Экспериментальное обоснование способа профилактики инфекционных осложнений хирургии катаракты

Азаматова, Гульнара Азаматовна

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Экспериментальное обоснование способа профилактики инфекционных осложнений хирургии катаракты

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Азаматова, Гульнара Азаматовна Красноярск 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.07

Автореферат диссертации по медицине на тему Экспериментальное обоснование способа профилактики инфекционных осложнений хирургии катаракты

АЗАМАТОВА ГУЛЬНАРА АЗАМАТОВНА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СПОСОБА ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ХИРУРГИИ

КАТАРАКТЫ

14.01.07 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 НОЯ 2011

Красноярск - 2011

005000805

Работа выполнена в ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней АН Республики Башкортостан» и ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Действительный член Академии наук Республики Башкортостан, Заслуженный деятель науки РБ и РФ, доктор медицинских наук, профессор

Азнабаев Марат Талгатович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Канюков Владимир Николаевич Козина Елена Владимировна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита состоится «в »года в И? РР час. на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.02 при ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1).

Автореферат разослан « £ » ^^¡^Суи-Р 2011

года.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.02, кандидат медицинских наук, доцент

Л.В. Кочетова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Несмотря на значительные достижения в хирургии катаракты, послеоперационные инфекционные осложнения до сих пор остаются серьезной проблемой (Olson R.J., 2004; Taban М., 2005). Частота самого грозного инфекционного осложнения в хирургии катаракт - эндофтальмита - составляет до 0,5% (Гутман Ш., 2008; Михина И.В., 2008; Малюгин Б.Э., 2010; Desai Р., 1993; Aaberg Т.М., 1998; Ernest J., 2002; Marty N.. 2002; Montan P. 2002; Riley A.F., 2002; Mayer E. 2003; Buzard K., 2004; Barry P., 2006; Patwardhan A., 2006; Lundstrom M., 2007; Abbott R. L., 2009; Garcia-Saenz M. C., 2010). Несмотря на проводимое лечение, эндофтальмит, в большинстве случаев, приводит к потере органа зрения.

Переход к бесшовной факоэмульсификации катаракт привел к существенному росту случаев эндофтальмита в послеоперационном периоде (Астахов С.Ю., 2008; Hwang D. G., 2005; Kahn R.I., 2005; Taban М., 2005; Wallin Т., 2005; Thorns S.S., 2007; Chang D.F., 2008; Abbott R. L„ 2009). Возросшая лекарственная устойчивость микроорганизмов является дополнительным фактором риска послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракт.

Все выше перечисленное дискомфортно для больных, требует большего расхода лекарственных средств, увеличивает риск аллергический реакций, разрушает прекорнеальную пленку глазного яблока, а консерванты в составе препаратов могут повреждать эпителий роговицы.

Известно, что терапевтически достаточные концентрации лекарственного вещества достигаются лишь при постоянном поступлении препарата, в то время как при инсталляциях эффект носит кратковременный характер и во влаге передней камеры глаза не достигается необходимая для подавления роста микроорганизмов концентрация антибиотиков. Таким образом, по мнению многих исследователей, не обеспечивается эффективная профилактика инфекционных осложнений при хирургическом лечении катаракт (Colin J., 2003; Yamada М, 2003; Koch H.R., 2005; Binder S.P., 2008).

Изыскание новых лекарственных форм, позволяющих реже вводить лекарственный препарат без снижения лечебного действия, представляет большой научный и практический интерес. Применение пролонгированных форм лекарственного препарата уменьшает возможность передозировки препарата и отрицательного действия частых закапываний, а также освобождает больного и медицинский персонал от частых манипуляций. В этой связи, разработка и применение глазных лекарственных пленок (ГЛП) явилось бы рациональным решением проблемы пролонгированного лечебного действия и дозированного поступления эффективных антибиотиков в ткани глаза.

Вышеизложенные обстоятельства определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: экспериментальное обоснование способа профилактики послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракты с помощью глазной лекарственной пленки пролонгированного действия, содержащей левофлоксацин, и внедрение его в клиническую практику.

Задачи исследования 1. Предложить глазные лекарственные пленки с левофлоксацином и лево-флоксацином в комплексе с арабиногалактаном и изучить в эксперименте клинико-гистологические особенности действия их на структуры глазного яблока.

2. Исследовать кинетику и содержание левофлоксацина во влаге передней камеры при введении антибиотика с помощью глазной лекарственной пленки и общепринятой методикой.

3. Оценить терапевтическую эффективность разработанных нами глазных лекарственных пленок с левофлоксацином и глазных лекарственных пленок с левофлоксацином в комплексе с арабиногалактаном на модели экспериментального инфекционного воспаления глазного яблока.

4. Обосновать экономическую эффективность профилактики послеоперационных инфекционных воспалений с помощью глазных лекарственных пленок с левофлоксацином.

5. Оценить клинические результаты применения глазных лекарственных пленок с левофлоксацином в деле профилактики послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракты.

Научная новизна исследования Разработана оригинальная методика профилактики внутриглазной инфекции с помощью глазной лекарственной пленки (ГЛП) с левофлоксацином.

Впервые в эксперименте доказана хорошая переносимость ГЛП с левофлоксацином и левофлоксацином с арабиногалактаном, доказано отсутствие нежелательного влияния ГЛП на ткани глаза, ширину зрачка и уровень внутриглазного давления. При экспериментальном инфекционном воспалении глаз лабораторных животных доказана высокая терапевтическая эффективность ГЛП с левофлоксацином.

В результате экспериментальных и клинических исследований впервые доказано, что при использовании ГЛП с левофлоксацином во влаге передней камеры глазного яблока создается необходимая высокая терапевтическая концентрация антибиотика.

Впервые экспериментально обоснована и в клинической практике доказана эффективность применения ГЛП с левофлоксацином для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракт.

Практическая значимость исследования

Предложены глазные лекарственные пленки с левофлоксацином на основе поливинилового спирта (ПВС) и глазные лекарственные пленки с левофлоксацином на основе ПВС в комплексе с арабиногалактаном (АГ)-

На основании экспериментальных исследований доказаны преимущества ГЛП с левофлоксацином в лечении и профилактике инфекционных воспалений глазного яблока.

Проведен сравнительный анализ и получены результаты о концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры глаза при различных методах его введения.

Внедрены в клиническую практику ГЛП с левофлоксацином, получены положительные результаты при использовании их в профилактике послеоперационного инфекционного воспаления в хирургии катаракты.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование ГЛП с левофлоксацином безвредно для органа зрения, позволяет создать высокую постоянную терапевтическую концентрацию антибиотика во влаге передней камеры в течение 24 часов, повышает комфортабельность и снижает затраты по профилактике инфекционных осложнений в хирургии катаракт.

2. Глазные лекарственные пленки с левофлоксацином более эффективны в лечении и профилактике экспериментального бактериального воспаления глазного яблока в сравнении с инсталляционной методикой.

3. ГЛП с левофлоксацином могут быть использованы в профилактике инфекционных послеоперационных осложнений в хирургии катаракты.

Реализация результатов работы Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан» и микрохирургического отделения Казанской клинической офтальмологической больницы. Отдельные положения диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре офтальмологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО

«Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза» (Уфа, 2008); заседании Ассоциации офтальмологов РБ (Уфа, 2008); научно-практической конференции с международным участием «Школа регионального офтальмохирурга» (Уфа, 2009); научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (Уфа, 2009); V Евро-азиатской конференции по офтальмологии (Екатеринбург, 2009); международной научно-практической конференции по офтальмохирургии «Восток-Запад» (Уфа, 2010, 2011); 75 и 76 республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2010, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Казань, 2010); XXI межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии микрохирургии глаза» (Оренбург, 2010); XXVIII Congress of the ESCRS (France, Paris, 2010); TOD 44 Ulusal Kongresi (Antalya, Turkey, 2010); XXIX Congress of the ESCRS (Austria, Vienna, 2011).

Публикации

По теме исследования опубликовано 19 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендуемых ВАК для публикации материалов диссертационных исследований и 5 в зарубежной печати. Получен патент на изобретение «Глазная лекарственная пленка» № 2404779 от 27.11.10.

Личный вклад автора заключается в разработке алгоритма исследований, реализации основных его этапов, систематизации полученных результатов, статистической обработке, анализе и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 124 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 13 таблицами, 32 рисунками, состоит из оглавления, введения, обзора

литературы, главы «Материалы и методы исследования», 2 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 192 источника, из которых - 70 отечественных и 122 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена в ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней АН Республики Башкортостан» и ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (2007 - 2010). Предлагаемые глазные лекарственные пленки изготавливали в Учреждении Российской Академии наук Института органической химии Уфимского научного центра РАН.

Общая характеристика экспериментального материала и методы исследований на лабораторных животных Методика исследования кинетики антибиотика из ГЛП.

Для исследования кинетических закономерностей выхода левофлоксаци-на (ЛФ) из пленок был применен спектрофотометрический метод анализа (спектрофотометр «Specord М 40»). Определяли коэффициент поглощения, связывающий оптическую плотность раствора при указанном значении длины волны. На спектрофотометре измеряли оптическую плотность раствора и по калибровочным данным вычисляли концентрацию антибиотика в растворе. Микро б и ологические методы исследования.

В эксперименте использовали культуры: Staphylococcus epiderraidis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Escerichia coli. В чашки Петри разливали питательный агар. Чистые культуры выше перечисленных самых распространенных возбудителей гнойной инфекции засевались методом сплошного газона в стерильные чашки. На поверхность засеянного агара накладывали исследуемые ГЛП и стандартный диск с лево-флоксацином. Время от момента посева до наложения ГЛП и диска не превы-

шало 5 минут. Чашки помещали в термостат при температуре 37° С на 24 часа. Степень антимикробной активности определяли по зоне отсутствия роста микроорганизмов вокруг ГЛП и стандартного диска. Замер зоны задержки роста культуры проводили с точностью до 1 мм с помощью миллиметровой линейки.

Методы исследования на лабораторных животных.

В соответствии с целью и задачами исследования проведены 3 серии экспериментов на 33 взрослых кроликах (66 глаз) обоего пола породы «Шиншилла» массой 2,5-3,0 кг.

В первой серии эксперимента на 9 кроликах (18 глаз) исследовали повреждающее действие и толерантность глазных лекарственных пленок на здоровых глазах кроликов по стандартной методике. Данное исследование проводили ежедневно в течение 30 дней. Животные были разделены на три равные группы по 3 кролика (6 глаз) в каждой. Первая группа - опытная, животным закладывали ГЛП с ЛФ в конъюнктивальный мешок. Вторая опытная группа в таком же режиме получала ГЛП с ЛФ и АГ. Третья группа являлась контрольной и в ней кроликам в конъюнктивальный мешок закапывали физиологический раствор. Глаза животных исследовали каждый день в одно и то же время путем офтальмобиомикроскопии, позволявшей судить о токсико-аплергическом действии препарата на ткани. Для выявления токсического влияния препарата на роговицу один раз в 5 дней проводили офтальмобиомикроскопию после инсталляции 0,5% раствора флюо-ресцеина.

Для суждения об общем влиянии ГЛП на организм животных оценивали такие показатели как поведение животных (агрессивность, вялость), внешний вид, состоянии шерсти, прием пищи, характер выделений, динамику массы тела. В течение всего срока наблюдения измеряли диаметр зрачка, определяли чувствительность роговицы и уровень внутриглазного давления.

После окончания первой серии эксперимента глаза кроликов исследовали гистологически по общепринятой методике.

Во второй серии эксперимента на 12 кроликах (24 глаза) изучали концентрацию левофлоксацина во влаге передней камеры кроликов. Животные были разделены на 3 группы по 4 кролика в каждой. Животным первой группы закапывали 0,5% водный раствор левофлоксацина. Животным второй группы в конъюнктивальную полость закладывали глазные лекарственные пленки с левофлоксацином на основе ПВС. Животным третьей группы в конъюнктивальную полость закладывали ГЛП с левофлоксацином и арабиногалактаном. Всем кроликам проводили премедикацию путем внутримышечного введения 0,1 мл/кг рометара (успокаивающее средство с болеутоляющим и миорелаксационным действием, которое применяется в ветеринарии) и инсталляции в конъюнктивальную полость 1% раствора ино-каина по одной капле. Забор влаги передней камеры проводили шприцем через 1, 4, 8 и 24 часа, и определяли концентрацию антибиотика спектрофото-метрическим методом.

В третьей серии эксперимента на 12 кроликах (24 глаза) исследовали терапевтическую эффективность глазных лекарственных пленок с ЛФ на глазах с моделью инфекционного воспаления. Моделирование инфекционного процесса проводили после предварительной анестезии 0,1 мл/кг рометара внутримышечно и 1% раствора инокаина в каплях. Через лимбальную зону кроликам вводили стерильную иглу, с помощью шприца отсасывали влагу передней камеры, затем в переднюю камеру вводили 0,3 мл культуры стафилококка в концентрации 50 млн. микробных тел, и иглу удаляли.

День инфицирования считали первым днем эксперимента. Все кролики были разделены на 3 группы, по 4 кролика (8 глаз) в каждой. Животным первой группы закапывали 0,5% водный раствор ЛФ 5 раз в день, Животным второй группы в конъюнктивальную полость закладывали ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС. Животным третьей группы в конъюнктивальную полость закладывали ГЛП с ЛФ и АГ. В качестве контроля во всех группах использовали парные глаза животных, в которые закапывали стерильный физиологический раствор 5 раз в день. Подопытные животные подверга-

лись ежедневному осмотру, наблюдению за поведением и общим состоянием. Динамику показателей воспалительного процесса оценивали с помощью офтальмобиомикроскопии ежедневно в течении 21 суток по следующим проявлениям: слизистое и гнойное отделяемое, блефароспазм, инъекция конъюнктивы, состояние роговицы, глубина передней камеры, прозрачность влаги передней камеры, состояние радужки, реакция зрачка на свет. Энуклеированные глаза исследовали гистологически.

Общая характеристика клинического материала и методы исследований В клинических исследованиях для изучения переносимости было обследовано 38 больных катарактой, которым закладывали ГЛП с левофлоксацином. Перед закладыванием ГЛП больным с целью исследования проявлений раздражения глаза проводили инсталляции данного антибиотика. ГЛП после смачивания в физиологическом растворе стерильным пинцетом закладывали в конъ-юнктивальную полость пациента. Через один час проводили офтальмобиомик-роскопию, в том числе и с витальным красителем (1% раствор флюоресцеина). Для выявления нарушений слезной пленки использовали пробу Ширмера с тестерами на 3 мин. Для выявления симптомов раздражения переднего отрезка глаза использовали 4-х бальную шкалу (табл. 1).

Таблица 1

Степень раздражения переднего отдела глаза

Степень Признаки раздражения переднего отдела глаза

0 отсутствие признаков раздражения

1 легкая инъекция сосудов конъюнктивы

2 значительная инъекция сосудов конъюнктивы, появление признаков роговичного синдрома

3 выраженная перикорнеальная или смешанная инъекция сосудов глазного яблока, блефароспазм, слезотечение, появление на роговице признаков прокрашивания эпителия

Для клинического исследования концентрации ЛФ во влаге передней камеры при различных методах его введения мы наблюдали за 78 больными катарактой, получавшими лечение в клинике Уфимского НИИ глазных болезней в

течение 2008-2010 гг. (табл. 2). В первую исследуемую группу входили 38 пациентов (38 глаз), которым проводилась предоперационная профилактика ГЛП с левофлоксацином. Контрольную группу составили 40 пациентов (40 глаз), которым была проведена предоперационная профилактика 0,5% водным раствором левофлоксацина.

Таблица 2

Общий состав больных

Показатели Основная группа Группа сравнения

Всего больных 38 40

Пол мужской 17 7

женский 21 33

Средний возраст 71,11±1,26 73,63±1,51

Всем пациентам проводили традиционные предоперационные обследования, позволявшие судить о соматическом состоянии пациента. Все больные были обследованы офтальмологически (визометрия; офтальмобиомикроскопия, в том числе, с закапыванием 1%-м раствора флюоресцеина; определение проходимости слезных путей; офтальмоскопия; периметрия; рефрактометрия; тонометрия; ультразвуковое А и В-офтальмосканирования. У оперированных больных офтальмологические обследования проводили в динамике - на 1 сутки после операции, затем ежедневно до выписки, через 2 недели, 1, 3 и 6 месяцев после операции. Возраст оперированных больных катарактой варьировал от 51 до 89 лет. Распределение больных по возрасту было примерно одинаково в обеих группах. Проведенное сравнение с помощью метода Манну-Уитни не вывило достоверных возрастных различий в клинических группах (2=1,764, р=0,078).

Возрастная катаракта была в 63 случаях, осложненная катаракта - в 15. Этиология, нозологическая форма и наличие сопутствующих заболеваний были практически идентичны в обеих группах. Сопутствующие заболевания органа зрения у больных с осложненной катарактой были следующими: миопия высокой степени в 4 случаях (5,13%), открытоугольная глаукома I а и II а стадий со стабили-

зированными зрительными функциями была в 11 случаях (14,1%)- Острота зрения с коррекцией до операции у пациентов обеих клинических групп составляла 0,005 - 0,2. В основной группе средние значения остроты зрения перед операцией составили 0,03±0,01, в группе сравнения - 0,04±0,01. Острота зрения до операции статистически достоверно не отличалась ^=0,295, р=0,7681).

Общее состояние большинства больных было отягощено сопутствующими заболеваниями: у 8 человек была диагностирована ишемическая болезнь сердца, у 24 - гипертоническая болезнь, у 7 - сахарный диабет, атеросклероз сосудов головного мозга - у 14 человек.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В Учреждении РАН «Институт органической химии Уфимского научного центра РАН» и ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней АН Республики Башкортостан» разработали и получили глазные лекарственные пленки с левофлокса-цином. ГЛП представляют собой овальной формы твердо-эластичные пластинки желтоватого цвета с ровными краями и гладкой поверхностью размером 9,0x4,0x0,5 мм (рис.1).

Рис. 1. Глазная лекарственная пленка с левофлоксацином.

Результаты исследования кинетики антибиотика из ГЛП.

В результате проведенного исследования кинетики лекарственного препарата установлено, что различные марки ПВС замедляли высвобождение ле-вофлоксацина из пленок в разной степени. Однако наиболее пролонгированным

эффектом и хорошей растворимостью обладала пленка М.в.=72029, которую использовали при дальнейшей работе. Также исследования показали, что лекарственная пленка с левофлоксацином на основе ПВС с АГ обладает более выраженным пролонгирующим эффектом.

Результаты микробиологического исследования При анализе антимикробной активности разработанных нами ГЛП в отношении Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Escerichia coli было выявлено, что наибольшим антибактериальным действием обладает левофлоксацин, содержащийся в ГЛП. Также необходимо отметить, что при использовании ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС с АГ отмечается большая зона задержки роста всех видов микроорганизмов.

Результаты исследований на лабораторных животных При исследовании переносимости ГЛП с ЛФ здоровыми глазами кроликов на фоне ежедневного закладывания пленок в конъюнктивальный мешок в течение 30 дней наблюдения признаков раздражения глаз не выявлено. Пленка хорошо переносилась тканями глаза. В течение всего эксперимента не отмечено каких-либо изменений в характере поведения животных, их внешнем виде, состоянии шерсти, приеме пищи, характере выделений, динамике массы тела. Разработанные нами ГЛП с ЛФ не оказывают влияния на ширину зрачка, уровень ВГД и чувствительность роговицы. Гистологическое исследование не выявило патологических изменений структур глазного яблока. Гистологическая картина исследуемых глаз не отличалась от картины на контрольных глазах животных.

Таким образом, в результате экспериментально-клинических наблюдений и гистологических исследований установлено, что ежедневное закладывание разработанных ГЛП не оказывает токсико-аллергического воздействия на ткани глаза и не выявлено каких-либо патологических изменений в тканях глаз в опытных и контрольной группах животных.

Концентрация ЛФ во влаге передней камеры значимо изменялась за все время исследования в первой группе (х2 = 24,0 р < 0,00002), второй (х2 = 19,3 р < 0,00023) и третьей группах (х2 = 22,2 р < 0,00006).

В результате непараметрического дисперсионного анализа по Краскелу-Уоллису выявлено, что в исследуемых группах концентрация ЛФ во влаге передней камеры значимо изменялась: через 1 час (Н=15,9, р=0,0003), через 4 часа (Н=15,7, р=0,0004), через 8 часов (Н=18,4, р=0,0001) и 24 часа (Н=20,5, р=0,0) (рис. 2).

время, час

Рис. 2. Фармакодинамика концентрации ЛФ во влаге передней камеры глаза кроликов: 1 - после инсталляции глазных капель 0,5% водного раствора ЛФ; 2 - после аппликации ГЛП на основе ПВО, 3 - после аппликации ГЛП на основе ПВС+АГ.

В группе с применением ГЛП на основе ПВС наблюдали более высокую концентрацию ЛФ во влаге передней камеры в каждый временной момент измерения в сравнении с данными группы, животным которой ЛФ закапывали (г=3,36, р=0,0008; г=2,52, р—0,012; г=3,36, р=0,0008; 2=3,36, р=0,0008). При использовании ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС+АГ концентрация антибиотика была несколько выше через 4, 8 и 24 часа, чем при использовании ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС (г=2,52, р=0,012; 1=2,57, р=0,01; 2=3,36, р=0,0008). Дисперсионный двухфакторный анализ свидетельствует, что

на концентрацию ЛФ значимо влияет и фактор разделения массива данных на группы (Р=375,2; р=0,0000) и фактор последовательности измерений (Р=20,1; р=0,0000), а также оба фактора совместно (Т=283,3; р=0,0000).

В эксперименте изучили терапевтическую эффективность ГЛП с лево-флоксацином на глазах с моделью воспаления. В глазах животных, которым инсталлировали физиологический раствор, происходило развитие тяжелого гнойного воспалительного процесса во всех оболочках глазного яблока. При гистологическом исследовании отмечался воспалительный процесс, охватывающий все оболочки и тканевые структуры.

У животных первой группы наблюдались остаточные явления воспалительного процесса. При инфицировании глазного яблока животных второй группы стафилококками в таких же дозах, как и в первой группе, в результате лечения удалось купировать воспалительный процесс. В гистологических препаратах глазных яблок первой группы животных отмечались изменения воспалительного характера различной локализации и незначительной интенсивности, однако без существенных изменений. Клиническая картина у кроликов 3 группы: глаз спокоен, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, радужка была не изменена, зрачок на свет реагировал, хрусталик оставался прозрачным, рефлекс с глазного дна был розовым. При гистологическом исследовании глаз кроликов этой группы признаков воспаления не выявили.

В результате экспериментальных исследований выявлено, что применение ГЛП с ЛФ оказывает высокий профилактический и лечебный эффект при инфекционном процессе в глазном яблоке. При введении в конъюнктивальную полость физиологического раствора развивался эндофтальмит. При инсталляции 0,5% водного раствора левофлоксацина воспалительная реакция была выражена в менее тяжелой форме. В глазах, где применяли ГЛП с ЛФ, воспалительной реакции не наблюдали.

Подсчитано, что стоимость 1 ГЛП на основе ПВС составляет 4 рубля 97 копеек. Стоимость 1 ГЛП на основе поливинилового спирта и арабиногалактана

- 4 рублей 92 копки. Стоимость предоперационной профилактики с ЛФ в виде инсталляций для одного пациента составляет 28 рублей 38 копеек. Таким образом, определено, что применение ГЛП с ЛФ экономичнее инсталляций данного антибиотика.

Получив обнадеживающие результаты в эксперименте, мы сочли возможным провести пилотные ограниченные клинические испытания ГЛП С ЛФ. Основанием для их проведения явилось положительное заключение локального Этического комитета ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней АН Республики Башкортостан».

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

При клинической апробации переносимость больными катарактами разработанных ГЛП с ЛФ была хорошей, чувство «жжения» и дискомфорт отсутствовали. При офтальмобиомикроскопии глаз больных ни в одном случае не было признаков раздражения и механического повреждения эпителия глазной лекарственной пленкой. Аллергические реакции и побочные эффекты отсутствовали у всех прооперированных.

Концентрация ЛФ во влаге передней камеры при использовании ГЛП составила 6,46±0,05 мкг/мл, что в 2,5 раза превышало среднюю терапевтическую концентрацию (2,57 мкг/мл) (рХ),05). Концентрация ЛФ во влаге передней камеры при инсталляциях была равна только 1,33±0,01 мкг/мл, что соответствует лишь минимальной подавляющей концентрации (1,14 мкг/мл). При закладывании ГЛП во влаге передней камеры пациентов получена концентрация левофлоксацина в 5 раз большая, чем при инстшшяции данного антибиотика (рис. 3).

В результате проведенного хирургического лечения катаракты острота зрения пациентов повысилась с 0,03±0,01 до 0,61±0,03 в основной группе и с 0,04±0,01 до 0,39±0,03 в группе сравнения. Следует отметить, что послеоперационная острота зрения в основной группе статистически значимо выше, чем в контрольной (г=4,82, р=0,000001).

а 1

В2

А Б

Рис. 3. Концентрация ЛФ во влаге передней камеры после инстилляции 0,5% водного раствора антибиотика (глазные капли) - 1; аппликации ГЛП с ЛФ - 2. (А - средняя терапевтическая концентрация, Б - минимальная подавляющая концентрация).

Оценка эффективности определялась удельным весом пациентов без воспалительных явлений в послеоперационном периоде. При анализе воспалительной послеоперационной реакции, с учетом интегральной 4-х бальной шкалы, мы не обнаружили различий в группах (7=0,267, р=0,597).

Средний срок лечения больных катарактой основной группы в стационаре составил 2,84±0,16 дней. Средний срок лечения больных группы сравнения в стационаре составил 3,8±0,3 дней. Средний срок лечения в стационаре больных основной группы был статистически значимо меньше в сравнении с больными второй группы (2=2,12, р=0,03492). Также следует отметить, что в основной группе наиболее частый срок пребывания пациентов в стационаре составлял 2 дня. В группе сравнения некоторые пациенты находились в стационаре в течение 4 и 8 дней.

Таким образом, установлено, что использование ГЛП с левофлоксацином при хирургии катаракты имеет преимущества перед инсталляционным способом и может рассматриваться как эффективный и рациональный метод профилактики инфекционных осложнений, который обеспечивает высокую терапев-

тическую концентрацию антибиотика во влаге передней камеры в течение не менее 24 часов, предотвращает развитие внутриглазного гнойного воспаления, сокращает сроки лечения больных в стационаре и способствует улучшению функциональных исходов. Методика доставки антибиотиков с помощью ГЛП более технологична и экономична, чем проведение многократных инсталляций глазных капель.

ВЫВОДЫ

1. Предложены глазные лекарственные пленки с левофлоксацином и лево-флоксацином в комплексе с арабиногалактаном и доказана в эксперименте их безвредность, переносимость и отсутствие отрицательного влияние на структуры и физиологические функции глазного яблока в эксперименте.

2. Установлено, что при использовании ГЛП с ЛФ наблюдаются более высокие концентрации его во влаге передней камеры лабораторных животных при сохранении необходимой концентрации в течение 24 часов, в отличие от инсталляционной методики данного антибиотика.

3. При оценке терапевтической эффективности ГЛП с левофлоксацином и левофлоксацином в комплексе с арабиногалактаном на модели экспериментального воспаления глазного яблока выявлено быстрое купирование инфекционной воспалительной реакции, отсутствие патологических морфологических изменений в тканях глазного яблока.

4. Доказано, что применение ГЛП с левофлоксацином экономичнее и рациональнее, чем применение инсталляционной методики антабиотико-профилактики в хирургии катаракты.

5. Использование глазных лекарственных пленок с левофлоксацином обеспечивает высокую концентрацию антибиотика во влаге передней камеры глаза (6,46±0,05 мкг/мл), субъективно хорошо переносится пациентами, и предотвращает развитие послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Созданная и изученная в экспериментальном исследовании ГЛП с лево-флоксацином, может быть рекомендована для клинического применения при профилактике и лечении инфекционных воспалений глаз.

2. Рекомендовано использовать ГЛП с левофлоксацином, которая обеспечивает необходимую высокую терапевтическую концентрацию данного антибиотика во влаге передней камеры, хорошо переносится пациентами, существенно снижает стоимость профилактики послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракты.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Азнабаев М.Т., Азаматова Г.А., Якупова Г.Ф. Ультразвуковая факоэмуль-сификация катаракты: этапы развития // Проблемы офтальмологии. - 2008. - № 1-С. 33-36.

2. Азнабаев М.Т., Азаматова Г.А. К вопросу помутнений задней капсулы хрусталика после факоэмульсификации // Материалы международной научно-практической конференции «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза». - Уфа, 2008. - С. 237- 240.

3. Азнабаев М.Т., Хисматуллин P.P., Азаматова Г.А. Способ лечения кровоизлияний в переднюю камеру // Материалы V Евро-азиатской конференции по офтальмохирургии. - Екатеринбург, 2009. - С. 270.

4. Aznabayev М.Т., Azamatova G.A., Yakupova G.F. Ameliyat sonrasi endoftalmi profilaksisinde intrakamaral % 0,1' lik Zefiirotoksim (Zefabola) solusyonun kullani-minin endoteli durumuna etkiligi. // TOD 43. Ulusal Kongresi: ozet kitabi. - Istanbul, Turkey, 2009.-P. 108.

5. Aznabayev M.T., Yakupova G.F., Azamatova G.A. Kapsular blok profilaksisinde IOL implantasyon variant! // TOD 43. Ulusal Kongresi: ozet kitabi. - Istanbul, Turkey, 2009.-P. 109.

6. Бадыкова Л.А., Азаматова Г.А., Мударисова P.X. Интраполимерная пленка как пролонгированная глазная лекарственная форма // Химия и медицина:

сборн. материалов VIII Всероссийской конференции с международным участием.-Уфа, 2010.-С. 116.

7. Азаматова Г.А., Азнабаев М.Т., Монаков Ю.Б. Экспериментальное исследование концентрации антибиотика во влаге передней камеры при различных методах его введения // Новые технологии в офтальмологии: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Казань, 2010. - С 11-13.

8. Азнабаев М.Т., Азаматова Г.А., Монаков Ю.Б., Мударисова Р.Х., Бадыкова Л.А.. Новая глазная лекарственная пленка с левофлоксацином и арабиногалак-таном (экспериментальное исследование) // Восток-Запад: сборн. научн. трудов международной научно-практической конференции по офтальмохирургии. -Уфа, 2010.-С. 290- 292.

9. Сабитова Г.Я., Азаматова Г.А., Азнабаев М.Т. Метод профилактики послеоперационных воспалительных осложнений при помощи глазных лекарственных пленок (экспериментальное исследование) // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 75-й Юбилейной Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 65-летию Победы в Великой Отечественной войне и 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова. -Уфа, 2010.-Т. 2.-С. 88-89.

10. Сабитова ГЛ., Азаматова Г.А., Загидуллина А.Ш., Азнабаев М.Т. Анализ воспалительных осложнений после факоэмульсификации катаракты с имплантацией интраокулярных линз во 2 хирургическом отделении Уфимского НИИ глазных болезней // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 75-й Юбилейной Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 65-летию Победы в Великой Отечественной войне и 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова. - Уфа, 2010. - Т. 2. - С. 8990.

11. Азаматова Г.А., Азнабаев М.Т., Мурзабаев Х.Х. Новая глазная лекарственная пленка для профилактики послеоперационных воспалительных осложнений в офтальмологии // Медицинский вестник Башкортостана. -2010.-№ 3-С. 107-110.

12. Azamatova G., Aznabaev M. Prevention of intraocular infections after cataract phacoemulsification by means of levofloxacin ophthalmic medicated film // XXVIII Congress of the ESCRS, 4-8 September. - Paris, France, 2010.

13. Азнабаев M.T., Азаматова Г.А., Хисматуллин P.P. Профилактика внутриглазных инфекций после факоэмульсификации катаракты с помощью глазной лекарственной пленки с левофлоксацином // Материалы III конференции офтальмологов русского севера. - Вологда, 2010. - С. 4- 5.

14. Aznabayev М., Azamatova G., Hismatullin R., Yakupova G. Levofloksasinh te-davi göz ince tabakasi yardimiyla katarakt fakoemülsifikasyonu yaptiktan sonra göz ifi enfeksiyonlarmi önleme // TOD 44 Ulusal Kongresi: ozet kitabi. - Antalya, Turkey, 2010.-P. 119.

15. Азнабаев M.T., Азаматова Г.А. Метод профилактики внутриглазных инфекций после факоэмульсификации катаракты с помощью глазной лекарственной пленки с левофлоксацином // Вестник Оренбургского Государственного Университета. - 2010. - № 12 - С. 8-10.

16. Азнабаев М.Т., Азаматова Г.А., Хисматуллин P.P. Эффективность глазных лекарственных пленок с левофлоксацином в профилактике и лечении экспериментального бактериального эндофтальмита // Восток-Запад: Сборн. научн. трудов научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием. - Уфа, 2011. - С. 290- 291.

17. Азаматова Г.А., Зайнуллин Р.М.Исследование терапевтической эффективности глазных лекарственных пленок с левофлоксацином на глазах кроликов с экспериментальным воспалением // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 76-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых. - Уфа, 2011. - С. 176-177.

18. Азнабаев М.Т., Азаматова Г.А., Авхадеева С.Р., Батыршин P.A., Заги-дуллина А.Ш. Современные методы антибиотикопрофилактики внутриглазной инфекции в хирургии катаракт // Практическая медицина. - 2011. -№2(49)-С. 134-137.

19. Aznabayev M., Azamatova G., Hismatullin R. The effectiveness of the ophthalmic medicinal films with levofloxacin administration in prevention and treatment the experimental bacterial endophthalmitis // The XXIX Congress of the ESCRS -Vienna, Austria, 2011.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - арабиногалактан

ГЛП - глазная лекарственная пленка

ВГД - внутриглазное давление

ИОЛ - интраокулярная линза

Л Ф - левофлоксацин

ПВС - поливиниловый спирт

УФЭ - ультразвуковая факоэмульсификация

Формат 60x84 1/16. Печать ризографическая. Тираж 150 экз. Заказ №521. Гарнитура «Times New Roman». Отпечатано в типографии «A3» ИП Назметдинов Р.Р. 450000, г.Уфа, ул. Ленина, 16 Тел.: (347)293-16-44

Оглавление диссертации Азаматова, Гульнара Азаматовна :: 2011 :: Красноярск

ВВЕДЕНИЕ (актуальность)

Глава I. СОВРЕМЕННАЯ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКА ВНУТРИГЛАЗНЫХ ИНФЕКЦИЙ (обзор литературы)

1.1. Инфекционные воспалительные осложнения после факоэмульсификации катаракты

1.2. Предоперационная антибиотикопрофилактика: определение и принципы

1.3. Спектр возбудителей послеоперационных воспалительных осложнений

1.4. Выбор эффективного антибиотика для профилактики послеоперационного воспаления

1.5. Методы антибиотикопрофилактики

1.6. Применение глазных лекарственных пленок

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Методика изготовления ГЛП с антибиотиком

2.2. Методика исследования кинетики антибиотика из ГЛП

2.3. Микробиологические методы исследования

2.4. Методы исследования на лабораторных животных

2.5. Характеристика клинической части исследования

2.6. Методики статистической обработки результатов

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Получение глазных лекарственных пленок

3.2. Микробиологические исследования

3.3. Результаты изучения безвредности и переносимости тканями глаза кролика разработанной глазной лекарственной пленки

3.4. Результаты изучения влияния ГЛП на нормальные физиологические функции глаза кролика

3.5. Результаты исследования концентрации антибиотика во влаге передней камеры кроликов

3.6. Результаты исследования эффективности глазной лекарственной пленки с антибиотиком на экспериментальной модели воспаления глаза

3.7. Результаты оценки экономической эффективности глазной лекарственной пленки с левофлоксацином

Глава IV. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Оценка безопасности и переносимости глазных лекарственных пленок с левофлоксацином пациентами

4.2. Сравнительное исследование содержания левофлоксацина во влаге передней камере при проведении антибиотикопрофилактики послеоперационных инфекционных осложнений с помощью глазной лекарственной пленки и общепринятой в клинике методикой

4.3. Оценка клинических результатов применения глазных лекарственных пленок с левофлоксацином в профилактике послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракты 84 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 92 ВЫВОДЫ 101 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 102 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - арабиногалактан

ГЛП - глазная лекарственная пленка

ВГД - внутриглазное давление

ИОЛ - интраокулярная линза

ЛФ - левофлоксацин

ПВС - поливиниловый спирт

УФЭ - ультразвуковая факоэмульсификация

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Азаматова, Гульнара Азаматовна, автореферат

Несмотря на значительные достижения в хирургии катаракты, послеоперационные инфекционные осложнения до сих пор остаются серьезной проблемой [156, 175]. Частота самого грозного инфекционного осложнения в хирургии катаракт - эндофтальмита составляет до 0,5% [12, 40, 44, 67, 71, 79, 83, 89, 95, 100, 102, 108, 109, 123, 129, 136, 139, 142, 145, 158, 162, 167, 168, 175, 183, 184, 188] и, несмотря на проводимое лечение, эндофтальмит в большинстве случаев приводит к потери органа зрения [6, 9, 27].

Переход к бесшовной факоэмульсификации катаракты привел к существенному росту случаев эндофтальмита в послеоперационном периоде [4, 57, 58, 65, 67, 104, 121, 124, 166, 175, 176, 183]. Возросшая лекарственная устойчивость микроорганизмов является дополнительным фактором риска послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракт.

Подавляющее большинство офтальмохирургов для профилактики осложнений используют традиционное частое закапывание антибиотиков до и после операции. Однако этот метод обладает рядом недостатков, в частности, при мигательных движениях со слезой происходит потеря 80% лекарственного препарата. Происходит быстрое всасывание препарата слизистой оболочкой глаза, что делает необходимым частые инсталляции глазных капель. В среднем частота закапывания составляет каждые 4 часа, а при тяжелых инфекциях -ежечасно [35, 43, 52, 61, 185]. Все вышесказанное дискомфортно для больных, требует большего расхода лекарственного препарата, увеличивает риск аллергической реакции, разрушает перикорнеальную пленку, а консерванты, входящие в состав препаратов, могут повреждать эпителий роговицы. Известно, что терапевтические концентрации лекарственного вещества достигаются лишь при постоянном поступлении препарата, в то время как при инсталляциях эффект носит кратковременный характер, и во влаге передней камеры глаза не достигается необходимая для подавления роста микроорганизмов концентрация антибиотиков. Таким образом, по мнению многих исследователей, не обеспечивается эффективная профилактика инфекционных осложнений при хирургическом лечении катаракт [80, 90, 132, 190].

Вышеизложенные обстоятельства определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы

Экспериментальное обоснование способа профилактики послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии катаракты с помощью глазной лекарственной пленки пролонгированного действия, содержащей левофлоксацин, и внедрение его в клиническую практику.

Задачи исследования

1. Предложить глазные лекарственные пленки с левофлоксацином и левофлоксацином в комплексе с арабиногалактаном и изучить в эксперименте клинико-гистологические особенности действия их на структуры глазного яблока.

Научная новизна исследования

Разработана оригинальная методика профилактики внутриглазной инфекции с помощью глазной лекарственной пленки (ГЛП) с левофлоксацином.

Практическая значимость исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан» и микрохирургического отделения Казанской клинической офтальмологической больницы. Отдельные положения диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре офтальмологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза» (Уфа, 2008); заседании Ассоциации офтальмологов РБ (Уфа, 2008); научно-практической конференции с международным участием «Школа регионального офтальмохирурга» (Уфа, 2009); научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (Уфа, 2009); V Евро-азиатской конференции по офтальмологии (Екатеринбург, 2009); международной научно-практической конференции по офтальмохирургии «Восток-Запад» (Уфа, 2010, 2011); 75 и 76 республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2010, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Казань, 2010); XXI межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии микрохирургии глаза» (Оренбург, 2010); XXVIII Congress of the ESCRS (France, Paris, 2010);

TOD 44 Ulusal Kongresi (Antalya, Turkey, 2010); XXIX Congress of the ESCRS (Austria, Vienna, 2011).

Публикации

Личный вклад автора заключается в разработке алгоритма исследований, реализации основных его этапов, систематизации полученных результатов, его статистической обработке, анализе и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 124 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 13 таблицами, 32 рисунками, состоит из оглавления, введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 2 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 192 источника, из которых - 70 отечественных и 122 иностранных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментальное обоснование способа профилактики инфекционных осложнений хирургии катаракты"

3.5. Результаты исследования концентрации антибиотика во влаге передней камеры кроликов

Во второй серии эксперимента изучали содержание левофлоксацина во влаге передней камеры кроликов. Животные были разделены на группы по 4 кролика в каждой. Животным первой группы закапывали 0,5% водный раствор левофлоксацина. Животным второй группы в конъюнктивальную полость закладывали глазные лекарственные пленки с левофлоксацином на основе поливинилового спирта. Животным третьей группы в конъюнктивальную полость закладывали глазные лекарственные пленки с левофлоксацином и арабиногалактаном. Забор влаги передней камеры с целью определения концентрации в ней антибиотика проводили шприцем через 1, 4, 8 и 24 часа. Концентрацию антибиотика во влаге передней камеры определяли спектрофотометрическим методом (спектрофотометр «Бресогё М 40»),

При изучении динамики концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры установлено, что данный показатель значимо изменялся за все время

2 2 исследования как в первой группе (% = 24,0 р < 0,00002), так и во второй (х =

19,3 р < 0,00023) и в третьей (х2 = 22,2 р < 0,00006).

В результате непараметрического дисперсионного анализа по Краскелу

Уоллису выявлено, что в исследуемых группах значения концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры значимо различны: через 1 час

Н=15,9, р=0,0003), через 4 часа (Н=15,7, р=0,0004), через 8 часов (Н=18,4, р=0,0001) и 24 часа (Н=20,5, р=0,0).

Как видно из рис. 9 в группе, в которой использовались ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС, наблюдались более высокие значения концентрации антибиотика во влаге передней камеры в каждый временной момент измерения (через 1 час, 4 часа, 8 часов, 24 часа) по сравнению с данными группы, животным которой тот же препарат вводили в виде инсталляций (г=3,36, р=0,0008; г=2,52, р=0,012; г=3,36, р=0,0008; г=3,36, р=0,0008). Также необходимо отметить, что при использовании ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС+АГ концентрация антибиотика несколько выше при измерении ее через 4 часа, 8 часов, 24 часа; чем при применении ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС (2=2,52, р=0,012; 2=2,57, р=0,01; 2=3,36, р=0,0008).

Посредством дисперсионного двухфакторного анализа установлено, что на концентрацию левофлоксацина значимо влияет и фактор разделения массива данных на группы (Р=375,2; р=0,0000), и фактор последовательности измерений (Г=20,1; р=0,0000), а также оба фактора совместно (Г=283,3; р=0,0000).

При гистологическом исследовании глазного яблока животных, которые получали инсталляции физиологического раствора отмечались выраженные признаки воспалительного процесса. Также отмечалась отечность стромы конъюнктивы. Прежде всего, в сосудистой оболочке наблюдался воспалительный процесс с инфильтрацией ткани моноцитами, макрофагами, лимфоцитами и пролиферирующими фибробластами, сильно выраженной венозной гиперемией (рис. 11), при этом кровеносные сосуды различного калибра отличались полнокровием и застоем крови.

Рис. 11. Гиперемия кровеносных сосудов собственно сосудистой оболочки глазного яблока кролика контрольной группы на 30 день эксперимента. Окраска гематоксилин-эозин. Микрофото. Ув. 200.

Под действием медиаторов воспаления, вырабатываемых макрофагами, тучными клетками, лимфоцитами, тромбоцитами и другими клетками резко увеличилась проницаемость микрососудов, особенно посткапилллярных венул. Одновременно повысилась гидростатическое давление в кровеносных сосудах с усилением онкотического и осмотического давления в сосудистой оболочке. Все перечисленные факторы привили к замедлению кровотока в расширенных кровеносных сосудах, что способствовало краевому стоянию и прилипанию моноцитов к эндотелиоцитам кровеносных капилляров с последующей

В рыхлой соединительной ткани слизистой оболочки встречались небольшие скопления лимфоидных клеток, часть лимфоцитов располагалась диффузно в межклеточном веществе среди коллагеновых волокон и фибробластов. Кровеносные сосуды характеризовались умеренным полнокровием и отсутствием миграции клеток через их стенку. Слизистая оболочка проявляла небольшие признаки реакции иммунокомпетентных клеток. При этом лимфоидные клетки располагались небольшими группами в рыхлой соединительной ткани слизистой оболочки и плотно прилегали к многослойному призматическому эпителию (рис. 22).

Рис. 22. Слизистая оболочка внутренней поверхности век с небольшим скоплением лимфоидных клеток животных первой группы. Окраска гематоксилин-эозин. Микрофото. Ув. 200.

Клиническая картина животных второй группы: веки спокойные, незначительная инъекция конъюнктивы в области введения культуры, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, влага передней камеры прозрачная. Только у 1 кролика определялась гиперимия конъюнктивы, слезотечение и частое касание лапками глаза. Тем не менее в гистологических препаратах глазных яблок отдельные признаки воспалительного процесса присутствовали. Встречались небольшие скопления и диффузное распространение отдельных лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток особенно в сосудистой оболочке и отчасти в конъюнктиве глаза. А также небольшие изменения микроциркуляторного русла указывали на остаточные явления острого воспалительного процесса на начальном этапе опыта. В то же время, в глазном яблоке данной группы животных роговица и сетчатка оставались без существенных морфологических изменений.

В гистологических препаратах глазного яблока второй группы животных отмечались изменения воспалительного характера различной локализации и незначительной интенсивности, однако подавляющее большинство участков, особенно роговица и сетчатка оставались без существенных изменений. Роговица глаза, состоящая из переднего эпителия - многослойного плоского неороговевающего, передней пограничной пластинки, собственного вещества, задней пограничной пластинки и заднего эпителия, не имели каких-либо структурных изменений. Признаки прорастания кровеносных капилляров из области лимба в роговицу также не выявлялись. Сосудистая оболочка глазного яблока, состоящая из собственно сосудистой оболочки, ресничного тела и радужки характеризовалась некоторыми морфологическими изменениями. Собственно сосудистая оболочка, образованная из рыхлой волокнистой соединительной ткани с большим количеством пигментных клеток, содержала артерии, вены и густую сеть кровеносных капилляров. Среди фибробластов встречались единичные лимфоциты. Все кровеносные сосуды умеренного полнокровия. В 1 случае в зоне ресничного тела встретилась небольшая тканевая деструкция, по-видимому, это место укола при проведении опыта, однако вокруг этой зоны выраженной реакции воспалительного процесса не определяется за исключением небольших тяжей лимфоидных клеток по ходу

Клиническая картина у кроликов 3 группы: глаз спокоен, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, радужка была не изменена, зрачок на свет реагировал живо, хрусталик оставался прозрачным, рефлекс глазного дна был розовым (рис. 25).

Рис. 25. Спокойный глаз кролика третьей группы, 5 сутки.

Гистологическое исследование глазных яблок кроликов третьей группы признаков воспаления не выявило. Роговица не изменена, эпителий сохранен на всем протяжении, параллельность роговичных пластин не нарушена, эндотелий не изменен (рис. 26 и рис. 27).

Из рисунка 29 видно, что применение глазных лекарственных пленок с левофлоксацином экономичнее, по сравнению с инсталляциями данного антибиотика.

Таким образом, было установлено, что:

- разработанные нами глазные лекарственные пленки с левофлоксацином обладают выраженным антибактериальным действием;

- разработанные нами глазные лекарственные пленки не оказывают раздражающего и повреждающего действия на ткани глаза;

- разработанные нами глазные лекарственные пленки не влияют на функции глаза;

- при использовании глазных лекарственных пленок наблюдаются более высокие значения концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры, а также более длительное сохранение концентрации антибиотика во влаге передней камеры по сравнению с методикой инсталляции данного препарата;

- глазные лекарственные пленки в сравнении с инсталляционным методом введения данного антибиотика явились более эффективными для профилактики и лечения эндофтальмита;

- методика доставки антибиотиков с помощью ГЛП более технологична и экономична, чем проведение многократных инсталляций глазных капель.

Положительные результаты применения данных ГЛП в экспериментальных исследованиях обосновали возможность использования их у больных для профилактики и лечения внутриглазной бактериальной инфекции.

4.2 Сравнительное исследование содержания левофлоксацина во влаге передней камере при проведении антибиотикопрофилактики послеоперационных инфекционных осложнений с помощью глазной лекарственной пленки и общепринятой в клинике методикой

Для клинического исследования концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры при различных методах его введения мы наблюдали за 78 больными катарактой (таб. 10), получавших лечение в клинике ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней АН Республики Башкортостан» за период с 2008 г. по 2010 г.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Частота встречаемости возрастной катаракты неуклонно увеличивается. Приблизительно 25% популяции людей старше 65 лет и около 50% старше 80 лет имеют потерю зрения, связанную с данным заболеванием [5]. В настоящее время около 20 млн. человек во всем мире страдают катарактой. Ежегодно в мире выполняется около 10 миллионов операций по поводу катаракты, а число пациентов, нуждающихся в хирургическом лечении, с каждым годом возрастает на 2 миллиона [57, 64]. В Российской Федерации выполняется около 180000 таких хирургических вмешательств каждый год [40].

Несмотря на значительные достижения в хирургии катаракты, послеоперационные инфекционные осложнения до сих пор остаются серьезной проблемой [156, 175].

Предоперационная антибиотикопрофилактика, согласно методическим рекомендациям, составленным и одобренным Международным обществом по химиотерапии, Европейским обществом и Российской ассоциацией специалистов по хирургической инфекции, определяется, как короткий курс применения антибиотиков с целью создания терапевтической концентрации лекарственного средства в тканях для предотвращения развития инфекции [55]. Для проведения антибиотикопрофилактики большое значение имеет соблюдение трех основных принципов антимикробной терапии:

- выбор препарата с учетом чувствительности к нему возбудителя;

- рациональное дозирование - доза и путь введения препарата в организм;

- исключение или ограничение повреждающего действия [14].

История офтальмобиофармации, изучение фармакодинамики лекарственных средств и принципы антимикробной терапии показали, что для эффективного лечения большое значение имеет выбор не только лекарственного препарата с учетом микрофлоры глаза, но и его оптимальной лекарственной формы, обеспечивающей пролонгированное терапевтическое действие [33, 54].

Для антибиотикопрофилактики воспалительных осложнений подавляющее большинство офтальмохирургов используют традиционную неинвазивную методику, заключающуюся в частых инсталляциях антибиотика до и после операции. Однако недостатком глазных капель является быстрое всасывание препарата слизистой оболочкой глаза и необходимость частых (каждые 4 часа, а при тяжелых инфекциях - каждый час) инсталляций; также потеря значительного количества лекарственного препарата происходит со слезой и при моргании [35, 43, 61, 185]. Проведенные исследования выявили, что до 80% лекарственного препарата выводится на кожу век при первых мигательных движениях и в носовую полость вместе со слезой, а оставшаяся в конъюнктивальном мешке часть препарата контактирует с роговицей и конъюнктивой только в течении всего двух минут [52]. Потеря основной массы лекарственных средств вынуждает повышать дозу лечебного препарата до максимально возможных и осуществлять инсталляции до 10-12 раз в день, а закладывание мазей - до 5-6 раз. Это некомфортно для больных, требует большего расхода лекарственного препарата, увеличивает риск аллергической реакции, разрушает перикорнеальную пленку, а консерванты, входящие в состав препаратов, могут повреждать эпителий роговицы. Известно, что терапевтические концентрации лекарственного вещества достигаются лишь при постоянном поступлении препарата, в то время как при инстилляциях эффект носит транзиторный характер, и во влаге передней камеры глаза не достигается необходимая для подавления роста микроорганизмов концентрация антибиотика и тем самым не обеспечивается эффективная профилактика [80, 90, 132, 190]. Таким образом, инсталляционная методика не обеспечивает полноценной антибиотикопрофилактики глазных инфекций.

Изыскание новых лекарственных форм, позволяющих реже вводить лекарственный препарат, не снижая лечебного действия, представляет большой научный и практический интерес. Применение пролонгированных форм лекарственного препарата уменьшает возможность передозировки препарата и отрицательного действия частых закапываний, а также освобождает больного и персонал от частых манипуляций.

На основании вышесказанного целью данной работы явилось повышение эффективности профилактики и лечения послеоперационных воспалительных осложнений.

В Учреждении Российской Академии наук Института органической химии Уфимского научного центра РАН и ГУ «Уфимский НИИ глазных болезней АН Республики Башкортостан» разработали и получили глазные пленки с левофлоксацином. Глазные лекарственные пленки представляют собой овальной формы твердоэластичные пластинки желтоватого цвета с ровными краями и гладкой поверхностью размером 9,0x4,0x0,5 мм.

В результате проведенного исследования кинетики лекарственного препарата установлено, что все различные марки ПВС замедляли высвобождение левофлоксацина из пленок в разной степени. Однако, наиболее пролонгирующим эффектом и хорошей растворимостью обладала пленка М.в.=72029, которую использовали при дальнейшей работе. Также было установлено, что лекарственная пленка с левофлоксацином на основе ПВС с АГ обладает более выраженным пролонгирующим эффектом.

При анализе антимикробной активности разработанных нами ГЛП в отношении Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Escerichia coli было выявлено, что наибольшим антибактериальным действием обладает левофлоксацин, содержащийся в глазных лекарственных пленках. Необходимо отметить, что при использовании ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС с АГ отмечается большая зона задержки роста всех видов микроорганизмов. Для изучения разработанных нами глазных пленок проведены 3 серии экспериментов на 33 взрослых кроликах (66 глаз) обоего пола породы «Шиншилла» массой 2,5-3,0 кг.

При исследовании переносимости глазных лекарственных пленок с левофлоксацином здоровыми глазами кроликов на фоне ежедневного закладывания полученных глазных лекарственных пленок в конъюнктивальный мешок за весь период наблюдения (30 дней) признаков раздражения глаз при биомикроскопическом исследовании не обнаружено. Пленка хорошо переносилась тканями глаза и не оказывала раздражающего воздействия. В результате проведенных наблюдений за животными в течение всего эксперимента не отмечено каких-либо изменений в характере поведения животных (агрессивность, вялость), внешнем виде, состоянии шерсти, приеме пищи, характере выделений, динамике нарастания массы тела. В конце 30-х суток опыта глаза кроликов энуклеировали и подвергали гистологическому исследованию. Гистологическое исследование не выявило патологических изменений структур глазного яблока. Следует отметить, что гистологическая картина исследуемых глаз была сопоставима с таковой контрольных глаз животных.

Таким образом, в результате экспериментально-клинических наблюдений и гистологических исследований установлено, что ежедневное закладывание разработанных нами глазных лекарственных пленок в течение всего срока наблюдения (30 дней) не оказывает токсико-аллергического воздействия на ткани глаза и не выявлено каких-либо патологических изменений в тканях глаза, как в опытных, так и в контрольной группах животных.

В результате изучения влияния ГЛП на нормальные физиологические функции глаз кроликов в эксперименте, выявлено, что разработанные нами глазные лекарственные пленки не оказывают влияние на такие функциональные показатели глаза, как ширина зрачка, уровень внутриглазного давления и чувствительность роговицы.

Также в эксперименте изучали содержание левофлоксацина во влаге передней камеры кроликов. При анализе динамики концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры выявлено, что данный показатель значимо изменялся за все время исследования как в первой группе (х = 24,0 р < 0,00002), так и во второй Ос2 = 19,3 р < 0,00023) и в третьей (%2 = 22,2 р < 0,00006).

В результате непараметрического дисперсионного анализа по Краскелу-Уоллису выявлено, что в исследуемых группах значения концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры значимо различны: через 1 час (Н=15,9, р=0,0003), через 4 часа (Н=15,7, р=0,0004), через 8 часов (Н=18,4, р=0,0001) и 24 часа (№=20,5, р=0,0).

В группе, в которой использовались ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС, наблюдали более высокие значения концентрации антибиотика во влаге передней камеры в каждый временной момент измерения (через 1 час, 4 часа, 8 часов, 24 часа) по сравнению с данными группы, животным которой тот же препарат вводили в виде инсталляций (2=3,36, р=0,0008; 2=2,52, р=0,012; 2=3,36, р=0,0008; 2=3,36, р=0,0008). Необходимо отметить, что при использовании ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС+АГ концентрация антибиотика несколько выше при измерении ее через 4 часа, 8 часов, 24 часа; чем при применении ГЛП с левофлоксацином на основе ПВС (2=2,52, р=0,012; 2=2,57, р=0,01; 2=3,36, р=0,0008).

При дисперсионном двухфакторном анализе установлено, что на концентрацию левофлоксацина значимо влияет и фактор разделения массива данных на группы (Б=375,2; р=0,0000) и фактор последовательности измерений (Р=20,1; р=0,0000), а также оба фактора совместно (Г=283,3; р=0,0000).

Можно сделать вывод, что при использовании глазных лекарственных пленок с левофлоксацином, наблюдаются более высокие значения концентрации, а также более длительное сохранение концентрации антибиотика во влаге передней камеры по сравнению с данными группы, животным которой данный антибиотик закапывали.

В эксперименте также изучили терапевтическую эффективность глазных лекарственных пленок с левофлоксацином на глазах с моделью воспаления. Все кролики были разделены на 3 группы: по 4 кролика (8 глаз) в каждой.

Животным первой группы закапывали 0,5% водный раствор левофлоксацина 5 раз в день. Животным второй группы в конъюнктивальную полость закладывали глазные лекарственные пленки с левофлоксацином на основе поливинилового спирта. Животным третьей группы в конъюнктивальную полость закладывали глазные лекарственные пленки с левофлоксацином и арабиногалактаном. В качестве контроля во всех группах использовали парные глаза животных, в которые закапывали стерильный физиологический раствор 5 раз в день.

В глазах животных, которые получали инсталляции физиологического раствора, происходило развитие тяжелого гнойного воспалительного процесса во всех оболочках глазного яблока. При гистологическом исследовании глазного яблока данных животных, отмечался воспалительный процесс, охватывающий все оболочки и тканевые структуры.

Глазные яблоки животных первой группы характеризовались остаточными явлениями воспалительного процесса.

При инфицировании глазного яблока животных второй группы стафилококками в таких же дозах, как и в первой группе удалось купировать развитие воспалительного процесса в результате лечения. В гистологических препаратах глазного яблока первой группы животных отмечали изменения воспалительного характера различной локализации и незначительной интенсивности, однако подавляющее большинство участков оставались без существенных изменений.

Клиническая картина у кроликов 3 группы: глаз спокоен, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, радужка была не изменена, зрачок на свет реагировал, хрусталик оставался прозрачным, рефлекс с глазного дна был розовым. Гистологическое исследование глазных яблок кроликов данной группы признаков воспаления не выявили.

Таким образом, при экспериментальных исследованиях установлено, что применение ГЛП оказывает высокий профилактический и лечебный эффект при инфекционном процессе глазного яблока. Так при введении в конъюнктивальную полость физиологического раствора развивался эндофтальмит. При инсталляции 0,5% водного раствора левофлоксацина воспалительная реакция была выражена в менее тяжелой форме. В глазах, в которых применялись глазные лекарственные пленки, воспалительной реакции не наблюдали.

Подсчитано, что стоимость 1 глазной лекарственной пленки на основе ПВС составляет 4 рубля 97 копеек. Стоимость 1 глазной лекарственной пленки на основе поливинилового спирта и арабиногалактана - 4 рублей 92 копейки. Стоимость предоперационной антибиотикопрофилактики с данным антибиотиком в виде инсталляции для одного пациента составляет 28 рублей 38 копеек. Таким образом, определено, что применение глазных лекарственных пленок с левофлоксацином экономичнее по сравнению с инсталляциями данного антибиотика.

При изучении переносимости разработанных нами ГЛП пациенты отметили хорошую субъективную переносимость данных пленок, отсутствие жжения и чувства дискомфорта. При осмотре глаза пациентов ни в одном случае не выявлены признаки раздражения и механического повреждения эпителия пленкой, а также аллергические реакции и побочные эффекты.

Оценку эффективности инстилляционной методики и методики применения глазных лекарственных пленок с левофлоксацином в профилактике инфекционных осложнений после факоэмульсификации катаракты проводили на 78 больных.

Первой группе из 38 пациентов (38 глаз) за 20 часов до операции под нижнее веко закладывали глазную лекарственную пленку с левофлоксацином.

Второй группе из 40 пациентов (40 глаз) закапывали 0,5% раствор левофлоксацина накануне операции и в течение часа до операции проводили 3-кратную инстилляцию данного антибиотика.

При исследовании концентрации левофлоксацина во влаге передней камеры глаза пациентов выявили следующее:

- концентрация левофлоксацина во влаге передней камеры при использовании глазной лекарственной пленки составила 6,46±0,05 мкг/мл, что в 2,5 раза превышает среднюю терапевтическую концентрацию (2,57 мкг/мл) (Р>0,05);

- концентрация левофлоксацина во влаге передней камеры при инсталляциях 0,5% раствора данного антибиотика была равна только 1,33±0,01 мкг/мл, что соответствует лишь минимальной подавляющей концентрации (1,14 мкг/мл).

При закладывании глазной лекарственной пленки во влаге передней камеры получена концентрация левофлоксацина в 5 раз больше, чем при инсталляции данного антибиотика.

При анализе воспалительной послеоперационной реакции, с учетом интегральной 4-х бальной шкалы, мы также не обнаружили различий в группах (2=0,267, р=0,597).

В результате проведенного хирургического лечения катаракты острота зрения пациентов повысилась от 0,03±0,01 до 0,61 ±0,03 в основной группе и от 0,04±0,01 до 0,39±0,03 в группе сравнения. Следует отметить, что послеоперационная острота зрения в основной группе была статистически значимо выше, чем в контрольной группе (2=4,82, р=0,000001).

Средний срок лечения больных основной группы в стационаре составил 2,84±0,16 дней. Средний срок лечения больных группы сравнения в стационаре составил 3,8±0,3 дней. Таким образом, средний срок лечения в стационаре основной группы пациентов был значимо меньше по сравнению со второй группой (2=2,12, р=0,03492). Также следует отметить, что в основной группе наиболее частый срок пребывания пациента в стационаре составлял 2 дня, а в группе сравнения срок пребывания пациента в стационаре составлял 4 и 8 дней.

Таким образом, нами установлено, что использование ГЛП с левофлоксацином имеет преимущества перед инсталляционным способом и может рассматриваться как эффективный и рациональный метод профилактики инфекционных осложнений, который обеспечивает высокую терапевтическую концентрацию антибиотика во влаге передней камеры в течение не менее 24 часов, предотвращает развитие внутриглазного гнойного воспаления, сокращает сроки лечения больных в стационаре и способствует улучшению функциональных исходов при хирургии катаракты. Также стоит отметить, что методика доставки антибиотиков с помощью ГЛП более технологична и экономична, чем проведение многократных инсталляций глазных капель.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Азаматова, Гульнара Азаматовна

1. Азнабаев, Б.М. Ультразвуковая хирургия катаракты факоэмульсификация. / Б.М. Азнабаев. -М., 2005. - 136 с.

2. Азнабаев, М. Т. Лечение послеоперационной экссудативно-воспалительной реакции в хирургии осложненных катаракт / М. Т. Азнабаев, М. А. Гизатуллина, О. И. Оренбуркина // Клиническая офтальмология. -2006. Т. 7, № 3. - С. 113-115.

3. Астахов, С.Ю. Офтальмологические фторхинолоны в лечении и профилактике глазных инфекций (Обзор литературы) / С.Ю. Астахов, A.B. Вохмяков // Клиническая офтальмология. 2008. - Т. 9, № 8. - С.28-30.

4. Астахов, С.Ю. Эндофтальмит: профилактика, диагностика, лечение / С.Ю. Астахов, A.B. Вохмяков // Офтальмол. ведомости. 2008. - Т. 1, № 1. - С. 3545.

5. Беляхин, А.Ф. Эффективность хирургического лечения тяжелых посттравматических эндофтальмитов / А.Ф. Беляхин, И.Г. Татаренко, Д.И. Чеховских // Офтальмол. журн. 1992. - № 4. - С. 203-205.

6. Биргер, М.О. Справочник по вирусологическим и микробиологическим методам исследования. / М.О. Биргер. М., 1982. - 462 с.

7. Буратто, Л. Хирургия катаракты. Переход от экстракапсулярной экстракции катаракты к факоэмульсификации. / Л. Буратто. Fabiano Editore, 1999. - 474 с.

8. Глинчук, Я.И. Отдаленные клинические результаты хирургического лечения послеоперационного эндофтальмита методом субтотальной витрэктомии и интравитреального введения антибиотиков / Я.И. Глинчук, Ю.А. Гусев //

9. Актуальные проблемы офтальмологии: сб. научн. трудов. Уфа, 1996. - С. 250-255.

10. Гогодзе, М.Г. Применение озона в лечении посттравматических и послеоперационных эндофтальмитов: автореф. дис. . канд. мед. наук (14.00.08) / М.Г. Гогодзе // Москва, 2000. 21 с.

11. Гринев, А.Г. Послеоперационное воспаление в хирургии катаракты с интраокулярной коррекцией / А.Г. Гринев // Вестник офтальмологии. 2003. -№ 2. - С. 47-49.

12. Гутман, Ш. В США развернулась дискуссия по поводу оценку результатов исследования эндофтальмитов, проведенного Европейским обществом катарактальных и рефракционных хирургов / Ш. Гутман // Новое в офтальмологии. 2008. - № 3. - С. 53-54.

13. Давыдов, А.Б. Перспективы применения полимерных материалов и изделий в медицине / А.Б. Давыдов // Тезисы доклада I съезда ВНМТО. Москва, 1975. -С. 139-142.

14. Данилечев, В.Ф. Офтальмоконтактология. Истоки и основы / В.Ф. Данилечев, С.А. Новиков // Контактные линзы / под.ред. В.Ф. Данилечева, С.А. Новикова. СПб.: ООО «Веко», 2008.- Гл.1. - С. 156-191.

15. Дубровина, В.И. Иммуномодулирующие свойства арабиногалактана лиственницы сибирской (Ьапх Б^шса Ь.) / В.И. Дубровина, С.А. Медведева,

16. Г.П. Александрова, H.A. Тюкавкина, Е.П. Голубинский, Т.А. Иванова, Ж.А. Коновалова // Фармация. 2001. - № 5. - С. 26-27.

17. Егоров, В.В. Эффективность применения глазных капель «Офтаквикс» в лечении инфекционных конъюнктивитов / В.В. Егоров, Н.В. Савченко, Г.И. Барабанова, Е.В. Боровских, Г.П. Смолякова // Клиническая офтальмология. -2008. Т. 9, № 2. - С. 45-47.

18. Ковалькова, Д.А. Иммуно-микробиологические аспекты экссудативных иридоциклитов и эндофтальмитов при артифакии / Д.А. Ковалькова, О.Б. Ченцова, О.В. Москалец, Е.В. Русанова // Клиническая офтальмология. 2008. -Т. 9, № 1. - С. 13-14.

19. Козлова, Т. В. Экспериментально-клиническое обоснование применения коллагеновых покрытий для роговицы: автореф. дис. . канд. мед. наук (14.00.08) / Т. В. Козлова // Москва, 2000. -1990. 25 с.

20. Колхир, В.К. К оценке фармакологических свойств арабиногалактана / В.К. Колхир, H.A. Тюкавкина, А.И. Багинская, М.Ф. Минеева и др. // Тез докл. III Росс. нац. конгресса Человек и лекарство. Москва, 1996. - С. 27.

21. Кочергин, С.А. Применение глазных капель Офтаквикс для профилактики и лечения пациентов после офтальмологических операций / С.А. Кочергин, И.Б. Алексеев, Л.В. Андреева // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2008. -Т. 9, № 1. - С. 39^42.

22. Курбанов, P.P. Использование цефуроксима в профилактике послеоперационных эндофтальмитов / P.P. Курбанов, P.M. Бектаев // Офтальмологический журнал Казахстана. 2008. - № 3. - С. 78-80.- С. 23-28.

23. Майчук, Ю.Ф. Фармакотерапия воспалительных заболеваний глаз: вчера, сегодня, завтра / Ю.Ф. Майчук // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз: материалы практической конференции. Москва, 2001. - С. 7-17.

24. Майчук, Ю.Ф., Вирусные заболевания глаз. / Ю.Ф. Майчук. М., 1981. -160 с.

25. Максимов, В.Ю. Факторы риска в развитии послеоперационного увеита у больных с артифакией / В.Ю. Максимов, JI.E. Федорищева // Клиническая офтальмология. 2004. - № 3. - С. 125-126.

26. Маланова, H.JL Лекарственные пленки с фибринолизином в офтальмологии / Н.Л. Маланова, A.A. Мурзин и соавт. // Вестник офтальмологии. 1979. - № З.-С. 58-59.

27. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. / М.Д Машковский. М., 2005.- 1200 с.

28. Медведева, E.H. Арабиногалактан лиственницы свойства и перспективы использования / E.H. Медведева, В.А. Бабкин, Л.А. Остроухова // Химия растительного сырья. - 2003. - № 1. - С. 27-37.

29. Милованова, Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм / Л.Н. Милованова, Н.М. Тарусова, Е.В. Бабошина. Ростов н/Д., 2002. - 448 с.

30. Оводов, Ю.С. Полисахариды цветковых растений: структура и физиологическая активность / Ю.С. Оводов // Биоорганическая химия. 1998. -Т. 24, №7.-С. 483-501.

31. Околов, И. Н. Резистентность коагулазанегативных стафилококков, выделенных от больных с конъюнктивитами к антибактериальным препаратам / И. Н. Околов, JI.A. Кафтырева // Новое в офтальмологии. 2006. - № 4. - С. 3436.

32. Орловская, JI.E. Изучение в эксперименте глазных лекарственных пленок с отечественным дексаметазоном / JI.E. Орловская, Л.П. Бузукина, Лавал

33. Абиодун. // Патофизиология и биохимия глаза: сб. научн. работ. Москва, 1986.-С. 79-83.

34. Поздняков, В.И. / В.И. Поздняков, Мац А.Н. // Человек и Лекарство: тез. докл.VI Рос. Нац. Конгресса. Москва, 1999. -С. 325-326.

35. Политика применения антибиотиков в хирургии, 2003 // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. - Т. 5, № 4. - С. 302317.

36. Поляк, Б.Л. Повреждения органа зрения / Б.Л. Поляк. Л., 1972. - 415 с.

37. Роберте, К.В. Антибактериальная терапия и внутриглазная хирургия: проблемы и решения / К. В. Роберте // Новое в офтальмологии. 2004. - № 2. -С. 44-49.

38. Роберте, К.В. Антибактериальная терапия и внутриглазная хирургия: проблемы и решения / К.В. Роберте // Новое в офтальмологии. 2004. - № 1 -С. 38-43.

39. Ставицкая, Т.В. Антимикробная терапия заболеваний органа зрения / Т.В. Ставицкая // Глаз. 2002. - № 1. - С. 13-18.

40. Ставицкая, T.B. Особенности фармакокинетики препаратов, применяемых для лечения заболеваний глаз / Т.В. Ставицкая // Глаз. -2003. № 2. - С. 22- 25.

41. Тахтаев, Ю.В. Факоэмульсификация катаракты: вчера, сегодня, завтра / Ю.В. Тахтаев // Окулист. 2000. - № 1. - С.8.

42. Федоров, С.Н. Ошибки и осложнения при имплантации искусственного хрусталика. / С.Н. Федоров, Э.В. Егорова. Москва, 1992. - 244 с.

43. Хафизова, Г. Ф. Оптимизация имплантации эластичных интраокулярных линз при факоэмульсификации в зависимости от вида катаракты, автореф. дис. . мед. наук (14.00.08) / Г. Ф. Хафизова //Москва, 2008. 24 с.

44. Чанг, Д.Ф. Роль роговичных тоннельных разрезов в развитии эндофтальмита / Д.Ф. Чанг, Р.Ж Олсон // Новое в офтальмологии. 2008. - № 1. -С. 55-56.

45. Шиф, JI.B. Магнитофорез с использованием глазных лекарственных пленок при микротравмах роговицы / JI.B. Шиф, Я.С. Новиков и др. // Офтальмологический журнал. 1989. - № 6. - С. 377.

46. Южаков, A.M. Профилактика внутриглазной инфекции в офтальмологии с использованием лекарственных пленок с антибактериальными средствами / A.M. Южаков, Ю.Ф. Майчук, P.A. Гундорова // Матер. I съезда офтальм. Казахстана. Алма-Ата. - 1977. - С. 27.

47. Южаков, A.M. Профилактика и лечение внутриглазной бактериальной инфекции: автореф. дисс. . докт. мед. наук (14.00.08) / A.M. Южаков // Москва, 1984.-31 с.

48. Юситало, Р. К вопросу о пред- интра- и послеоперационной профилактики инфекций при хирургическом лечении катаракты / Р. Юситало // XIII

49. Офтальмологический конгресс «Белые ночи» III конгресс межрегиональной ассоциации врачей-офтальмологов. - СПб., 2007. - С. 36.

50. Aaberg, Т.М. Jr. Nosocomial acute-onset postoperative endophthalmitis survey. A 10 year incidence of infection after intra ocular surgery / T.M. Jr. Aaberg, H.W. Flynn, J. Schiffman // Ophthalmology. 1998. - Vol. 105. - № 6. - P. 1004-1010.

51. Alexandrakis, G. Shifting trends in bacterial keratitis in south Florida and emerging resistance to fluoroquinolones / G. Alexandrakis, E.C. Alfonso, D. Miller // Ophthalmology. 2000. - Vol. 107. - № 8. - P. 1497-1502.

52. Arantes, Т.Е. Conjunctival bacterial flora and antibiotic resistance pattern in patient undergoing cataract surgery / Т.Е. Arantes, R.F. Cavalcanti, M.F. Diniz // Arq. Bras. Ophthalmol. 2006. - Vol. 69. - № 1. - P. 33-36.

53. Arbisser, L.B. Safety of intracameral moxifloxacin for prohpylactic of endophthalmitis after cataract surgery /L.B. Arbisser // J. Cataract Refract. Surg. -2008. Vol. 34. - № 7. - P. 1114-1120.

54. Ariyasu, R.G. Intraoperative bacterial contamination of the aqueous humor / R.G. Ariyasu, T. Nakamura, M.D. Trousdale, R.E. Smith // Ophthalmic. Surg. 1993. -Vol. 24. -№ 6.-P. 367-373.

55. Barry, P. ESCRS Guidelines on prevention, investigation and management of postoperative endophthalmitis / P. Barry, W. Behrens-Baumann, U. Pleyer, D. Seal // Version 2. 2007. - P. 9-12.

56. Binder, S. P. Pre-soaked IOLs make for an efficient drug delivery system / S. P. Binder // Eurotimes. 2008. - Vol. 13. - № 7/8. -P. 19.

57. Brannon-Peppas, L. Polymers in Controlled Drug Delivery / L. Brannon-Peppas // Medical plastics and biomaterials magazine Chemotherapy. 1997. - Vol. 26. -№6.-P. 49-57.

58. Brazel, C.S. Modelling of drug release from swellable polymers / C.S. Brazel, A. Peppas // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000. - Vol. 49. - № 6. - P. 47-58.

59. Buzard, K. Prevention of endophthalmitis / K. Buzard, S. Liapis // J. Cataract Refract. Surg. 2004. - Vol. 30. - № 9. - P. 1953-1959.

60. Callegan, M.C. Bacterial endophthalmitis: epidemiology, therapeutics, and bacterium-host interactions / M.C. Callegan, M. Engelbert, D.W. Parke // Clin. Microbiol. Rev. 2002. - Vol. 15.-№1.-P. 111-124.

61. Castillo, A. Deposits of topical norfloxacin in the treatment of bacterial keratitis / A. Castillo, J.M. Benitez del Castillo, N. Toledano // Cornea. 1997. - Vol. 16 - № 4.-P. 420^23.

62. Centers for Disease Control. Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance // MMWR Recomm Rep. 1995. - Vol. 44. - № 12. - P. 113.

63. Chitkara, D.K. Lack of effect of preoperative norfloxacin on bacterial contamination of anterior chamber aspirates after cataract surgery / D.K. Chitkara, T. Manners, F. Chapman // Br. J. Ophthalmol. 1994. - Vol. 78. - № 7. - P. 772-774.

64. Ciulla, T.A. Bacterial endophthalmitis prophylaxis for cataract surgery: an evidence-based update / T.A. Ciulla, M.B. Starr, S. Masket // Ophthalmology. -2002. Vol. 109. - № 1. - P. 13-24.

65. Colin, J. Corneal penetration of levofloxacin into the human aqueous humour: a comparison with ciprofloxacin / J. Colin, S. Simonpoli, K. Geldsetzer, A. Ropo // Acta Ophthalmologica Scandinavica. 2003. - Vol. 81. - P. 611-613.

66. Colleaux, K.M. Effect of prophylactic antibiotics and incision type on the incidence of endophthalmitis after cataract surgery / K.M. Colleaux, W.K. Hamilton // Can. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 35. - № 7. - P. 373-378.

67. Conrad, J.M. Mechanisms of anterior segment absorption of pilocarpine following subconjunctival injection in albino rabbits / J.M. Conrad, J.R. Robinson // J. Pharm. Sci. 1980. - Vol. 69 - P. 875-884.

68. Da Silva, B.P. Chemical properties and biological activity of a polysaccharide from Melocactus depressus / B.P. Da Silva, J.P. Parente // Planta Medica. 2002. -Vol. 68.-№ l.-P. 74-76.

69. Davis, R. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, Pharmacokinetics and therapeutic efficacy / R. Davis, H.M. Bryson // Drugs. 1994. - Vol. 47. - P. 677-700.

70. Desai, P. The National Cataract Surgery Survey: II Clinical outcomes / P. Desai // Eye. 1993. - Vol. 7. - № 4. - P. 489^94.

71. Doft, B.H. Treatment of postcataract extraction endophthalmitis: a summary of the results from the endophthalmitis vitrectomy study / B.H. Doft // Arch. Ophthalmol. 2008. - Vol. 126. - № 4. - P. 554-556.

72. Dorigo, M.T. Collagen shields delivery of netilmicin: a study of ocular pharmacokinetics / M.T. Dorigo, R. De Natale, P.A. Miglioli // Chemotherapy. -1995.-Vol. 41.-№ l.-P. 1-4.

73. Drlica, K. Mechanism of fluoroquinolone action / K. Drlica // Curr. Opin. Microbiol. 1999. - Vol. 2. - P. 504-508.

74. Eiferman, R.A. Ciprofloxacin microprecipitates and macroprecipitates in the human corneal epithelium / R.A. Eiferman, J.P. Snyder, R.E. Nordquist // J Cataract Refract Surg.-2001.-Vol. 27.-№ 10.-P. 1701-1702.

75. Eifrig, C.W.G. Acute-onset postoperative endophthalmitis: review of incidence and visual outcomes (1995-2001) / C.W.G. Eifrig, H.W. Flynn, I.U. Scott, J. Newton // Ophthalmic Surg. Lasers. 2002. - Vol. 33. - № 5. -P. 373-378.

76. Ekman, K.H. Some physicochemical properties of arabinogalactan from Western Larch (Larix occidentalis) / K.H. Ekman, C. Douglas // TAPPI. 1962. -Vol. 45.-№6.-P. 477-481.

77. Ernest, J. Epidemic endophthalmitis after cataract surgery / J. Ernest, L. Rejmont, P. Nemec // Eur J Ophthalmol. 2002. - Vol. 12. - № 3. - P. 225-227.

78. Ernst, M.E. Levofloxacin and trovafloxacin: the next generation of fluoroquinolones? / M.E. Ernst, E.J. Ernst, M.E. Klepser // Am. J. Health Syst. Pharm. 1997. - Vol. 54. - P. 2569-2584.

79. ESCRS Endophthalmitis Stady Group: Prophylaxis of post-operative endophthalmitis following cataract surgery: results of the ESCRS multi-centre study and identification of risk factors // J. Cataract Refract. Surg. 2007. - Vol. 33. - № 6. -P. 978-988.

80. Fisch, A. Epidemiology of infective endophthalmitis in France. The French Collaborative Study Group on Endophthalmitis / A. Fisch, A. Salvanet, T. Prazuck // Lancet. 1991. - Vol. 338, issue 8779. - P. 1373-1376.

81. Forset, C.S. Topical treatment of ocular inflammation / C.S. Forset // Ophthalm. Clin. N. Amer.- 1997.-Vol. 10.-№ 3. P. 389^03.

82. Fujimoto, T. In vitro antibacterial activity of DR-3355, the S-(-)-isomer of ofloxacin / T. Fujimoto, S. Mitsuhachi // Chemotherapy. 1990. - Vol. 36. - P. 268276.

83. Garat, M. Intracameral cefazolin to prevent endophthalmitis in cataract surgery; 3-year retrospective study correspondence. / M. Garat, C.L. Moser, C. Alonso-Tarre's // J. Cataract Refract Surg. 2005. - Vol. 31. - № 11. - P. 2230-2234.

84. Garczques, E. Penetration of levofloxacin into the anterior chamber (aqueous humour) of the human eye after intravenous administration / E. Garczques, J. Mensa, M. Sarasa // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2007. - Vol. 26. - № 2. - P. 137140.

85. Gimbel, H.V. Intracameral vancomycin rationale and experience / H.V. Gimbel // J. Cataract Refract. Surg. Today. - 2007. - Vol. 7. - P. 71-74.

86. Goldstein, M.H. Emerging fluoroquinolone resistance in bacterial keratitis: a 5-year review / M.H. Goldstein, R.P. Kowalski, Y.J. Gordon // Ophthalmology. 1999. -Vol. 106. -№ 7. - P. 1313-1318.

87. Graves, A. In vitro susceptibilities of bacterial ocular isolates to fluoroquinolones / A. Graves, M. Henry, O'Brien // Cornea. 2001. - Vol. 20. - № 3. -P.301-305.

88. Groman, E.V. Arabinogalactan for hepatic drug delivery / E.V. Groman, P.M. Enriquez, Jung Chu, L. Josephson // Bioconjugate Chem. Ophthalmology. 1994. -Vol. 5.-P. 547-556.

89. Groman, E.V. Development of an immunoassay for larch arabinogalactan and its use in the detection of larch arabinogalactan in rat blood / E.V. Groman, D. Gou // Carbohydrate Research. 1997. - Vol. 301. - № 2. - P. 69-76.

90. Han, D.P. Spectrum and susceptibilities of microbiologic isolates in the Endophthalmitis Vitrectomy Study Group / D.P. Han, S.R. Wisniewski, L.A. Wilson,

91. M. Barza, A.K. Vine, B.H. Doft, S.F. Kelsey // Am. J. Ophthalmol. 1996. - Vol. 112. -№ l.-P. 1-17.

92. Hodge, W. Frequency of recovery of ciprofloxacin-resistant ocular isolates following topical ciprofloxacin / W. Hodge, D. Biu // Invest Ophthalmol. Vis Sci. -№36.-P. 155.

93. Hui, M. Endophthalmitis: Potential Benefits of Repeated Intravitreal Injections of Antibiotics / M. Hui, W.H. Lam, W.H. Ho // J. Clin. Microbiol. 2008. - Vol. 46. - № 4. - P. 1573.

94. Hwang, D. G. Endophthalmitis higher with CCI than sclera tunnel / D. G. Hwang // Ophthalmology Times. 2005. - Vol. 30. - № 8. - P. 40.

95. Hwang, D.G. A phase III, placebo controlled clinical trial of 0,5% Levofloxacin Ophthalmic Solution for the treatment of bacterial conjunctivitis / D.G. Hwang, D.J. Schanzlin, M.H. Rotberg // Br. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 87. - P. 1004-1009.

96. Kahn, R.I. Incidence of presumed post-operative endophthalmitis in Dublin for 5 year period (1997-2001) / R.I. Kahn, S. Kennedy, P. Barry // J. Cataract Refract. Surg. 2005. - Vol. 31. - № 8. - P. 1575-1581.

97. Kamalarajah, S. Surveillance of endophthalmitis following cataract surgery in the UK. / S. Kamalarajah, G. Silvestri, N. Sharma // Eye. 2004. - Vol. 18. - P. 580

98. Kaneo, Y. Pharmacokinetics and biodisposition of fluorescent-labeled arabinogalactan in rats / Y. Kaneo, T. Ueno, H. Twase, Y. Yamaguchi, T. Uemura // Int. J. Pharm. Ophthalmology. 2000. - Vol. 201. - № 1. - P. 59-69.

99. Kattan, H.M. Nosocomial endophthalmitis survey. Current incidence of infection after intraocular surgery / H.M. Kattan, H.W. Flynn, S.C. Pflugfelder // Ophthalmology. 1991. - Vol. 98. - № 2. - P. 227-238.

100. Kelman, C.D. Phacoemulsification and aspirftion. A report of 500 consecutive cases / C.D. Kelman // Am. J. Ophalmol. 1973. - Vol. 75. - № 5. - P.764-768.

101. Khan, M.A. Molecular characterisation of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) from keratitis patients: a microbiological analysis / M.A. Khan, S.B. Ahmad // The British journal of ophthalmology. 2010. - Vol. 94. - № 8. - P. 994998.

102. Kim, S.Y. Comparison of antibiotic effect and corneal epithelial toxicity of levofloxacin and moxifloxacin in vitro / S.Y. Kim, J.A. Lim, J.S. Choi, E.C. Choi, C.K. Joo // Cornea. 2007. - Vol. 26. - № 6. - P. 720-725.

103. King, D.E. New classification and update on the quinolone antibiotics / D.E. King, R. Malone, S.H. Lilley // Am. Fam. Physician. 2000. - Vol. 61. - P. 27412748.

104. Kuster, P. Delivery of trifluridine to humer cornea using collagen shields / P. Kuster, M. Taravella, P. Stepp // CLAO J. 1998. - Vol. 24. - № 2. - P. 122-124.

105. Lane, S.S. Evaluation of the safety of prohpylactic intracameral moxifloxacin in cataract surgery /S.S. Lane, R.H. Osher, S. Masket, S. Belani //J. Cataract Refract. Surg. 2008. - Vol. 34. - № 9. - P. 1451-1459.

106. Liesegang, T.J. Intracameral antibiotics: Questions for the United States based on prospective studies / T.J. Liesegang // J. Cataract Refract. Surg. 2008. - Vol. 34. -№ 3. - P. 505-509.

107. Lundstrom, M. Endophthalmitis after cataract surgery; a nationwide prospective study evaluating incidence in relation to incision type and location / M. Lundstrom,

108. G. Wejde, U. Stenevi, W. Thorburn, P. Montan // Ophthalmology. 2007. - Vol. 114. -№ 5.-P. 866-870.

109. Mamalis, N. Intracameral medication: Is it worth the risk? / N. Mamalis // J. Cataract Refract. Surg. 2008. - Vol. 34. - № 3. - P. 339-340.

110. Mamalis, N. Toxic anterior segment syndrome (review/update) / N. Mamalis,

111. H.F. Edelhauser, D.G. Dawson // J. Cataract Refract. Surg. 2006. - Vol. 32. - № 2. -P. 323-333.

112. Marty, N. Epidemiology of nosocomial infections after cataract surgery and role of the Infection Control Committee in prevention / N. Marty, S. Malavaud // Bull Acad Natl Med. 2002. - Vol. 186. - № 3. - P. 635-645.

113. Maurice, D.M. Ota Y. The kinetics of subconjunctival injection / D.M. Maurice, Y. Ota // Jpn. J. Ophthalmol. 1978. - Vol. 22. - P. 95-100.

114. Maurice, D.M. Ocular Pharmacokinetics / D.M. Maurice, S. Mishima // Handbook of Experimental Pharmacology. -1984. Vol. 69. - № 2. - P. 19-116.

115. Mitsui, Y. AQCmax as a pharmacokinetic parameter of ophthalmic solution / Y. Mitsui, M. Ooishi, K. Sasaki, Y. Ohashi // Atarashii Ganka: Jap. J. of the Eye. -1995. Vol. 12. - № 5. - P. 783-786.

116. Montan, P. Endophthalmitis following cataract surgery in Sweden. The 1998 national prospective survey / P. Montan, M. Lundstrom, U. Stenevi, W. Thorburn // Acta Ophthalmol. Scand. 2002. - Vol.80. - № 3. - P. 258-261.

117. Montan, P. Prohpylaxis intracameral cefuroxime. Efficacy in preventing endophthalmitis after cataract surgery / P. Montan, G. Wejde, G. Koranyi, M. Rylander // J. Cataract Refract. Surg. 2002. - Vol. 28. - № 6. - P. 977-987.

118. Nagaki, Y. Bacterial endophthalmitis after small-incision cataract surgery, effect of incision placement and intraocular lens type / Y. Nagaki, S. Hayasaka, C. Kadoi //J. Cataract Refract Surg. 2003. - Vol. 29. - № 1. - P. 20-26.

119. Neu, H.C. In vitro activity of S-ofloxacin / H.C. Neu, N.X. Chin // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 1989. - Vol. 33. - P. 1105-1107.

120. Neu, H.C. Microbiologic aspects of fluoroquinolones / H.C. Neu // Am. J. Ophthalmol. 1991. - Vol. 112 - Suppl. 4 - P. 15S-24S.

121. Nicolau, D.P. Antibiotic kinetics and dynamics for the clinician / D.P. Nicolau, R. Quintiliani, C.H. Nightingale // Med. Clin. North Am. 1995. - Vol. 79. - P. 477495.

122. North, D.S. Levofloxacin, a second-generation fluoroquinolone / D.S. North, D.N. Fish, J.J. Redington // Pharmacotherapy. 1998. - Vol. 18. - P. 915-935.

123. O'Brien, T.P. Perspectives on antibiotics for postoperative endophthalmitis prohpylaxis: potential role of moxifloxacin / T.P.O'Brien, S.A. Arshinoff, F.S. Mah //J. Cataract Refract. Surg. 2007. - Vol. 33. - P. 1790-1800.

124. Ogawa, G.S. The fluoroquinolones: New antibiotics in ophthalmology / G.S. Ogawa, R.A. Hyndiuk // Int. Ophthalmol. Clin. 1993. - Vol. 33. - P. 59-68.

125. Olson, R.J. Reducing the risk of postoperative endophthalmitis / Olson R.J. // Surv Ophthalmology. 2004. - Vol. 49. -№ 2. - P. 55-61.

126. Pan, X.S. Cloning and characterization of the parC and parE genes of Streptococcus pneumoniae encoding DNA topoisomerase IV: role in fluoroquinolone resistance / X.S. Pan, L.M. Fisher // J. Bacteriol. 1996. - Vol. 178. - P. 4060-4069.

127. Pichichero, M.E. Cephalosporins can be prescribed safely for penicillin-allergic patients / M.E. Pichichero // J. Fam. Pract. 2006. - Vol. 55. - № 8. - P. 106-112.

128. Riley, A.F. The Auckland cataract study: co-morbidity, surgical techniques, and clinical outcomes in a public hospital service / A.F. Riley, T.Y. Malik, C.N. Grupcheva // Br. J. Ophthalmology. 2002. - Vol. 86 - P. 185-190.

129. Romero, P. Intracameral cefazolin as prohpylaxis against endophthalmitis in cataract surgery / P. Romero, I. Mendez, M. Salvat, J. Fernandez // J. Cataract Refract. Surg. 2006. - Vol. 32. - № 3. - P. 438-441.

130. Ross, D.L. Aqueous solubilities of some quionolone antimicrobials / D.L. Ross, C.M. Riley // Int. J. Pharmacol. 1990. - Vol. 63. - P. 237-250.

131. Ruffini, J.J. Effect of collagen shields on corneal epithelization following penetrating keratoplasty / J.J. Ruffini, J.V. Aquavella, J.A. Lo Cascio // Ophthalmol. Surg. 1989.-Vol. 20.-№ l.-P. 21-25.

132. Salvanet-Bouccara, A. Bacterial endophthalmitis. Ophthalmological results of national multi-centre prospective survey / A. Salvanet-Bouccara, F. Forestier, G. Coscas // J. Fr. Ophthalmol. 1992. - Vol. 15. - P. 669-678.

133. Sandvig, K.U. Postoperative endophthalmitis: Establishment and results of a national registry / K.U. Sandvig, L. Dannevig // J. Cataract Refract. Surg. 2003. -Vol. 29. - № 7. - P. 1273-1280.

134. Schmitz, S. Endophthalmitis in cataract surgery; results of a German surgery / S. Schmitz, H.B. Dick, F. Krummenauer, N. Pfeiffer //Ophthalmology. 1999. - Vol. 106.-№ 9.-P. 1869-1877.

135. Seal, D.V. The case for use of levofloxacin in cataract surgery / D.V. Seal // Eurotimes. Suppl. November. 2006. - Vol. 11, issue 11. - P. 3-4.

136. Speaker, M.G. Role of external bacterial flora in the pathogenesis of acute postoperative endophthalmitis / M.G. Speaker, F.A. Milch, M.K. Shah // Ophthalmology. 1991. - Vol. 98. - № 5. - P. 639-649.

137. Taban, M. Acute endophthalmitis following cataract surgery; a systematic review of the literature / M. Taban, A. Behrens, R.L. Newcomb // Arch Ophthalmology 2005. -Vol. 123. - № 4. - P. 613-620.

138. Thorns, S.S. Post-operative endophthalmitis associated with sutured versus unsutured clear corneal cataract incnsions /S.S. Thoms, D.C. Musch, H.K. Soong // Br. J. Ophthalmol. 2007. - Vol. 91. -№ 4. - P. 728-730.

139. Tielsch, J.M. Causes and prevalence of visual impairment among adults in the United States The Eye Diseases Prevalence Research Group. / J.M. Tielsch, A. Sommer // Arch. Ophthalmology. 2004. - Vol. 112. - № 4. - P. 477-487.

140. Tripathi, R.C. Ocular pharmacology. In Basic and Clinical Science Course. Sect. 2 / R.C. Tripathi, B.J. Tripathi, J. Li // Am. Acad, of Ophthalmology. 1995. - P. 312-329.

141. Ugurbas, S.H. Effect of ocular compression on intraocular penetration of systemic ofloxacin / S.H. Ugurbas, M. Can, M. Koksal, A. Dancel // Adv. Ther. -2007. Vol. 24. - № 2. - P. 394-401.

142. Versteegh, M.F. Incidence of endophthalmitis after cataract surgery in the Netherlands: several surgical techniques compared / M.F. Versteegh, R.G. Van // Doc. Ophthalmology. 2000. - Vol. 100. - P. 1-6.

143. Villada, J.R. Severe anaphylactic reaction after intraocular antibiotic administration during cataract surgery / J.R. Villada, U. Vicente, J. Javaloy, J.L. Alio // J. Cataract Refract. Surg. 2005. - Vol. 31. - № 7. - P. 620-621.

144. Wagner, R.S. Kinetics of kill of bacterial conjunctivitis isolates with moxifloxacin, a fluoroquinolone, compared with the aminoglycosides tobramycin and gentamicin / R.S. Wagner // Clinical Ophtalmology. 2010. - Vol. 2. - № 4. - P. 4145.

145. Wallin, T. Cohort study of 27 cases of endophthalmitis on a single institution / T. Wallin, J. Parker, Y. Jin // J. Cataract Refract. Surg. 2005. - Vol. 31. - № 4. - P. 735-741.

146. West, E.S. The incidence of endophthalmitis after cataract surgery among the . U.S. Medicare population increased between 1994 and 2001 / E.S. West, A. Behrens, P.J. McDonnell // Ophthalmology. 2005. - Vol. 112. - № 8. - P. 1388-1394.

147. Weyenberg, W. Effect of different sterilization method on the properties of bioadhesive powders and ocular minitablets, and clinical evaluation / W. Weyenberg, A. Vermeire //. Eur. J. Pharm. Sci. 2004. - Vol. 23. - № 1. - P. 68-71.

148. Wilhelmus, K.R. Corneal ciprofloxacin precipitation during bacterial keratitis / K.R. Wilhelmus, R.L. Abshire // Am. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 136. - № 6. - P. 1032-1037.

149. Wong, I.S. Endogenous bacterial endophthalmitis: an east Asian experience and a reappraisal of a severe ocular affliction / I.S. Wong, T.K. Chan, H.M. Lee, S.P. Chee// Ophthalmology. 2000. - Vol. 107. -№ 8. - P. 1483-1491.

150. Wong, T.Y. The epidemiology of acute endophthalmitis after cataract surgery in an Asian population / T.Y. Wong, S.P. Chee // Ophthalmology. 2004. - Vol. 111. -№4.-P. 699-705.

151. Yamada, M. Aqueous humor levels of topically applied levofloxacin in human eyes / M. Yamada, H. Mochizuki, K. Yamada // Curr. Eye Res. 2002. - Vol. 24. -P. 403-406.

152. Yamada, M. Aqueous humor levels of topically applied levofloxacin, norfloxacin and lomefloxacin in the same human eyes / M. Yamada, H. Mochizuki, K. Yamada, Kawai M., Y. Mashima // J. Cataract Refract. Surg. 2003. - Vol. 29. -№9.-P. 1771-1775.