Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Экспериментально-клиническое обоснование эпидуральной аналгезии клофелином

* 0 0 0 ;•

ЛЕНИНГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОЩЕНА ЛЕНИНА и ОВДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ .......иа. С.М.КИРОВА .

На правах рунопиои

Д£АБЕИ Маднед Иоыаил Абдаллах

УДК- 616^089.5:615.225.2]:611.829.5

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ' ЭПИДУРАЛЬНОЙ АНАЛГЕЗУЩ -'КЯОШИНОМ

14.00.37 анеахезишюгиа. и рваниидюлогия

АБТ0ШЕРА1 .';. .

диооергации на соискание ученой оюпени нандидана медицинских наук

Ленинград - 1991

РасЗоса выполнена на кафедре анестезиологии и реадимаюлогии, и ва кафедре фармакологии I.Ленинградского ордена Трудового Красцого Знакени медицинского инсцигуга имени академика И.П.Павлова.

Научные руководители - докюр медицинских наук, . , профессор В.И.Сграшнов

- докюр иедицинских наук, : профессор й.Д.Игнагов

Официальные оппоненты - докюр медицинских наук,

професоор В.Л.В^невский

- докюр медицинских наук, профессор К.А.Самойлов

Ведущее учреждение - Нвучно-исследова1ельский инсту!

онкологии им. проф. Н.Н.Пегрова МЗ СССР

Защита соаюиюя " 2.0 ч 06 1991_г. в_чао,

на заседании специализированного совела по Бащиге Д0К1'СфОККХ диссертаций ври Ленинградском Государственной ордена Ленина и ордена Октябрьской революции институте усовершенствования врачей им. С.М.Кирова МЗ СССР (193015, Ленинград, ул. Салтыкова-Щедрина, дои 41).

С диссертацией шшю ознакомиться в научной библиотеке инотута.

Автореферат разослан »16 и от 1931_г.

Ученый секретарь

специадизирсваавого совета, , ,

докюр медицинских наук, профессор »иуТЗв В

^тдзл 1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

r»ccepT3Usaj

—"" 'Актуальность проблемы. В настоящее время значительно возрос ли требования к анестезиологическому пособию. В его задачи входпг поддержание на оптимальном уровне ряда важнейших показателей го-меостаза, прием на только в интраоперационном периоде, но и в процесса подготовки больного к хирургическому вмешательству, п после ого окончания (Т.Д.Дарбшшл и соавт. ,1983,- Н.А.Осипова, 1986; Prey» , 1987; В.А.Михайловпч, 1989), Среди ведущих направлений совершенствования медикаментозного, обезболивания рассматривается обоснование и разработка его новых методов о■использованием ранее ооздашшх нейротропных лекарственных срэдств.

Развитие техники эпвдурального и штратекалыюго введения болеутоляющих .средств л накопление в последние годы значительного клинического материала показало» что "регионарная" аналгезия («зстными анестетиками и, особенно, морфиноподобными соединениями определила ощутимый прогресс в анестезиологическом пособии ( В» -oage , 1984; Ds Castro , 1986; В.И.Сачков» 1986; Custafsson , Ш.еsenfeld -Hallin , 1988), Вместо о тем, недостатки опиатов и опиоидов, проявляющиеся при.их парэятеральном введении и обусловленные методом мшфоинъекций, осложнения спинномозговой опиатной эналгезяп обосновывают актуальность клинической апробации эпвдурального обезболивания препаратами неоплатного действия.

Среди них большой интерес представляют центральные адрено-йозитевннэ средства - ялонвдш и его советский аналог штофелин, гуанфациы ж некоторые другга* . В многочисленных экспериментальных исследованиях выявлена их высокая аналитическая активность и способность, в отличие от опиатов и опиоидов, устранять ноцвдеп-тивные сдвиги гемодинамики (Ю.Д.Игнатов, А.А.Зайцев, 1982-1980; íaksh. , 1985; А.А.Хван» 1986; Е.Г.Богданов, 1987; А.В.Панов, Í988; Post et al» , 1988 и др.). В последние годы болеутолящиэ свойства клофалина подтверждены при остром инфаркте миокарда» интра- и послеоперационном обезболивании у. онкологических и трав-Штологлчеокях больных (О.Ю.Кузнецова я соавт., 1987; Н.А.Осипо-аа и соавт. » 1989). Однако (такие важные аспекты действия клофалина, введенного эпвдураяьно, как его влияние на гемодинамику и цыхашга, их изменена при боли практически пе исследованы. Нэ . азучэпы эффективность и безопасность эпидуралького обезболивания йлофалшом в клинике. .

Работа выполнена по проблеме Союзного зяачэняя 10.05 "Клани--?оовая фармакология" в рамках отраслевой, научно-тэхнвчаской

- 2 -

программы С.28 "Разработать и внедрить методы и средства профилактики наркомании", а такке в рамках Всесоюзной деловой комплексной программы Научного Совета по фармакологии и фармации Президиума АМН СССР "Изыскание в изучение механизмов дайствия болеутоляющих средств"', регистрационный № 01.85.0083588.

Поди и задачи исследования. Целью настоящего исследования являлось обоснование и клиническая апробация метода эпидурально-го обезболивания клофалином. В связи о этим были поставлены сле-дущиа задачи;

1. Изучить ■ в■ экспериментах болеутоляющее действие клофелина и клоявдина в сравнении с' шорфиноподобными аналгетикаъш и их влияние на ноцицептивные сдвиги артериального давления.

2. Сопоставить болеутоляющий, гемодинамические и другие эффекты клофелина н морфина при их эпедураяьном введении на разных этапах анестезиологического -пособия'у болышх с облитерируюцим атеросклерозом сосудов пенах конечностей,

3. Оценить эффективность эпидурадьного обезболивания кдофе-лином в послеоперационном периоде у хирургических больных различного профиля.

4. Исследовать особенности комбинированного эпмдуральпого обезболивания нлофелином и морфином при болевых синдромах разного гене за в клинике. -

Полояония.'вшюсцыш на защиту

1. Клофелин при эпидуральном введении в экспериментах обладает сопоставиыш с морфщюподобнылл аналгетиками налоксонрезя-стентЕш болеутоляющим аффектом, и в отличие о г опиатов и олиои-дов тормозит ноцицептивныа сдвиги артериального давления и на угнетает дыхание.

2. Клофолин в разовой доза 100-200 мкг (вдндурально) вызывает сопостаншуа с морфином {5-7 «•} аналгезяю у больных с обди-терируацим атеросклерозом сосудов нинних конечностей на всех основных этапах анестезиологического пособия. Одновременно клофалин оказывает антигшюртанзивноа действие, не нарушает дыхание, стабилизирует уровень глюкокортикоидов и глюкозы в крови.

3. Комбинированное впадуральноа введение клофелина (50 мкг) и морфина (3 ми) в субаналгатичаских дозах эффективно ослабляет Соловой синдром у хирургических болышх разного профиля. При такой комбинации существенно увеличивается продолжительность анал-гезии м не проявляются нежелательный эффекты морфина.

Научная кооцзна. Выявлена идентичность клонидина и кяофа-.

- 3 -

лина при их эпидуральнам введении как эффективных неоплатных аналгатиков и антитипартанзизшк средств в тестах боли различной природы. Впервые показано, что болеутоляющие и вегетокоррегирующи" свойства клофелина в полнил объема проявляются при эппдуральнсм обезболивании пациентов с болавнм синдромом различного генеза, вн! раженности и длительности. О помощью рогресоионного и матричного анализа установлено, что болвутолящва действие клофелина на сопровождается нарушениями дыхания, оно равновнрадено у пациентов разного пола и возраста, о различной сопутствующей патологией, а антигшертензивннй эффект клофелина прямо зависит от фоновых показателей гемодинамики. -

Научно-практическое значение рзботц. Клинические наблюдения показали, что' эпидуральная аналгазия клофелином является универ- . сальным и безопасным методом адекватного анестезиологического пособия га•доопзрационном, интраоперационном и послеоперационном его этапах. Доказана рациональность сочетанного эпидурального введения клофелина и морфина, в том числа - в их субаналгетичес-ких дозах, что значительно пролонгирует аяалгезию и устра!шет нежелательные опиатоподобнна эффекты,. Адекватность замены клофелином морфиноподобных аналгатиков, эффективность их комбинаций определяет возможность снижения потребления в "клинике..опиатов и опи-оидов. Разработанные математические модели позволяют повысить информативность клинических данных, прогнозировать сдвиги гемодинамики в условиях жлофелинового обезболивания.

реализация результатов исследования. Результаты исследований болеутоляющего' и вегэтонормализующего эффектов клофелина внедрены в 1988-1990 гг. в работу медицинских учреждений в виде инструкций: "Эпидуральная аналгазия клофелином при нарушениях периферического кровообращения" - в Ленинградском ГВДУВе им.С.У!.Кирова ЫЗ СССР; "Послеоперационная продленная пердпуральная анестезия клофелином" - в Центральной районной больнице г.Внборга; "Послеоперационная паридуральная аналгазия клофелином"- в больнице К 20 г.Ленинграда.

Подготовлена материалы в Фармакологический комитет г.13 СССР ■для разрешения широких клинических испытаний нового метода лечения "Эпидуральное обезболивание клофелином у больных о атеросклерозом сосудов нижних конечностей".

Данные о сравнительной эффективности эпидурального обезболивания морфином и. к.то$9линои иопользуотоя -В учебное процваоэ па

- 4 -

кафедра анестезиологии и реаниматологии, и на кафедра фармакологии I ЛЖ им.акад.И.П.Павлова.

Аггообапия работа. Основные результата исследований долоазны и обсуждена на Всесоюзной конференции с маздународнш участием "Фармакология и клиника обезболиваниа" (1989), научно-практической конференции шшотезиологов-рзаниматологов г.Ленинграда (1983), третьей Республиканской конференции анестезиологов и реаниматологов Грузинской СОР (1990), заседаниях Ленинградского общества анестезиологов и реаниматологов (1Э88, 1Э90), заседаниях. Проблемной ко(,шссш "Фармакологическая регуляция гомзостаза" I ЛЛИ им. акад. И.П.Павлова (1988, 19Э0).

Объем и структура диссертации. Материал изложен на 180 страницах, содержит 5 рисунков и 28 таблиц. Диссертация состоит из введения, шести глав о обоуаденюшн, общего заключения, выводов и библиографического указателя, который включает 150 работ, из них 58 на русском и 92 на иностранных языках.

содавнш РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ й ЖГОДЫ ЖЗС1ЗДСШ1Ш .' \

Экопатамавдальная :чаоть табота. .Опыты выполнены на 80 бодрствующих крысах самцах массой 180-220. г. Использованы следующие фармакологические соединения: морфин (1-5 мг/кг, 5-20 ¡дат, СССР), промедол (2-5 мг/кг, СССР), фэнтанил (0,005-0,03 мг/кг, СССР), антагонист оииатяых рецепторов налоксоя (ОД-I мг/кг, 10 мкг, Sigma- , США); адрацопозитяшша средства - клонидин (0,1-0,5 мг/кг» 5-Ю MKT, Boekringer Ingelheia , ФРГ) И его советский аналог клофалин в тех жа дозах) селективные Слокаторы альфа^ - и пль$а2 - адренорадепторов - соответственно, дразозин (10 мот, Orloa , Финляндия) и йохшбин (IQ шсс, Segie ,СШ&). Бзщаства вводили внутрибрющнво (в мг/кг) а эпядурально (в икг) на уровне Ь 2~3 ПО методу B.Hoogan , í.colpaerí (1981) В модифакаади А.А.Хван (I98S),

Аналгетичеакий эффект ооадшаний оценивали в традиционных ( Turnar ,1965) и разработанная на кафедра фармакологии 1.1Ш (А.О.Морозова, 1978; А.В.Ианоа, 1988) тестах бола торьшчеокой (tail flick ), химической (вяутриартариальное ющ внутрдаердеч-ное гледение брадикшипа) природы, вызванной механическим (клип-сирование) и электрическим раздражением хвоста крыс. Одновременно регистрировали артериальное давление (АД) в аорте гдектроманомат-

.- 5 -

рогл ВИ6-5МА, моторные реакции (актограшу) о помощью специальной тензоплатформн, пневмограмму модифицированным датчиком Флейша, парциальное напряжение Og и СО% в венозной крови аппаратом ;,1лкро-Аструп ABC-I {А.В.Дмитриев, А.А.Зайцев, 1982; О.И.Карпов, 1988). Вое показатели записывали на свето-лучавом осциллографе К-I^I.

Клиническая часть работы. Исследования выполнены у 150 человек в клинике факультетской. хирургии I ЖИ. Первую группу больных составили мужчины (п=129, 53±6 лет) о генерализованным атеросклерозом с тяжелым поражением артерий нижних конечностей (1У стадия заболевания) и с сопутствующими заболеваниями - преимущественно гипертоническая болезнь, ишзшгааская болезнь сердца.Вто-рая группа включала лиц обоэго дола (в = 21, 45+7 лет) с заболеваниями органов грудной и брашной полостей, госшиализировашшх такке с целью хирургического лечения.

' Все больше первой группы жаловались на выраженные боли в .ногах в течение нескольких недель до поступления в стационар. У них исследования проведены в три этапа: до операции, в процессе хирургического вмешательства на артериях конечностей и в послеоперационном периоде. На каздом из этих этапов сравнивала эффективность эпидурального введения (Th1 -1»2 ) клофэлина, морфина и их комбинации (ид.подробнее табл.1). Хлсфелин вводили также на уровне щ ^ больным второй группы после операций на органах грудной полости (порок митрального клапана, рак легкого)„ на уровне - посла бришополостных ■ операций (рак яелудка,

прямой■кишки, яелчно-каменная болезнь).

Интенсивность болевого синдрома (ИБ) оценивали по ¿жалам (Е.М.Левитэ и соавт., 1985; О.Ю.Кузнецова и соавт.» 1987), модифицированным нами, в баллах. У больных первой группы использовали 5-ти балльную шкалу: 0 - "нет боли", 1-4 "легкая", "умеренная", сильная", "нестерпимая боль", соответственно. У больных второй группы шкала шала 6 оценочных-'категорий, от 0 - "нет боли", до 5 - "нестерпимая боль в покое". Одновременно с ИБ оценивали ее моторные проявления (МБ): 0 - лаяят спокойно, I- вынужденное положение, 2- беспокоен в постели. У 14 пациентов без трофических поражений кожи на ногах использовала алгезшетрическии метод дозированного сдавления ахиллова сухожилия (В.И.Страшнов и соавт., 1974).; ,

Обычным методом регистрировали АД и рассчитывали среднее АД (САД), электрокардиографически определяли частоту сердечных сокращений (ЧСС), с помощью татраподярзой ресграфяи (РПГ2-0<:) -

6 "" Таблица I

Болеутоляющие средства и схемы их применения

Этапы исследования

Схема болеутоляющей терапии"^(апгагурально) морфин клофелин

морфин -клофелин

п=Х2Э

3-7 ыг -суточная доза на менее 10 мг П е ЗЭ

II

п=21

а) до операции,

б) в про. цоссе оперативного вмашатель-ствах;

п = 53 '

в)посла опе- 5-7 ш>- суточ-рации пая доза не

„. менее 10 мг

п ~ 43 п = II :

посла операции на орга- г нах грудной и бршзои поло-

стай. __________

100-200 мкг, суточная доза не менее 400 мкг, п » 47

100-200 мкг.в премедикации и по ходу операции 100 мкг

100-200 мкг, суточная доза не менее 400 мкг, п = 22

100 мкг

Морфин 3-5 мг-клофелия 50-103 мкг д « 43

морфин 3-5 мг - клофелин 50-100 мкг, и= 10

Примечание: х) В качество основного аналгетика в процессе операции использовали лидокаин (эпидурально) хх) Поскольку у одного больного могли быть использованы разнш схемы болеутоляющей терапии, число больных превышает их общее количество в группе, сердечный и ударный индексы (СИ, НО, объемную скорость выброса крова левым желудочком (ОСВ), на основании которых рассчитывали общее периферическое сопротивление (СШ), работу (А) и мощность (Ы) левого калудочка. Кровообращение в нижних конечностях оценивали по минутному объему скорости кровотока (¡ЛОСК) и ого отношению к минутному объему сердца (А.И.Науменко, В.Б.Скотшжов, 1Э75). С помощью аппарата Матавдст-! исследовали показатели внешнего дыхания,методом Микро-Аотрупа - газы крови и кислотно-основное состояние.. Ра-диошаунологичаста ( Игели - е ) определяли П-оксикортдкостерои-ды, кортизол, инсулин и глюкозу в крови.

Показатели регистрировали в динамике - до введения и в разные интервалы аосло эпидураяьной микрошъекции препаратов. Использовали традиционные матоцы статистической обработки данных но средним тон-

. - 7 -

Д01ПЩПМ, а таюге многофакторные уравнения пошаговой регроссии, матрицы состоянии и переходов (А,А.Зайцев, Б.Г.Бершадский, 1Э84; анализ выполнен на ЭШ ©1-4 в лаборатории вычислительной ютшки I JE.HI ст.н.с. А.В.Мартшшхлным).

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУВДаШВ

Сравнительная оценка эпидуральной аналгозии клонммном. кло-(Тйлкном. и мдтхвияоподобннмя средствами в эксперименте. Данные,полученные при внутрибршном введении клонвдипа и клофелша бодрствующим крысам подтвердили, что они обладают сопоставимым с проме-долом и фентанилом болеутоляющим эффектом в тостах болд различной природы (Ю. Д.Игнатов, А.А.Зайцев, 1984; Е.Г.Еогданов, 1986; А.В.Панов, 1388). Однако морфин и опиоиды увеличивали ноцицоптив-ные сдвиги АД, тогда так адреяопозптлвныо средства в эквиапалге-тических дозах их достоверно уменьшала.

Аналогичные разнонаправленные изменения боли и реакций АД наблюдались после эподурального введения морфина (табл.2) и других оплатных аналгетиков. Клосмляя в дозе 10 шаг, введенный эпп-дурально, оказывал болеутолящэе действие на всех алгозиметри-ческих моделях. Ноцицептивные сдвиги АД высокодостовэрно уменьшались клофелиногл уже в дозе 5 мкг и полностьи угнеталась ем в дозе 10 мкг. Эффекты клофалдна1 и клонздяка в дозах 5-10 мкг были полностьи идентичными (табл.2), я сохранялись 4-6 часов.

Таблица 2

Болеутоляющий л гемодинамические эффекты морфпга, клонидгша и клофелина. при их эпядурзльном введения крысам

Препараты,дозы *;нт ги«.*' Порог йока- Прессорный Фонов! (мкг) дизащр сдвиг АД АД

Морфин 10-20 174х 219х 106 161х 112 136х 104 104

Клонддин 5 120 116 124х 12§ 42х 36х 95 95

хо ■ 169х 186х 174х 171х 0х 0х 98. 94

Клофелин 5 124 121 120х 104 42х 48х 93 91

10 164х 163х 162х 162х 0х 0х 98 96

Цифрами обозначены значения показателей (в процентах.к исход- ■ .ним) через 15 и 30 мин. после введения препарата; х) - Р^ 0,05.

Клофелин незначительно урежал дыхание, тогда как' морфпн в . эквианалгетических дозах, наряду с брздшшоэ, почти в 3 раза снйкал объемные показатели дыхания и вызывал гипертапяки. Налок-соя при внутрибрюпшнном йли эпЕДУральногл введении устранял асе яффактн морфина и налзмзшм болеутоетэ-дэго .п г.змодкк-'мэтвекото

действия клофелина и клонидида. Их эффекты уменьшались на 30-60$ после эпидуральной шкрошъекции йохшбина и практически полностью устранялись празозиною.

Таким образом, клонвдин и его советский аналог клофелнн при эпидуральнсы введении обладают равновыраженнш болеутоляющим эффектом а тормозят коцицеп'шшыз ищартанзивныа сдвиги в гестах сомзтичоскон и висцеральной боли. Клофелин не нарушаот дыхание, на обладает первично- и вторично - подкрашищили эффектами, присущими наркотическим анапгетикшл (И.В.Марусов к соавт., 1968), и ого действие при боля не связано с ошюидергичаскими механизмами,

Эпилуральная аналгезия. кло^юлкном у больных о облитаряцуюпшм атеросклерозом сосудов нижних конечностей. Выбор доз клофелина -100 и 200 ыкг оиредалялся, в первую очередь, их безопасностью для болышх и обосновывался данными об его интратакальном введении (до 200 миг) лвдш, ( Coombs et al. , 1985). Установлено такае отсутствие побочных эффектов при зподуральном ввадонии препарата В дозах до 750 мкг крупнш животным ( Gordli et ol. , I9S6; Eies-nach et al. ,1988). Наша предварительные наблюдения показали, что клофелин, ввэдашшй впадурально в дозах 100-200 мкг, вызывал аналгазию у больных в тесте надавливания на ахиллово сухожилие без каких-либо нежелательных реакций.

На дооперацаонногл этапа анестезиологического пособия клофелин в дозах 100 и 200 мкг обладал равновыраженнш болеутоляющим эффектом (табл.З). 1Са« показал матричный анализ, уже через 15 минут после его введения интенсивность боли оценивалась всеии боль-иими на более, чем в 2 балла, а на максимума аналгезия - через 60 мин.- более половины патентов не испытывали боли. Длительность аналгезии составляла 5-6 часов.

Как видно из табл.З, клофолиновая онадгазия на отличалась по динамике и выраженности у больных с нормальным АД, у которых оно снижалось на 10-15 ш рт.ст., и у лиц с сопутствующей арта- . риальной гипертецзией, у которых клофелин способствовал нормализации АД. Анализ уравнений регрессии показал, что гииертензия определяется не дозой кдофадаш, а исходным АД и временем о момента эпидуральной шисроинъекции, например:

САД60 « 25,4 + 0,64'САД°

Введение в уравнения реальных исходных значении АД (САД0) позволяет рассчитать вероятный сдвиг показателя в лийо'и период (например, на 60 мин. - - САДо0) клофолииовои аналгазии у конкретного па-

. - .Таблица 3

¡¡змензнЕЯ болевого «эдрса-д ж гшаоданашнгв .лосдэ эпцдуральи-гз зшдеша sxtffaazaa в доза 100 шг

Время ■ регистрации (мин.)

3 0 ка 5 3 1 8 12 0 15 30 GO 90

Шгтепе^Еносгь боок,' Салгы'. 3,4+0,2 ; 1,5+0,2х : 0,7i0,Iz 0,4±0,IX 0,3+0,Iх -

3 г 2+0,5 1,5+0, 3-- 0,b+O,2x

iaosopiaia проявления боли, балла 1,6+0,1 U у w ¿01 i. 0,5*0,I2 0,3±0,IX оАз+одх

Х,7±0Д 1Д+0ДХ 0,4+0,3X 0,3+0,Iх о

Создкеа артериальное давшие (САД), ш рт.сх. т Частота сердечных сокращацкН (ЯСС), ш х 31+2 84+2* 8I+2>: 82±2}: £5+2x

. XI4+4 ьо±ъ IC4 78+4 ioc±?" 85+3 34+4 A 74^3 77+5 7" .,. .,. 1

о 7даршй лвдаяс (715), ад/м Б4±3 78+4 eots 77+4 ' 77±6 T № 54+5

77+19 57+5x - 54+5x 55+5x

Сердечный гндекс (СИ), шш GCV7 4,65+0,39 55±IIK-4,44±0,45 5Q+.8" 4,04+0,39 53+?J-4,02+0,42 4,S6±0,46

ЗЗгсе пвряфзпичаской^сопротквлониз (0™а). дик.свкг! см-ь 4,tf+0,6 ■ I04B+II3 IBTJTSU 4,^+Ojb I0Gr±i24 l6d3±ios- B.'M.b JmSf+ilO Ш47Ш 1631+128

: -бъаг/шая скорость кровотока зв ндкакхзз конечностях IОСК), ли I,8±0,6 1,2*0,8 I,3±0,5 1,0+0,3 0,ti+Q,b »»5 I,<>0,6 0,9±0,2

объемная скорость кропи в нее- 113+34 67+16 75+24 SQt25 76+25 iiisc конечностях (IJOdKi гш.шш + s^O ' Ho+oi " 1К+Зэ ~ 7£kU ЭТ^э Соотношение liOCK/siCK. Ч 1Л±Э,4 1,15+0.2 1.1+0,3 1,1+0,3 • 1,1+0,3 1,0+1,1 1,4+1,1 . 0,^0,7 1,о±0,У 1,о+0,У Зрвлвчанле: а числителе- показатели у гольных с ношадьшы дд» а в знаменателе с артериальной гппертадзшй. х) - Изменения достоверны (при Р Z 0,0э) по сравнении с контролем.

циелта.

0 помощью компьютерного многофакторного анализа бнло установлено, что изменения других-показателей гемодинамики также зависали н первую очередь от времени после введения клофелина и бьин иринц'.шиально идентичны у больншс с лоргло— и гнпертензиай. С точки зрения адекватности клофвлинопого обезболивания ваяно, что он не усугублял уже ron нанося у данного контингента выраженные нарушения регионарного кровообращения, хотя и на улучшал его. Последнее объясняется, по-вндшому, том, что некрогепные вазомоторные механизм!:, через которые действует клофелин, неэффективны в условиях атеросклероза сосудов конечностей.

Клофелин в аналгагичесютх дозах не изменял дыхание и кислот-но-осноьноа аостоянке, достоверно снижал на 30-50$ уровни корти-зола и инсулина в крови, оказывал умеренное оедативное действие. Эффект клофелина но ослабевал'при его непрерывном применении в течение 5-7 дней.Нами но выявлено побочных реакций, кроме сухости во рту. .

При использовании клофелина непосредственно в ходе хирургической операции (однократно 100 мкг, реже 200 ш<г) адекватный уровень аналгезии достигался при значительном. снинвнии дозы базового средства -'лвдокашш, а такве седуксена. Применение клофелина (100-200 мкг) 'не только кнтраоперационно, но и в комплекса традиционной премедккации бнло еще болэа эффективным: устранялись стрессовые сдвиги гемодинамики, связанные с доставкой больного в операционную, значительно уменьшались колебания АД в хода операции, достигавшие без клофелина 25-35 мм рт.ст; В момент наиболее травматичных этапов операции (например, пуск крови в щунтн) происходило достоверное снижение уровня кортизола в крови, отсутствовали изменения П-оксккортикостароадов и иноудшна. Посла хирургического вмешательства с использованием клофелина улучшалось течение ноолаоперавдошюго периода.

У больных доела опарагдаи на сосудах нижних конечностей клофелин в дозах 100 и 200 мкг вызывал аналгезию, динамика которой совпадала с его эффектом у тех же лип на этапе дооперационного обезболивания (см.табл.3). Продолжительность обззболиванпя зависала от дозы и составляла после 100 мкг - 5-6 часов» после 200 мкг - около 9 часов. • У на?дознтов с нормальным АД югофелин снижал-ого на 20-30'йя рт.ст., у лиц с гипэртензией - на 25-40 т рт.ст., "СО &:эла тенденцию к урехешш.

Ссобэкностх Зольных, перенесся*: торако-абдот.инальнва опера-

ции, заключалась в красна выраженном болавол синдроме, при котором ЗС$ ЛЩ оценивали свои ощущения как "нестерпимая боль" (5 (Зад-лов), у остальных оцонна бола была но ниже 4 баллов, Клофелии ужа через 15 мвд. посла эпидураяьного введения, независимо от дозы - 100 или 200 мкг, снижал ИБ до 2,4±0,2 балла, чорез 60 мин. -до I,Qt0,I балла при иродолилтелыюсти эй^кта окало 5 часов. Аналогичной была динамика АД, которое снижалось максимум на 15?, отчетливо углублялось дыхание, уменьшалось содержание II- оксико-ртикостероадов в крови. 1 I

Таким образом, клофалан уяе в дозе 100' ъшг вызпает быстрый аналитический эффект яа этапа прздолорацаонной подготовки и в послеоперационное периода у больных с шэмичеояиыи болями в нижних конечностях, лотонцнрует действие традиционных средств прзмз-дикацпи и азтраоперационного обезболивания.'-Болеутоляющее влияние клофалпна но зависит от одновременно развиваигдхся сдвигов центральной а регионарной гемодинамики, ;ц равновыраяено в дозах 100 в 200 мкг у лец обоего пола, разного возраста, с различной сопутствующей патологпай, Многофакторный анализ показал, что чем сальное, моторные проявления боли (LIB), том.вша АД у пациентов в контроле (1.Ш = 85 + 23'САД°+ 0,0024*1 + 8,2'ИБ). Следовательно, боль способствует пресоорным роакцвям АД и клофалак, сникая или нормализуя АД у разных категорий больных , оказывает антигапвртензив-ное действие. . .

^ппдупальная аналгазяя. клофалипоитв комбинация с морфином. Сопоставлошз клофалина с морфином у одних и тех'же больных дозволило 'заключить, что клофелии на уступает морфину по болеутоляющей эффективности и превосходит его по скорости разьцтлл аналго-зиа. Клофзянн ослабляет гшзрдикамичиское состояние кровообращо-.'"1, из нарушает дыхание, хорошо пара носится больными при много- 1 гоатшвс введениях, Его болоуголаадш! эффект развивается в полном ой-ьеаз у лад, тагорак-шах к морфину (табл.4). Вместо с тем, но сравнении с .".».орфшои действие клофэлша иеива. продолзитодьио, он сшп-аат АД, что могет ограничивать aro применение, например, у лец с гипотонией или, во избежании тромбообразованш, в раннем периоде после реконструктивных сосудистых операций.

Ранее в экспериментах было установлено усиление опиатной анадгазии кяьфолклам (клонвдияом) (А.А.Зайцев, Н.В.Пзтряевская, W86; Ю.Д.Ягиотов, А.А.Зайцов, 1487; Loomis et ¿u , 1983). Наши наблюдения показали, что при зиидуральном впадении клофоляна. (100 гасг) и кореша (5 ы?) в аиалгегичоаких досах длительное.:*

Таблица 4

Сравнительная 'характеристика эпадуралыюй аналгезиз морфином и клофзлином на этапа дооперадленного обезболивания больных о обляторирушдам атеросклерозом сооудов ниших конечностей

Сравниваемый показатель

Морфин

Клофелин

Оптимальная аналитическая доза

Максимальная выраженность аналгозии

Динамика аналгезш:

- латентный папиод

- максимум

- продолжительность

Индивидуальная вариабельность аналгезни

Зависимость от возраста

Изменение гемодинамики:

- центральной

- регионарной Изменения дыхания

Изменения гормонов "стресса" в крови

Побочные эффекты

Толерантность

Эффективное ть при совместном применении ■

Механизм аналгегичес-кого действия (по данным экспериментов)

5 ХуП?

Снщение. проявля-нии боли на 70$

30-60 мин. 60-90 шн. 13,5 час

Выраздна

Снижение у пожилых лиц

100 мкг

Снижение проявлении боли на

15 мин. 30 мин. 5 час.

Не выражена' На выражена

Отсутствует Отсутствует

Нормализация гн-пердинамических ' сдвигов

Незначительное компенсированное • снижение'

•Брадшшоэ без на- . Отсутствуют рушений газообме- ■ ' , на -

Отсутствуют ■ Отсутствуют

Задерзска мочи, тонн Сухость во рту нота, рвота, кож- . янй зуд

Быстро развивает- Отсутствует ся

Усиление эффекта при сочетании в суб~ аналгеияееких дозах, сохранение эффекта клофалина на фоне толерантности 'к морфину

Влияние на опиат- . Влияние, на альфа-ные рецепторы адренаргяческие рз-

спишгого мозга даптори спинного мозга

обезболивания достигала, в среднем, 18 часов, что на 4<$> больыо, чем действие самого морфина. Важно, что выраженная аналгззия продолжительность» около 16 часов развивалась под влиянием комбинации препаратов в субаналгетическлх дозах - клофеллн 50 мкг и морфин 3 tjtr, причем у больных с нормальным-АД его изменений практически не бшю, а у лиц о■гипертанзиеЯ систолическое АД снижалось до 130-140 №.i рт.ст. Поскольку частота побочных реакций пря сочетании клофалша с морфином определялась дозой дорфава, наиболее рационально применять aro в дозе 3 ме.

Таким образам, комбинация кяофелина в дозе 50 мкг и морфина в дозе 3 мг обеспечивает быстрый, выраженный и продолжительный болеутоляющий эффект, без существенных изменений АД и опиатопо-добннх побочных реакций.

0-0-0-0-0-0-0 : Полученные в результата клянико-экодердаентальних исследований данные позволяю? считать, что клофелин является неопиат-нш болеутоляющи:,! средством, эффективным на различных этапах анестезиологического'подобия у хирургических больных, Эявдураль-ноа'-введение препарата имеет ряд преимуществ перед аналогична.! введенном традиционных олиатных'аиалгзтиков и практически безопасно для большинства ктегорш больных, Зпидуральное использование кяофелина в установленном диапазоне доз и его применение в комбинации с наркотячеокиш аналгетиками в субаналгатичаских дозах моззт решать многие из насущных задач современной клинической анестезиологии. Результаты настоящего.исследования полно-стьа согласуются о дакни,ш, полученными в последнее вргш в сойотских п зарубежных клиниках. Установлено, что ялофолш в дозах 75-100 мкг, введенный эпвдурадьно посла операций но поводу острых заболеваний органов брюшой полости л торакоабддашналгной тратш, ешшйл бкотруэ (через 10-20 мин.) внраяенную анадго-зшэ, согтроэойдпзпусоя йезначиталышл свижэпЕем АД-на 10-15 ш рт. ст. баз изменений других показателей гемодинамика и дыхания (О.Ю,Кузнецова и соавт., 1969). Аналогичные данные получены в набдкдени!! J.BonEet et ai. (1989) у лиц посла ортопедических з абдоминальных операций. Считают, что клофелин может быть аффективным н безопаснш средством обезболивания в акушерской клинике ( Tafech , ' Contra , 1Э8Э).

Важно отметить, что кдофелиа - это' основной представитель целой группы болэутэшцих средств, обладающих неопиатвныу-

- 14 -

действием. Пристального внимания такав заслуживают другие центральные адрэкопозитивные соединения, отличающиеся от клофе-лияа по физико-химическим свойствам и, соответственно, показателям фарыакокшатяки. Так в экспериментах показано, что аналог клофелияа гуакфацин, введенный дод.оболочки спинного мозна, вызывает равновыраяедиуа с нам аналгэзлю продолжительностью до 10 часов ( Poat et si. , 1987). Следовательно, расширение исследовании клинических аспектов адренерглческого "регионарного" обезболивания открывает новые леранекиюы в борьбе с болью и ос вогатативио-гуморальнша проявлениями.

ВЫВОДЫ

X. Центральное адренопозитивное средство клонвдпн и его советский аналог клофелин при эпвдуральном введении животным обладают равповыражеинш болеутоляющим действием при боли различной природы. В отличие от морфина, промедола, фонтанила клофелин-к гловздин в эквяаналгэтических дозах тормозят ноцицеп-тивные сдвиги артериального давления. Их аналитический и гзмо-дияамический аффекты не связаны с опиоидэргичеокими механизмами, а реализуются через альфа-адрэнорецепторы сегментарного и супрасепдвитариого уровней мозга.

2. У больных с облитерярущигл атеросклерозом сосудов нижних консчностей дпадурально вваделкай (ЗЬц - ь2 ) .клофелин в дозах 100 и 200 мкг вызывает сопоставимую о морфином (5-7 мг) анал-гезию, возникающую через 15 шн. после введения, с максимумом выраженности через 30-50 ищн. и продолзительностью около 5 часов. Аналитическое действие клофвлиза не зависит от. таких индивидуальных особенностей больных, как во1_)аот, выраженность и длительность болевого синдрома, наличие.и характер сопутствующей патологии. . -

3. Клофелин в аналитических Дозах оказывает антигипер-танзивноэ дзйствие, выраженность которого прямо зависит от фонового артериального давления. Клофелин не изменяет дыхание и состояние газообмена,, стабилизирует уровень кортшсостероидов и япоулина в крова.

4. Клофелин, в отличие от морфина, праетически не вызывает пубочннг эффектов (за исключением сухости во рту) и хорошо перэ-

- 15 -

носится больными. После его применения улучшается иоход хирургического вмешательства на сосудах конечности!. При многократных эпвдуральных мцкрошъокциях клофэлиыа в аналитических дозах на разв1шается привыкания, более того, клофолии 'эФфактпЕва в условиях толерантности к морфину.

5. Включение клофолина (100-200 мкг) в традиционную схему внтраоперационного эпвдурального обезболивания значительно снимет расход лидокална и психотропных средств, уиеньтот сдвиги • гемодинамика и гормонов на наиболее ярашатичннх этапах операции. Клофелин в разовой дозе 100 1т1 эффективно ослабляет болевой синдром посла реваскуляризация нгавлх конечностей, а тагам после прагматических торакальных или абдолшналышх виошательотв.

6. Сочетацноа эпадуральноз введение длофеляна и морфина как в аналитических, так и субаналгатлческлх дозах (Ю0-50 мкг и 5-3 иг, соответственно) обеспечивает адекватное анестезиологическое нособиа на доопврадвоинои, инграоаерадиовном и послеоперационном этапах. При такол комбинации нэ снижается артериальное давление и'существенно увеличиваются скорость и продолжительность аналгезил. ■

НАУЧИО-ШКГВДЕСШ Р2КШЩАД1Ш

1. Целесообразно просединиз широких клинических испытанна эпвдуральной аналгезил илофелином у больных с обллторирувцим ! атеросклерозом сосудов шнних конечностей, а также при других вариантах болевых-'синдромов "сегментарного" характера и при ; обезболивании в акуиырствэ и гинекологии. ' ■ ' |

2, Целесообразна дальнийшя апробация клофалина и ого комбинаций с опиатиши аналитиками для устранения послооперациоп-ного болевого ошщроад у хирургических Оольних различного профиля.

■ 3. Для оптимизации медикаментозной.лекарственных форм клофалина целесообразно создание новых (или"ресйнтвз" суыоствувдих) кло-;одкново;;сб)шх. соадунанш с инши фазшю-хяшкескивд свойствами

СШЮОК. РАБОТ, ШУБШЖОВШНЬК ПО ТШЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Продленная впвдуральная аналгезия йлоФелином / Вестник хирургии, 1989, Л 6, с.155-156 (соавт.: В.И.Страшнов, В.НЛуфаров, В.И.Хннкина, А.А.Зайцов).

2. Сравнительная оценка гпндурального обезболивания морфшом и клойслином больных с облитерируюдил атеросклерозом сосудов ншшпх конечностей/ В га.: Фармакодинаиика болеутоллщих средств. Л., 1990.

3. Эксгерямэлтально-клинлческоа изучение болеутоляющего дейотвия клофалша при эпидуральном введении/ йармакология и- токсикология, 1990, 2, с. 17-19 {соавт,: Ю.ДЛгнатов, А.А.Зайцев, В.И.Страшнов, В.Н.Хныкша).

Т-нт IЛИЙ,3.278,т.100 Й.С5.91 г. Бесилатиэ.