ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ОРИГИНАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Огай, Марина Алексеевна

Диссертации по медицине → Технология получения лекарств

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ОРИГИНАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

ДИССЕРТАЦИЯ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ОРИГИНАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Огай, Марина Алексеевна Пятигорск 2012 г.

Ученая степень: доктора фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.01

Автореферат диссертации по медицине на тему ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ОРИГИНАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

На правах рукописи

ОГАЙ МАРИНА АЛЕКСЕЕВНА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ОРИГИНАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

14.04.01 - технология получения лекарств

005013994

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

1 5 ['*? 20:2

Пятигорск - 2012

005013994

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования

«Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор

Степанова Элеонора Федоровна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, доцент

Ганичева Людмила Михайловна

доктор фармацевтических наук, профессор Первушкин Сергей Васильевич

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки Резников Константин Михайлович

Ведущая организация: ГБОУВПО Казанский государственный

медицинский университет Минздравсоиразвития России

Защита состоится «26» марта 2012 года в 9.00 часов на заседании Диссертационного совета д 208.069.01 при ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр Калинина, 11)

Автореферат разослан «_» __2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Компанцева Е.В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем здравоохранения является лечение сахарного диабета. Сахарный диабет - сложное системное заболевание с комплексом гормонально-метаболических (обменных) изменений, которые в конечном итоге могут привести к поздним диабетическим осложнениям: развитию инфаркта миокарда, инсульта, тяжелым поражениям сосудов сетчатки глаза, конечностей, почек и других систем. Это ставит диабет в ранг острейших медико-социальных проблем, требующих неотложного решения.

Число больных сахарным диабетом во всех экономически развитых странах неуклонно растет. По данным различных авторов, им больны от 1 до 6% населения развитых стран. Количество вновь диагностированных случаев каждый год составляет 6 - 10% от общего числа диабетиков. Подавляющее большинство больных (около 85%) страдает инсулиннезависимым (II тип) сахарным диабетом.

Однако гормонально-метаболические изменения, вызванные сахарным диабетом, являются ещё более сложными. Эти последствия объединяются общим названием - метаболический синдром (МС), который включает резистентность к инсулину, абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию, ишемическую болезнь сердца и служат проявлением патологического состояния -«синдрома X» или «смертельного квартета».

Это подтверждается работами ряда исследователей, в частности Б. Яеауеп, который показал тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, другими гормональными и метаболическими нарушениями, являющимися в большинстве своем факторами риска развития сахарного диабета II типа и атеросклеротических заболеваний, а также установил, что сахарный диабет является выраженным признаком метаболического синдрома.

В связи с этим существует актуальная проблема комплексного лечения метаболического синдрома.

На наш взгляд, такой комплексный подход требует разработки лекарственных форм, прежде всего, влияющих на гипер гликемию, липидный обмен и

«диабетическую стопу». Возможность создания таких лекарственных препаратов не всегда реализуется из-за отсутствия рациональных и эффективных технологий.

Так, несомненно, требуется разработка новой лекарственной формы инсулина, не требующей инъекционного введения.

Для снижения содержания глюкозы в крови эффективным и комфортным, на наш взгляд, является суббукальное введение инсулина. В настоящее время этот путь введения используется сравнительно редко, а соответствующие лекарственные формы практически отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке. Поэтому создание оптимальной суббукальной лекарственной формы инсулина является своевременным.

Существует также выраженная необходимость дозированного и постоянного введения лекарственных средств, активно влияющих на уровень содержания липидов в крови.

Лечение МС не может быть успешным при отсутствии средств, влияющих на синдром «диабетическая стопа».

До настоящего времени такая терапия не проводилась и не рассматривалась из-за отсутствия комплексного подхода к лечению, и отсутствия отработанных технологических схем производства лекарственных препаратов.

В то время как для решения этих вопросов имеются предпосылки.

В частности, для лечения диабетической стопы, возможно создание фитогелей с определенной направленностью действия.

Для постоянного непрерывного регулирования уровня липидов, целесообразно использовать трансдермальные терапевтические системы (TTC) с таким лекарственным средством как таурин, который зарекомендовал себя как метаболический, регенерирующий, кардиотонический компонент, играющий значительную роль в липидном обмене. Его присутствие в организме способствует нормализации функции клеточных мембран, оптимизации энергетических и обменных процессов, сохранению электролитного состава цитоплазмы.

Разработка указанных лекарственных форм требует решения специфических технологических вопросов: так, для создания фитогеля предназначенного для лечения

«диабетической стопы», необходимо подобрать действующие компоненты, обладающее ранозаживляющими, противомикробными, противовоспалительными свойствами, а также комплекс оптимальных вспомогательных веществ, обеспечивающих необходимые биофармадевтические характеристики данного состава.

Своего технологического решения требует создание оптимальной суббукальной формы инсулина. Несмотря на определенные наработки в этой области, в частности создание липосомальной формы инсулина, этот вопрос пока не решен, требуются новые технологические подходы.

Возможность создания TTC с таурином до настоящего времени также не рассматривалась, в то время как технология TTC требует изучения таких вопросов, как подбор состава трансдермапьной основы, совместимой с таурином и обеспечивающей определенную, и постоянную скорость его поступления в системный кровоток, и сохраняющую стабильность основного компонента.

Решение этих вопросов в комплексе общей проблемы лечения и профилактики СД позволит в определенной степени обеспечить больных современными лекарственными препаратами, что является актуальной проблемой для фармацевтической науки и практики.

Цель работы. Проведение комплексных научно-обоснованных экспериментальных и теоретических исследований для создания оригинальных эффективных и безопасных лекарственных препаратов для коррекции МС и конкретно СД, разработка методологической схемы их исследования и производства.

Для достижения поставленной цели предусматривалось решенне следующих задач:

♦ Разработать трансдермальную терапевтическую систему (TTC) с таурином, обосновать её состав, технологию и основные валидационные характеристики процесса; провести биофармацевтические исследования in vitro и in vivo.

• Провести исследования по созданию суббукального липосомального геля с инсулином, предложить его технологическую схему; провести биофармацевтические исследования in vitro и in vivo.

• Разработать технологию лечебно-профилактических гелей, содержащи природные компоненты и индивидуальный лекарственный препарат (таурин основные валидационные характеристики процесса, провеет фармакологические исследования по определению специфической активност предложенных гелей.

• Установить нормы качества для TTC с таурином: проверит органолептически, провести качественный и количественный анали определить плотность таурина в разработанной лекарственной форм водородный показатель, количество пластырной массы г/м2, сопротивлени отслаивания Н/см, скорость транедермальной подачи через модел биологической мембраны мг/чтм2, микробиологическую стабильность сроки годности.

• Разработать нормы качества для суббукального липосомального геля в вид следующих показателей - органолептический контроль, водородкы показатель, термо- и коллоидная стабильность, провести его качественный количественный анализ на содержание инсулина, а также установ* показатели микробиологической чистоты и срок годности.

• Провести стандартизацию предложенных гелей, содержащ фитокомпозиции, провести качественный и количественный анализ установить показатели микробиологической чистоты и срок годности.

• Выполнить фармакологические исследования по изучени гипогликемической и гиполипидемической активности разработанно транедермального пластыря с таурином, гипогликемической активності суббукального липосомального геля с инсулином, а также изучит ранозаживляющее действие разработанных фитогелей на модели кожно линейной раны, термического ожога в асептических условиях, условия инфицирования ран золотистым стафилококком, кожной линейной раны н животных, с экспериментальным сахарным диабетом (аллоксановым сгрептозотоциновым), провести тензинометрические и гистологически исследования.

• Обобщить полученные экспериментальные результаты и сформировать методологическую схему создания, исследования и производства лекарственных форм и парафармацевтических средств противодиабетического действия.

• Сформировать подход к обоснованию состава и технологии систем доставки лекарственных средств при лечении СД - одного из признаков МС.

• Составить и апробировать нормативные документы на разработанные лекарственные формы (Лабораторный регламент, ФСП, ТУ и ТИ).

Научная новнзна и теоретическая значимость. Проведены исследования по созданию оригинальных лекарственных форм для комплексного лечения метаболического синдрома, и прежде всего сахарного диабета.

Теоретически обоснована необходимость комплексного подхода к лечению в рамках одновременного снижения содержания глюкозы, регулирования уровня липидов и лечения диабетической стопы, для чего найдены новые технологические решения. Обоснован состав и разработана технология суббукального липосомального геля с инсулином. Доказана принципиальная возможность суббукального применения инсулина, обеспечивающего достоверное снижение уровня сахара в крови.

Сконструированы различные варианты трансдермальных терапевтических систем для таурина: изучены биофармацевтические характеристики, которые позволили подтвердить состав и экспериментально доказать возможность и целесообразность предложенной технологии получения. В итоге разработана оптимальная технология TTC с таурином, установлены валидационные характеристики, предложено рациональное аналитическое сопровождение технологического процесса и впервые установлены нормы качества для TTC с таурином - количество пластырной массы, сопротивление отслаивания, плотность в лекарственной форме. Показано, что разработанная и полученная по предложенной технологии TTC обеспечивает непрерывное регулирование содержания липидов в крови.

Проведено изучение ранозаживляющей активности разработанных фитогелей на асептических ранах, на фоне инфицирования стафилококком и аллоксанового, и стрептозотоцинового диабета.

На основе выполненных экспериментов была сконструирована подробная методологическая схема исследований и производства, основными блоками которой являются технологические и критериальные результаты, а также внедренческие материалы. Настоящая схема может быть использована для новых систем доставки лекарственных средств при метаболических нарушениях.

Практическая значимость и внедрение результатов исследований в практику.

На основании выполненных комплексных экспериментальных и теоретических исследований разработана технология новых лекарственных форм, внедрение которых в производство качественно улучшит жизнь больных сахарным диабетом, одного из признаков МС.

Расширен спектр лекарственных форм для профилактики и лечения СД за счет суббукального липосомального геля с инсулином, TTC с таурином и фитогелей. Показана их фармакологическая эффективность, технологическая целесообразность и перспективность для производства. Подготовлен проект ФСП на производство TTC с таурином, согласованный с ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (г. Ирбит). Получен акт апробации технологической схемы производства TTC с таурином («15» марта 2011г.) в условиях завода на базе ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (г. Ирбит). Результаты исследований являются предпосылкой для расширения ассортимента отечественных гипогликемических и гиполипидемических средств и включены в перспективный план развития производства. Разработан Лабораторный регламент на производство TTC с таурином («03» февраля 2011 г.)

Разработаны ТУ и ТИ на получение фитогелей двух составов, получены акты о внедрении на ООО «Медлинфарм» г. Москва («10» февраля 2011 г.).

Составлены информационные письма для последующего внедрения настоящих материалов в учебный процесс. Технологические схемы получения суббукального липосомального геля с инсулином, TTC с таурином, фитогелей, способы контроля качества, апробированы на кафедре фармацевтической технологии с курсом биотехнологии Башкирского государственного медицинского университета («24» февраля 2011 г.), на кафедре фармацевтической технологии и биотехнологии Волгоградского государственного медицинского университета («10» марта» 2011 г.), на кафедре фармацевтической технологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского («25» марта» 2011 г.), на кафедре фармации Кубанского государственного медицинского университета («15» апреля 2011 г.), на кафедре фармацевтической технологии Смоленской государственной медицинской академии («19» мая» 2011).

Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 40 публикациях, из них 15 статей в изданиях, рекомендованных ВАК.

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. В ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» проведены фармакологические исследования по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм (д.м.н., профессор Ларионов Л.П.). Совместно с ГОУ ВПО «Воронежская технологическая академия» проведены реологические исследования фитогелей, TTC с таурином и суббукального липосомального геля (к. техн. н., доц. каф. процессы и аппараты химических и пищевых производств Смирных A.A.). Совместно с ГУ Воронежский региональный центр судебной экспертизы проведены исследования методом ВЭЖХ суббукального липосомального геля (старший эксперт Чуриков С.Н.). В центре коллективного пользования научным оборудованием ГБОУ ВПО «Воронежский государственный университет» проведены исследования ИК-спектров на приборе Vertex-70 фитогеля, TTC с таурином (ведущий научный сотрудник к. ф.-м. н. Лукин А.Н.). Изучение липосом было проведено с помощью электронного сканирующего микроскопа JSM- 6380 LV (к. ф.-м.н. Соколов Ю.В.).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии (г. Пятигорск 2007 г., 2011 г.); в секциях «Технология лекарственных препаратов и БАД: поиски и решения» и «Технологическая платформа в современной косметологии» (г. Пятигорск, 2008 г.); на межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы фармации» (г.Владикавказ, 2007 г.); на научной сессии Воронежского государственного университета (г. Воронеж, 2010 г., 2011 г.); на 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование 2010» (г. Воронеж, 2010 г.); на Международной научно-практической конференции «Фитодизайн в современных условиях» (г. Белгород, 2010 г.); на Всероссийской научно-практической интернет-конференции «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм (г. Курск, 2011 г.); на Международной научно-практической конференции «Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбвдность» (г. Белгород, 2011).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 -технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3, 6 паспорта специальности - технология получения лекарств.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (№ государственной регистрации 01201176607).

Положения, выносимые на защиту: - Результаты создания оригинальных лекарственных форм для коррекции сахарного диабета и его осложнений при метаболическом синдроме: TTC с таурином, суббукального липосомального геля с инсулином, ранозаживляющих фитогелей.

- Результаты разработки норм качества созданных TTC с таурином, суббукального липосомального геля с инсулином, ранозаживляющих фитогелей, полученные с использованием технологических, физико-химических, реологических и микробиологических исследований.

- Результаты фармакологических исследований разработанных лекарственных форм: их специфической активности и возможных побочных эффектов.

- Результаты обоснования подхода к выбору новых систем доставки лекарственных средств при СД и его осложнениях.

- Создание общей методологической блок-схемы разработки предложенных лекарственных форм и их производство.

- Итоги внедрения результатов исследований в фармацевтическую практику.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, б глав и заключения. Изложена на 360 стр. машинописного текста, содержит 99 таблиц и 84 рисунка. Список литературы содержит 245 наименований, из них 46 на иностранном языке.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Разработка состава TTC, биологические и фармакологические исследования.

Разработка норм качества

Для создания трансдермального пластыря с таурином был проведен выбор композиции вспомогательных веществ, для чего были составлены модели TTC с различными составами матриц (Таблица 1).

Таблица 1 - Составы исследуемых матриц трансдермального пластыря

Матрица, №

Компонент, ч 1 2 3 4 5 6 7 8

и с? Таурин 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

•в* з Полиэтиленгликоль -400 (ПЭГ-400) 1,5 1,5

Б Э Щ S Глицерин 1,0 1,0

Олеиновая кислота 1,0 1,0

Продолжение таблицы 1

Пене-траггор Пропиленгликоль 1,2 0,25 0,25

Пролон-гатор Поливинилпирролидон среднемолекулярный К-30 (ПВП К-30) 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0

Растворитель Спирт этиловый 95 % 10,0 10,0 10,0 10,0

Вода очищенная + натрия бензоат 0,5% от общей массы 10,0 10,0 10,0 10,0

Анализ по внешнему виду, адгезивным свойствам позволил нам сделать выбор в пользу составов № 1, № 4, № 5, которые и были использованы в дальнейших биофармацевтических исследованиях. Биофармацевтические исследования in vitro выделили матрицу № 1 как наиболее перспективную для дальнейших исследований. Однако вопрос о повышении степени высвобождения таурина из предложенной композиции не был полностью решен. Поэтому нами были продолжены биофармацевтические исследования in vitro на предмет использования пенетратора. Составы исследуемых матриц трансдермального пластыря представлены в таблице 2. Таблица 2 - Составы исследуемых матриц трансдермального пластыря с пенетратором пропиленгликоль 1,2

Компонент, ч Матрица, №

9 10 11

Таурин 1,0 1,0 1,0

Полиэтиленгликоль - 400 (ПЭГ-400) 1,5 1,5 1,5

Пропиленгликоль 1,2 0,35 0,25 0,15

Поливинилпирролидон среднемолекулярный К-30 (ПВП К-30) 2,00 2,00 2,00

Спирт этиловый (95 %) 10,00 10,0 10,0

Для выбора оптимального количества пенетратора были проведены биофармацевтические исследования in vitro путем диализа через модель биологической мембраны. Оказалось, что скорость трансдермальной подачи таурина из матрицы № 9 равна 0,498 - 0,518 мг/чсм2, из матрицы № 10 - 0,648 - 0,664 мг/ч-см2, из матрицы № 11 - 0,478 - 0,494 мг/ч см2 соответственно. Степень высвобождения таурина к 48 часу из матрицы № 9 составила 83,3%, из матрицы № 10 - 83,1%, из матрицы № 11 - 71,5% соответственно. Коэффициент использования ЛП в матрице № 9 - 34,3%, в матрице № 10 - 63,9%, в матрице № 11 - 40,1% соответственно. Таким образом, оптимальной оказалась матрица № 10. Аналогичные биофармацевтические исследования были проведены в отношении включения в состав пластыря с таурином пластификатора. В итоге комплексного биофармацевтического исследования in vitro был сформирован окончательный состав трансдермального пластыря с таурином в частях: таурин? - 1,0 ч., ПЭГ-400 - 1,5 ч., пропиленгликоля 1,2- 0,25 ч., ПВП К-30 - 2,0 ч., спирта этилового 95% -10,0 ч., для которого была сконструирована технологическая схема производства (рис. 1).

Представленный на рисунке 1 технологический процесс был валидирован на 3-х сериях готового продукта. В качестве критических стадий и параметров производства были взяты: суспендирование таурина в спирте этиловом 95%; растворение ПЭГ-400 и пропиленгликоля 1,2 в спиртовом растворе; растворение ПВП К-30; гомогенизация, сушка после нанесения пластырной массы на пленку-подложку. Что касается контрольных точек технологического процесса, то они определяются по выбранным критериям оценки для ВР-2 — подготовка сырья, для получения пластырной массы (ТП-3), получение TTC (ТП-4).

BP 1.1

BP 1.2

BP 1J

BP 1.4

BP 2.1

УМО 5.1

УМО 5.2

Санитарная обработка производственных помещений

Санитарная обработка оборудования

Санитарная подготовка технологической одежды

Подготовка воздуха

BP I

К,.

Отмеривание и отвешивание ингредиентов

ТП3.1

Суспендирование таурина в спирте этиловом 95%

ТП ЗЛ Смешивание ПЭГ-400 с

пропиленгликолем 1,2 И спиртом этиловым 95% с таурином

ТПЗ.І

Растворение в полученном растворе ПВП К-30

ТП3.4

Гомогенизация

таз кт

та 4.1

Нанесение пластырной массы на пленку- подложку

та 4.2

Сушка

ТП 43

Ламинирование

ТП 4.4

Дозирование

Потери 4

Санитарная подготовка производства

Прометок 4

4 Отходы

Потери

BP 2 Подготовка сырья

К,

Влага

Получение пластырной массы

Потери Г*

Потеои

Отходы

ТИ 4 Получение TTC

КтКхКм

Фасовка продукта

Упаковка продукта

-<1

Рекуперация этанола

Нековд. упаковки

Потеои

УМО 5 Фасовка и упаковка

готовой продукции

■п

Готова*

продукция

На склад

Кт, Кю Км - контроль технологический, химический и микробиологический соответственно

Рисунок 1 - Технологическая схема получения TTC с таурином

Качественный анализ таурина в лекарственной форме проводили с помощью инфракрасной спектроскопии в области от 4000 до 400 см"1 на аппарате УеЛех-70. Обнаружены характерные полосы поглощения аминогруппы, сульфогруппы алифатических углеводородов, позволившие идентифицировать таурин в соответствии с рисунком 2, таблицей 3).

17"

—t-

~т

• 1

. i iV;.....

—.—,—.—

-4-

~jv>

mfr

:ht:|p»fri

-t—i......i.......

—TTC с таурином — таурин

1 - таурин; 2 - TTC с таурином. Рисунок 2 - ИК-спектры таурина и TTC с таурином В таблице 3 представлено отнесение характеристических полос поглощения таурина.

Таблица 3 - Отнесение характеристических полос поглощения для субстанции таурина

Полоса, cm*j Интенсивность Функциональная группа

1614 сильная -nh2

1581

1214 средняя

1175

1098

1033

845 средняя -S02

733

2920 сильная алканы

2850

1465 средняя

Отнесение характеристических полос поглощения для субстанции таурина, позволило подтвердить его наличие в лекарственной форме.

Количественное определение проводили алкалиметрическим методом.

Оказалось, что содержание таурина в изготовленных TTC составляет 0,997 -1,007 г. Полученные результаты хорошо воспроизводимы, и методика может быть рекомендована для количественного определения таурина в трансдермальном пластыре.

Изучение структурно-механических свойств TTC проводили на вискозиметре «Реотест-2», результаты определения представлены на рисунке 3.

1.800

1.600 -

а 1.400

ŒJ

1,200 ■

| 1.000 -

5 0.800 -

се

| 0.600 -

| 0.400 •

<о

1 0.200 -

0.000 ■

О 100 200 300 400 500

Градиент скорости сдвига. Мс

Рисунок 3 - Кривая зависимости динамической вязкости пластырной массы TTC с таурином от скорости сдвига При этом механическая стабильность составила 1,36, что свидетельствует о возможности восстановления структуры пластыря.

Сопротивление отслаивания пластыря на разрывной машине РМИ-5 составило 0,88 - 1,16 Н/см (при скорости отрыва 50 мм/мин) и 1,37 - 1,51 Н/см (при скорости 100 мм/мин), что укладывается в оптимальный интервал 0,35-1,75 Н/см для аппликационных лекарственных форм.

Определение величины поверхностного натяжения трансдермальной матрицы с таурином позволило заключить, что технология гетерогенных систем влияет на количественные показатели: использование ультразвука усиливает солюбилизирующий эффект ПЭГ-400 (коэффициент поверхностного натяжения 5 снижается на 7,23%).

Проведенные микробиологические исследования подтвердили соответствие разработанного пластыря данным нормативных документов. По показателю микробиологической чистоты разработанная TTC относится ко 2 категории.

Полученная трансдермапьная терапевтическая система с таурином представляла собой полоску пленки-подложки с равномерным слоем пластырной массы прозрачного, слегка с беловатым оттенком цвета, покрытая защитным слоем, с размерами: шириной 4,8 - 5,2 см и длиной 4,8 - 5,2 см. Впервые была измерена плотность таурина в трансдермальном пластыре - 0,04 - 0,06 г/см3. Водородный показатель составил 5,5 - 5,7. Количество пластырной массы - 2120,5 - 2124,1 г/м2. К основным показателям качества трансдермального пластыря отнесен специфический показатель «Скорость трансдермальной подачи через модель биологической мембраны, мг/ч см2», являющийся главной характеристикой TTC. Данный показатель составил 0,648 - 0,664 мг/ч см2. Установлено, что оптимальное время аппликации одного пластыря составляет 2 суток. Срок годности - 24 месяца.

Биологические исследования проводили на морских свинках в отношении местнораздражающего действия TTC с таурином, гиперчувствительности кожи к аппликациям, раздражающего действия с помощью теста на хориоаплатоисной оболочке куриного эмбриона (ХЕТ-КАМ тест). Установлено, что местнораздражающее при однократной и многократных аппликациях, а также, раздражающее действие на слизистые оболочки разработанной TTC отсутствуют.

При гистологической экспертизе срезов кожи морских свинок из 2-х групп животных было обнаружено соответствие норме: сверху кожу покрывают многослойный плоский ороговевающий эпителий.

Затем изучили влияние таурина на структурно-функциональные свойства мембран эритроцитов. На основании данных, полученных в эксперименте, был построен график зависимости величины гемолиза эритроцитов от времени инкубации при использовании таурина в концентрации 2,88'Ю"3 моль/л (Рисунок 4). Установлено, что эритрограмма кислотного гемолиза эритроцитов, модифицированных таурином, имеет классический вид. То есть отчётливо зарегистрирована стадия сферуляции, соответственно имеется латентный период

гемолиза, гемолиз основной среднестойкой популяции эритроцитов и выход кривой на плато, характеризующий вовлечение в процесс более стойкой популяции эритроцитов.

модифицированных таурином

Из графика следует, что таурин в концентрации равной 2,88-10"3 моль/л обладает мембраностабилизирующей активностью, которая может быть связана с модификацией последним белковых структур мембран модельных клеток.

Далее проводили изучение специфической активности TTC с таурином: модель аллоксанового диабета была создана путём внутрибрюшинного введения аллоксана гидрата экспериментальным животным - крысам, в дозе 170 мг/кг. Диабет развился на 4-е сутки после введения препарата. Измерение глюкозы проводили с помощью портативного биохимического анализатора крови модели CardioChek, используя тест - полоски (Таблица 4).

Таблица 4 - Влияние трансдермального пластыря с таурином на содержание глюкозы в крови крыс с экспериментальным аллоксановым диабетом, ммоль/л

Исследуемый объект (п=6) Содержание глюкозы в крови, ммоль/л

исходный на 4 день на 12 день на 20 день

Контроль 5,93±0,20 20,72±0,53 19,20±0,50 17,20±0,57

Таурин per os 0,025 г. 5,32±0,34 19,68±0,57 р<0,05* 17,50±0,58 р<0,05* 12,50±0,59 р<0,05*

Таурин В TTC 0,025 г. 6,25±0,25 20,30±0,28 р>0,05 р,>0,05 17,60±0,48 р<0,05 Pi>0,05 Ю,90±0,36 р<0,05* Pi<0,05*

Примечание: р - достоверность различий по отношению к контролю;

P! - достоверность различий по отношению к препарату сравнения - таурин;

* - различия статистически значимые

Статистическая обработка результатов исследований проводилась на ПЭВМ типа ВМ PC/AT Ре с использованием пакета прикладных программ. Проверка гипотезы о нормальности распределения вариационных рядов полученных данных осуществлялась при помощи критерия хи-квадрат (х2) Пирсона на уровне значимости а=0,05.

В контрольной группе животных к 20 дню эксперимента наблюдали незначительное снижение уровня глюкозы в крови по сравнению с 4 днем, что связано с процессом самовосстановления организма животных.

Разработанная лекарственная форма - TTC с таурином способствует снижению уровня глюкозы в крови экспериментальных животных с аллоксановым сахарным диабетом, оптимальна по реологическим свойствам пластырной массы, степени высвобождения действующего вещества и пролонгарованности.

Таким образом, можно считать, что методология разработки лекарственного средства сводится к комплексному подходу при отборе самой действующей композиции, лекарственной формы и вспомогательных веществ, технологических особенностей производства.

Разработка состава липосом, биологические и фармакологические исследования. Разработка норм качества

Для создания основного целевого продукта - суббукального липосомального геля инсулина необходимо было получить соответствующую липосомальную эмульсию. Для этого, прежде всего, проведен выбор оптимального метода получения липосом.

Липосомы получали различными методами (Таблица 5), определяли размеры везикул и уровень включения инсулина в последние с целью выбора оптимального способа получения.

Таблица 5 - Оценка уровня включения инсулина и электронно-микроскопическая характеристика липосом полученных различными методами

Метод получения липосом Уровень включения, % (М±т) Характер везикул Размер липосом, мкм

Обращение фаз и озвучивания 67,7±0,5 БМВ (80%) МЛВ (20%) 0,15-0,95 0,10-0,75

Инжекция 8,8±0,2 БМВ 0,10-0,80

Ручное встряхивание 20±0,5 МЛВ 0,25-1,90

Примечание: БМВ - большие моноламмелярные везикулы;

МЛВ - мультиламмелярные везикулы.

Основными критериями оценки того или иного метода получения липосом служили: величина липосом, простота и доступность метода. Характеристика липосом, полученных различными методами (при инструментальном увеличении в 50000-80000 раз) представлена также в таблице 5.

Полученные результаты показали, что диаметр везикул с иммобшшзированным инсулином находился в пределах, стандартных для липосом, полученных методом обращения фаз, и составлял для больших моноламеллярных липосом 0,15-0,95 мкм, а для мультиламеллярных липосом 0,10-0,75 мкм.

I I

БМВ - большие моноламмеляриые МЛВ- мультиламмелярные

[

, везикулы(0,10-0,75 мкм) везикулы (0,15-0,95 мкм)

I I

Рисунок 5 - Липосомы с инсулином, полученные методом обращения фаз

(х80000)

На рисунке 5 представлена микрофотография липосом, полученных методом обращения фаз. В результате окрашивания гидрофобной части Суданом III на микрофотографии четко прослеживаются контуры полученных липосом. Средний размер частиц БМВ 0,15-0,95 и МЛВ 0,10-0,75 мкм.

Для определения количества фиксированного в липосомах инсулина, липосомальные везикулы освобождали от не включившегося материала используя ультрацентрифугирование. По количеству исходного, не включившегося и

иммобилизованного в липосомы препарата рассчитывают процент его фиксации в бислойные липидные везикулы методом ВЭЖХ (Рисунок 8). Был рассчитан уровень включения инсулина в полость липосом. Уровень включения составил 67,7%.

В качестве стандарта использовали субстанцию инсулина фирмы «Диосинт

' Франция С.А.» (Рисунок 6, 7).

Рисунок 6 - Типичная хроматограмма стандартного раствора инсулина

Рисунок 7- Хроматограмма испытуемого раствора инсулина

гооооо

90000

аоооо

70000

боооо

50000 -іОООО ■ ЗОООО 2СЮОО ІОООО

Концентрация, %

Рисунок 8 - Степень включения инсулина в яипосомы, полученные методом обращения фаз - 67,7% (калибровочный график)

Получение «липосомального молочка» осуществляли в асептических условиях. В производстве липосомального инсулина в качестве антиоксидантов использовали а-токоферола ацетат (из расчета 0,5 мг на 1 г липидов) и включение в состав готового продукта консерванта - натрия бензоата, способствовало 1 длительному сохранению его стабильности.

Таким образом, в результате описанных стадий нами была получена эмульсия

4 липосом, стабилизированная антиоксидантами а-токоферола ацетатом и

полиэтиленгликолем. Степень лерекисного окисления липидов (ПОЛ) липосом оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) в тесте с тиобарбитуровой кислотой. На основании проведенного анализа содержание МДА в готовом продукте должно находиться в интервале 5,89 - 6,25 нмоль/л, что показало I соответствие их НД.

Дальнейшие исследования заключались в подборе веществ, которые обеспечивали бы высокую степень высвобождения инсулина, способствовали улучшению структурно-механических свойств геля: аэросил, крахмал модифицированный, карбопол-940. Были составлены 3 гелевых композиции (на основе аэросила, крахмала модифицированного, карбопола-940) (Таблица 6).

Таблица 6 - Состав гелевых композиций с липосомальным инсулином

Компоненты геля Вид основы, в %

Аэросил Крахмал Карбопол-940

Липосомальный инсулин 70,0 70,0 70,0

Пропиленгликоль 1,2 10,0 10,0 15,0

Натрия гидроксид - - 0,3

Консервант (натрия бензоат) 0,3 0,3 0,3

Аэросил 10,0 - -

Крахмал модифицированный - 10,0 -

Карбопол-940 - - 10,0

Воды очищенной 9,7 9,7 4,4

На диаграмме представлена степень высвобождения инсулина из различных основ (Рисунок 9).

80 70 60 50

% 40 30 20 10 о

(<=71

О Крахмал 0 Азроспд □ Карбопол

час

Рисунок 9 - Диаграмма степени высвобождения действующего вещества из гелей на разных гелевых основах

Наиболее перспективным оказался гель с карбополом-940, редкосшитым сополимером акриловой кислоты и аллиловых эфиров пентазритрита - практически не всасывающемся через слизистую при суббукальком приеме.

Содержание инсулина в геле проводили методом ВЭЖХ. Для определения количества включенного в липосомы инсулина был построен градуировочный график зависимости по оси X - содержание инсулина а % (С, %) и по оси У -площади пика (тАи^), с содержанием инсулина 10, 15, 20, 25, 35, 50, 75 и 100%.

Технологическая схема производства суббукального липосомального инсулина представлена на рисунке 10.

Центральными технологическими операциями в настоящей схеме являются приготовление эмульсии и стерилизация липосомального комплекса.

Согласно требованиям ГФ-ХН микробиологические показатели липосом и приготовленного на их основе суббукального геля относятся к 3 А группе средств.

К„ Кх- контроль технологический и химический соответственно Рисунок 10 - Технологическая схема производства суббукального

липосомального инсулина

Оценку качества разработанного геля проводили в соответствии с требованиями СанПиН 1.2.681-97.

Были проверены органолептеческие свойства: внешний вид, цвет, запах; водородный показатель составил 5,5 - 6,7, термостабильность и коллоидная стабильность удовлетворяли требованиям, микробиологическая чистота соответствовала категории З.А. С помощью ВЭЖХ было определено количество инсулина в суббукальном геле сразу после получения (67,7%) и после шести (27,6%), двенадцати (12,5%) месяцев хранения (ГСО инсулина 100 МЕ/мл). Срок годности составил 12 месяцев.

Исследование раздражающего действия суббукального липосомального геля с инсулином при 10-дневной аппликации на слизистую десны, показало, что видимых отличий слизистой десны животных опытной и контрольной группы не отмечено, не выявлено покраснения, отека слизистой и других изменений, указывающих на раздражающее действие.

Фармакологические исследования на фоне экспериментального аллоксанового сахарного диабета (фоновый уровень глюкозы в крови крыс составлял 20,88 - 22,26 ммоль/л) показали, что суббукальное введение инсулина, с помощью шприца-дозатора, или липосом без инсулина не оказывало такого действия на уровень гликемий, как введение геля с липосомальным инсулином.

После суббукального введения липосомального инсулина состояние животных постепенно улучшалось, снижение уровня гликемии отмечалось уже через I ч после применения разработанной лекарственной формы (14,04 - 14,80 ммоль/л) и достигало максимума к 4 ч. (7,85 - 8,21 ммоль/л).

Экспериментальное обоснование технологии фитогелей для профилактики и лечения осложнений метаболического синдрома

Для получения фитогелей, предлагаемых к исследованию для профилактики и лечения диабетической стопы, была сконструирована блок-схема их исследования. Были изучены составы (таблица 7). Комплексные экстракты получали традиционно: в качестве экстрагента использовали 40% этиловый спирт, метод - ремацерации.

Коэффициент поглощения для сырья при комплексной экстракции состава 1 равен 1,8, состава 2 - 2,0.

Таблица 7 - Разработанные составы 1 и 2

Состав 1 Состав 2

Спиртоводное извлечение зверобоя: Облепиховое масло: Настойка прополиса (5:3:2) Таурин: Спиртоводное извлечение донника: Спиртоводное извлечение лавра: Спиртоводное извлечение эхинацеи: Экстракт солодки густой: Сок алоэ (2:2:3:1:1:1)

Примечание: Компоненты состава 1: лекарственное растительное сырьё из состава 1 (ЛРС - 1) - трава зверобоя продырявленного; прополис и облепиховое масло. Компоненты состава 2: лекарственное растительное сырьё из состава 2 (ЛРС - 2) - трава донника лекарственного, листья лавра благородного, трава эхинацеи пурпурной, густой экстракт солодки голой, сок алоэ, таурин.

В качестве носителей для разрабатываемых гелей двух составов изучали гидрофильные, гидрофобные, гидрофильно-гидрофобные основы.

Полученные в равноценных условиях и по существующим правилам приготовления мазевые композиции с извлечениями по качеству соответствовали требованиям ГФ СССР XI изд. (вып. 2. с. 145).

Извлечения вводили из расчета 10 ч на 100 ч получаемого конечного продукта.

Были составлены 18 гелевых композиций с включением основ, как гидрофильных, так и гидрофобных, а также гидрофильно-гидрофобных. Наиболее значимыми оказались композиции 1,2, 18, в том числе и по степени высвобождения фенольных соединений и флавоноидов (биофармацевтические исследования).

В результате было установлено, что наибольшую степень высвобождения фенольных соединений и флавоноидов обеспечивают гелевая композиция № 1,2 и 18.

Для выбора оптимального состава была определена также антимикробная активность всех приготовленных фитогелей. На этом этапе исследования были использованы Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Shigella sonnei. Установили, что наибольшая активность извлечения 1 и 2 проявляется в случае

включения их в состав № 2. 1

Таким образом, на основании всех проведенных исследований выбрали состав Г мазевой композиции (основы) № 2.

Следующим этапом наших исследований было определение концентрации извлечений, включенных в оптимальную основу. Определение проводили методом диффузии в агаровый гель. Готовили гели с разной концентрацией извлечений. Результаты приведены на рисунке 11.

Концентрация извлечения состава I и 2. % 1

Рисунок 11 - Высвобождаемость фенольных соединений из фитогеля 1 и 2 в

агаровый гель i

Из графика видно, что оптимальная концентрация составов 1 и 2 в гелях составляет 10%, в то время как мази с концентрацией 15% и 20% незначительно выше по степени фармацевтической доступности.

С целью подтверждения правильности выбора концентрации введенного в гели экстракта по результатам биофармацевтических исследований in vitro были проведены соответствующие микробиологические исследования. Оказалось, что 10% фитогели подавляли рост микроорганизмов аналогично гелям с большей концентрацией. Последующее увеличение концентрации извлечений до 20% в гелях

не влияло на степень ингибирования роста микроорганизмов. Таким образом, оптимальной концентрацией является 10% гель.

Следующим этапом было определение реологических параметров гелей, [ которое проводили на вискозиметре "Реотест-2". Зависимость динамической вязкости от скорости сдвига представлена на рисунках 12 и 13.

, Рисунок 12 - Кривая зависимости динамической вязкости от скорости сдвига 1 фитогеля 1

Л н «-> 1600 -|

о к Г*ч 1200 -

се

а ^ 800 •

а» 1

а г 400 - Л

х а ет

1)4 1 1 1 1

0 10 20 30 40 Градиент скорости сдвига - 0,1/с 50

Рисунок 13 - Кривая зависимости динамической вязкости от скорости сдвига

фитогеля 2

Механическая стабильность для фитогеля 1 составила 1,36, для фитогеля 2 -2,21, что свидетельствует о том, что структура фитогелей после разрушения быстро восстанавливается. Картина реограммы течения фитогелей характерна для гелевых основ, обладающих высокой стабильностью при хранении и комфортностью в применении.

Была разработана общая технологическая схема производства гелей (Рисунок 14).

Валидацию проводили на 3-х сериях готового продукта. Вид валидации -перспективная. Выявленные критические стадии и параметры процесса: приготовление основы и сплавление компонентов, гомогенизация при введении в основу комплексных композиций.

Далее определяли микробиологические показатели геля. Оказалось, что разработанные фитогели по показателю микробиологическая чистота соответствует требованиям ГФ-ХН и их можно отнести ко 2 категории.

Дальнейшие исследования были посвящены анализу разработанных фитогелей, как качественному, так и количественному.

При проведении качественных реакций на основные группы действующих веществ хроматографически подтверждено присутствие в гелях флавоноидов.

Для подтверждения содержания таурина в разработанном фитогеле 2 использовали инфракрасную спектроскопию (ИК) на оборудовании Vertex 70. Количественное определение суммы флавоноидов в пересчете на рутин проводили спектрофотометрически. Срок годности составил 18 месяцев.

Подготовка воздуха

Подготовка дез. растворов для санитарной обработки помещений

Подготовка помещений и оборудования

Подготовка персонала

Подготовка технической одежды

Подготовка извлечения состава 1

ВР 3.2. Отвешивание «отмеривание компонентов основы

ТП 4.1. Сплавление основу

ТП 4.2. Введение состава Г

Гсмогенизация

Фасовка

Упагазка

Маркировка

ВР1 Подготовка1 воды

ВР2 Санитарная обработка производства

ВРЗ Кт

Подготовка сМрья

Готовый продукт.

►

в кан.

Прометок -►

Потери

ваш.

Влага

Потери

ТП4 Кт Кх,Км Приготовление фитогеля 1

■

УМО 5 Кт Фасовку упаковка, маркировка

Влага

Потери

Нейндиц. упаковки на сжигание

в отвал

Потери

На склад

Кт, Кх, К„ - контроль технологический, химический и микробиологический соответственно

Рисунок 14 - Технологическая схема производства фитогеля

Изучение ранозаживляющей активности разработанных фитогелей проводили на моделях линейной кожной (таблица 8) и ожоговой ран в различных условиях.

Таблица 8 - Влияние разработанных фитогелей 1 и 2 на время заживления линейной кожной раны у крыс, с экспериментальным аллоксановым диабетом, мм

Исследуемый объект Средний линейный размер раны, мм (М±т)

исходный на 5 день на 10 день на 15 день на 20 день на 25 день

Контроль п=6 26,17±1,47 19,0±1,41 7,67±0,82 3,67±0,41 3,00±0,32 1,30±0,23

Левомеко ль, п=6 24,50±1,05 17,83±0,75 р>0,05 6,50±0,84 р<0,05* 3,41±0,38 р>0,05 2,08±0,49 р<0,05* 0

Фитогель 1, п—6 25,50±0,45 18,50±0,45 р>0,05 р,>0,05 7,50±0,45 р>0,05 Рі<0,05* 1,60±0,09 р<0,05* Рі<0,05* 1,25±0,22 р<0,05* Рі>0,05 0

Фитогель 2, п=6 24,50±0,45 19,50±0,45 р>0,05 Рі<0,05* 8,50±0,45 р>0,05 р,<0,05* 1,75 ±0,22 р<0,05* Рі<0,05* 1,55±0,05 р<0,05* Рі<0,05* 0

Примечание: р - достоверность различий по отношению к контролю; р, -достоверность различий по отношению к препарату сравнения - левомеколь; *-различия статистически значимые.

Полное заживление линейных кожных ран наблюдали во всех трех экспериментальных группах к двадцать пятому дню эксперимента, за исключением контрольной группы, где размер раны составил в среднем 1,30 мм даже к 25 дню эксперимента. Тензинометрические и гистологические исследования подтвердили прочность и зрелость образовавшихся рубцов.

Обобщенные результаты всех выше перечисленных исследований нашли свое отражение в методологических схемах (Рисунок 15,16).

Производственный ЦИКЛ

Рисунок 15 - Информационный модуль исследований по созданию лекарственной формы

ВНЕШНЯЯ СРЕДА

Рисунок 16 - Методологическая схема создания оригинальных лекарственных форм

Таким образом, на основании полученных результатов и разработанных алгоритмов был создан информационный модуль исследований по созданию лекарственной формы (Рисунок 15), а также общая методологическая схема создания, исследования и производства оригинальных лекарственных форм для коррекции последствий МС (Рисунок 16).

ВЫВОДЫ

1. Впервые разработаны инновационные лекарственные формы для лечения и профилактики СД: TTC с таурином и липосомальный суббукальный гель, содержащий инсулин, а также композитные фитогели лечебно-профилактического действия.

2. Для TTC с таурином выбрана матриксная форма пластыря. Проведены подробные биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимальной композиции вспомогательных веществ и показано, что наиболее рациональной является матрица, содержащая ПЭГ-400 (1,5 ч), пропиленгликоль 1,2 (0,25 ч), ПВП К-30 (2,0 ч), спирт этиловый 95% (10 ч), обеспечивающая пролонгированное высвобождение. Выбран пенетратор для усиления биологической доступности разработанного пластыря - пропиленгликоль 1,2. Установлен состав трансдермального пластыря с таурином, сконструирована его технологическая схема.

3. Определены нормы качества для характеристики трансдермального пластыря: с помощью ИК-спектроскопии и титриметрически. Выявлены характерные для таурина «полосы поглощения» и «полосы поглощения» подтверждающие наличие аминогруппы, сульфогруппы и углеводородной группы в молекуле таурина.

4. Изучены структурно-механические свойства трансдермального пластыря с таурином и показано, что с увеличением градиента скорости сдвига от 3 до 437, 4 с"1 динамическая вязкость структуры снижается с 1,615 до 0,513 Пах. Определена механическая стабильность пластырной массы, которая составила 1,36. Определены адгезивные свойства пластыря: сопротивление отслаивания трансдермального пластыря с таурином составило 0,88-1,16 Н/см при скорости

отрыва 50 мм/мин и 1,37 - 1,51 Н/см при скорости 100 мм/мин. Проведено определение микробиологической чистоты, установлено, что разработанный TTC с таурином относится ко 2 группе.

5. Выполнены критериальные фармакологические исследования и установлено, что трансдермальный пластырь не вызывает возникновения эритемы, отека кожи животных и, по классификации И.В. Саиоцкого и Н.Г. Иванова, относится к нулевому классу выраженности раздражающих свойств.

Изучена специфическая активность разработанного TTC с таурином. Доказано, что разработанная лекарственная форма способствует снижению уровня глюкозы в крови экспериментальных животных с аллоксановым диабетом с 20,02 20,58 до 10,54 - 11,26 ммоль/л.

6. Разработан состав суббукального липосомального геля с инсулином. Липосомальная эмульсия получена методом обращения фаз. Выполнены для него необходимые сравнительные технологические и биофармацевтические исследования по выбору композиции: установлены оптимальные стабилизатор-антиоксидант а-токоферола ацетат и полиэтиленгликоль и консервант натрия бензоат. Составлена технологическая схема производства с акцентом на получение липосомальной эмульсии, содержащей лецитин. Доказана оптимальность технологии по методу обращения фаз с ультразвуковой интенсификацией. Методом ВЭЖХ подтверждена целесообразность данного способа.

7. Изучено влияние вспомогательных веществ на структурно-механические свойства суббукального липосомального геля.

Проведено определение микробиологической чистоты, установлено, что разработанный суббукальный липосомальный гель с инсулином относится к 3 А группе средств.

Выполнены фармакологические исследования и установлено, что при 10-дневной аппликации на слизистую десны животных отсутствует раздражающее действие. Изучена специфическая активность разработанной лекарственной формы и показано, что суббукальный гель с липосомальным инсулином снижает уровень

глюкозы в крови крыс с экспериментальным аллоксановым диабетом с 20,88 - 22,26 до 7,85 - 8,21 ммоль/л к четвертому часу эксперимента.

8. Разработаны гели двух составов, предназначенные для лечения и профилактики последствий метаболического синдрома - диабетической стопы. Установлены оптимальные технологические условия для получения соответствующих фитокомпозиций. Выбран экстрагент и способ экстракции -ремацерация. Рассчитан коэффициент поглощения сырья для комплексной экстракции: 1,8 - для извлечения 1 и 2,0 - для извлечения 2.

9. Проведены биофармацевтические исследования гелей in vitro в отношении влияния вспомогательных веществ на высвобождение полифенольных соединений. Установлено, что оптимальным является сплав ПЭГ-400 и ПЭО-1500 (1:1). Определены реологические показатели для предложенных гелей.

10. Разработаны нормы качества для оценки фитогелей. Оценены их органолептические свойства. Содержание флавоноидов подтверждено спектрофотометрически, содержание таурина - с помощью ИК-спектроскопии. Проведено определение микробиологической чистоты и, установлено, что разработанные фитогели относятся к 2 категории микробиологической чистоты.

Выполнены фармакологические исследования фитогелей. Определена ранозаживляющая активность разработанных составов, а также проведены тензинометрические и гистологические исследования.

11. Сконструирована общая методологическая блок-схема исследований оригинальных лекарственных форм для лечения и профилактики СД, а также показаны возможные направления их производства. Разработаны проекты ФСП, лабораторный регламент, ТУ и ТИ на созданные лекарственные формы.

12. Обоснован комплексный подход к выбору новых систем доставки лекарственных средств при лечении СД. Данный подход подтвержден экспериментальными исследованиями с помощью известных и оригинальных методик - технологических (определения технологических свойств, конструирование схем производства), аналитических (ВЭЖХ, ИК-спектроскопии), фармакологических (на модели линейной, ожоговой раны в асептических условиях,

инфицирования стафилококком, на фоне снижения иммунитета, аллоксанового, стрептозотоцинового сахарного диабета). Разработанный методологический подход позволяет прогнозировать выбор новых систем доставки лекарственных средств и может быть использован в аналогичных исследованиях и производстве.

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Работы, опубликованные в изданиях из Перечня ВАК РФ

1. Огай, М.А. Разработка и исследование гелей с фитокомпозициями для предупреждения последствий сахарного диабета / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова // Известия высш. уч. заведений Сев.-Кавк. регион. - 2007. Спецвып.: Проблемы фармации, фармакологии и рациональной терапии. -С. 99-100.

2. Фармакотехнологические исследования наружных лекарственных препаратов - фитогелей на основе лекарственного растительного сырья для предупреждения последствий сахарного диабета / М.А. Огай [и др.] // Человек и его здоровье. - 2010. -№ 1. - С.123-126.

3. Определение адгезивных свойств трансдермального пластыря с таурином / М.А. Огай [и др.] // Человек и его здоровье. - 2010, № 3. - С.153-155.

4. Технологические исследования мягких лекарственных форм с таурином и растительными экстрактами / М.А. Огай [и др.] II Вестн. Воронеж, гос. ун-та (ВГУ). Сер.: химия, биология, фармация. - 2010. - № 1. - С. 156-160.

5. Огай, М.А. Разработка и технологические исследования лекарственного препарата инсулин в липосомальной форме / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова // Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер.: медицина, фармация. - 2010. - № 10 (81).-С. 79-84.

6. Идентификация и количественная оценка флавоноидов в комплексных фитопрепаратах / М.А. Огай [и др.] // Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер.: медицина, фармация. - 2010. - № Ю (81). - С. 85-88.

7. Использование полимерных основ в мазях для лечения и профилактики патологии «диабетическая стопа» (обзор) / М.А. Огай [и др.] // Науч.

ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер.: медицина, фармация. - 2010. - № 22 (93). -С. 5-9.

8. Огай, М.А. Разработка и исследование суббукального липосомального геля с инсулином / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова, Е.Т. Жилякова // Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер.: медицина, фармация. - 2010. - № 22 (93). - С. 36-40.

9. Фармакологические исследования разработанной трансдермальной терапевтической системы с таурином для коррекции метаболического синдрома/ М.А. Огай [и др.] // Кубан. науч. мед. вестн. - 2010. - № 3-4 (117-118).-С. 148-151.

10. Лосенкова С.О. Реологические исследования пластырной массы с мексидолом / С.О. Лосенкова, М.А. Огай, A.B. Пантюхин // Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер.: медицина, фармация. - 2011. - № 4 (99). - С. 187-189.

11. Технологические аспекты получения и фармакологические исследования фитогелей для коррекции последствий метаболического синдрома / М.А. Огай [и др.] // Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер.: медицина, фармация. - 2011. - № 4 (99). - С. 97-103.

12. Огай, М.А. Использование лецитина в мягких лекарственных формах / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова, В.В. Малявина // Научные ведомости Белгород, гос. унта. Сер.: медицина,фармация.-2011.-№22(117).-С. 161-165.

13. Антиоксидантный и мембраностабилизирующий эффект таурина / М.А. Огай [и др.] И Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер.: химия, биология, фармация. -2011. № 1.-С. 186-191.

14. Определение величины поверхностного натяжения трансдермальной матрицы с таурином / М.А. Огай [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 10 (часть 3).-С. 611-614.

15. Огай, М.А. Биофармацевтические исследования разработанного трансдермального пластыря с таурином in vitro и ИК-спектроскопия / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова, H.A. Великанова // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11 (часть 1).-С. 208-211.

2. Работы опубликованные в центральной печати

16. Огай, М.А. Разработка комплексного растительного препарата и его таблетированных и корригированных лекарственных форм для профилактики и лечения сахарного диабета у больных пожилого возраста / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова И Тез. докл. 1 Рос. Съезда геронтологов и гериатров 20-23 июня 1999 г. - Самара: Изд-во «Самарский Дом печати», 1999. - С. 265.

17. Экологически обусловленные заболевания и пути их профилактики через биодобавки к пище / М.А. Огай [и др.] // Питание XXI века: медико-биологические аспекты, пути оптимизации: тез. докл. Междунар. симпоз. 7-9 октября 1999 г. - Владивосток: Изд-во «Дальнаука», 1999. - С. 128-129.

18. Обоснование необходимости корригирования био-добавок к пище и разработка для них оценочных тестов / М.А. Огай [и др.] // Парентеральное и энтералыюе питание: тез. докл. 3 Междунар. конгр. 18-20 октября 1999 г. - М., 1999. - С. 26.

19. Огай, М.А. Исследование гипогликемического фитопрепарата / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова, Ю.К. Василенко // Химия в технологии и медицине: материалы Всерос. науч.-практ. конф, - Махачкала, 2001. - С. 25-26.

20. Разработка корригированных растительных препаратов для профилактики и лечения сахарного диабета / М.А. Огай [и др.] // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 6 междунар. съезда 4-6 июля 2002 г. - СПб, 2002,- С. 114-116.

21. Огай, М.А. Разработка и исследование адаптогенного фитопрепарата / М.А. Огай // Медико-экологические проблемы лиц экстремальных профессий: работоспособность, здоровье, реабилитация и экспертиза профессиональной пригодности: материалы 4 Междунар. науч. практ. конгр. 18-22 окг. 2004 г. - М., 2004. - С. 3 71.

22. Новый не инсулиновый препарат для внутреннего приема / P.E. Лохов, Э.Ф. Степанова, М.А. Огай [и др.] // Междунар. журн. приклад, и фундамен. исследования. - 2008. - №3. - С. 38-41.

23. Экспресс-анализ биологической активности фитопрепаратов / М.А. Огай [и др.] // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ: материалы 4-й Всерос. с междунар. участием науч. - метод, конф. «Фармобразование-2010»: 20-22 апр. 2010 г. в 2 ч. - Воронеж, 2010. - Ч. 2. - С. 277-280.

24. Гистологические исследования линейных кожных ран / М.А. Огай [и др.] // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ: материалы 4-й Всерос. с междунар. участием науч. - метод, конф. «Фармобразование-2010»: 20-22 апр. 2010 г. в 2 ч. - Воронеж, 2010. - Ч. 2. - С. 281-284.

25. Огай, М.А. Исследование влияния трансдермальной формы таурина на уровень глюкозы в крови крыс при экспериментальном аллоксановом диабете / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова, В.В. Гаврась // Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней: материалы междунар. науч.-практ. конф. 20 мая 2010 г. - Белгород, 2010. - С. 64-65.

26. Фитопрепараты для профилактики и лечения некоторых осложнений сахарного диабета / М.А. Огай [и др.] // Фитодизайн в современных условиях: материалы Междунар. науч.-практ. конф. 14-17 июня 2010 г. - Белгород, 2010. -С. 329-331.

27. Огай, М.А. Разработка и исследование ранозаживляющей активности фитогелей на животных с экспериментальным стрептозотоциновым сахарным диабетом / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова, С.Н. Забнина // Фитодизайн в современных условиях: материалы Междунар. науч.-практ. конф. 14-17 июня 2010 г. - Белгород, 2010. - С. 422-425.

28. Огай, М.А. Технологический аспект разработки гипогликемической и гиполипидемической лекарственной формы / М.А. Огай, H.A. Великанова // Проблемы здоровьесбережения дошкольников, учащихся и студентов. Новые здоровьесберегающие тенденции в фармации и медицине: материалы Всерос. с междунар. участием науч. - практ. конф. 26-27 апр. 2011 г. - Воронеж, 2011. -С. 406-409.

29. Огай, МЛ. Разработка лекарственных форм для комплексного лечения метаболического синдрома / М.А. Огай, М.А. Веретенникова, А.Н. Хрусталева // Проблемы здоровьесбережения дошкольников, учащихся и студентов. Новые здоровьесберегающие тенденции в фармации и медицине: материалы Всерос. с междунар. участием науч. - практ. конф. 26-27 апр. 2011 г.- Воронеж, 2011. - С. 409-413.

30. Биофармацевтические исследования мягких наружных лекарственных форм: фитогелей и трансдермального пластыря с таурином / М.А. Огай [и др.] // Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм: материалы Всерос. науч.-практ. Интернет-конф. с междунар. участием 27 апр. 2011 г. - Курск, 2011. - С. 152-154.

31. Огай, М.А. Суббукальный липосомальный гель с инсулином / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова // Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность: материалы Междунар. науч.-практ. конф. 19-20 мая 2011 г. -Белгород, 2011.-С. 138-140.

3. Работы опубликованные на региональном уровне

32. Огай, М.А. Исследование оригинальных фитокомпозиций, содержащих корень женьшеня и траву гиностеммы в качестве противодиабетических лечебно-профилактических средств / М.А. Огай // Молодые ученые Поволжья и Северного Кавказа: тез. науч. конф. 15-17 февр. 2000 г. - Н. Новгород, 2000. - С. 153-155.

33. Огай, М.А. Разработка технологии, методов стандартизации гипогликемического фитосиропа 1 М.А. Огай, Э.Ф. Степанова // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (57; 2002; Пятигорск): материалы... - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2002. - С. 62-63.

34. Огай, М.А. Разработка состава и исследование гелей с фитокомпозициями для предупреждения последствий сахарного диабета / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова // Актуальные проблемы фармации: сб. ст. межрегион, науч. конф. - Владикавказ, 2007. - С. 61.

35. Разработка технологии и фармакологическое исследование гелей с фитокомпозициями для предупреждения последствий сахарного диабета / М.А. Огай [и др.] // Фармация и общественное здоровье: материалы науч. конф. 19 февр. 2008 г. - Екатеринбург, 2008. - С. 238-240.

36. Огай, М.А. Разработка и исследование трансдермального пластыря с таурином для коррекции последствий сахарного диабета / М.А. Огай // Вестн. Воронеж, гос. ун-та (ВГУ). Сер.: химия, биология, фармация. - 2009. - №1. - С. 117-119.

37. Фармакологические исследования и технология фитогелей для коррекции последствий сахарного диабета / М.А. Огай [и др.] И Вестн. Воронеж, гос. унта (ВГУ). Сер.: химия, биология, фармация. - 2009. - №2. - С. 171-173.

38. Особенности технологии липосомального инсулина - основы суббукального геля / М.А. Огай [и др.] // Актуальные проблемы фармации: материалы I Межрегион, конф. - Владикавказ, 2010. - С. 48-53.

39. Использование ИК-спекгроскопии для идентификации таурина в разработанной лекарственной форме - фитогеле / М.А. Огай [и др.] // Актуальные проблемы фармации: материалы I Межрегион. конф. -Владикавказ, 2010. - С. 54-56.

40. Фотохимический анализ гелей ранозаживляющего действия / М.А. Огай [и др.] И Вестн. Урал. гос. мед. Акад. - 2010. - Вып. 22. - С. 44-48.

Огай Марина Алексеевна

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ОРИГИНАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ

СИНДРОМЕ 14.04.01 - технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Подписано в печать 18.01.2012 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Пл.-2,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел: 60-59-08

Оглавление диссертации Огай, Марина Алексеевна :: 2012 :: Пятигорск

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ПАРАФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, ОБЛАДАЮЩИХ СПОСОБНОСТЬЮ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общая характеристика метаболического синдрома и сахарного диабета

1.2. Методологическая основа проведения исследований в области трансдермальных терапевтических систем

1.3. Методологическая основа проведения исследований в области препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета

1.4. Методологическая основа проведения исследований в области ранозаживляющих гелей на основе спирто-водных извлечений из ЛРС

Введение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Огай, Марина Алексеевна, автореферат

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем здравоохранения является лечение сахарного диабета. Сахарный диабет — сложное системное заболевание с комплексом гормонально-метаболических (обменных) изменений, которые в конечном итоге могут привести к поздним диабетическим осложнениям: развитию инфаркта миокарда, инсульта, тяжелым поражениям сосудов сетчатки глаза, конечностей, почек и других систем. Это ставит диабет в ранг острейших медико-социальных проблем, требующих неотложного решения.

Однако гормонально-метаболические изменения, вызванные сахарным диабетом, являются ещё более сложными. Эти последствия объединяются общим названием - метаболический синдром (МС), который включает резистентность к инсулину, абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию, ишемическую болезнь сердца и служат проявлением патологического состояния - «синдрома X» или «смертельного квартета».

Это подтверждается работами ряда исследователей, в частности в. Яеауеп, который показал тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, другими гормональными и метаболическими нарушениями, являющимися в большинстве своем факторами риска развития сахарного диабета II типа и атеросклеротических заболеваний, а также установил, что сахарный диабет является выраженным признаком метаболического синдрома.

В связи с этим существует актуальная проблема комплексного лечения 9 метаболического синдрома.

На наш взгляд, такой комплексный подход требует разработки лекарственных форм, прежде всего, влияющих на гипергликемию, липидный обмен и «диабетическую стопу». Возможность создания таких лекарственных препаратов не всегда реализуется из-за отсутствия рациональных и эффективных технологий.

Лечение МС не может быть успешным при отсутствии средств, влияющих на синдром «диабетическая стопа».

В то время как для решения этих вопросов имеются предпосылки.

Для постоянного непрерывного регулирования уровня липидов, целесообразно использовать трансдермальные терапевтические системы (TTC) с таким лекарственным средством как таурин, который зарекомендовал себя как метаболический, регенерирующий, ю кардиотонический компонент, играющий значительную роль в липидном обмене. Его присутствие в организме способствует нормализации функции клеточных мембран, оптимизации энергетических и обменных процессов, сохранению электролитного состава цитоплазмы.

Разработка указанных лекарственных форм требует решения специфических технологических вопросов: так, для создания фитогеля предназначенного для лечения «диабетической стопы», необходимо подобрать действующие компоненты, обладающие ранозаживляюгцими, противомикробными, противовоспалительными свойствами, а также комплекс оптимальных вспомогательных веществ, обеспечивающих необходимые биофармацевтические характеристики данного состава.

Возможность создания TTC с таурином до настоящего времени также не рассматривалась, в то время как технология TTC требует изучения таких вопросов, как подбор состава трансдермальной основы, совместимой с таурином и обеспечивающей определенную, и постоянную скорость его поступления в системный кровоток, и сохраняющую стабильность основного компонента.

Для достижения поставленной цели предусматривалось решение следующих задач:

• Разработать трансдермальную терапевтическую систему (TTC) с таурииом, обосновать её состав, технологию и основные валидационные характеристики процесса; провести биофармацевтические исследования in vitro и in vivo.

• Разработать технологию лечебно-профилактических гелей, содержащих природные компоненты и индивидуальный лекарственный препарат (таурин), основные валидационные характеристики процесса, провести фармакологические исследования по определению специфической активности предложенных гелей.

• Установить нормы качества для TTC с таурином: проверить органолептически, провести качественный и количественный анализ, определить плотность таурина в разработанной лекарственной форме, водородный показатель, количество пластырной массы г/м2, сопротивление отслаивания Н/см, скорость трансдермальной подачи у через модель биологической мембраны мг/ч'см , микробиологическую стабильность и сроки годности.

• Разработать нормы качества для суббукального липосомального геля в виде следующих показателей - органолептический контроль, водородный показатель, термо- и коллоидная стабильность, провести его качественный и количественный анализ на содержание инсулина, а также установить показатели микробиологической чистоты и срок годности.

• Провести стандартизацию предложенных гелей, содержащих фитокомпозиции, провести качественный и количественный анализ, установить показатели микробиологической чистоты и срок годности.

• Выполнить фармакологические исследования по изучению гипогликемической и гиполипидемической активности разработанного трансдермального пластыря с таурином, гипогликемической активности суббукального липосомального геля с инсулином, а также изучить ранозаживляющее действие разработанных фитогелей на модели кожной линейной раны, термического ожога в асептических условиях, условиях инфицирования ран золотистым стафилококком, кожной линейной раны на животных, с экспериментальным сахарным диабетом (аллоксановым и стрептозотоциновым), провести тензинометрические и гистологические исследования.

Научная новизна и теоретическая значимость. Проведены исследования по созданию оригинальных лекарственных форм для комплексного лечения метаболического синдрома, и прежде всего сахарного диабета.

Практическая значимость и внедрение результатов исследований в практику.

ФСП на производство TTC с таурином, согласованный с ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (г. Ирбит). Получен акт апробации технологической схемы производства TTC с таурином («15» марта 2011г.) в условиях завода на базе ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (г. Ирбит). Результаты исследований являются предпосылкой для расширения ассортимента отечественных гипогликемических и гиполипидемических средств и включены в перспективный план развития производства. Разработан Лабораторный регламент на производство TTC с таурином («03» февраля 2011 г.)

15 медицинская академия» проведены фармакологические исследования по изучению специфической активности разработанных лекарственных форм (д.м.н., профессор Ларионов Л.П.). Совместно с ГОУ ВПО «Воронежская технологическая академия» проведены реологические исследования фитогелей, TTC с таурином и суббукального липосомального геля (к. техн. н., доц. каф. процессы и аппараты химических и пищевых производств Смирных A.A.). Совместно с ГУ Воронежский региональный центр судебной экспертизы проведены исследования методом ВЭЖХ суббукального липосомального геля (старший эксперт Чуриков С.Н.). В центре коллективного пользования научным оборудованием ГБОУ ВПО «Воронежский государственный университет» проведены исследования ИК-спектров на приборе Vertex-70 фитогеля, TTC с таурином (ведущий научный сотрудник к. ф.-м. н. Лукин А.Н.). Изучение липосом было проведено с помощью электронного сканирующего микроскопа JSM - 6380 LV (к. ф,-м.н. Соколов Ю.В.).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии (г. Пятигорск 2007 г., 2011 г.); в секциях «Технология лекарственных препаратов и БАД: поиски и решения» и «Технологическая платформа в современной косметологии» (г. Пятигорск, 2008 г.); на межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы фармации» (г. Владикавказ, 2007 г.); на научной сессии Воронежского государственного университета (г. Воронеж, 2010 г., 2011 г.); на 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование 2010» (г. Воронеж, 2010 г.); на Международной научно-практической конференции «Фитодизайн в современных условиях» (г. Белгород, 2010 г.); на Всероссийской научно-практической интернет-конференции «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм (г. Курск, 2011 г.); на Международной научно-практической конференции

Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность» (г. Белгород, 2011).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3, 6 паспорта специальности - технология получения лекарств.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства зравоохранения и социального развития Российской Федерации (№ государственной регистрации 01201176607).

Положения, выносимые на защиту:

- Результаты создания оригинальных лекарственных форм для коррекции сахарного диабета и его осложнений при метаболическом синдроме: TTC с таурином, суббукального липосомального геля с инсулином, ранозаживляющих фитогелей.

Результаты фармакологических исследований разработанных лекарственных форм: их специфической активности и возможных побочных эффектов.

- Создание общей методологической блок-схемы разработки предложенных лекарственных форм и их производство.

- Итоги внедрения результатов исследований в фармацевтическую практику.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав и заключения. Изложена на 360 стр. машинописного текста, содержит 99 таблиц и 84 рисунка. Список литературы содержит 245 наименований, из них 46 на иностранном языке.

Заключение диссертационного исследования на тему "ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ОРИГИНАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ"

Общие выводы

2. Для TTC с таурином выбрана матриксная форма пластыря. Проведены подробные биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимальной композиции вспомогательных веществ и показано, что наиболее рациональной является матрица, содержащая ПЭГ-400 (1,5 ч), пропиленгликоль 1,2 (0,25 ч), ПВП К-30 (2,0 ч), спирт этиловый 95% (10 ч), обеспечивающая пролонгированное высвобождение. Выбран пенетратор для усиления биологической доступности разработанного пластыря -пропиленгликоль 1,2. Установлен состав трансдермального пластыря с таурином, сконструирована его технологическая схема.

4. Изучены структурно-механические свойства трансдермального пластыря с таурином и показано, что с увеличением градиента скорости сдвига от 3 до 437, 4 с динамическая вязкость структуры снижается с 1,615 до 0,513 Па*с. Определена механическая стабильность пластырной массы, которая составила 1,36. Определены адгезивные свойства пластыря: сопротивление отслаивания трансдермального пластыря с таурином составило 0,88-1,16 Н/см при скорости отрыва 50 мм/мин и 1,37 - 1,51 Н/см при скорости 100 мм/мин. Проведено определение микробиологической чистоты, установлено, что разработанный TTC с таурином относится ко 2 группе.

5. Выполнены критериальные фармакологические исследования и установлено, что трансдермальный пластырь не вызывает возникновения эритемы, отека кожи животных и, по классификации И.В. Саноцкого и Н.Г. Иванова, относится к нулевому классу выраженности раздражающих свойств.

Выполнены фармакологические исследования и установлено, что при

10-дневной аппликации на слизистую десны животных отсутствует раздражающее действие. Изучена специфическая активность разработанной лекарственной формы и показано, что суббукальный гель с липосомальным инсулином снижает уровень глюкозы в крови крыс с экспериментальным

336 аллоксановым диабетом с 20,88 - 22,26 до 7,85 - 8,21 ммоль/л к четвертому часу эксперимента.

8. Разработаны гели двух составов, предназначенные для лечения и профилактики последствий метаболического синдрома - диабетической стопы. Установлены оптимальные технологические условия для получения соответствующих фитокомпозиций. Выбран экстрагент и способ экстракции - ремацерация. Рассчитан коэффициент поглощения сырья для комплексной экстракции: 1,8 - для извлечения 1 и 2,0 - для извлечения 2.

10. Разработаны нормы качества для оценки фитогелей. Оценены их органолептические свойства. Содержание флавоноидов подтверждено спектрофотометрически, содержание таурина — с помощью ИК-спектроскопии. Проведено определение микробиологической чистоты и, установлено, что разработанные фитогели относятся к 2 категории микробиологической чистоты.

12. . Обоснован комплексный подход к выбору новых систем доставки лекарственных средств при лечении СД. Данный подход

337 подтвержден экспериментальными исследованиями с помощью известных и оригинальных методик - технологических (определения технологических свойств, конструирование схем производства), аналитических (ВЭЖХ, ИК-спектроскопии), фармакологических (на модели линейной, ожоговой раны в асептических условиях, инфицирования стафилококком, на фоне снижения иммунитета, аллоксанового, стрептозотоцинового сахарного диабета). Разработанный методологический подход позволяет прогнозировать выбор новых систем доставки лекарственных средств и может быть использован в аналогичных исследованиях и производстве.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Огай, Марина Алексеевна

1. «Адреноблок» первая отечественная трансдермальная терапевтическая система ведения бета-блокатора пропранолола / В.И. Шумаков и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 12 Рос. национ. конгр., 1822 апр. 2005 г. - М., 2005. - С.727-728.

2. Азоркина, Ж. Сахарный диабет глазами ученых / Ж. Азоркина // Фармацевтич. вестн. 2005. - N 22 . - С. 2.

3. Алиева, М.У. Возможность экспериментального изучения лекарственных средств при ульцерогенезе / М.У. Алиева // Экология и здоровье: сб. науч. тр. Ессентуки, 2002. - Вып.6. -С. 153-157.

4. Анатомическое и морфологическое изучение травы эхинацеи пурпурной с помощью цифровой микроскопии / В.А. Куркин и др. // Мед. альманах. 2009. - № 2. - С. 204 - 206.

5. Андреева, Л.И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И. Андреева // Лаб. дело. 1988.- № 2. -С. 41-43.

6. Антиоксидантный и мембраностабилизирующий эффект таурина / М.А. Огай и др. // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер.: химия, биология, фармация.-2011. -№ 1. С. 186-191.

7. Ашаева, Л.А. Изучение сахароснижающего действия листьев лавра благородного / Л.А. Ашаева, А.И. Анчикова, H.A. Алханова // Фармация. -1984. -Т. 12, №2.-С. 49-51.

8. Багирова, В.Л. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму /

9. B.Л. Багирова, Н.Б. Демина, H.A. Куличенко // Фармация. 2002. - Т.51, № 2,1. C. 24-26.

10. Багирова, В.Л. Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация / под. ред. В.Л. Багировой, В.А. Северцева. Спб.: СпецЛит, 2001.- 223 с.

11. Балабаньян, В.Ю. Разработка системы скрининга лекарственных веществ антиоксидантного и мембраностабилизирующего типов действия: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 / В.Ю. Балабьян М., 1998. -24с.

12. Беликов, B.B. Методы анализа флавоноидных соединений / В.В. Беликов, М.С. Шрайбер // Фармация. 1970. - № 1. - С. 66.

13. Белякова, А. В. Разработка фотозащитных средств на основе комбинаций синтетических УФ фильтров и БАВ растительного происхождения: автореф. дис. . канд. фармац. наук / A.B. Белякова. СПб., 2005. - 25 с.

14. Белякова, A.B. Применение синтетических эфиров ВЖК для экстрагирования листьев крапивы / А. В. Белякова, В. А. Вайнштейн, Ю. Г. Маркова // Хим.-фармац. журн. 2005. - № 11.-С. 60-64.

15. Блатун, JI.A. Возможности современных мазей в лечении гнойных ран, пролежней, трофических язв / JT.A. Блатун // Фармац. вестн. 2002. - № 3. -С. 18-19.

16. Блатун, JI.А. Клинико-лабораторная эффективность современных мазей на полиэтиленгликолевой основе при лечении гнойных ран / JI.A. Блатун, A.M. Светухин, A.A. Пальцин // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - № 7. -С. 25-31.

17. Богомолов, М. Сахарный диабет у детей и подростков / М. Богомолов. -М.: Эксмо, 2011-288 с.

18. Бурновский, И.В. Основы экологии свободноживущих инфузорий: автореф. дис. . д-ра биол. наук: 03.00.16 / И.В. Бурновский М., 1986. — 43с.

19. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // Рус. Мед. журн. 2001. -Т.9, №2. —С. 56-65.

20. Вайнштейн, В.А. Двухфазная экстракция в получении лекарственных и косметических средств / В. А. Вайнштейн, И. Е. Каухова. С.Пб.: Проспект науки, 2010.-104 с.

21. Васильев, А.Е. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) / А.Е. Васильев, И.И. Краснюк, С. Равикумар // Хим.-фармац. журн. 2001. - Т. 35, №11. - С. 29 - 42.

22. Васильев, А.Е. Трансдермальные терапевтические системы с индометацином / А.Е. Васильев, И.И. Краснюк, С. Равикумар // Хим.-фармац. журн. 2001. -Т. 35, №10. - С.51 - 52.

23. Васьковский, В.В. Липиды / В.В.Васьковский // Соросов, обозреват. журн. 2004. - № 3 - С. 32-37.

24. Влияние алифатических спиртов на трансдермальное введение феназепама in vivo / В.Б. Ларионов и др. // Хим.-фармац. журн.- 2003.- Т.37, № 1.- С. 3-5.

25. Влияние усилителей проницаемости кожи на трансдермальное введение феназепама in vitro / И.А. Кравченко и др. // Хим.-фармац. журн. -2003.- Т.37, №7.- С. 31-35.

26. Гипогликемический эффект инсулина, включенного в липосомы, при оральном введении животным с различными типами экспериментального диабета / A.B. Стефанов и др. // Укр. биохим. журн. 1986. - Т. 58, № 2. -С. 58-64.

27. Голов, Е. В. Интенсификация процессов электроразрядного экстрагирования: автореф. дис. . канд. техн. наук: 05.17.08 / Е.В. Голов. -Тамбов, 2004. 22 с.

28. ГОСТ 29188.0-91 Правила приемки, отбор проб, методы органолептических испытаний. Введ. С 1993-01-01. М.: ИПК Изд-во стандартов, 1993. - 4 с.

29. Государственная фармакопея Российской Федерации. 12-е изд. - М.: Науч. центр экспертизы средств мед. применения, 2008. - Т.1. - 704 с.

30. Государственная Фармакопея СССР / МЗ СССР.- 10-е изд. М. : Медицина, 1989. 1077 с.

31. Государственная Фармакопея СССР. 11-е изд. - М.: Медицина, 1987.-1989.-Т. 1,2.

32. Гремлих Г.У. Язык спектров. Введение в интерпритацию спектров органических соединений / Ганс Ульрих Гремлих. М.: Брукер Оптик, 2002. -94 с.

33. Громакова, А.И. Патентная охрана способов комплексной переработки лекарственного растительного сырья / А.И. Громакова, В.А. Быков, Т.А. Сокольская // Хим.-фармац. журн. 2003. - Т. 37, № 7. - С. 27 .

34. Гузенко, В.Е. Окислительный стресс при сахарном диабете и его фармакологическая коррекция / В.Е. Гузенко, JI.M. Макарова, В.Е. Погорелый // Рос. Педиатр, журн. 2010. - №5. - С. 42-50.

35. Гусаров, Д. Разработка эффективной технологии получения фармацевтических препаратов генно-инженерного инсулина и его аналогов / Д. Гусаров. М.: Ламберт, 2011. - 184 с.

36. Дамиров, И.А. Лекарственные растения Азербайджана / И.А. Дамиров, Л.И. Прилипко, Ч.З. Шукюров. Баку.: Маариф, 1988. - 319 с.

37. Дедов, И.И. Сахарный диабет в России. Проблемы и решения / И.И. Дедов. М.: Знание, 2009. - 20 с.

38. Дедов, И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М.: Мед. Информац. агентство, 2009. - 484 с.

39. Евсюкова, И.И. Сахарный диабет. Беременные и новорожденные / И. И. Евсюкова, Н. Г. Кошелева. М.: Издво Миклош, 2009. - 273 с.

40. Егоров, М.В. Качественный и количественный анализ сырья и препаратов солодки голой / М.В. Егоров, В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная // Вестн. ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2005. - № 1. - С. 175 - 180.

41. Ефременко, В.И. Направленный транспорт лекарств с помощью липосом / В.И. Ефременко, JIM. Кузякова, Т.В. Таран. Ставрополь, 1998. -76 с. - Деп в ВИНИТИ РАН 11.12.98, № 3636-В1998.

42. Заволовская, Л.И. Клиническая эффективность тауфона в комбинированном лечении больных с хронической недостаточностью кровообращения / Л.И. Заволовская, Е.П. Елизарова, В.А. Орлов // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - Т. 58. - № 6 - С. 29-32.

43. Захаров, Ю.А. Диабет. Травы и инсулин / Ю.А. Захаров. М.: Колос, 2006.-160 с.

44. Иванов, Е. В. Кинетические закономерности процесса экстрагирования пористых частиц в диффузионно-конвективном режиме / Е. В. Иванов // Химич. пром-сть. 2006. - Т. 83, № 6. - С. 271-276.

45. Ивашкин, В.Т. Клинические варианты метаболическогосиндрома / В.Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева. М.: Медицинское информ. агентство, 2011. - 220 с.

46. Идентификация и количественная оценка флавоноидов в комплексных фитопрепаратах / М.А. Огай и др. // Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер.: медицина, фармация. 2010. - №10 (81). - С. 85-88.

47. Использование РЖ-спектроскопии для идентификации таурина в разработанной лекарственной форме фитогеле / М.А. Огай и др. // Актуальные проблемы фармации: материалы I Межрегион, конф. -Владикавказ, 2010. - С. 54-56.

48. Использование полимерных основ в мазях для лечения и профилактики патологии «диабетическая стопа» (обзор) / М.А. Огай и др.// Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер.: медицина, фармация. -2010.-№22 (93).-С. 5-9.

49. К вопросу о содержании биологически активных веществ ромашки аптечной (Chamomilla recutita) и ромашки душистой (Chamomilla suaveolens), произрастающей в Красноярском крае / Г.Г. Первышева и др. // Химия раст. сырья. 2002. - № 3. - С. 21-24.

50. Камова, H.H. Разработка состава и технологические исследования гелей венотонизирующего действия с фитокомпозицией каштана конского, арники горной, ореха черного: дис. . канд. фарм. наук: 15.00.01 / H.H. Камова Пятигорск, 2006. - 149 с.

51. Каухова, И.Е. Теоретические и экспериментальные основы разработки эффективных ресурсосберегающих технологий лекарственных средств растительного происхождения: дис. .д-ра. фармац. наук: 15.00.01/ И.Е. Каухова. СПб, 2007. - 390 с.

52. Кисель, М.А. Лииосомальный инсулин: получение, свойства и перспективы перорального использования / М.А. Кисель, Л. Н. Кулик, Е. А. Холодова // Мед. новости. 1997. -№ 3. - С. 17-21.

53. Кобринский, Г. Д. Липосомы транспортеры лекарств / Г. Д. Кобринский. - М.: Знание, 1989. - 249 с.

54. Козлова, Е.А. Аллергия / Е. А. Козлова, А. А. Попов, О. В. Репина М.: Олма Медиа групп, 2010. - 256 с.

55. Колуэлл Дж. А. Сахарный диабет. Новое в лечении и профилактике / Дж. А. Колуэлл. М.: Бином. Лаб. знаний, 2010. - 288 с.

56. Кривошеев, С.А. Аппликационные лекарственные формы: Пластыри: учеб. пособие / С.А. Кривошеев, И.А. Девяткина, Н.Б. Демина; под. ред. В.А. Быкова.- М.: МАКС Пресс, 2005. 104 с.

57. Кривошеев, С.А. Создание, разработка технологии и организация производства аппликационных лекарственных средств: автореф. дис. . фармац. наук: 01.00.01 / С.А. Кривошеев М., 2004. - 48 с.

58. Кудрин, А.Н. Система экспресс — методов интегральной оценки биологической активности индивидуальных и комплексных препаратов на биологических объектах / А.Н. Кудрин, В.В. Ананин, В.Ю. Балабьян // Рос. Хим. журн. 1997. - Т. 41, №5.-С. 114-123.

59. Кузнецова, Е.Г. Трансдермальные коллагенсодержащие системы доставки инсулина / Е.Г. Кузнецова, Л.А. Саломатина, В.И. Севастьянов // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2003. - № 4. - С. 59 -63.

60. Кузьмина-Крутецкая, С.Р. Метаболический синдром у женщин / С. Р. Кузьмина-Крутецкая, М. А. Репина. М., 2011. - 76 с.

61. Кузякова, Л.М. Методологические подходы и разработка технологии липосомальных лекарственных и лечебно-профилактических препаратов: автореф. дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.01. / Л.М. Кузякова. Пятигорск, 2000.- 39 с.

62. Ламбов, Н. Классификация и терминология лекарственных форм с контролируемым высвобождением / Н. Ламбов, Д. Рачев, Е. Минков // Фармация. 1987. - Т. 37, № 6. -С. 1- 8.

63. Лахин, Д. Метаболический синдром и остеоартроз / Д. Лахин. М.: Ламберт, 2011.-164 с.

64. Лежнева, Л.П. Технологические исследования с целью использования крапивы двудомной в медицине / Л.П. Лежнева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2004.-Вып. 59.-С. 95-97.

65. Литвин, A.A. Экспериментальная фармакокинетика феназепама при применении трансдермальной терапевтической системы фенаперкутена /

66. A.A. Литвин // Эксперим. и клинич. фармакология. 2004. - Т. 67, № 2. - С. 59-62.

67. Лосенкова С.О. Реологические исследования пластырной массы с мексидолом / С.О. Лосенкова, М.А. Огай, A.B. Пантюхин // Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер.: медицина, фармация. 2011. - №4 (99). - С. 187-189.

68. Лосенкова, С.О. Биофармацевтические исследования матричных трансдермальных композиций с мексидолом / С.О. Лосенкова, Э.Ф. Степанова, В.Е. Новиков // Человек и лекарство: тез. докл. 17 Рос. нац. конгр., 12-16 апр. 2010 г. -М., 2010. - С. 667.

69. Лосенкова, С.О. Конструирование и биофармацевтические исследования трансдермальных композиций с антигипоксантом / С.О. Лосенкова, Э.Ф. Степанова, В.Е. Новиков // Тульск. вестн. новых мед. технологий. 2009. -Т. 16, №3. - С. 135-137.

70. Лосенкова, С.О. Конструирование и биофармацевтические исследования трансдермальных пластырей с мексидолом / С.О.Лосенкова, Э.Ф.Степанова,

71. B.Е.Новиков // Вестн. ВГУ. Серия: Химия, Биология, Фармация. -2009. № 1.-С.113-116.

72. Ляпунов, А. Н. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сооб. 2. Исследование реологических свойств гелей, образованных карбомерами / А.Н. Ляпунов, Н.В. Воловик // Фармаком. 2001. - № 2. - С. 52 -61.

73. Мазнев, Н.И. Сахарный диабет и ожирение. Профилактика и лечение растениями / Н. И. Мазнев. М.: АСС-Центр, 2005. - 160 с.

74. Маколкин, В.И. Метаболический синдром / В. И. Маколкин. М.: Мед. информ. агенство, 2010.-144 с.

75. Малышев, P.M. Влияние наложения поля низкочастотных колебаний на эффективность экстрагирования и математическая модель процесса / Р. М.

76. Малышев, A. M. Кутепов, А. Н. Золотников // Докл. АН. 2001. - Т. 381, № 6. - С. 800-805.

77. Марголис, Л.Б. Липосомы и их взаимодействие с клетками / Л.Б. Марголис, Л.Д. Бергельсон. — М.: Наука, 1986. 240 с.

78. Метаболический синдром / под ред. В. Фонсеки. М.: Практика, 2011. -274 с.

79. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А. Д. Макацария. и др.. М.: Мед. информ. агентство, 2006. - 480 с.

80. Метаболический синдром у детей и подростков / под ред. Л. В. Козловой. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. - 96 с.

81. Метельская, В. А. Синдром инсулинорезистентности: почему его называют метаболическим? / В. А. Метельская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2003. — N 4 . — С. 16-19.

82. Методические рекомендации по выявлению в эксперименте гиперчувствительности кожи к мазеобразным и вязким веществам / под ред. Е.А. Иевлевой, C.B. Суворова.- M.: МЗ СССР, 1976.- 34 с.

83. Методические рекомендации по оценке аллергических свойств фармакологических средств. М.: МЗ СССР, 1988. - 20 с.

84. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых ПДК избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны. М.: МЗ СССР, 1980.-7 с.

85. Методические указания по оценке аллергизирующих свойств фармакологических веществ / под ред. Б.И. Любимова, Л.П. Коваленко. -М.:МЗ РФ, 2000.- 16 с.

86. Мешковский, А.П. Правила организации производства и контроля качества ЛС (GMP), ОСТ 42-510-98: сравнение с международными стандартами GMP / А.П. Мешковский // Фарматека. 1998. - № 5.- С. 39-41.

87. Мизина, П.Г. Биоадгезия. Методы определения: обзор / П.Г. Мизина // Хим.-фармац. журн.- 2001.- Т. 35, № 19.- С. 27-29.

88. Мизина, П.Г. Чрескожное введение лекарственных средств: современные аппликационные лекарственные формы / П.Г. Мизина, В.А. Быков. Самара, 2004. - 124 с.

89. Минина, С. А. Химия и технология фитопрепаратов / С. А. Минина, И. Е. Каухова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 560 с.

90. Мкртумян. A.M. Инсулин в норме и при патологии / А. М. Мкртумян. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. - 68 с.

91. Молекулярные механизмы взаимодействия гемоглобина с серотонином / С.Г. Резван и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. - Т.90., №8. - С. 46 - 47.

92. Морозов, Ю.А. Возможности разработки трансдермальных терапевтических систем, содержащих гиполипидемические лекарственные средства / Ю.А. Морозов // Изв. высших учеб. заведений Сев.-Кав. Регион Фармакология. Ростов-н/Д., 2006. -С. 34-36.

93. Новый не инсулиновый препарат для внутреннего приема / P.E. Лохов и др. // Междунар. журн. приклад, и фундаментального исследования. -2008.-№3.-С. 38-41.

94. Огай, М.А. Исследование гипогликемического фитопрепарата / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова, Ю.К. Василенко // Химия в технологии и медицине: материалы Всерос. науч.-практ. конф. -Махачкала, 2001. С. 25-26.

95. Огай, М.А. Разработка и исследование гипогликемического фитосбора / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова // Вестн. Воронеж, гос. ун-та (ВГУ). Сер.: химия, биология, фармация. 2006. - №2. - С. 332-333.

96. Огай, М.А. Разработка и исследование гелей с фитокомпозициями для предупреждения последствий сахарного диабета / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова // Изв. высш. уч. заведений Сев.-Кавк. регион. 2007.

97. Спецвып.: Проблемы фармации, фармакологии и рациональной терапии.- С. 99-100.

98. Огай, М.А. Разработка и исследование суббукального липосомального геля с инсулином / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова, Е.Т. Жилякова // Научные ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер.: медицина, фармация. 2010. - №22 (93). -С. 36-40.

99. Огай, М.А. Разработка и исследование трансдермального пластыря с таурином для коррекции последствий сахарного диабета / М.А. Огай // Вестн. Воронеж, гос. ун-та (ВГУ). Сер.: химия, биология, фармация. 2009.- №1. С. 117-119.

100. Огай, М.А. Разработка и технологические исследования лекарственного препарата инсулин в липосомальной форме / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова // Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер.: медицина, фармация. 2010. - №10 (81). - С. 79-84.

101. Огай, М.А. Разработка состава и исследование гелей с фитокомпозициями для предупреждения последствий сахарного диабета / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова // Актуальные проблемы фармации: сб. ст. межрегион, науч. конф. Владикавказ, 2007. - С. 61.

102. Огай, М.А. Суббукальный липосомальный гель с инсулином / М.А. Огай, Э.Ф. Степанова // Современный взгляд на болезни внутренних органови полиморбидность: материалы Междунар. науч.-практ. конф. 19-20 мая 2011 г.-Белгород, 2011.-С. 138-140.

103. Определение адгезивных свойств трансдермального пластыря с таурином / М.А. Огай и др. // Человек и его здоровье. 2010. - №3. -С.153-155.

104. Определение раздражающего действия веществ с помощью теста на хориоаллатоисной оболочке куриного эмбриона (ХЕТ-КАМ тест) / A.C. Лукьянов и др. // Ведомости Фармакол. Ком.- 1998.- № 3.- С. 25-27.

105. Особенности технологии липосомального инсулина основы суббукального геля / М.А. Огай и др. // Актуальные проблемы фармации: материалы I Межрепюн. конф. - Владикавказ, 2010. - С. 48-53.

106. ОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. Введ. с 2001-01- 11.- М.: МЗ РФ, 2001. -55 с.

107. Оценка фармакокинетики и эффективности феназепама у крыс при трансдермальном и энтеральном способах введения / В.П. Жердев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2003. - Т. 66, № 1. - 050-53.

108. Паландова, Т.Ю. Сравнительное фармакологимческое изучение таурина и триметазидина: дис. .канд. фарм. наук: 14.00.25/ Т.Ю. Паландова. Пятигорск, 2009. - 121 с.

109. Пантюхин, A.B. Гетерогенные наносистемы в технологии биологически активных добавок (Сообщение 1) / A.B. Пантюхин, A.A. Архангельская // Современные проблемы науки и образования. 2010. - № 6. -С.З.

110. Пантюхин, A.B. Перспективы использования фосфолипидов сои в качестве поверхностно-активных веществ для стабилизации гетерогенныхсистем / A.B. Пантюхин. // Вести. Воронеж. Гос. ун-та. Серия: Химия. Биология. Фармация. -2010,- № 1. С. 161-166.

111. Пат. 1459215 Российская Федерация, МКИ С08 L39 / 06, А61 К31 / 79 Состав полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ / Васильев А.Е и др. (РФ).- № 4189829/05; заявл. 20.12.86; опубл. 20.11.95, Бюл. № 52.- 18 с.

112. Пат. 2202835 Российская Федерация, МКИ 7G 09В23/28 B01D71/00. Способ получения моделей биологических мембран / Н.Ш. Кайшева, C.B. Москаленко (РФ).- №2001121388 / 14; заявл. 30.07.01; опубл. 20.04.03. Бюл. № 11.- 12 с.

113. Пат. 2266735 С2 7А61К9/70. Трансдермальные терапевтические системы с повышенной стабильностью и способ их получения / JITC ЛоманТерапии-Системе АГ / Мюллер Вальтер (DE). №2002118325; заявл.24.11.2002; опубл. 27.12.05. - Бюл. №36. - с. 12.

114. Перспективы сверхкритических флюидных технологий в фармацевтической практике / И.И. Зилфикаров и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 105-109.

115. Перцев, И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств в двух томах / И.М.Перцев, И.А. Зупанец, Л.Д. Шевченко. -Харьков.: Изд-во НФАУ, 1999. 448 с.

116. Петер Хин. Сахарный диабет. Диагностика, лечение, контроль заболевания / Хин Петер, О. Бем Бернхард. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011. - 272 с.

117. Питер Дж. Уоткинс. Сахарный диабет / Дж. Уоткинс Питер. М.: Бином, 2006. - 136 с.

118. Подолинский, С.Г. Сахарный диабет в практике хирурга и реаниматолога / С. Г. Подолинский, Ю. Б. Мартов, В. Ю. Мартов. М.: Мед. лит., 2008. - 280 с.

119. Попова, Ю. Сахарный диабет. Самые эффективные методы лечения / Ю. Попова. М.: Мед. информ. агентство, 2008. - 160 с.

120. Процессы пульсационной экстракции из растительного сырья / Р. М. Малышев и др. // Теоретические основы химич. технологии. 2001. - Т. 35, № 1 . - С. 57-60.

121. Равикумар, С. Трансдермальная терапевтическая система для подачи в организм напроксена и его натриевой соли / С. Равикумар, В.Н. Тохмахчи, И.В. Парий // Человек и лекарство: тез. докл. 8 Рос. национ. конгр., 2-6 апр. 2001 г.-М., 2001.-С. 423.

122. Разработка состава и исследование геля, содержащего противогрибковую фитокомпозицию / Е.В. Пантюхина и др. // Изв. высш. учеб. заведений Сев-Кавказ, региона. 2006. - Спец. вып. - С. 21-23.

123. Регистр лекарственных средств России (РЛС): энциклопедия лекарств / под ред. Г.Л. Вышковского. -М.: РЛС-2009, 2009. Вып. 17. - 1440 с.

124. Романовский, В.Е. Сахарный диабет как образ жизни / В.Е. Романовский. М.: Феникс, 2008. - 192 с.

125. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко. М: Ремедиум, 2000.-398 с.

126. Рязанова, Т. В. Об интенсификации процесса экстракции коры лиственницы сибирской в дезинтеграторе / Т. В. Рязанова, Н. А. Чупрова, Н. Ю. Ким // Химия раст. сырья. 2000. - № 1. - С. 95-100.

127. Сампиев, A.M. Перспективы разработки препаратов из отходов производства настоек и жидких экстрактов / А. М. Сампиев, Е. Б. Никифорова, М. М. Дзаурова / Наука о человеке: тез. докл. 4 конгр. молодых ученых и специалистов. Томск, 2003. - С. 213.

128. Сахарный диабет. Острые и хронические осложнения / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М.: Мед. информ. агентство, 2011. - 480 с.

129. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена / Генри М. Кроненберг и др.. М.: Рид Элсивер, 2010. 448 с.

130. Сахарный диабет. Фармакологический справочник / А. В. Древаль. -М.: Эксмо, 2011.-556 с.

131. Сахарный диабет. Эффективные методы лечения / Н. А. Кравчун и др. Белгород: Книжный клуб, 2010.-384 с.

132. Сахарный диабет: психосоматические аспекты / П. И. Сидоров и др.. -М.: СпецЛит, 2010. 176 с.

133. Селезнева, Т. Сахарный диабет. Профилактика, лечение, питание / Т. Селезнева, Т. Поленова. М.: Владис, 2010. - 512 с.

134. Сернов, Л.Н., Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура. М., 2000. - 351 с.

135. Синицын, П. Метаболический синдром у детей и подростков / П. Синицын. М.: Ламберт, 2011. - 160 с.

136. Смолянский, Б.Л. Сахарный диабет / Б. Л. Смолянский, В. Г. Лифляндский. М.: Олма Медиа Групп, 2009. - 640 с.

137. Сорбционные свойства шрота семян сосны кедровой сибирской / А.Н. Шиков и др. // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 5 Междунар. съезда. -СПб., 2001.-С. 142-144.

138. Способ приготовления и фармакологические, свойства настойки из листьев женьшеня / С. А. Минина и др.. // Хим.-фармац. журн. 2000. - № 9. -С. 31-37.

139. Сравнительная оценка влияния таурина, производного его магниевой соли и магний сульфата на устойчивость к гипоксии разного происхождения / О.Н. Олейникова и др.. // Токсикол. вест. 2009. - № 4. - С. 19-22.

140. Стабильность трансдермальных терапевтических систем с индометацином / О.О. Максименко и др.. // Хим.-фармац. журн. 2001. - Т 35, № 11.-С. 53-55.

141. Степанова, Э. Ф. Биотехнологические исследования по безотходному использованию солодки: автореф. дис. . д-ра фарм. наук: 15.00.01 / Э. Ф. Степанова. Харьков, 1989. - 47 с.

142. Страханова, Г.Ю. Особенности консервативного лечения больных с диабетической нефропатией и нефропатической формой синдрома диабетической стопы / Г.Ю. Страханова, А.Ю. Токманова, Г.Р. Галстян // Проблемы эндокринологии. 2007. - № 3. - С. 52 - 56.

143. Стройкова, A.C. Диабет. Жить на инсулине и быть здоровым / А. С. Стройкова. М.: ACT, 2008. - 224 с.

144. Структурные свойства эритроцитов и функциональная активность системы комплемента крови больных с различными формами нефропатии / С.Г. Резван и др. // Вестн. Воронеж, ун-та. Сер. Химия, биология. 2000. -№2.-С. 130- 133.

145. Структурные свойства эритроцитов и состояние их антиоксидантной защиты у новорожденных после перенесенной гипоксии / С.Г. Резван и др. // Воп. современ. педиатрии. 2008. - Т. 8, №1. - С. 270 - 271.

146. Технологические исследования мягких лекарственных форм с таурином и растительными экстрактами / М.А. Огай и др.. // Вест. Воронеж, гос. ун-та. Сер.: химия, биология, фармация. 2010. - №1. - С. 156-160.

147. Технология комплексной переработки кедровых орехов / А. В. Рудковский и др. // Химия раст. сырья. 2000. - № 1. - С. 61-68.

148. Тихобаева, A.A. Новая система доставки ацетилсалициловой кислоты «Аскодерм» / A.A. Тихобаева, JI.A. Саломатина, Е.О. Дуплякин // Человек и лекарство: тез. докл. 12 Рос. нац. конгр., 18-22 апр. 2005 г. - М., 2005. - С. 713.

149. Тохмахчи, В. Н. Трансдермальные терапевтические системы на основе полимерной гидрофильной матрицы: дис. .канд. фармац. наук: 15.00.01. / В.Н. Тохмахчи М., 2008. - 235 с.

150. Трансдермальная терапевтическая система как альтернативный способ введения лонгированного инсулина / Е.Г. Кузнецова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 12 Росс, национ. конгр., 18-23 апр. 2005 г. М., 2005. -С. 674.

151. Турищев С.Н. Современная фитотерапия / С.Н. Турищев. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 464 с.

152. Удовиченко, О.В. Диабетическая нейропатия и её роль в развитии синдрома диабетической стопы / О.В. Удовиченко // Consilium Medicum. -2008.-№9.-С. 243-246.

153. Умнов, А.В. Разработка и совершенствование биотехнологических процессов в производстве липосомальных косметических препаратов лечебно-профилактического назначения: дис. канд. фармац. наук: 03.00.23. / А.В. Умнов. Ставрополь, 2002. - 181 с.

154. Фармакокинетика таурина / Е.П. Елизарова и др. // Кардиология. -1995.-№4.-С. 69-70.

155. Фармакологические исследования и технология фитогелей для коррекции последствий сахарного диабета / М.А. Огай и др.. // Вестник Воронежского гос. ун-та (ВГУ). Сер.: химия, биология, фармация. 2009. -№2.- С. 171-173.

156. Фармакологические исследования разработанной трансдермальной терапевтической системы с таурином для коррекции метаболического синдрома / М.А. Огай и др.. // Кубан. науч. мед. вестн. 2010. - №3-4. - С. 148-151.

157. Фармакотехнологические исследования наружных лекарственных препаратов фитогелей на основе лекарственного растительного сырья для предупреждения последствий сахарного диабета / М.А. Огай и др.. // Человек и его здоровье. - 2010. - №1. - С.123-126.

158. Фентанил трансдермальный (дюрогезик): свойства, показания, клиническое применение / А.Н. Осипова и др.. // Человек и лекарство: тез. докл. 11 Рос. национ. конгр., 19-23 апр. 2004 г. М., 2004. - С. 284.

159. Фитопрепараты для профилактики и лечения некоторых осложнений сахарного диабета / М.А. Огай и др.. // Фитодизайн в современных условиях: материалы Междунар. науч.-практ. конф. 14-17 июня 2010 г. -Белгород. -2010. С. 329-331.

160. Фитохимический анализ гелей ранозаживляющего действия / М.А. Огай и др.. // Вестн. Урал. гос. мед. Акад. 2010. - Вып. 22. - С. 44-48.

161. Хасирджев, А. М. Пропиленгликоль как экстрагент для выделения косметических БАВ из природных источников / А. М. Хасирджев. М. : Камелия, 2003. - 50 с.

162. Ханан Ц. Трансдермальный бупренорфин / Ц. Ханан, Е. Стефания // Новые лекарственные препараты. 2005. - № 8. - С. 31-53.

163. Хисматуллина, Н. 3. Апитерапия / Н.З. Хисматуллина Пермь: Мобиле, 2005. - 296 с.

164. Ховака, В. В. Изучение сахароснижающего действия инсулина, заключенного в липосомы, при пероральном введении экспериментальным животным: автореф. дис. . канд. хим. наук: 02.00.10 / В.В. Ховака. Киев, 1988.-24 с.

165. Чрескожные системы доставки лекарственных веществ в организм: создание препаратов, разработка технологии, перспективы развития / И.Н. Андреева и др.. Пятигорск, 2003. - С. 36.

166. Чубенко, Е.А. Ожирение и метаболический синдром / Е.А. Чубенко. М.: Ламберт, 2011. 184 с.

167. Шиков, А. Н. Растительные масла и масляные экстракты: технология, стандартизация, свойства / А. Н. Шиков, В. Г. Макаров, В. Е. Рыженков. М.: Рус. врач, 2004.-264 с.

168. Шиков, А.Н. Разработка новых технологий масляных экстрактов и методологии создания препаратов на их основе: дис. . д-ра. фармац. наук: 15.00.01 / А.Н. Шиков. СПб, 2006. - 412 с.

169. Шилов, А. М. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X. / A.M. Шилов, М.В. Чубаров, М.В. // Рус. мед. жур.- 2003.- № 21.- С. 11451149.

170. Шинкаренко, А.Л. Методы исследования природных флавоноидов (методические рекомендации) / А.Л. Шинкаренко, В.А. Бандюкова, А.Л. Казаков Пятигорск, 1977. - 70 с.

171. Шрамм, Г. Основы практической реологии и реометрии: пер. с англ. / Г. Шрамм.- М.: КолосС, 2003. 312 с.

172. Э. Питерс-Хармел. Сахарный диабет. Диагностика и лечение / Э. Питерс-Хармел, Р. Матур. М.: Практика, 2008. - 500 с.

173. Экспериментальный сахарный диабет роль в клинической диабетологии / В.Г. Баранов и др.. - JI. : Наука, 1983. - 240 с.

174. Ягудина, Р.И. Фармакоэкономика сахарного диабета второго типа / Р.И. Ягудина, А.Ю. Куликов, Е.Е. Аринина. М.: Мед. информ. агентство, 2011.-352 с.

175. A new approach to the oral administration of insulin and other peptide drugs / M. Saffran et. al. // Science. 1986. - Vol. 233, N 4768. - P. 1081-1084.

176. Absorbtion of dietary quercetin glucosides and quercetin in healthy ileus volunteers / P.C. Hollman et al. // Am. J. Clin. Nutr. 1995 . - Vol. 62. - P. 1276-1282.

177. Bangham, A. D. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swallen phospholipids / A.D. Bangham, M.M. Standish, J.C. Watkins // J. Mol. Biol. -1965.-Vol. 13,N2.-P. 238-252.

178. Benson, H.A. Optimisation of drag delivery 4: transdermal drag delivery/ H.A. Benson, R.J. Prankerd // Aust J Hosp Pharm. 1997. - № 27. - P. 441 -448.

179. Bonati, A. Ion exchange resins and electrodialysis in extraction and purification of alkaloids / A. Bonati // Fitoterapia. 1961. - Vol. 32. № 2. - P. 2-6.

180. Caplan, R.A. Transdermal drug delivery and its application to pain control. In: Benedetti C, editor. Advances in pain research and therapy / R.A. Caplan, M. Southern New York: Raven Press, 1990. - Vol. 14. - P. 233-240.

181. Dapergolas, G. Hypoglycaemic effect of liposome-entrapped insulin administered intragastrically into rats / G. Dapergolas, G. Gregoriadis // Lancet. -1976.-№11.-P. 824-827.

182. Elizarova, E.P. First experiments in taurine administration for diabetes mellitus. The effect on erythrocyte membranes / E.P. Elizarova, L.V. Nedosugova // Adv Exp Med Biol. 1996. - № 8. - P. 403-583.

183. Encapsulation of insulin for oral administration preserves interaction of the hormone with its receptor in vitro / M. Roques et.al. // Diabetes. 1992. — Vol. 41, N4.-P. 451-456.

184. Engel, R. H. Insulin: intestinal absorption as water:oil:water emulsion / R.H. Engel, S.J. Riggi, M.J. Farenbach // Nature. 1968. - Vol. 219. - P. 856 - 857.

185. Graziotti, P. J. The use of oral opioidis in patients with chronic non-cancer pain: management strategies / P.J. Graziotti, C.R. Groucke // Med. J. Aust. 1997. -№4. -P. 167-230.

186. Grond, S. Clinical pharmacokinetics of transdermal opioids/ Focus on transdermal fentanyl / S. Grond, L. Radbruch, K.A. Lehmann // Clin Pharmacokinet. 2000. - № 38. - P. 59-89.

187. Gupta, C.M. Liposomes in drug targeting / C.M. Gupta // Proc. Indian Nat. Sei. Acad. R.-1989. Vol. 55, N 6. - P. 301-308.

188. Gwinup, G. Insulin and C-peptide levels following oral administration of insulin in intestinal-enzyme protected capsules / G. Gwinup, A.N. Ellias, E.S. Domurat // Gen. Pharmacol. 1991. - Vol. 22, N 2. - P. 243-246.

189. Gwinup, G. The physiologic replacement of insulin / G. Gwinup, A.N. Ellias // New Engl. J. Medicine. 1990. -Vol. 322, N 5. - P. 333 - 334.

190. Influence of liposomes on tryptic digestion of insulin / Y. Kato et. al. // Biol. Pharm. Bull. 1993. - Vol. 16, N 5. - P. 457-461.

191. Insulin availability from mucoadhesive tablets / J. Pluta et.al. // Pharmazie.- 2008.-Vol. 63, №9.- P. 650-653.

192. Kaufmann, B. Recent extraction techniques for natural products: microwave assisted extraction and pressurized solvent extraction / B. Kaufmann, P. Christen // Phytochem. Anal. 2002. Vol. 13, № 2. - P. 105-113.

193. Liposomal immunisation against snake benoms / R.R. New et. al. // Toxic.- 1985. Vol. 23, N 2. - P. 215-220.

194. Liposomes as immune adjuvants: T cell dependence / J.D. Beatty et al. // Surgery. 1984,- Vol. 96(2)-P. 345-351.

195. Local and systemic immune response to orally administered liposome-associated soluble S. mutans cell wall antigenes / D. Wachsmann et. al. // Immunology. 1985.-Vol. 54,N l.-P. 189-193.

196. New approach for oral administration of insulin with polyalkylcyanoacrylate nanocapsules as drug carrier / C. Damge et. al. Diabetes. 1988. - Vol. 37, N 2. -P. 246-251.

197. Novel nanoparticles for oral insulin delivery via the paracellular pathway / Yu-Hsin Lin et. al. // Nanotechnology. 2007. - Vol.18, № 10. - P. 1-11.

198. Patel, H.M. Orally administered liposomally insulin / H.M. Patel, B.E. Ryman // Biochem. Soc. Trans. 1977. - Vol. 5. - P. 1739-1741.

199. Patel, H.M., Oral administration of insulin by emcapsulation within liposomes / H.M. Patel, B.E. Ryman // FEBS Lett. 1976. - № 62. - P. 60-63.

200. Phillips, N. Immunoliposomes / N. Phillips, A. Emili // Immunol. Lett. -1991.-N30.-P. 291-296.

201. Reaven, G. M. Role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. 1988. - Vol. 37.- P. 1596-1607.

202. Rowland, R.N. The uptake of free and liposome entrapped horse radish peroxidase by rat intestinal sac in vitro / R.N. Rowland, J.F. Woodley // FEBS Lett.-1981.-Vol. 123, N 1.-P. 41-44.

203. Saffran, M. Oral insulin in diabetic dogs / M. Saffran // J. Endocrinol. -1991.-Vol. 131, N2. -P. 267-278.

204. Sarrach, D. Binding and entrapment of insulin by lecithin-phosphatidic acid liposomes in acid solutions / D. Sarrach, U. Lachmann // Pharmazie. 1985. - Bd 40,N9.-P. 642-645.

205. Schott, H. Antibody cell-targeting of liposomes carrying are C derivatives / H. Schott, W. Hess, B. Leitner // Nucleosides and Nucleotides. 1988. -Vol.7., N 5-6. - P.721-723.

206. Simpson, K.H. Individual choice of opioids and formulations: Strategies to achieve the optimum for the patient / K.H. Simpson // Clin Rheumatol. 2002. - № 21.-P. 5-8.

207. Snyder, S. L. Immunologic response to protein immobilized on the surface of liposomes via covalent azo-bonding / S.L. Snyder, W.E. Vannier // Biochim. Biophys. Acta. 1984. - Vol. 772, N 3. - P. 288-294.

208. Spangler, R.S. Insulin administration via liposomes / R.S. Spangler // Diabetes Care. 1990. - Vol. 13, N 9. - P. 911-922.у

209. The adsorption of insulin: the adsorption of insulin from intestine in dogs / M. Kidron et. al. // Tenside Surfactants Detergents. 1989. - Vol. 26, N 5. - P. 352-354.

210. The complex technology on products of German chamomile / I. Barene et al. // Medicina. 2003. V. 39, № 2. - P. 127-131.

211. Vasiliev, A.E. Proc. 1 st World Meeting on Pharmaceutics / A.E. Vasiliev, M.M. Feldstein, M.E. Poudel // Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology -Budapest, 1995. P. 683-684.

212. Weiner, A.L. Liposome-collagen gel matrix: a novel sustained drug delivery system / A.L. Weiner, S.S. Carpenter-Green, B.C. Soehngen // Pharm. Sci. 1985.-Vol.74, N 9. - P. 922-925.

213. Wilde, P. E. New solvents for extraction / P. E. Wilde, P. G. McClory // Perfumer and Flavorist. 1994. - Vol. 19. - P. 25-28.

214. Yoshihara, E. Cytolytic activity of liposomes containing stearylamine / E. Yoshihara, T. Nakae // Biochim. Biophys. Acta. 1986. - Vol. 854, N 1. - P. 93101.

215. Zhang, Z. J. Supression of diabetes in NOD mice by oral administration of porsine insulin / Z. J. Zhang // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol. 88, N 10.-P. 10252-10256.

216. Пат. US 727945 , МПК7 A 61 K 38/28 (2006.01), C 07 K 16/00 (2006.0 l).Rapid acting drug delivery compositions / Roderike Pohl (US), Solomon S.Steiner (US). appl. № 11/077604; 11.03.2005; publ. 09.10.2007. - 17 p.

217. Пат. US 7070799 , МПК7 A 61 F 13/00. Method foradministering insulin to the buccal region / GenerexPharmaceuticals Inc. (CA), Modi Pancaj. (CA).- appl. № 09/538829; 30.03.2000; publ. 04.07.2006. 12 p.

Оглавление диссертации Огай, Марина Алексеевна :: 2012 :: Пятигорск

Введение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Огай, Марина Алексеевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Огай, Марина Алексеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций