Автореферат и диссертация по медицине (14.03.07) на тему:Экспериментальное обосноваие использование бензофурокана с качество стимулятора регенеративных процессов

m oa

ч о m к®

АКАДЕМ1Я МЕДИЧНИХ НАУК УКРА1НИ 1НСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИ ТА ТОКСИКОЛОГИ

На правах рукопису УДК 547.728-02:616-003.93

Орностай Володимир Васильович

Експериментальне обгрунтування використання бензофурокахну в hkoctí стимулятора регенераторних процес!в

14.03.07. - фармакология

Автореферат дисертацп на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук

КИ1В - 1997

Дисертац1ею е рукопис. Робота виконана на кафедр1 фармакологи Вшницького державного медичного ун!верситету.

Науковий кер1вник:

Науковий консультант:

ОфШйн! опоненти:

Пров1дна установа:

доктор медичних наук,

професор Степанюк Георгий 1ванович

кандидат медичних наук,

доцент Козлов Володимир Григорович

доктор медичних наук, професор Французова Стелла Борис1вна кандидат медичних наук, старший науковий сп1вроб!тник Аркадьев Вячеслав Георг1йович

Харк1вський дерзкавний медичний ун1верситет

Захист в1дбудеться 19 лютого 1997 року о 13 годин1 на зас1данн1 спец1ал1зовано! Вчено! ради Д.01.44.01 при 1нститут1 фармаколог!1 та токсиколог!I АМН Украгни 252057, м.ки1в, вул. Е. Потье,14.

3 дисертац!ею можна ознайомитися у б1бл!отец! 1нституту фармаколог!! та токсиколог!I.

Автореферат роз!слано "_"_1996 року.

Вчений секретар спец1ал!зовано!

ради кандидат, бЮлог 1чних наук _Данова 1.В.

- 2 -

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ АКТУАЛЬНТСТЬ ТЕМИ.

Анал1з вИчизняно! та заруб1жно1 л1тератури, що сто-суеться фармакотерапП процеспв репар'ативно! регенерацП св1дчить про те, що ця проблема поки що повн!стю не розв'язана (Е.А.Ефимов. 1975; А.П.Саркисов, 1980; Л.К.Романова. 1984; Т. Т. 1гу1п, 1981).

Л1карськ1 засоби, як1 використовуються в тепер1шн1й час для стимуляцП регенерацП, не завжди задовольняють запита кл1н1цист1в 1 в б1льшост1 сво1й не в1дпов1дають потребам сь-огодн1шнього дня. У наш1й краШ та за кордоном немае фарма-колог1чнкх препарат1в з вираженим ранозаживляючим ефектом при в1дсутн1ст1 негативних реакЩй. Практично вс1 сучасн1 стимулятори регенерацП част1ше всього використовуються в комплексной терапП (Л.В.Михайловская. 1983; А.М.Спивак, 1988), що св1дчить про недостатню ефективн1сть лШв. Такий п1дх1д до терапП нер1дко призводить до небажано! взаемодП препарат1в. М1ж там чисельн! п1дрозд1ли практично! медицини, особливо х1рург1я, комбуст1олог1я, гастроентеролог1я, та 1нш1, потребують б1льш ефективних 1 безпечних активатор1в регенерацП. Все це обумовлюе актуальн1сть пошуку нових л1карських зас1б1в з1 стимулюючою д1ею на регенерац1ю.

Досить важливо, щоб так1 препарата поруч з ранозаживля-ючою д1сю 1 в1дсутн1стю негативного впливу на орган1зм во-лод1ли б й 1ншими позитивними ефектами. В цьому в1дношенн1 значний штерес представляе ориг1нальний в1тчизняний ненар-котичний аналгетик - бензофурока1н, розроблений на кафедр1 фармакологи В1нницького державного медичного университету 1м.М.1.Пирогова. В цьому препарат! зб1гаються так! ц1нн!

фармаколог!чн1 властивосП як протизапальна, аналгетична та зд1бн!сть нормал1зувати м!кроциркуляц1ю. KpiM того, в1дома здатн1сть бензофурока!ну прискорювати заживления дефект1в шк1ри в умовах асептичного запалення (Г.I.Степанюк, A.A. Сто-лярчук. 1986). У зв'язку 3i сказании вивчення бензофурока!ну як стимулятора регенерацП е перспективним. тим б1льше. що дана фармакологачна сполука в цьому аспект! ран!ше не досл!джувалась.

МЕТА РОБОТИ: вивчити вплив бензофурока!ну на nepeöir репаративних npoqeciB при експериментальн1й патологи, виз-начення доЩльност! його використання в якост! стимулятора регенерацП.

ЗАДАЧ1 Д0СЛ1ДЖЕННЯ

1. На модел! 1ндометацинових виразок шлунку у щур1в провести скр1н1нг по виявленню найб!льш ефективних фармако-лог1чних npenapaTiB з антивиразковою д1ею на предмет ix по-дальшого б!льш глибокого досл1дження.

2. Вивчити вплив бензофурокагну та найб1льш ефективних npenapaTiB поргвняння на плин регенераторних nponeciB у сли-зов!й оболонц1 шлунку, шк!р1, KicTKOBiH тканши та печ!нц1.

3. На основ! отриманих результат1в сформулювати можлив1 механ1зми ранозаживляючо! д11 бензофурока!ну.

НАУКОВА НОВИЗНА ДОСЛШЕННЯ

Вперше в умовах експерименту вивчено: д1ю бензофуро-ка!ну в пор1внянн! з етаденом та ксантинола н!котинатом на плин регенераторних npoueciB у слизов1й оболонШ. шлунку, на заживления ран шк1ри механШного походження, процеси остео-генезу при переломах клеток, м1тотичну активн1сть та репара-тивну регенерацХю печ!нки при И пошкодженнях.

- 4 -

ТЕОРЕТИЧНЕ ТА ПРАШЧНЕ ЗНАЧЕНИЯ РОБОТИ

1. На основ 1 проведених експериментальних досл!дяекь розширек1 знания про фармаколог1чн1 властивост1 бензофуро-ка!ну.

2. Одержан! дан! про активуючу д!ю бензофурока!ну на процеси реларативно! регенерацП впроваджено в педагопчний процес кафедр фармаколог!! В1нницького. Терноп1льського, Лу-ганського, Чернхвецького медичних ун1верситет1в та Днапро-петровсько! медично! академ1!.

3. Наявн1сть у бензофурока!ну означених якостей дозволить сформувати рекомендацп для Фармком1тету МОЗ Укра!ни на предмет розширення показ1в до його використання в кл!ниц1. Останне дасть можливЮть поповнити арсенал л!карських препа-рат1в, здатних стимулювати регенераторн! процеси.

ПОЛОЖЕНИЯ, ЩО ВИНОСЯТЬСЯ НА ЗАХИСТ

1. Внутр1шньом'язове введения бензофурока!ну в доз! 60 мг/кг на добу запоб1гае виникненню 1ндометацинових виразок шлунку у щур1в.

2. Бензофурока!н стимулюе загоювання хрон1чнкх "ацетат-них" виразок шлунку, еп!тел!зац1ю ран иШри, консол!дац1ю к1сткових в1дломк!в при переломах, вШовлювадьн! процеси в печ3.нц! при I! пошкодженн1.

3. По вираженост1 дП на репаративну регенерагцю бензо-фурока!н (60 мг/кг) не т1льки не поступаеться, а в б!льдюег1 випадк1в перевищуе ефекта препарат1в пор1вняння - етадену (20 мг/кг) та, особливо, ксантинола н1котинату (30 мг/кг).

АПР0БАЦ1Я МСЕРТАЦП Основн1 положения дисертацП викладен! та обговорен! на:

а) симпоз!ум!-нарад1 "Экспериментальное и клиническое

- 5 -

изучение бензофурокаина" (Винница, 1990),

б) симпоз!ум1-нарад1 "Коррекция сердечно-сосудистых нарушений в клинике и эксперименте" (Винница. 1991),

в) симпоз1ум1-нарад1 (з м!жнародною участю) "Експери-ментальна фармаколог!я - клшШ" (В1нниця-Ки1в,

1992 р.).

г) Перш1й Укра!нськ1й науков1й конференцП з питань кл!н!чно! фармакологи за участю кра!н СНД (В1нниця

1993 р.).

д) Першому нащональному з'1зд1 фармаколог1в Укра1ни (Полтава, 1995р.).

ПУБЛШАЦ11. За темою дисертацп опубл!ковано 8 друкова-них роб1т, 3 з них у центральних виданнях.

КОНКРЕТНИЙ ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК АВТОРА

Автором особисто проведен! експериментальш досл!дження по виявленню у бензофурока!ну стимулюючого впливу на процеси регенерат! при виразках шлунку, пошкодженнях шк1ри, переломах к!сток та пошкодженнях печ1нки.

Структура дисертацИ та г г обсяг

Робота мае введения, огляд л!тератури, опис методик досл1дження, розд1ли власних досл!джень, заключения, виснов-ки та перел1к посилань. Загальний обсяг дисертацИ складае 120 стор1нок машинописного тексту. 1люстративний матер1ал подано на 37 малюнках та 12 таблицях. Перелш посилань вклю-чае 189 джерел, з них 22 - !ноземн1.

МАТЕР1АЛ' 1 МЕТОЛМ ДОСЛШЕННЯ

ДослШ було проведено в умовах гострого та хрон!чкого енсперг.мекту на 685 кел1н1йних 61 лих щурах вагою 180-22С г. Контрольн1 ! основн1 досл!ди ставили одночасно, враховуючи

добоЕ1 та сезонк1 коливання б1оритм!в. Цифровий матер1ал об-роблено статкстично (М.Л.Беленький, 1963).

Вплив бензофурока!ну на регенерацию слизових оболонок вивчали в гострому та хрон1чному досл1дах.

В гострому дослШ проведено скрин1нг серед 17 л1карсь-ких засоб1в, застосування яких патогенетично обумовлено при виразц1 шлунку. 1х вводили одноразово внутр1шньом'язево за 60 хвилин до введения Шометацину (20 мг/кг) з проф1лактич-ною метою або через 1 годину п1сля вказаного антифлоПстика - з л1кувальною метою (Е.К.Багаева, 1988). Противиразкову д1ю препарат1в оц1нювали через 1 добу по к1лькост1 дест-рукц1й на слизов1й оболонц1 шлунку.

В хрон1чному дослш Д1Ю препарат1в вивчали у щур1в на модел! xpoHiMHoi "ацетатно!" виразки, яку визивали введениям в п1дсерозну оболонку задньо! поверхн! шлунку 0,05 мл 10% розчину оцтово! кислота; перед шм на протяз1 доби тварини не отримували 1жу (Tokacl, Orabe 1969). Препарата, що вивча-лись, вводили внутр1шньом'язево 2 рази на добу в дозах: бен-зофурока!н 60 мг/кг, ксантинола н1котанат - 30 мг/кг 1 ета-ден - 20 мг/кг (в 2 прийоми). На 10-ту, 20-ту та 30-ту добу досл1ду щурхв умертвляли передозуванням еф1рного наркозу. Заживляючу д1ю препарат1в оц1нювали по розмхрах виразок тап-роводили заб1р материалу для ПстолоПчного дослхдження. Окраску г!столог1чних препарат1в проводили гематоксил1н-еози-ном та по Ван-Г1зон.

Вплив бензофурокахну на загоювання ран шк1ри вивчали на щурах, яким п1д ефхрним наркозом наносили р1зан1 рани шляхом вир1зання шк1ряного шматка стандартною площею - 3 см2 (Спе-вак Е. 1989. Камаев М.Ф.,1979). Л1кування проводили з 1-го

по 14-й день п!сля поранения. Бензофурока1н використовували в дозах 15. 30, 60 та 120 мг/кг, що становили 2,5, 5. 10 та 20% в1д ЛД50. Дози для етадена 1 ксантинола н1котината були взят! з л1тератури 1 становили на добу 20 мг/кг та 30 мг/кг в1дпов1дно (Н.И.Пинхасов, 1979; В.А.Кузина, 1988). Через 24 та 48 годин в1д початку експерименту проводили цитолоПю гн1йних ран методом мазк!в-в1дбитк1в по Покровськ1й та Макарову в модиф1кацП Штейнберга (К.М.Фенчин, 1979).

На 4-ту, 7-му та 14-ту добу щур1в умервтляли шляхом пе-редозування еф1рного наркозу та оц1нювали д1ю препарапв по зм1ненню площ1 ран (планиметр!!) (В.К.Фенчин, 1979). При ць-ому проводили заб!р матер1ала для г!столог!чних та г!стох1м1чних препарат!в, як! фарбували гематоксил1н-еозином та по Ван-Пзон. МорфолоПчну структуру ран шк1ри вивчали в динамш в указан! строки; також як 1 в г!стох1м!чних препаратах вивчали вм1ст РНК по Браше та лужно! фосфатази по Го-мор! (Е.Пирс, 1962). У вс!х тварин проводили у вказан1 строки заб1р кров1 для виявлення загального б1лка кров1 по Ло-ур1. Вм!ст указаних сполук в регенерат! шк!ри визначали на цитоспектрофотометр! ! виражали в умовних одиницях оптично! цЦльност! (Т. В.Иващенко, 1977; Г.Г.Автандилов, 1973).

Д1ю бензофурока!ну на репаративну регенерац1ю в к!стках вивчали на модел1 закритого перелому. Щурам п!д еф1рним наркозом х!рург1чним зажимом робили перелом право! променево! к1стки. Л1кування проводили з 1-о! по 25-ту добу з початку експерименту окремо бензофурока!ном (60 мг/кг), етаденом (20 мг/кг) та ксантинола н1котинатом (30 мг/кг). На 5-ту, Ю-ту, 17-г^-та 25-ту добу тварин забивали ! оц!нвзали вплив препа-рат1в на активн1сть остеогенезу шляхом реестрування м!цност1

к1стково! мозол1 на розрив та викиру II д!аметру (А.А.Корж, 1972; В.М.Виноградов, 1987). В указан! строки проводили заб1р матер1алу для г1столог1чного досл1дження, а такой визначали вм1ст у сироватц! кров! кальтю по ФЮке-Субароу та неорганичного фосфору по Ваарду (Е.Пирс, 1962).

Досл!дження регенерат 1 печ!нки п!д впливом бензофуро-ка1ну проводили шляхом II частково! резекцИ по Х1гг1нсу-Ан-дерсену, при як!й видалялось 65% органу (Б.П.Солопаев, 1985). Шкування проводилось розд1льно бензофурока!ном (60 мг/кг), ксантинола н1котинатом (30 мг/кг) та етаденом (20 мг/кг). Препарата вводили внутр1шньом'язово з 1-о! до 14-01 доби П1сля операцИ. Динамику репаративного процесу оц!нюва-ли через 28. 38 годин та на 14 добу експерименту по змШ абсолютно! ваги печ1нки, морфолог1чним 1 г1стох!м1чним по-казникам. В г1столог!чних препаратах п1драховували к!льк!сть м1тоз!в 1 визначали м1тотичний !ндекс. Виявляли РНК в регенерат! печ1нки по Браше 1 гл1когену по Бесту, а також гл!ко-зам!ногл1кани алыцановим син1м (Е.Пирс, 1962). Оптичну нцльн1сть речовин, що вивчались, виражали в умовних одини-цях. В сироватц! кров1 визначали загальний б1лок та б!лковий спектр.

РЕЗУЛЬТАТУ! ДОСЛШЕНЬ Влив бензофурокагну на регенераторнг пронеси е слизовгй оболонцХ имунку.

Проведен! досл1ди по вивченню антивиразково! д!1 бензо-фурока1ну та препарат!в пор1вняння показали, що б1льш1сть (13 13 17) л1карськ1х засоб1в, що вивчались. при проф!лак-тичному введенн1 приппчують ульцерогенну д!ю 1ндометацину. По величин! означено! дП препарата розм!щуються в сл!дуюч!й

поелiдовносИ: ксантинола н1котинат (30 мг/кг), бензофуро-ка!н (60 мг/кг), кордарон (10 мг/кг), мет1лурацил (200 мг/кг), етаден ( 20 мг/кг), ам1наз1н (10 мг/кг), натр1ю аде-ноз1нтрифосфат (200 мг/кг), новока!н (50 мг/кг), в1там1н Е (25 мг/кг), фен!каберан (18 мг/кг). пентам1н (10 мг/кг). в1там1н А (30000 ЕД/г), атроп1н (10 мг/кг). Величина тера-певтично! д11 бензофурока!ну та ксантинола н1котинату, кор-дарона та етадена була найбхльш вагомою, тому останн1 були досл1джен1 1 при л1кувальному застосуванн! (через 1 годину п1сля введения 1ндометацину). При цьому встановлено, що вка-зан1 л1карськ1 засоби також зменшують к1льк1сть деструкц!й у шлунку, хоч 1 у менш1й Mlpl. Наявшсть у бензофурока!ну, ксантинолу н1котинату, етадену та кордарону значних антиви-разкових якостей. мабуть, обумовлена як 1х стимулюючою д!ею на м!кроциркуляц1ю, так 1 активуючим впливом на репаративн! процеси, що Шдтверджуеться л1тературними даними (Н. А. Дм1тр1ева, 1983; Л. В.М1хайловська, 1983; Г. I. Степанюк, 1986; N.G.Belcher, 1990).

Результати проведених досл!джень дають змогу пропонува-ти для проф1лактики ульцерогенно! дП 1ндометацину застосо-вувати його сп1льно з бензофурока1ном, ксантинола н1котина-том, етаденом та кордароном, у проф1лактичному прим1ненн1.

Отриман: дан1 дозволяють у подальшому для оц1нки реге-нераторних властивостей бензофурока!ну в якост! еталонних препарат!в використовувати ксантинола н1котинат та етаден.

При вивченн1 д11 бензофурока!ну На загоювання хрон1чних "ацетатних" виразок встановлено, що в1н, як 1 ксантинола н1котинат та етаден, стимулюе еп1тел1зац1ю виразок на про-тяз! всього експерименту. Як видно з показник1в площ! вира-

зок (табл.1), найб1льша ефективн!сть дП притаманна бензофу-рокахну.

Таблиця 1. Динам1ка площ1 хроШчних "адетатких" виразок шлунку щур1в, л1кованих бензофурокахном (60 мг/кг), ксантинола Шкотинатом (30 мг/кг) та етаденом (20 мг/кг) М+м, п = 7.

Л1карський засхб 1 1 Площа 1 виразок 1 1 Р по в1д-

1 1 1 в мм2 1 в 1 1 % до контролю 1 ношению до 1 контролю I

10-а доба досл1ду

Контроль 10,71+0,60 - -

Бензофурока!н 6,14±1,05 - 43 < 0,001

Ксантинола 7,28+0,60 - 32 < 0,001

шкотмнат

Етаден 7,85+0,75 - 27 < 0,001

20-а доба досл1ду

Контроль 7,57+1,05 - -

Бензофурока1н 2, 14±0, 60 - 72 < 0, 001

Ксантинола 2,28+0,85 - 70 < 0,001

н1котинат

Етаден 2, 85±0, 30 - 62 < 0,001

30-а доба дослхду

Контроль 4,72±1,05 - -

Бензофурока1н 1, 0±0.60 - 79 < 0,02

Ксантинола 1,1510,30 - 75 < 0,001

н!котинат

Етаден 1,42+0,60 - 70 < 0.05

Найб1льш значна д1я бензофурока!ну та препарат!в пор1вняння спостер1галась на 30-ту добу експерименту - в ць-ому пер1од1 величина виразок п1д впливом бензофурока!ну, ксантинола н1котината та етадена була меншою, н1ж у котрол1, В1ДП0В1ДН0 на 79%, 15% 1 10%.

Позитивна д1я бензофурока!ну, ксантинола н1котинату та етадену на ел1тел1зац1ю виразок п1дтверджуеться 1 морфо-лоПчними даними. Так, в к1нцевий строк досл1дження (30-та

- и -

доба) у тварин контрольно! групи дно виразок представлене рубцьовою сполучною тканиною. В центр1 виразкового дефекту у скремих щур1в ще визначаються острз.вки грануляцШно! ткани-ни, не покрит1 еп!тел1ем. В ц1лому. дно виразок еп!тел1зова-не, але будова залоз не вШовлена.

У тварин, л1кованих бензофурокахном i ксантинола н1ко-тикатом, в цей пергод у Bcix випадках поверхня дна виразок noBHicTio еп1тел1зована. В б!льшост1 випадк1в зак!нчувалась диференцаювання залоз слизово! оболонки по Шлоричному типу. Шд впливом етадену на 30-ту добу також наступае еп!тел1зац1я виразок, однак вШовлення залозового апарату спостер1галось в поодиноких випадках.

Таким чином, бензофурокагн, ксантинола н1котинат, ета-ден стимулюють процеси еп1тел1зац11 виразкових дефекпв. Ця д1я повязана 3i здатн1стью препарат1в активувати ранню реге-нерац1ю м1кроциркуляторного русла в 30Ki дефекту шлунку шляхом зб1льшення к1лькосп функц1онуючих кап1ляр1в. Шд впливом зазначених npenapaTiB слизова оболонка шлунку здатна в в!дновлювати свою залозову будову. а заразом, i фунгацональн! зд!бносг1.

Вялив бензофурокаЫу, етадену та ксантинола HiKomuHamy на репаралшвкг процеси в uiKipi В даному досл!дженн! д1ю бензофурока!ну вивчали в дозах 15, 30, 60 i 120 мг/кг. Встановлено, що бензофурока!н у Bcix використаних дозах, аналогично етадену та ксантинолу н!коти-• нату, у Bci строки спостереження стимулюе загоювання ран шк1ри механ!чного походження. про що св1дчить динам1ка площ! раньово! поверхн1 (табл.2).

Таблиця 2. Вплив бензофурока!ну, етадену и ксантинола н1ко-тинату на заживления механичних ран шк1ри у щур1в. М±м, п=7.

Лшарський зас1б

Площа поверхн! рани |Р по в!д|К1льк1-

'ношеннх |сть тва-

% до конт-|до кон-ролю |тролю

I рин а Iповним Iзаживле-¡нням ран, I %

4-а доба досл1ду

Контроль - 2.21±0, 19 - - -

ьензофурока!н 15 1,51±0, 15 -32 <0.05 -

Бензофурокахн 30 1,49±0,07 -33 <0,01 -

Бензофурокахн 60 1,42+0,06 -36 <0, 01 -

Бензофурокахн 120 1,78+0,13 -19,5 <0,05 -

Етаден 20 1,47+0,09 -33,5 <0, 01 -

Ксантинола 30 1,62±0,09 -27 <0,02 -

н1котинат

7-а доба дослхду

Контроль - 1,87+0,1 - - -

Бензофурокахн 15 0,92+0,13 -51 <0,001 -

Бензофурокахн 30 0,90+0, 09 -52 <0,001 -

Бензофурокахн 60 0, 88+0, 07 -53 <0, 001 -

Бензофурокахн 120 1, 12+0, 1 -40 <0, 001 -

Етаден 20 1, 04+0, 06 -44. 4 <0, 001 -

Ксантинола 30 1. 02+0, 06 -45.5 <0, 001 -

н1котинат

14-а доба досл1ду

Контроль - 1. 21+0, 15 - - -

Бензофурока1н 15 0, 35+0, 12 -71 <0, 001 28.6

Бензофурокахн 30 0, 30±0, 1 -75 <0, 001 28,6

Бензофурока1н 60 0, 15±0, 06 -88 <0. 001 57

Бензофурокахн 120 0.61+0,09 -50 <0.01 -

Етаден 20 0. 2 +0,09 -83.5 <0.001 28,6

Ксантинола 30 0. 32+0. 03 -74 <0. 001 -

никотинат

Встановлено, що найб1льш виразна ранозаживляюча д1я спостер!гаеться у бензофурокахну в доз1 60 мг/кг. При цьому в к1нц1 досл1ду у 57% експериментальних тварин наступило повне заживления дефект1в шк1ри, у випадку з етаденом т1льки у 28,6%, а при л1куваннх ксантинола н1котинатом, як 1 в контроле повно! ел1телхзац11 ран не спостер1галось.

- 13 -

Суттево, що бензофурока!н, як 1 препарата пор1вняння, проявляв свою л1кувальну д1ю вже на 7-му добу експерименту. Про це св1дчить зм1на клхтково! будови у вщцленнях з рани. Пхд впливом досл1джуваних препараПв в ран! спостер1гались чисельн1 фагоцитуюч! нейтрофыи, пол1бласти, макрофаги, оди-нйчн1 еп1тел1о1дн1 кл1тини, що обумовлюе запально-регенера-торний тип цитограми (К.М.Фенчин. 1979), тод1 як у контрольна груш спостер1гався дегенеративно-зональний тип.

При г1столог1чному досл1дженн1 в ранах контрольних тва-рин прол!феративн! процеси починаються з 7-о! доби, зроста-ють на 14-ту добу 1 зайнчуються грубим рубцюванням. У щурхв, як1 отримували бензофурока!н (60 мг/кг), етаден (20 мг/кг) та ксантинола н1котанат (30 мг/кг), репаративна реге-нерац!я починаеться ранше, в б1льш ранн! строки наступае еп1тел1зац1я дефекту шк1ри. Швидке дозр1вання грануляцШно! тканини в!дзначаеться мало виразним розростанняк рубцьово! тканини.

При досл1дженн1 вм1сту РНК та лужно! фосфатази в регенерат! шири встановлено, що 1х максимальна активн1сть при-падас на 7-му добу. У цей пер!од п1д впливом бензофурока!ну та препарат1в пор1вняння ковдентрац1я РНК та лужно! фосфатази була б!льша, н!ж у контрол1, хоча не сягала статистично! достов!рност1. Сказане може св!дчити про здатн1сть досл1джу-ваних препарат!в стимулювати регенераторн! процеси, так як указан! сполуки зв'язан! з лромХжним метабол1змом нуклеопро-теШв 1 приймають участь в синтез! ф1брозних проте1н!в, то активн!сть приведених фермент!в може св1дчити про позитивну динам!ку регенераторного процесу 1 п!дтверджуеться даними л!тератури (К. М.Фенчин, 1979).

- 14 -

Вплив бензофурокагну. етадену та ксактинола нгкотинату на ретгаратвний остеогенез В досл1дах на щурах встановлена здаттасть бензофурокагну стимулювати регенераторн! процеси в к1стков1й тканин1. Як видно 1з табл.3, бензофурокагн, етаден та ксантинола н1коти-нат при переломах променево! кЮтки прискорюють консол1дац1ю в1дломк1в кЮток. Найб1льша ефективн1сть бензофурокагну та препарат1в пор1вняння спостер1галось на 25-ту добу експери-менту. При цьому механ1чна м1цн1сть к1стковог мозол! на роз-рив п1д впливом бензофурокагну, етадену та ксантинола нико-тинату була б1льшою, н1ж у контрольних тварин в середньому на 1,17 кг, 0,62 кг та 0,41 кг в1дпов1дно. Сл1д в1дм1тити, що в цей же пер1од д1аметр к1стково! мозол1 у щур1в, що от-римували бензофурокагн, етаден та ксантинола никотинат був в середньому менший в1д контрольного в1дпов1дно на 1,08 мм, 0,77 мм та 0,7 мм.

Таблиця 3. Вплив бензофурокагну (60 мг/кг), етадену (20 мг/кг), ксантинола н1котинату (30 мг/кг) на меха-н1чну м1дн1сть та д1аметр юстковог мозол! променево! к1стки щургв (М±м, п = 7).

Л1карський зас1б 1 |Механ1чна |к1стково! 1 1 м1цн1сть|Диаметр к1стковог мозол!, мозол1,кг| мм 1

1 1 1 2 1 1 1 з 1

Контроль О,

Бензофурокагн О,

Етаден ■ 0.

Ксантинола ншотинат О,

Контроль О,

Бензофурокагн О,

Етаден О,

Ксантинола н1котинат О,

5-а доба

11±0, 24±0, 21±0, 18±0, 10-а

01 01* 04' 02* доба

26±0, 58±0, 45+0, 41±0,

03 03' 04* 04'

2, 74±0, 07 2, 28-0, 15* 2, 77±0, 01 2, 62+0, 07

2,78±0,1 2,17±0, 07* 2,64±0,04 2, 6+0, 07

Таблиця 3 (продовження).

1 1 1 1 2 I | 3

17-а доба

Контроль О,610,04 3,6410,1

Бензофурока1н 1,2810,07* 2, 24Ю, 07

Етаден 0,9710,06' 2. 610, 04

Ксантинола н1котинат 0. 9510,06' 2,6210,09

25-а доба

Контроль 0. 810. 09 3,2810,12

Бензофурокахн 1, 97Ю, 06' 2, 210, 19'

Етаден 1,4210,09* 2,5110,07*

Ксантинола н1котинат 1,2110,06* 2,5810,12*

Прим1тка: ' - Р < 0, 05.

При визначенн! вм1сту кальц!ю та неорган1чного фосфору в сироватц! кров1 у досл!дних тварин 1х вм1ст перевищував такий у контрольних тварин, хоча не досягав статистично! достов1рност1. Це показуе, що бензофурока1н та препарата пор1вняння допомагають ранньому доступу Са та Р в зону пош-кодження й тим самим стимулюють формування к1стково! мозол1 що сп1впадае з даними 1нших досл1дник1в (А.С.Ващук, 1976).

ПстолоПчно вже на 10-ту добу у л1кованих тварин ознак некрозу на м1сц1 перелому немае, в б1льшост1 випадк1в сформована пер1остальна к1сткова мозоль, в як1й спостер1гаються остр1вки метаплазП хрящово! тканини в к1сткову. На 17-ту добу у б!льшост1 досл1д1в сформована хондро1дно-к!сткова мозоль, а на к1нець досл1ду остання представлена губчатою

К1СТК0Ю.

Таким чином, бензофурока!н, етаден та ксантинола н!ко-тинат стимулюють репаративний остеогенез, що може служити п1дставою IX застосування в фармакотерапП перелом1в к1сток.

- 16 -

Вппив бензофурокагну, етаЭену та ксантинола нгкошнату на мХтотчну активнгсть та репаративну регенерацгю печгнки.

Досл1дження впливу бензофурока!ну (60 мг/кг) при травмах печтки проведено в пор!внянн1 з вже в1домими стимуляторами регенерацП цього органу етаденом (20 мг/кг) та ксантинола н1котинатом (30 мг/кг), (А.М.Ствак, 1988; Л. I.Геллер, 1978). Встановлено, що препарата, як1 вивчались, ! вводилися на протяз! 14 д1б, стимулюють в1дновлення маси печгнки щур1в шсля !х частково! гепатектомп (табл.4).

Таблица 4. Динам1ка вддновлення маси печ1нки у щур i в п1сля частково! гепатектом1! п1д впливом бензофурока!-ну (60 мг/кг), ксантинола н1котинату (30 мг/кг) i етадену (20 мг/кг) (М±м, п=7).

Характер | Maca печ1нки, г| % до I Р по в1дношенню

досл!ду | ¡контролю I до контролю _i_i_i_

1. Через 28 годин п!сля гепатектомп.

iHTaKTHi тварини 11,71±0,52 Контроль 4.78±0,1

Бензофурока!н Ксантинола н1котинат Етаден

6, 57±0,15 5. 71±0, 25

+37,4 +19, 9

+10, 4

<0,001 <0,01

<0,01

5,28+0, 15

2. Через 38 годин п!сля гепатектомп. 1нтактн1 тварини 11,78+0,45

Контроль Бензофурока!н Ксантинола н1котинат Етаден

64+0,07 8,14+0,15 7, 0 ±0, 15

+44, 3 +24, 1

+ 10

<0,001 <0, 001 <0, 001

21±0,07 +10 <0,001 3. 14-а доба Шсля гепатектомп iHTaKTHi тварини 12,57+0,37

Контроль Бензофурока!н Ксантинс.г.а

Н1К0ТИН£7

Етаден

10,5 ±0.21 13,0 +0,22 12,14±0, 22

11,82+0,39

+23,8 + 15.6

+ 12,5

<0, 001 <0, 0С1

<0. 05

Як св1дчать дан1 з табл. 4, бензофурокахн та препарата

зр1вняння проявляють свою активШсть вке через 38 годин

п1сля операцП. В цей час маса печ!нки п!д впливом бензофу-

рока1ну, етаяену та ксантинола н1котинату перевищувала таку

у контрольних тварин в1дпов1дно на 44,3, 24,1 та 10% в се-

редньому. При цъому основний прир1ст маси органу у досл1дних

тварин проходить, в основному, за рахунок р1зкого посилення

м1тотично! активност! гепатоцит1в, тод1 як у контрольних

щур1в переважае внутр1шньокл1тинний тип регенерацП у виг-

ляд! г1пертроф11 гепатоцит!в. М1тотичний !ндекс в цей час у

тварин, як! отримували бензофурока!н, ксантинола н1котинат

та етаден становив вШов!дно: 28,3+0,5°/ , 27,1+0,62°/ ,

0 0 0 0

26,6±0,41°/оо 1 був б1льшим, н1ж контрольний показник, в1дпов!дно на: 72,5%, 65,2% та 62,1%.

Стимулюючий вплив бензофурокахну та препарат1в зрхвнян-ня на регенераторн! процеси в печ1нц! п!дтверджуеться 1 результатами г1столог!чного досл!дження. Л!д впливом етадену, ксантинола н1котинату !, в нальб!льш1й м1р! при використанн! бензофурока!на, як правило, спостер1галась вузька зона некрозу, добре розвинута капШрна с1тка, невелика к1льк!сть кл1тин з ознаками дегенерацП, значна к1льк1сть ф1бробласт1в р1зного ступеню зрхлост! спостер1гаеться серед тонких кола-генових волокон. Вказан! зм1ни в подальшому приводять до ранньо! (14-та доба) диференЩацИ гепатоцит1в з в!дновлен-ням !х функЩональних можливостей, що п!дтверджуеться б!ль-шим, н1ж в контрол!, вм1стом в них гл1когена, РНК, 1 ГАГ. Кр!м того, у досл!дних тварин не розвиваеться груба волокниста сполучна тканина в регенерат!, хоча при застосуванн!

етадену циротичн! зм1ни в останньому в певн1й м!р! спос-тер!гаються.

Приведен! дан! дають основу стверджувати про наявн!сть у бензофурока!ну здатност! активувати регенераторн! процеси в печ!нЩ. по величин! яких в!н пор1внюеться з ксантинола н1котинатом та етаденом. 3 урахуванням цього препарат може бути рекомендований для клШчного застосування в терапН пошкоджень печенки.

На основг отриманих результате можна зробити заключения про те, що бензофурока!н мае виражену стимулюючу д!ю на репаративн! процеси в шк!р1, слизов1й оболонц! шлунку, печ1нц! та к1стков1й тканин!, по величен! яко! в1н не посту-паеться, а подекуди й перевищус аналог1чний ефект етадену та ксантинола н!котинату.

Механ1зм стимуюючо! дИ бензофурока!ну на регенерац1ю тканин пов'язаний, перш за все, з позитивним впливом на кл1тинну фазу запально! стадИ регенерац!!, що проявляеться Шдвищенням фагоцитарно! активност! нейтроф!л!в та приско-ренням прол1феративних процес1в в ранах. Цьому сприяе здатн1сть бензофурока!ну стимулювати м!крогемоциркуляц1ю шляхом зб!льшення к1лькост1 функц!онуючих кап!ляр1в та пок-ращенням реолопчних властивостей кров!. Окр!м цього, п1д впливом бензофурока!ну у раньовому регенерат! зростае вм1ст РНК, гл1козам1ногл1кан!в та лужно! фосфатази - фактор1в, як1 позитивно впливають на переб!г б!ох1м!чних реакц!й раньового процесу. Важливою перевагою бензофурока!ну перед препаратами пор!вкякня е те. що активуюча д1я на репарацию у нього до-повнюеться анальгетичною та пр:гизапльною д1ев (ГЛ.Степа-нюк, 1986).

- 19 -

Отриман! результати проведеких досл!джень дають мож-лквгсть пропонувати бензофурокагн в якост! репаранта у в1дпов1дних галузях практично! медицини 1 буде сприяти роз-ширенню тюказ1в до його застосування та зб!льшенню арсеналу ' л1кувальних засоб1в з вказаною дгею.

висновки

1. Одноразове внутргшньом'язове введения бензофурокагна (60 мг/кг) в умовах моделювання виразок шлунку у щур1в за допомогою :шдометацину (20 мг/кг) сприяе гальмуванню пато-лоПчного процесу, що проявляеться зменшенням числа дест-рукцгй у СЛИ30В1Й оболонЩ.

2. Бензофурокагн (60 мг/кг) стимулюе загоювання хрон1чних "ацетатних" виразок шлунку, що проявляеться зменшенням !х площ! 1 повною еп1тел1зац1ею поверхн1 дна виразок, диференЩюванням залоз слизовог оболонки по п1лоричному типу. В цьому план1 бензофурокагн перевищуе д1ю препарат1в поргвняння - ксантинола н1котинату (30 мг/кг) та етадену (20 мг/кг).

3. При механ!чних пошкодженнях шк1ри бензофурокагн (60 мг/кг), починаючи з 7-ог доби використання, активуе еп1тел!зацгю раньовог поверхн! 1 сприяе повному зогоюванню ран у 57% екелериментальних тварин, що вдвгч! перевершуе д1ю етадену (20 мг/кг). При цьому у ксантинолу нгкотинату не ви-явлено позитивного впливу.

4. Бензофурокагн (60 мг/кг) стимулюе репаративний осте-огенез при переломах кЮток у щур1в, що проявляеться зменшенням д!аметру к1стковог мозол1 та зб1льшенням И ме-хан1чног м1цност1.

5. Введения бензофурокагну (60 мг/кг) щурам з ме-

хан!чним пошкодженням печ1нки активуе процеси регенерацП органу через 38 годин п!сля операцП. Це п1дтверджуеться по-силенням м1тотично! активност! гепатоцит1в та зменшенням зо-ни некрозу. На 14 добу спостер1гаеться диференЩац!я гепато-цит1в з в1дновленням 1х функцЮнальних вмастивастей. По величин! зазначеного ефекту бензофурокахн перевищуе д1ю етаде-ну та ксантинолу никотинату в1дпов1дно у 2 та 4 рази.

6. Механ1зм регенераторно-активуючо! д!1 бензофурока!ну пов'язаний, в першу чергу, з стимулюванням процес1в синтезу б!лка ! посиленням фагоцитозу, полЗлшенням м1крогемоцирку-ляц!1, а також наявн1стю протизапально! д11.

СПИСОК НАУКОВИХ ДРУКОВАНИХ ПРАЦЬ, 0ПУБЛ1К0ВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ЛИСЕРТАЦП

1. Фармакологическая коррекция ульцерогенного действия индометацина. Журн. Фармакол. и токсикол. - 1990. - Т. 53. -N6. - С. 86. (Совместно с Степанюком Г.И.)

2. Влияние бензофурокаина, этадена и ксантинола никоти-ната на репаративную регенерацию переломов костей в эксперименте. Журн. Травматология, ортопедия и протезирование. -1991. - N7. - С.36-38. (Совместно со Степанюком Г.И.)

3. Морфофункциональная оценка эффективности бензофурокаина. ксантинола никотината и этадена при экспериментальной хронической язве желудка. Журн. В1сник морфологи. - 1996. -N1. - С.36-38. (Совместно со Степанюком Г.И.. Козловым В.Г.)

4. Влияние бензофурокаина на заживление экспериментальных кожных ран. Симпозиум-совещание "Экспериментальное и клиническое изучение бензофурокаина". - Тез. докл. 19 июня 1990 г. -Винница. - С. 23.

5. Регенерация печени под влиянием бензофурокаина.

ксантинола никотината и этадена. Симпозиум-совещание. - Тез. докл. -Винница 1991. -С.46. (Совместно со Степанюком Г.И.)

6. Вплив бензофурока!ну, етадену та ксантинола н1коти-нату на м1тотиЧну активн1сть гепатоцит1в регенеруючо! печ1нки. "Екслериментальна фармаколоПя - кл1н1ц1". Сим-поз1ум-нарада (з м1жнародною участю) жовтень 1992р.Тези доп. -В1нниця-Ки1в, 1992р. -С. 80-81. (СШльно з Степанюком Г. I.)

7. Сравнительная оценка действия бензофурокаина, этадена и ксантинола никотината на заживление хроничевской язвы желудка в эксперименте. "Актуальн1 проблеми кл1н1чно! фармакологи" 1-а Укра!нська наукова конференц!я (за участю кра!н СНД. В1нниця, 1993. - С.303-304. (СШльно Степанюком ГЛ.. Козловим В.Г.)

8. Вплив бензофурока!ну на репаративну регенерац1ю тканин в експеримент1. "Сучасн1 проблеми фармаколог!!: Тези доп. 1-го нац!онального з'!зду фармаколог!в Укра!ни" жовтень 1995 р. м.Полтава-Ки!в. 1995. - С.161. (Сп!льно з Степанюком ГЛ., 1вановою Н Л.)

АНОТАЦП

Орностай В.В. Экспериментальное обоснование применения бензофурокаина в качестве стимулятора регенераторных процессов.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.07 - фармакология; Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 1997.

Защищается научная работа, которая содержит данные о стимулирующем влиянии бензофурокаина на репаративную регенерацию в сравнении с этаденом и ксантинола никотинатом. Экспериментально доказана способность бензофурокаина: ингибиро-

вать ульцерогенное действие индометацина и ускорять заживление хронических "ацетатных" язв желудка у крыс; стимулировать эпителизацию механических кожных ран и репаративный ос-теогенез при переломах костей. Установлено активирующее влияние бензофурокаина на регенераторно-восстановительные процессы в печени при ее повреждении.

Ornostaj V.V. Experimental proof оГ the usage of Benzo-furocaine as stimulator to Regeneration.

Dissertation is the manuscript for the Digree of Cadi-date of Science (Medicine) on speciality 14.03.07 - pharmacology; Institute of Pharmacology and Toxicology, Kiev, 1997.

It is defending the scientific work which contains informations about the stimulation effects of the Benzofuroca-ine on the reparative generation compare to Ethaden and Xanthinol nicotinate. It is proved scaintifically that Ben-zofurocaine has the ability to inhibite ulceration effect of Indometasine and stimulator inhilation process of the chronic gastric ulcer in rats; stimulates epitilisation process of a mechanical trauma of skin and reparative osteogenesis during fracture of bones. It is proved that Benzofurocaine stimulation effects in the generative process of liver after trauma.

Kamoei слова: бензофурокагн, репаративна регенерац!я.