Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментальное обоснование возможностей комбинированного применения бензодиазепиновых транквилизаторов и ноотропных препаратов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Дрикер, Марина Борисовна :: 2006 :: Челябинск
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ВЛИЯНИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ И НООТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ.
1.1. Бензодиазепиновые транквилизаторы.
1.2. ноотропные препараты.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика экспериментальных животных.
2.2. Выбор препаратов.
2.3. Методика определения ориентировочно-исследовательского поведения животных в тесте «открытое поле».
2.4. Определение болевой чувствительности и двигательной активности животных в методике актоальгезиметрии.
2.5. Крестообразный приподнятый лабиринт.
2.6. Методика определения противогипоксического действия препаратов и их комбинации на модели гистотоксической гипоксии.
2.7. Методика определения противосудорожного действия препаратов и их комбинации (антагонизм с бемегридом).
2.8. Методика формирования условной реакции активного избегания и ее нарушение, вызванное пространственной переделкой навыка.
2.9. Методика изучения ориентировочно-исследовательского поведения и стресспротективного действия препаратов и их комбинации при субхроническом введении.
2.10. Статистическая обработка результатов.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
3.1. Особенности ориентировочно-исследовательского поведения животных в тесте «открытое поле» при комбинированном применении препаратов.
3.2. Особенности болевой чувствительности и двигательной активности животных в тесте актоальгезиметрии.
3.3. Особенности ориентировочно-исследовательского поведения животных в тесте крестообразного приподнятого лабиринта.
3.4. Противогипоксическое действие комбинаций препаратов.
3.5. Противосудорожное действие комбинаций препаратов.
3.6. Формирование условной реакции активного избегания у животных при комбинированном использовании феназепама и ноотропных препаратов и ее нарушение, вызванное пространственной переделкой навыка.
3.7. Ориентировочно-исследовательское поведение животных и стресспротективное действие комбинаций препаратов при субхроническом введении.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Дрикер, Марина Борисовна, автореферат
Актуальность проблемы. В настоящее время все большее значение при выборе рациональной психофармакотерапии наряду с эффективностью терапии приобретает ее безопасность. В.И. Бородин [15] указывает на то, что учет риска развития побочных явлений и осложнений выступает в качестве одного из основных критериев назначения эффективного психофармакологического лечения. A.C. Аведисова [3] отмечает необходимость обязательного сопоставления клинической эффективности психотропных средств — «пользы лечения» - и нежелательного, побочного действия или переносимости -«риска лечения».
Смещение акцента с клинической эффективности лечения на его безопасность, прежде всего, соответствует принципам и задачам терапии пограничных психических расстройств (ППР), поскольку требования к качеству жизни, сохранение на фоне психофармакотерапии прежнего уровня социального функционирования являются первостепенными для этой группы пациентов [6, 15]. Принцип минимальной достаточности, гласящий, что при определении необходимой дозы препарата следует стремиться к достижению равновесия между благоприятным терапевтическим действием и побочными эффектами (ПЭ), в рамках фармакотерапии ППР должен соблюдаться особенно тщательно [6]. Большую актуальность на сегодняшний день приобрели такие «неклинические» понятия, как «качество жизни» психически больных в период лекарственного воздействия и «индекс поведенческой токсичности», отражающий степень нарушения психомоторного и когнитивного функционирования под влиянием психотропных препаратов [15].
Наиболее распространенными психотропными препаратами на сегодняшний день являются бензодиазепиновые транквилизаторы (БДТ), о чем свидетельствуют данные об их потреблении [2, 4]. Они также являются одной из наиболее часто назначаемых групп фармакологических препаратов вообще [119, 161], а по некоторым данным [3], частота назначения этих препаратов занимает второе место (после сердечно-сосудистых) среди всех лекарственных средств. Бензодиазепиновые анксиолитики назначаются от 75 до 92% больных общемедицинской практики. От 10 до 15 % всего населения в разных странах раз в год получают рецепты с прописью того или иного транквилизатора [119].
Большинство пациентов в неврологической и психиатрической практике получают комбинированную психофармакотерапию [19, 81]. По данным A.C. Аведисовой и соавт. [4], в амбулаторной психиатрии комбинированная терапия, включавшая назначение БДТ, имела место в 89% случаев. Одновременное использование психотропных препаратов различных групп позволяет эффективно воздействовать на разные звенья патогенеза заболевания у больных со сложной полиморфной симптоматикой и добиваться клинического улучшения в случаях резистентности к монотерапии [81]. Психически больным с сопутствующей соматической патологией психотропные средства назначают в комбинации с лекарственными препаратами, применяемыми при лечении различных соматических заболеваний [48, 81].
При совместном назначении нескольких фармакологических средств следует учитывать их возможные взаимодействия. Под взаимодействием лекарственных препаратов подразумеваются такие явления, когда одновременное назначение двух или более лекарственных веществ дает эффект, отличающийся от эффекта, наблюдаемого при применении каждого из них в отдельности. На клиническом уровне лекарственные взаимодействия могут проявляться как аддитивный синергизм, потенциация (супрааддитивный синергизм), антагонизм. Взаимодействия между препаратами возможны на различных уровнях: физико-химические и химические взаимодействия, которые могут происходить как в организме человека, так и вне его — в шприце или в системе для инфузий; взаимодействия на уровне фармакокинетики; взаимодействия на фармакодинамическом уровне [81].
Знания о возможных вариантах взаимодействия лекарственных препаратов и результаты эмпирического применения сочетаний психофармакологических средств позволили еще в 1960-1970-х годах определить основные показания к комбинированной психофармакотерапии [19]: . необходимость усиления терапевтического (желаемого) эффекта;
• усиление основного и ослабление побочного действия базового препарата;
• расширение спектра (широты) терапевтического действия препарата.
Несмотря на достаточно определенный клинический подход к комбинированной психофармакотерапии, часто отсутствуют убедительные научные доказательства ее обоснованности [19]. Далеко не всегда проводится анализ недостатков и преимуществ комбинированной фармакотерапии по сравнению с раздельно назначаемыми препаратами. Повышение эффективности и безопасности фармакотерапии - не единственный возможный результат лекарственных взаимодействий. В ряде случаев лекарственные взаимодействия могут приводить к усилению выраженности побочных эффектов или появлению новых нежелательных реакций. Не во всех случаях одновременное назначение большого количества психотропных средств бывает клинически оправданным. Установлено, что при назначении до пяти препаратов побочные эффекты, связанные с их применением, наблюдаются у 4% больных. При одновременном применении 16-20 медикаментов осложнения наблюдаются у 54% больных [81].
Поиск и разработка рациональных лечебных комбинаций является актуальной проблемой [19]. Еще в 1984 году K.M. Лакин и Ю.Ф. Крылов [77] писали о необходимости совместных многоплановых исследований экспериментаторов и клиницистов, которые позволят правильно понять и надежно прогнозировать результаты одновременного применения нескольких лекарственных веществ. Поиск рациональных сочетаний медикаментов не заменяет создания новых лекарственных веществ, но является его необходимым дополнением, причем экономически более выгодным. Правильное, рациональное комбинированное применение лекарственных препаратов является эффективным способом оптимизации фармакотерапии.
Частое развитие расстройств невротического круга на фоне органической недостаточности центральной нервной системы (ЦНС) [4] диктует необходимость проведения комбинированной фармакотерапии БДТ и ноотроп-ными препаратами. В то же время, для пациентов с органическим поражением головного мозга характерна повышенная чувствительность к психотропным препаратам, высокая частота развития побочных эффектов и резистентность к традиционной терапии [58, 94]. К тому же, обе фармакологические группы являются предметом непрекращающихся научных споров. Бензодиа-зепины в последние годы «утратили доверие» клиницистов из-за опасности развития зависимости и синдрома отмены. В отношении ноотропов также имеется масса негативных отзывов в литературе из-за неуточненного механизма их действия и затруднений, связанных с получением доказательств их клинической эффективности. Поэтому изучение взаимодействия бензодиазе-пиновых транквилизаторов и 'ноотропных препаратов является актуальной проблемой современной психофармакологии. В связи с актуальностью описанной проблемы были определены цель и задачи исследования.
Цель работы — в эксперименте на животных выявить особенности функционирования центральной нервной системы при комбинированном применении бензодиазепиновых транквилизаторов и ноотропных препаратов и обосновать возможности комбинированного применения данных препаратов в клинике.
Задачи
1. Изучить ориентировочно-исследовательские реакции мышей и крыс при однократном и субхроническом введении различных доз транквилизаторов, ноотропов и их комбинаций;
2. Изучить особенности болевой чувствительности при введении транквилизаторов, ноотропов и их комбинаций;
3. Сравнить действие транквилизаторов, ноотропов и их комбинаций на высшие корковые функции на модели обучения экспериментальных животных;
4. Изучить противогипоксическое, противосудорожное, стресспротективное действие транквилизаторов, ноотропов и их комбинаций;
5. Исходя из полученных экспериментальных данных обосновать возможности комбинированного применения бензодиазепиновых транквилизаторов и ноотропных препаратов в клинике.
Научная новизна исследований определяется получением новых данных, касающихся функционального состояния ЦНС при комбинированном применении препаратов. Впервые показано, что комбинации феназепама и ноотропных препаратов при однократном введении способны угнетать все виды поведенческой активности у мышей в тесте «открытое поле» и в тесте актоальгезиметрии. Впервые показана возможность применения теста акто-альгезиметрии для изучения поведенческих эффектов психотропных препаратов. Установлена способность комбинаций феназепама и ноотропных препаратов увеличивать время реакции мышей на термическое раздражение. Впервые продемонстрировано протективное действие комбинаций феназепама и ноотропов в тесте гистотоксической гипоксии и изучено их влияние на формирование условной реакции активного избегания и ее сбой, вызванный пространственной переделкой навыка. Впервые изучено влияние феназепама, ноотропных препаратов и их комбинаций на экскрецию катехолами-нов с мочой у крыс после неизбегаемого эмоционально-болевого стресса и установлено, что на фоне субхронического введения комбинации феназепама и пирацетама сохраняется высокий уровень экскреции катехоламинов.
Теоретическая и практическая значимость. Теоретическая значимость работы состоит в получении новых данных о взаимодействии бензодиазепиновых транквилизаторов и ноотропных препаратов и о влиянии комбинаций препаратов на функциональное состояние ЦНС экспериментальных животных. Полученные результаты могут рассматриваться как теоретическая база для оптимизации клинического использования комбинированной терапии бензодиазепиновыми транквилизаторами и ноотропами, что позволит повысить качество лечения больных. Практическая значимость работы также определяется разработкой и модификацией экспериментальных методик: актоальгезиметрии, определения стресспротективных свойств препаратов по уровню экскреции катехоламинов с мочой.
Положения, выносимые на защиту:
1. Введение комбинаций феназепама и ноотропных препаратов пирацетама и пикамилона приводит к угнетению всех видов поведенческой активности мышей в тесте «открытое поле», не характерному для отдельно вводимых препаратов.
2. Введение комбинаций феназепама и ноотропных препаратов пирацетама и пикамилона приводит к увеличению времени реакции мышей на термический раздражитель в тесте актоальгезиметрии и угнетению двигательной активности в данном тесте, не характерным для отдельно вводимых препаратов.
3. В тесте приподнятого крестообразного лабиринта при комбинированном введении малых доз феназепама и пирацетама отсутствует усиление седа-тивного эффекта. При субхроническом введении комбинаций феназепама и ноотропных препаратов пирацетама и ноопепта усиления седативного эффекта в тесте «открытое поле» также не наблюдается.
4. Противогипоксическая активность в тесте гистотоксической гипоксии комбинаций феназепама и ноотропных препаратов пирацетама, пикамилона, а также оксибутирата натрия превосходит противогипоксическую активность каждого из этих препаратов в отдельности.
5. Введение комбинаций феназепама и ноотропных препаратов пирацетама и ноопепта замедляет формирование условной реакции активного избегания у крыс.
6. После неизбегаемого эмоционально-болевого стресса у крыс, получавших комбинацию феназепама и пирацетама, сохраняется высокий уровень экскреции катехоламинов с мочой.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 56 и 57 научных конференциях молодых ученых и студентов УГМА «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2001, 2002), XI международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2003), 2 съезде Российского Научного Общества фармакологов (Москва 2003), межвузовской научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава «Вузы и регион» «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы» (Пермь, 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), 59 межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2004), 4 международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006). По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментальное обоснование возможностей комбинированного применения бензодиазепиновых транквилизаторов и ноотропных препаратов"
Выводы
1. Однократное введение мышам комбинаций феназепама и ноотропных препаратов пирацетама и пикамилона вызывает угнетение всех видов поведенческой активности в тесте «открытое поле» и в тесте актоальгези-метрии. В тесте актоальгезиметрии также увеличивается время реакции на термический раздражитель. Данные эффекты не характерны для отдельно вводимых препаратов и максимально выражены у комбинации пирацетам 500 мг/кг + феназепам 1,0 мг/кг.
2. При однократном введении комбинации феназепама в дозе 0,1 мг/кг и 0,05 мг/кг и пирацетама в дозе 300 мг/кг мышам в тесте приподнятого крестообразного лабиринта, а также субхроническом введении феназепама в дозе 0,1 мг/кг и пирацетама в дозе 300 мг/кг крысам в тесте «открытое поле» усиления седативного действия не происходит.
3. Введение комбинаций феназепама в дозе 0,05 мг/кг и ноотропов пирацетама в дозе 300 мг/г и ноопепта в дозе 0,5 мг/кг замедляет формирование условной реакции активного избегания в челночной камере у крыс, что не характерно для отдельно вводимых препаратов.
4. Комбинации ноотропных препаратов пирацетама и пикамилона с феназе-памом, а также комбинация оксибутирата натрия с феназепамом по про-тивогипоксической активности в тесте гистотоксической гипоксии превосходят отдельно вводимые препараты.
5. На фоне субхронического введения комбинации феназепама в дозе 0,1 мг/кг и пирацетама в дозе 300 мг/кг после неизбегаемого эмоционально-болевого стресса у крыс сохраняется высокий уровень экскреции катехо-ламинов с мочой, при этом показатели поведенческой активности в тесте «открытое поле» у данной группы животных от контроля не отличаются.
Практические рекомендации
Для экстраполяции на человека полученных нами экспериментальных данных, безусловно, требуется проведение клинического исследования. В настоящий момент результаты нашей работы позволяют предположить, что при комбинированной терапии феназепамом и пирацетамом могут наблюдаться явления гиперседации и усиления «поведенческой токсичности». Данные явления могут быть уменьшены путем снижения дозы вводимых препаратов.
Комбинированная терапия феназепамом и ноотропными препаратами (пирацетам, пикамилон) может применяться в реаниматологической практике при патологических состояниях, сопровождающихся нарушением тканевого метаболизма и гипоксией тканей головного мозга (травмы, ишемиче-ские повреждения), так как по противогипоксической активности в эксперименте комбинации препаратов превосходят отдельно вводимые препараты и не уступают оксибутирату натрия.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Дрикер, Марина Борисовна
1. Аведисова A.C. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам / A.C. Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия Электронный ресурс. — 1999. — №1. С. 24-25. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/ media/psycho/n 1/24. shtml.
2. Акопяи В.П. О некоторых механизмах действия пирацетама на мозговое кровообращение / В.П. Акопян, JI.C. Балян // Фармакология и токсикология. 1987. - №1. - С.38-41.
3. Арушанян Э.Б. Анксиолитические средства / Э.Б. Арушанян. — Ставрополь, 2001.-240 с.
4. Бобков Ю.Г. Фармакологическая коррекция утомления / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков, С.С. Лосев, A.B. Смирнов. М.: Медицина, 1984.-208 с.
5. Бородин В.И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии / В.И. Бородин // Психиатрия и психофармакотерапия Электронный ресурс. 2000. - Т.2, №3. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/0003/72. shtml.
6. Бышевский А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, O.A. Терсе-нов. Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994 — 383 с.
7. Вальдман A.B. Психофармакотерапия невротических расстройств (экспериментально-теоретический и клинико-фармакологический анализ) / A.B. Вальдман, Ю.А. Александровский. М.: Медицина, 1987 - 287 с.
8. Вальдман A.B. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса / A.B. Вальдман, М.М. Козловская, О.С. Медведев. -М., Медицина, 1979 -360 с.
9. Вериго H.H. Применение ноотропов у больных резидуальной шизофренией / H.H. Вериго // Психиатрия и психофармакотерапия Электронный ресурс. 2003. — Т.5, №3. Режим доступа: http://www.consilium-medicum. com/media/psycho/0303/108.shtml.
10. Вознесенская Т.Г. Головная боль напряжения / Т.Г. Вознесенская, A.M. Вейн // Consilium medicum Электронный ресурс. 1999. — Т.1, №2. — Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/ consilium/n2/ cm63.shtml.
11. Вознесенский А.Г. Сравнительное изучение влияния пикамилона и пирацетама на обучение крыс в радиальном лабиринте / А.Г. Вознесенский, Г.В. Ковалев, В.А. Сажин // Фармакология и токсикология. 1989. -№4. - С.14-17.
12. Воронина Т. А. Перспективы поиска анксиолитиков / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. и клин, фармакология. — 2002. — Т. 65, № 5.—С. 4-17.
13. Воронина Т.А. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ / Т.А. Воронина, Р.У. Островская //
14. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ. — М., 2000. — С. 153-158.
15. Воронина Т.А. Методические указания по изучению противосудорож-ной активности фармакологических веществ / Т.А. Воронина, JI.H. Не-робкова // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ. М., 2000. - С.138-146.
16. Воронина Т.А. Новое вещество с ноотропной активностью N-5 (окси-никотиноил) -L-глутаминовая кислота / Т.А. Воронина, Т.Л. Гарибова, И.В. Хромова, Е.А. Кузнецова, Л.Д. Смирнов // Фармакология и токсикология. - 1990. - №4. - С.13-16.
17. Воронина Т.А. Ноотропные и анксиолитические свойства разных доз пирацетама / Т.А. Воронина, Г.М. Молодавкин, Г.Г. Борликова, Р.У. Островская, H.A. Тушмалова, Г.Г. Незнамов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - №2(63). - С. 9-11.
18. Воронина Т.А. Особенности поведения молодых и половозрелых животных при введении феназепама, гидазепама и медазепама / Т.А. Воронина, Г.М. Молодавкин, Е.Я. Рамхин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - №3(56). — С.3-5.
19. Воронина Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, ней-родегенерации и механизме действия нейротропных препаратов / Т.А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. -Т.66, №2. - С. 10-14.
20. Воронина Т.А. Характеристика фармакологических свойств феназепама / Т.А. Воронина, Ю.И. Вихляев, JI.H. Неробкова, Т.Л. Гарибова, Н.М.
21. Тожанова, М.Ю. Косой // Феназепам / С.А. Андронати, Г.Я. Авруцкий, A.B. Богатский и др. Киев: Наук, думка, 1982. - С. 87-151.
22. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. — М.: Практика, 1999.-459 с.
23. Грузмаи A.B. Лечение ночного энуреза у детей / A.B. Грузман // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1997. - Т. 97, №8. - С. 26-28.
24. Гудашева Т.А. Стратегия создания дипептидных нейропсихотропных лекарственных препаратов / Т.А. Гудашева, А.П. Сколдинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2003. — №2 (66). — С. 15— 19.
25. Дюкова Г.М. Вегетативные расстройства и депрессия / Г.М. Дюкова, А.М.Вейн //Психиатрия и психофармакотерапия Электронный ресурс.- 2000. №1. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/ media/ psycho/n0 l/07.shtml.
26. Жердев В.П. Изучение особенностей фармакокинетики и фармакодина-мики диазепама у крыс различных популяций / В.П. Жердев, A.A. Дво-ряников, Г.Б. Колыванов, И.В. Савченко // Фармакология и токсикология — 1991. — Т.54. — №1, — С. 46-49.
27. Заваденко H.H. Терапевтическое действие разных доз ноотропила при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью у детей / H.H. Заваденко, Н.Ю. Суворинова // Журнал неврологии и психиатрии. — 2004. — №3.-С. 32-37.
28. Загоревский В.А. Структурно-функциональный анализ пирацетама, ни-котинамида, 1,4-бензодиазепинов и родственных соединений / В.А. Загоревский, P.A. Ахундов, Т.А. Воронина // Фармакология ноотропов. — М., 1989, С. 104-111.
29. Иванец H.H. Современная концепция лечения наркоманий / Иванец H.H. // Психиатрия и психофармакотерапия Электронный ресурс. — 1999. №3. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/n3/ 19.shtml.
30. Иванец H.H. Актуальные проблемы алкоголизма / H.H. Иванец, И.П. Анохина // Психиатрия и психофармакотерапия Электронный ресурс. 2004. - Т.6, №3. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/0403/l 00.shtml.
31. Калуев А.В. Новые направления ГАМК-ергической фармакологии тревоги и депрессии / А.В. Калуев, Д.Дж. Натт // Эксперименталная и клиническая фармакология. 2004. - №6 (67). - С. 3-7.
32. Калуев A.B. Новые проблемы в ГАМК-ергической фармаркологии тревожности / A.B. Калуев // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. - №5. - С. 3-7.
33. Калуев A.B. О роли ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии / A.B. Калуев, Д.Дж. Натт // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2004.-№4 (67).-С. 71-76.
34. Каплан Е.Я. Эффективность пирацетама при гипоксических состояниях и эмоциональном стрессе / Е.Я. Каплан, М.М. Расулов // Фармакология и токсикология. — 1988. №1. - С. 31-33.
35. Караев A.JI. Антигипоксические свойства ГАМК-содержащих производных витаминов / A.JI. Караев, М.А. Ковлер, В.М. Авакумов, В.М. Копелевич, JI.H. Буланова, В.И. Гунар // Фармакология и токсикология . 1989. -№1.~ С. 56-58.
36. Ковалев Г. В. Ноотропные средства / Г. В. Ковалев. Волгоград: Ниж.-Волж. кн. изд-во, 1990. - 368 с.
37. Колб В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 1982. - 366 с.
38. Кондрашевская М.В. Активный контроль и его стрессорные эффекты / М.В. Кондрашевская, К.А. Никольская // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004. - №8. - С. 235-237.
39. Крылова И.Н. О влиянии пирацетама на эффекты наркотических анальгетиков и опиоидных пептидов / И.Н. Крылова, Ю.В. Дрозд, В.И. Наумова, В.В. Яснецов, B.C. Шашков // Фармакология и токсикология. — 1988.-№2.-С. 42-45.
40. Лакин K.M. Современные взгляды на комбинированное применение лекарственных препаратов в терапевтической практике / K.M. Лакин, Ю.Ф. Крылов // Терапевтический архив. 1984. -№9. - С. 3-8.
41. Левина М.Н. Влияние бензодиазепинов на транспорт Ca в синапто-нейросомах мышей с различным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции / М.Н. Левина, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2000. - Т.129, №3. - С. 304-305.
42. Люпина Ю.В. Различия в уровне тревожности у двух линий крыс могут определяться плотностью бензодиазепиновых рецепторов в мозге / Ю.В. Люпина, О.Ф. Медведева, Д.Ю. Русаков, И.В. Русакова,
43. C.K. Судаков // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1999. — Т.62, №3. С.7-10.
44. Малин Д.И. Лекарственные взаимодействия психотропных средств. Часть I. / Д.И. Малин //Психиатрия и психофармакотерапия Электронный ресурс. 2000. - №6. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/ media/psycho/0006/l 72. shtml.
45. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон. — М.: Наука, 1981.-278 с.
46. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая и др.; под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.
47. Молодавкин Г.М. Зависимость силы анксиолитического действия транквилизаторов от уровня тревоги в конфликтной ситуации / Г.М. Молодавкин, Т.А. Воронина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1996. -№1. - С.63-66.
48. Молодавкин Г.М. Изменение антиагрессивного действия анксиолитиков под влиянием стресса / Г.М. Молодавкин, Т.А. Воронина, Ж. Алдармаа, O.K. Мелетова // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2004. №4. - С. 3-6.
49. Молодавкин Г.М. О возможном механизме активирующего действия ГАМК-позитивных веществ / Г.М. Молодавкин, О.Е. Благова, Н.М. Савченко // Фармакология и токсикология. 1988. - №3. - С. 11-12.
50. Мосолов С.Н. Современные тенденции развития психофармакотерапии / С.Н. Мосолов // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. — №5. — С. 13-18.
51. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии / С.Н. Мосолов // Русский медицинский журнал Электронный ресурс. -2002. — №12-13 (10). Режим доступа: http://www.rmj.ru/main.htm / гпу/ П0/п12-13/56(Шт.
52. Незнамов Г.Г. «Быстрые» и «медленные» компоненты психотропного действия препаратов с ноотропными свойствами / Г.Г. Незнамов, С.А. Сюняков, И.А. Давыдова, Е.С. Телешова // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - №6. - С. 33-37.
53. Нейротропные средства // Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. М., — Вып. 11.-2004.-С. 1102—1121.
54. Новиков В.Е. Влияние ноотропов на функцию митохондрий мозга в динамике черепно-мозговой травмы в возрастном аспекте / В.Е. Новиков, JI.A. Ковалева // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1998.-№2.-С. 65-68.
55. Нуллер Ю.Л. Тревога и ее терапия / Ю.Л. Нуллер // Психиатрия и психофармакотерапия Электронный ресурс. 2002. - Т.4, № 2. — Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/0202/46.shtml.
56. Ованесов К.Б. Влияние пирацетама на цветоразличительную функцию сетчатки глаза у лиц, перенесших черепно-мозговую травму / К. Б. Ованесов, И.Б. Шикина, Э.Б. Арушанян, И.Ю. Щуровская // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - №4. - С. 6-8.
57. Островская Р.У. Выявление активности ноотропов по показателю острого угашения ориентировочной реакции / Р.У. Островская, Т.А. Гуда-шева II Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1991. — №5. С.498-500.
58. Островская Р.У. Стойкое последействие амнестического эффекта ско-поламина у крыс и его коррекция пирацетамом / Р.У. Островская, Ф.А. Фирова, С.С. Трофимов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. - №4. - С.372-374.
59. Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции / Р.У. Островская // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. — №2 (66). — С.32-37.
60. Ощепкова Е.В. Гипертоническая энцефалопатия: принципы профилактики и лечения / Е.В. Ощепкова // Consilium medicum Электронный ресурс. — 2004. Т.6, № 2. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/ media/consilium/0412/935.shtml.
61. Прагина JI.JI. Влияние пирацетама и ницерголина на условнорефлек-торную память в условиях экстремального воздействия / J1.JI. Прагина, Т.А. Воронина, А.Н. Иноземцев, Ф.Ф. Кокаева, Н.А. Тушмалова // Фармакология и токсикология — 1990. №3. - С. 8-10.
62. Рахманкулова И.Х. Эффекты пирацетама при длительном применении в эксперименте / И.Х. Рахманкулова, Т.Л. Гарибова, К.Э. Воронин // Фармакология и токсикология. 1985. — №4. — С. 42-46.
63. Рябчикова H.A. Влияние пирацетама на условнорефлекторную память крыс в условиях вероятностного подкрепления / H.A. Рябчикова, H.A. Тушмалова, Л.П. Прагина, В.В. Шульговский // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. — №6 (64). - С. 17-19.
64. Сергеев И.И. Психофармакотерапия невротических расстройств / И.И. Сергеев // Психиатрия и психофармакотерапия Электронный ресурс. — 2003. Т.5, №6. — Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/ media/psycho/0306/230. shtml.
65. Середенин С.Б. Рецепция Н3-диазепама в мозге инбредных животных с различной реакцией на эмоциональный стресс / С.Б. Середенин, М.А.
66. Яркова, M.B. Воронин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. -№1. - С.63-65.
67. Смулевич А.Б. Бензодиазепины: история и современное состояние проблемы / А.Б. Смулевич, C.B. Иванов, М.Ю. Дробижев // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. - №8. - С. 4-13.
68. Студеникин В.М. Лечение первичного ночного энуреза у детей / В.М. Студеникин // Педиатрия Электронный ресурс. 2004. — Т.6, №2. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/pediatr/ 0402/28.shtml.
69. Титов С.А. Роль ориентировочного и оборонительного компонентов в поведении белых крыс в условиях «открытого поля» / С.А. Титов, A.A. Каменский // Журнал высшей нервной деятельности. — 1980. №4. — С. 704-709.
70. Точилов В.А. Роль тревоги в патогенезе и терапии деперсонализации / В.А. Точилов, О.Н. Кушнир // Психиатрия и психофармакотерапия Электронный ресурс. 2002. - Т.4, №2. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/0202/48.shtml.
71. Уянаев A.A. Влияние ноопепта и афобазола на формирование невроза приобретенной беспомощности у крыс / A.A. Уянаев, В.П. Фисенко,
72. H.K. Хитров // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2003,-№8.-С. 187-189.
73. Филатова Е.Г. Мигрень / Е.Г. Филатова, A.M. Вейн // Consilium medicum Электронный ресурс. 1999. - Т.1, №2. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/n2/cm59.shtml.
74. Хомуло П.С. Динамика изменения уровня кортикостероидов в крови и тканях и катехоламинов в моче крыс в процессе развития реакции адаптации к эмоциональному напряжению / П.С. Хомуло, Л.А. Хухрина // Проблемы эндокринологии. — 1980. — №5. — С. 56-58.
75. Яхно Н.Н. Лечение нейродегенеративных деменций / Н.Н. Яхно, И.С. Преображенская // Consilium medicum Электронный ресурс. — 2004. — Т.6, №12. Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/ consilium/0412/935.shtml.
76. Araki Т. Regional age-related alterations in cholinergic and GABAergic receptors in the rat brain / T. Araki, H. Kato, T. Fujiwarab, Y. Itoyama // Mechanisms of Ageing and Development. 1996. - 88. - P. 49-60.
77. Bartolini L. Aniracetam restores object recognition impaired by age, scopolamine, and nucleus basalis lesions / L. Bartolini, F. Casamenti, G. Pepeu // Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1996. - Vol 53, № 2. — P. 277283.
78. Ben-Menachem E. Evidence for sustained efficacy of levetiracetam as add-on epilepsy therapy / E. Ben-Menachem, P. Edrich, B. Van Vleymen, J.W. Sander, B. Schmidt // Epilepsy Research. 2003. - Vol.53, №1-2. - P. 5764.
79. Bering B. Interaction of piracetam with several neurotransmitter receptors in the central nervous system. Relative specificity for 3H-glutamate sites / B. Bering, W.E. Muller // Arzneimittelforschung. 1985. - 35(9). - P. 13501352.
80. Espejo E. F. Structure of the mouse behaviour on the elevated plus-maze test of anxiety / E. Espejo // Behavioural Brain Research 1997. - 86. - P. 105112.
81. Evers S. Piracetam and platelets — a review of laboratoiy and clinical data / S. Evers, K.H. Grotemeyer // Pharmacopsychiatry. 1999. - № 32 (Suppl 1). p. 44-48.
82. Flicker, L. Piracetam for dementia or cognitive impairment (Cochrane Review) / L. Flicker, J. Evans Grimley // The Cochrane Library Electronic resource. Issue 2. - Oxford: Update Software, 2004. — 2 optical disks (CD-ROM).
83. Genton P. Piracetam in the treatment of cortical myoclonus / P. Genton, R. Guerrini, C. Remy // Pharmacopsychiatry. 1999. - 32. (Suppl 1). - P. 49-53.
84. Greener J. Pharmacological treatment for aphasia following stroke (Cochrane Review) / J. Greener, P. Enderby, R. Whurr // The Cochrane Library Electronic resource., Issue 2. - Oxford: Update Software, 2004. — 2 optical disks (CD-ROM).
85. Gutieurrez A. Aging-related subunit expression changes of the GABAa receptor in the rat hippocampus / A. Gutieurrez, Z. U. Khan, D. Ruano, C. P. Miralles, J. Vitorica, A. L. De Bias // Neuroscience. 1996. - Vol. 74, №2. --P. 341-348.
86. Hamelin S. M. Effects of putative cognition enhancers on the NMDA receptor by 3H.MK801 binding / S. M. Hamelin, J. C. Lehmann // European Journal of Pharmacology 1995. -281.- R11-R13.
87. Huber W. The role of piracetam in the treatment of acute and chronic aphasia / W. Huber// Pharmacopsychiatry. 1999. - 32. (Suppl 1). - P. 38-43.
88. Kalueff A. Role of GAB A in memory and anxiety / A. Kalueff, D.J. Nutt // Depression and Anxiety. 1996/1997. - №4. - P. 100-110.
89. Lamberty Y. Anxiolytic profile of the antiepileptic drug levetiracetam in the Vogel conflict test in the rat / Y. Lamberty, U. Falter, A. J. Gower, H. Klit-gaard // European Journal of Pharmacology 2003. - 469. - P. 97-102.
90. Lamberty Y. The new antiepileptic drug levetiracetam normalises chlordi-azepoxide withdrawal-induced anxiety in mice / Y. Lamberty, A. J. Gower, H. Klitgaard // European Journal of Pharmacology. 2002. - 439. - P. 101— 106.
91. Low K. Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety / K. Low, F. Crestani, R. Keist, D. Benke, I. Brunig, J.A. Benson, J.M. Fritschy, T. Rulicke, H. Bluethmann, H. Möhler, U.Rudolph // Science. -2000.-290.-P. 131-134.
92. Möhler H. A New Benzodiazepine Pharmacology / H. Möhler, J. M. Fritschy, U. Rudolph // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2002. - Vol. 300 - P. 2-8.
93. Muller W.E. Piracetam: novelty in a unique mode of action / W.E. Muller, G.P. Eckert, A. Eckert // Pharmacopsychiatry. 1999. - Vol.32. (Suppl 1). -P. 2-9.
94. Nestler E.J. Molecular neuropharmacology: a foundation for clinical neuroscience / E.J. Nestler, S.E. Hyman, R.C. Malenka. New York: McGraw Hill, 2001.-539 p.
95. Nutt D.J., Malizia A.L. New insights into the role of GABAa-benzodiazepine receptor in psychiatric disorder / D.J. Nutt, A.L. Malizia // British journal of psychiatry. 2001. - Vol.179. - P. 390-396.
96. Obradovic D.I. The influence of midazolam on active avoidance retrieval and acquisition rate in rats / D.I.Obradovic, M.M. Savic, D.S. Andjelkovic, N.D. Ugres, D.R. Bokonjic // Pharmacology, Biochemistry and Behavior — 2004.-Vol. 77.-P. 77-83.
97. Oosterveld W.J. The effectiveness of piracetam in vertigo / W.J. Oosterveld // Pharmacopsychiatry. 1999. - Vol.32. (Suppl 1). - P. 54-60.
98. Ricci, S. Piracetam for acute ischaemic stroke (Cochrane Review) / S. Ricci, M.G. Celani, A.T. Cantisani, E. Righetti // Journal of Neurology. 2000. -Vol. 247, №4. - P. 263-266.
99. Rodgers R. J. Factor analysis of spatiotemporal and ethological measures in the murine elevated plus-maze test of anxiety / R. J. Rodgers, N. J. T. Johnson // Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1995. - Vol. 52, № 2. -P. 297-303.
100. Rodgers R.J. Resistance of experientially-induced changes in murine plus-maze behaviour to altered retest conditions / R.J. Rodgers , N.J.T Johnson, J. Carr, T.P. Hodgson // Behavioural Brain Research. 1997. - Vol. 86. - P. 71-77.
101. Ruano D. Age-related modifications on the GABA-receptor binding properties from Wistar rat prefrontal cortex / D. Ruano, F. Araujo, R. Bentareha, J. Vitorica // Brain Research. 1996. - Vol. 738. - P. 103-108.
102. Shiotani T. Anticonvulsant actions of nefiracetam on epileptic EL mice and their relation to peripheral-type benzodiazepine receptors / T. Shiotani, Y. Nakamoto, S. Watabe, M. Yoshii, T. Nabeshima // Brain Research. — 2000. — Vol. 859.-P. 255-261.
103. Tang W.K. Effect of piracetam on ECT-induced cognitive disturbances: a randomized, placebo-controlled, double-blind study / W.K.Tang, G.S. Ung-vari, H.C. Leung // Journal of ECT. 2002. - Vol.18, №3. - P. 130-137.
104. Tsuda M. NMDA receptor antagonists potently suppress the spontaneous withdrawal signs induced by discontinuation of long-term diazepam treatment in Fischer 344 rats / M. Tsuda, T. Suzuki, M. Misawa // Brain Research. 1998. - Vol. 790. - P. 82-90.
105. Waegemans T. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis. / T. Waegemans, C. R. Wilsher, A. Danniau, S. H. Ferris, A. Kurz, B. Winblad // Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. — 2002. — Vol. 13, №4.-P. 217-224.
106. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses / B. Winblad // CNS Drug Review. 2005. - Vol.11, № 2. - P. 169182.