциальных исследований» (Тема договора № 010/055/001 от 10.07 2001- «Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы»)

Цель настоящей работы состояла в экспериментальном изучении роли прокогнитивных эффектов никотина в широком распространении курения среди больных шизофренией и синдромом дефицита внимания и гиперактивности

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1 Экспериментальное моделирование нарушений когнитивных функций (скорость реагирования, внимание, краткосрочная память, интегративная функция, социальное различение)

2 Изучение прокогнитивных эффектов никотина на «рабочую» память, интегративную функцию ЦНС и социальное различение

3. Экспериментальное моделирование различных аспектов импульсивного поведения

4. Сравнительный анализ влияния никотина на импульсивный выбор и импульсивное действие

Научная новизна. Дано экспериментальное обоснование новой экспериментальной модели когнитивных расстройств, основанной на введении высокоаффинных неконкурентных антагонистов глутаматных рецепторов ЫМБА-подтипа во время раннего постнатального периода. Впервые проведен

сравнительный анализ влияния никотина на различные типы когнитивных нарушений. Обоснована гипотеза о вовлечении холинергической системы в когнитивные нарушения, возникающие при шизофрении. Впервые проведен сравнительный анализ влияния никотина на различные виды импульсивности.

Научно-практическая значимость. Полученные данные служат основой для дальнейшего изучения никотина как средства терапии когнитивных нарушений, возникающих при шизофрении и синдроме дефицита внимания и гиперактивности. Практическая ценность исследования состоит в разработке новой поведенческой модели когнитивных нарушений, которая может быть использована для изыскания и изучения средств антипсихотической терапии нового поколения. Также получено экспериментальной подтверждение гипотезы, объясняющей широкою распространенность курения среди больных шизофренией и синдромом дефицита внимания и гиперактивности.

Положения, выносимые на защиту.

1) Блокада глутаматных рецепторов ИМОА-подтипа в раннем постнатальном периоде у крыс вызывает отсроченные когнитивные изменения у взрослых животных, которые соответствуют критериям валидности экспериментального моделирования некоторых

нейропсихологических нарушений, характерных для патогенеза шизофрении Разработанная модель отсроченных фармакогенных когнитивных нарушений может быть использована для изыскания и изучения средств антипсихотической терапии нового поколения.

2) Прокогнитивные свойства никотина можно рассматривать как экспериментальное доказательство теории «никотиновой самотерапии» при шизофрении и синдроме дефицита внимания и гиперактивности.

3) Модифицированные экспериментальные модели импульсивности позволяют дифференцировать импульсивное действие от импульсивного выбора, что создает новые возможности изучения механизмов действия психотропных средств, в частности агонистов Н-холинорецепторов, и прогноза их клинической эффективности.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им акад И П Павлова

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на совместном заседании проблемной комиссии по фармакологии и отдела психофармакологии Института фармакологии им. Л В Вальдмана СПбГМУ им акад И П. Павлова. Материалы диссертации были представлены на V, VI и VII

научно-практических конференциях "Санкт-

Петербургские научные чтения" (С -Петербург, 2004, 2005 и 2007), юбилейной конференции молодых ученных Северо-Западного региона (С.-Петербург, 2004), Европейском конгрессе по нейропсихологии (Москва, 2005)

По результатам исследования опубликовано 8

работ.

Структура работы. Диссертация изложена на 131 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и библиографического указателя Работа

проиллюстрирована 3 таблицами и 22 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Эксперименты выполнены на самцах крыс линии Вистар массой 250-300 г (питомник «Рапполово», Ленинградская область и «Janvier», Франция), на самцах крыс линии Вистар-Киото массой и самцах спонтанно гипертензивных крыс массой 300-350 г (полученных из питомника «Колтуши»). В ряде экспериментов были использовано потомство от беременных самок, поступивших из питомника «Janvier». На 7-й, 9-й и 11-й дни крысята получали внутрибрюшинно 10 мг/кг фенциклидина, 0,1 мг/кг МК-801 (экспериментальные группы) или физиологический раствор (контрольные группы) Эксперименты начинали после того, как крысы достигали десятинедельного возраста.

(+)Никотина битартрат растворяли в фосфатном буфере (рН 7,4). Остальные использованные в работе вещества растворяли в изотоническом растворе NaCl

d-амфетамин (фенамин), фенциклидин

(фенилциклогексилпиперидин), (+)МК-801 (дизоцилпин; (+)-5-метил-10,11 -дигидро-5Н-дибензо-[а^]-циклогептен-5,10-имина малеат)

Результаты экспериментов обрабатывали с помощью пакетов статистических программ SPSS (версия 14, США) и SAS (версия 8 02; SAS Institute, США). Статистическую достоверность действия веществ и его дозозависимость оценивали с помощью одно-, двух- и многофакторного дисперсионного анализа (градуальный учет), адаптированного для ситуаций с повторными измерениями и с разным размером групп. При проведении дисперсионного анализа с повторными измерениями сначала применяли тест Мочли для проверки условия сферичности, в случае несоблюдения которого вводили поправку Хьюн-Фельдта для степеней свободы. Межгрупповые сравнения (тесты Тьюки, Даннетта, Бонферрони) проводили только при условии, что достоверный результат был выявлен процедурой дисперсионного анализа.

Модель когнитивных нарушений, основанная на введении во время раннего постнатального периода высокоаффинных конкурентных антагонистов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа

Неконкурентные высокоаффинные блокаторы глутаматных рецепторов NMDA-подтипа, такие как МК-801, фенциклидин и кетамин, вызывают нарушения внимания и памяти у лабораторных животных (Krystal et al, 1994. Malhotra et al., 1996). Известно также, что фенциклидин и МК-801 даже при однократном введении приводят к ухудшению симптомов заболевания у больных шизофренией (Itil et al, 1967), и способствуют развитию

поведенческих и когнитивных нарушений у здоровых людей (Davies and Beech, 1960, Cohen et al, 1962)

Одна из теорий, объясняющих развитие шизофрении, связывает ее патогенез с нарушением формирования нервной системы. Поэтому большой интерес представляют экспериментальные модели, в основе которых лежит введение фармакологических агентов во время раннего постнатального периода. Считается, что у крыс развитие ЦНС в течение первых 2 недель после рождения примерно соответствует развитию нервной системы во время третьего триместра внутриутробного развития у людей Этот период считается одним из критических для формирования нервной системы (Clancy et al., 2001) Ввиду того, что t глутаматные рецепторы NMDA-подтипа активно вовлечены в процессы нейрональной пластичности (Stanton, 1994), их блокада во время раннего постнатального периода может вызвать патологические изменения в ЦНС, которые проявятся уже во взрослом организме (Andersen and Pouzet, 2004; Brooks et al., 1997, Wang et al., 2001).

В настоящем исследовании было обнаружено, что введение антагонистов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа во время раннего постнатального периода приводит к значимо большему увеличению двигательной активности в ответ на введение психостимуляторов типа апоморфина или амфетамина. Известно, что такие изменения положительно коррелируют с повышенной реактивностью мезолимбических дофаминергических проекций (Zhuang et al., 2000). Аналогичные изменения традиционно рассматривают как важное звено патогенеза положительных симптомов шизофрении.

Блокада NMDA-подтипа во время раннего постнатального периода приводила также с достоверному

усилению феномена негативного контраста, который проявлялся в виде чрезмерного уменьшения потребления слабоконцентрированного (4%) раствора сахарозы после нескольких дней потребления высококонцентрированного (32%) В основе этих изменений вероятнее всего лежит пониженная активность дофаминергической передачи в префронтааыюй коре, вызванная введением фенциклидина ^е^всЬ е1 а!. 1997. .Тет^сЬ е1 а1, 1997). Следовательно, усиление негативного контраста может быть связано с возникновением у крыс, получавших фенциклидин, «гипофронтальности». с которой связывают патогенез негативных симптомов шизофрении.

В настоящее время помимо позитивных и негативных симптомов все большее внимание уделяется роли когнитивных нарушений в патогенезе шизофрении. Результаты экспериментов, которые оценивали влияние введения антагонистов глутаматных рецепторов ЫМОА-подтипа во время раннего постанатального периода на когнитивные категории, выделенные в рамках проекта МАТШСБ. суммированы в таблице 1

Таблица 1 Влияние высокоаффинных блокаторов глутаматных рецепторов ЫМОА-подтипа на когнитивные функции

Когнитивная категория1 Название доклинического метода оценки Эффект раннего постнатального воздействия

Скорость мышления Дв\ хпедальный тест для оценки внимания 11ет эффекта

Внимание/ вигильность Двухпедальный тест для оценки внимания Повышение внимания

Преимпульсное торможение Снижение преимпульсного торможения2

Краткосрочная память Задача отсроченного выбора Снижение краткосрочной памяти

Зрительная память Тест распознавания нового объекта Нет данных

Интегративная деятельность ЦНС Адаптация структуры поведения к смене режима подкрепления Нет эффекта

Социальное познание Тест социального различения Ухудшение социального различения

1 - когнитивные функции, выделенные в рамках проекта MATRICS (http://www.matncs ucla.edu/matncs-battery-core.pdf) как наиболее характерные для больных шизофренией

2 - Bakshi and Beyer, 1995

Рис. 1. Влияние изменения продолжительности стимула на аккуратность (А) и среднее число пропусков (Б) в двухпедальном тесте оценки внимания у крыс, получавших во время раннего постнатального периода фенциклидин или изотонический раствор ИаС1. * обозначены статистически значимое отличие крыс, получавших фенциклидин, от контрольных (Р<0,05, дисперсионный анализ).

Результаты проведенных экспериментов позволяют предположить наличие у крыс, получавших во премя критического периода формирования ЦНС неконкурентные антагонисты глутаматных рецепторов ЫМГОА-подтипа, гиперактивной мезолимбической нейропередачи, повышенной эмоциональной лабильности, а также нарушений краткосрочной памяти и социального различения. Таким образом, предложенная модель отражает важные характеристики патогенеза шизофрении и может быть использована для доклинической оценки новых препаратов с прогнозируемой антипсихотической активностью, а также средств прокогнитивной терапии.

Прокогнитивные эффекты никотина

Одной из ключевых нейрофизиологических характеристик шизофрении являются дефекты механизмов, регулирующих восприятие и обработку внешних раздражителей. Эти дефекты выражаются в сенсорной перегрузке ЦНС, связанной с избыточными получением, обработкой и хранением информации. Исследования на людях и животных доказывают, что никотин играет важную роль в регуляции этих процессов (Min et al., 2001; Jacobsen et al., 2005; Levin, 1997).

В тесте обучения на основе вторичного подкрепления было исследовано влияние никотина на поведение животных, зависящее от функциональной активности базальных ганглиев. В этих экспериментах сначала в течение 7 дней формировали ассоциативную связь между условным стимулом и пищей, после чего оценивали выработку новой инструментальной реакции, подкрепляемой условным стимулом. Данные проведенных экспериментов показывают, что никотин улучшает этот тип обучения. Вероятный механизм действия связан с влиянием никотина на Н-холинорецепторы, расположенные в черном веществе (Janhunen and Ahtee, 2007). Их активация приводит к увеличению активности дофаминергических нейронов черного вещества. Аксоны этих нейронов формируют проекцию, которая идет из черного вещества в полосатое тело — один из важнейших центров, задействованных в этом типе памяти.

5 бо

е.

41

а

а я

• 30

а «20

X | 10 2

ч

й 0

0,1 0,2 0,4 доза никотина (мг/кг)

Рис. 2. Влияние никотина на обучение на основе вторичного подкрепления. В качестве подкрепления использовали предъявление комплекса условных стимулов (зажигание лампочек внутри кормушки, выключение света в экспериментальной камере и звуковой сигнал), ранее ассоциированного с получением пищи. Данные представлены как среднее (МШт) количества выглядываний в «активное» отверстие оперантной камеры * отмечены статистически значимые отличия по сравнению с группой животных, получавших растворитель вместо никотина (Р<0,05 по тесту Даннетта)

Эффекты никотина на различные виды когнитивной деятельности были также оценены на крысах, получавших антагонисты глутаматных рецепторов ИМБА-подтипа во время критического периода формирования ЦНС. Прокогнитивные свойства никотина были выявлены в тесте социального различения. В основе этого метода лежит анализ социального взаимодействия между взрослой крысой и двумя молодыми крысами, одна из которых находилась вместе со взрослой в установке «открытое

поле» в течение всех 30 минут теста, а вторая - только последние пять минут. Никотин в исследованном диапазоне доз увеличивал время взаимодействия с вторыми оппонентами и уменьшал время взаимодействия с первыми. Вероятно, эффекты в тесте социального различения связаны с увеличением дофаминергической нейропередачи в префронтальной коре - важном отделе ЦНС, активно вовлеченном в выполнение когнитивных функций.

в-е

1

О 0.03 0,1 0,3

1(111 ник п гния (мг/кг)

: 140 3

1 120

« 80 в

I? 60

и 5

I | 40

5 Е

,„

■ 8 20 * о

феминкпишш тот. р-р N«0

*

I 1й |0 I

О 0,03 0,1 0.3

лоза никотина (мг/кг)

Рис. 3. Влияние никотина на время взаимодействия со вторыми (А) или первыми оппонентами (Б) у крыс, получавших во время раннего постнатального периода фенциклидин или изотонический раствор №С1. Данные представлены как среднее (МПт). Звездочками обозначены статистически значимые различия между группами (Р<0,05). N=14.

задержки (сек)

Рис. 4. Влияние введения никотина в дозах 0,1, 0,2 и 0,4 мг/кг на процент «правильного» выбора у животных, получавших во время раннего постнатального периода фенциклидин. N=9 * обозначены статистически значимое снижение процента «правильного выбора» при продолжительности задержки 16 секунд (Р<0,05, тест Даннета).

Современные концепции патогенеза шизофрении рассматривают это заболевание как перегрузку ЦНС из-за повышенной значимости внешних и внутренних стимулов (Кариг, 2003). Эта гипотеза объясняет кажущееся несоответствие данных эксперимента с отсроченным подкреплением предполагаемому прокогнитивному действию никотина. Результаты настоящего эксперимента указывают на ухудшение краткосрочной памяти после введения никотина в дозах 0,2 и 0,4 мг/кг у крыс, получавших антагонисты глутаматных рецепторов ИМВА-подтипа во время раннего постнатального периода. Такой эффект никотина скорее всего связан с гиперкогнитнвным состоянием. вызванным посгнатальным введением

фенциклидина Такое предположение подтверждают и данные об усиленной функции внимания у этих животных Введение антагонистов глутаматных рецепторов во время критического периода формирования ЦНС приводит к гиперактивности структур, отвечающих за обработку текущей информации, что проявляется нарушениями краткосрочной памяти и внимания в условиях увеличения объема поступающей информации и повышения «когнитивной» нагрузки (например, при повышении задержки подкрепления) Таким образом, использованная экспериментальная модель позволяет выявить прокогнитивные эффекты никотина, создавая предпосылки для парадоксального ухудшения краткосрочной памяти

Моделирование синдрома дефицита внимания и

гиперактивности

Было обнаружено, что введение высокоаффинных блокаторов глутаматных рецепторов КМОА-подтипа во время раннего постнатального периода приводит к повышению импульсивности взрослых крыс Это доказывают результаты теста оценки адаптации структуры поведения к изменению режима подкрепления, а также данные двухпедального теста для оценки внимания. Так было показано, что введение фенциклидина во время раннего постнатального периода привело к увеличению числа преждевременных нажатий в двухпедальном тесте, а введение МК-801 вызвало уменьшение интервала между получением подкрепления и следующим нажатием на педаль. Результаты проведенных исследований

соответствуют гипотезе Арвида Карлссона о том, что повышенная импульсивность, характерная для больных синдромом дефицита внимания и гиперактивности, связана с понижением глутаматергической нейропередачи в

головном мозге (Carlsson, 2001).

Важную роль глутаматергической системы в регуляции импульсивности подтверждают результаты анализа эффектов канальных блокаторов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа мемантина и МК-801 в тесте выбора между большим и малым подкреплением у спонтанно гипертензивных крыс и животных линии Вистар-Киото. Крысы линии Вистар-Киото оказались более чувствительны к эффектам антагонистов глутаматных рецепторов NMDA-подтипа, чем спонтанно гипертензивные животные, для которых, по данным литературы, характерна повышенная импульсивность (Berger and Sagvolden, 1998; Sagvolden et al., 1992; Evenden and Meyerson, 1999, Bull et ai., 2000, Wultz and Sagvolden, 1992). Эти различия можно объяснить нарушением глутаматергической нейропередачи у животных с повышенной импульсивностью.

Противоимпульсивное действие никотина

В литературе существует много доказательств того, что никотин повышает внимание и уменьшает импульсивность при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (Potter and Newhouse, 2004; Poltavski and Petros, 2006; Levin et al, 1996, 2000, 2001; Levin and Rezvani, 2000). Кроме того, известно, что частота курения среди больных СДВГ выше, чем у здоровых людей (Pormerlau et al, 1995) Возможное объяснение этого феномена — противоимпульсивные свойста никотина.

Для проверки этого предположения эффекты никотина оценивали с помощью нескольких методик, оценивающих импульсивность: реакция выбора между большим и малым подкреплением, тест «самоформирования« нажатия на педаль, тест адаптации

структуры поведения к смене режима подкрепления.

В тесте выбора между большим и малым подкреплением крысы выбирают между двумя педалями, одна из которых была ассоциирована с большим, но отсроченным, а вторая - с меньшим, но немедленным подкреплением.

к

О 10 20 40 60

продолжительность задержки (сек.)

Рис. 5. Влияние никотина на вероятность выбора большего подкрепления в тесте выбора между малым и большим подкреплением. Перед тестом вводили никотин (0,1-0,4 мг/кг) или его растворитель. Данные представлены как процент выбора большого подкрепления (М±т). * отмечены статистически значимые отличия никотина от растворителя (Р<0,05).

В тесте выработки условнорефлекторной реакции нажатия на педаль за пятисекундным предъявлением выдвигающейся педали следовало получение пищевой пеллеты независимо от поведения животного.

ncpiu.ii день последний день

доза никотина(мг

Рис. 6. Влияние никотина на выработку условнорефлекторной реакции нажатия на педаль. Данные представлены как среднее (Мйт) количество нажатий на педаль оперантной камеры за двадцать пять минут. Контрольной группе животных пищевое подкрепление предоставляли независимо от появления педали в оперантной камере. Звездочкой отмечено статистически значимое отличие экспериментальных групп от контрольной (Р<0,05, тест Даннетта).

Использованные в данной работе методы можно разделить на несколько типов в зависимости от оцениваемого аспекта импульсивности: «импульсивный выбор» и «импульсивное действие» (поведенческое растормаживание) (Еуепёеп, 1999). Тест выбора между большим и малым подкреплением оценивает «импульсивный выбор», а «самоформирование» навыка нажатия на педаль и тест адаптации структуры поведения

к смене режима подкрепления - «импульсивное действие» Результаты проведенных экспериментов показывают, что никотин увеличивал процент выбора большого подкрепления и блокировал «самоформирование» оперантной реакции нажатия на педаль. Следовательно, никотин снижает импульсивность всех типов Таким образом, результаты проведенных экспериментов подтверждают гипотезу о том, что распространенность курения среди больных СДВГ может быть связана с «самотерапией» никотином.

Препараты, используемые в клинической практике для лечения СДВГ (амфетамин и метилфенидат), уменьшают «импульсивный выбор», увеличивая «импульсивное действие» (Lin et al, 1999; Olausson et al, 2000). Следовательно, никотин может иметь преимущества перед традиционными средствами лечения СДВГ.

ВЫВОДЫ

1) Блокада NMDA-рецепторов в раннем постнатальном периоде у крыс повышает чувствительность к дофаминергическим психостимуляторам у взрослых животных, что проявляется увеличением локомоторной активности животных после введения апоморфина и амфетамина

2) Введение фенциклидина во время раннего постнатального периода приводит к возникновению эмоциональной лабильности у взрослых животных, что следует из результатов теста негативного контраста.

3) Блокада NMDA-рецепторов в раннем постнатальном периоде вызывает когнитивные нарушения, проявляющиеся у взрослых животных, на что указывают результаты тестов социального различения и кратковременной памяти у крыс

4) Блокада NMDA-рецепторов в раннем ностнатальном периоде вызывает повышение импульсивности, что доказывается результатами двухпедального теста для оценки внимания и теста адаптации микроструктуры поведения к смене режима подкрепления

5) Никотин (0,2-0,4 мг/кг подкожно) улучшает когнитивные функции у крыс, что выявляют результаты анализа влияния на обучение на основе вторичного подкрепления и данные теста социального различения

6) Никотин (0,2-0,4 мг/кг подкожно) уменьшает импульсивность как в методиках, оценивающих «имульсивное действие», так и тестах, проверяющих «импульсивный выбор» животных, что следует из результатов оценки поведения животных при выборе между малым и большим подкреплением и выработки условнорефлекторной реакции нажатия на педаль.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты работы можно использовать для доклинической оценки новых препаратов с прогнозируемой антипсихотической активностью. Рекомендуется продолжить исследование холинергических и глутаматергических механизмов когнитивных нарушений, характерных для больных шизофренией и синдромом дефицита внимания и гиперактивности, с целью разработки новых средств прокогнитивной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Sukhanov l.M , Zakharova E.S., Danysz W., Bespalov A.Y. Effects of NMDA leceptor channel blockers, MK-801 and memantine, on locomotor activity and tolerance to delay of

reward in Wistar-Kyoto and spontaneously hypertensive rats //Behav Pharmacol. - 2004. - Vol I5.-P 263-71

2 Суханов И M Эффекты блокаторов NMDA рецепторов на толерантность к задержке пищевого подкрепления у крыс //Мед Акад Журн -2004 - Прил 5 - С 69

3. Суханов И М Влияние никотина на выработку условного рефлекса у крыс // Материалы VI научно-практической конференции с международным участием "Санкт-Петербургские научные чтения" - 2005 -С 157

4 Bespalov A Y., Zakharova Е S , Sukhanov I М , Zvartau Е Е Behavioral mechanisms of nicotine abuse Search for novel pharmacotherapies to treat nicotine dependence // Eur.Neuropsuhopharmacology - 2005 - Vol 15 - P S98

5. Pietraszek M , Sukhanov I, Maciejak P , Szyndler J , Gravius A , Wislowska A , Plaznik A , Bespalov A Y , Danysz W. Anxiolytic-like effects of mGlul and mGlu5 receptor antagonists in rats// Eur J Pharmacol - 2005 -Vol 514 - P. 25-34

6. Bespalov A Y , Dravolina О A., Sukhanov I, Zakharova E , Blokhina E , Zvartau E , Danysz W , van Heeke G , Markou A Metabotropic glutamate receptor (mGIuR5) antagonist MPEP attenuated cue- and schedule-induced reinstatement of nicotine self-administration behavior in rats Neuropharmacology - 2005. - SuppI 1 - P 167-178

7 Bespalov A.Y , Zakharova E S , Sukhanov I M , Zvartau E E Behavioral mechanisms of nicotine abuse Search for novel pharmacotherapies to treat nicotine dependence H In Alkoholismus-Forschung - aktuelle Befunde, kunftige Perspektiven (G A Wiesbeck, Hrsg ) Pabst Science Publishers -2007 -P 233-250

8 Суханов И M , Драволина О А , Звартау Э Э , Беспалов

A IO Механизмы никотиновой зависимости // Мед Акад Журн - 2008 - Т 8, - С 35-42