Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Эффективность терапии миелодиспластических синдромов и острых миелоидных лейкозов у подростков и взрослых по данным муниципальных отделений гематологии г. Москвы

На правах рукописи

ТОЛСТЫХ Татьяна Николаевна

Эффективность терапии миелодиспластических синдромов и острых миелоидных лейкозов у подростов и взрослых по данным муниципальных отделений гематологии г. Москвы

14.01.21 - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 СЕЗ 2015

Москва, 2014 год

005558507

005558507

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Семочкин Сергей Вячеславович Официальные оппоненты:

Рукавицын Олег Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, начальник гематологического центра ГВКГ им. акад. H.H. Бурденко

Голенков Анатолий Константинович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии МОНИКИ

Ведущая организация: НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» МЗ РФ

Защита состоится «24» февраля 2015 года в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.050.01 Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ГСП-7 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава Российской Федерации www.fiikc.ru Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Чернов В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Мнелодиспластические синдромы (МДС) - гетерогенная группа прогрессирующих, необратимых заболеваний стволовой кроветворной клетки, характеризующихся цитопениями и качественными изменениями (дисплазиями) одной или нескольких миелоидных клеточных линий в костном мозге и повышенным риском трансформации в острые миелоидные лейкозы (OMJ1) [Владимирская Е.Б., 1998]. Ежегодно в США диагностируется порядка 10 ООО новых случаев МДС и 10 500 - OMJI, заболеваемость составляет 3,4 и 3,6 случая на 100 000 населения соответственно [Sekeres M.А., 2010]. В 2006 г. в России было диагностировано 1500 новых случаев OMJI [Давыдов М. И., 2008]. Данные по эпидемиологии МДС в России отсутствуют. Общая выживаемость (OB) больных с OMJI даже в рамках многоцентровых контролируемых исследований в ведущих учреждениях нашей страны у взрослых не превышает 30-40% [Паровичникова E.H., 2007]. Эффективность лечения МДС и OMJI в городских учреждениях г. Москвы не известна.

Индукционная терапия, основанная на комбинации цитарабина и одного из доступных антрациклинов, остается стандартом лечения OMJI для пациентов моложе 60-65 лет, который не претерпел существенных изменений за последние 20-30 лет [Récher С., 2014]. Вероятность достижения полной ремиссии (ПР) для молодых пациентов составляет около 60-80% [Грицаев C.B., 2010; Teuffei О., 2013]. В некоторых исследованиях продемонстрировано улучшение безрецидивной выживаемости (БРВ) в случае применения в индукции высоких доз цитарабина вместо стандартных [Willemze R., 2014]. Продолжительность ремиссии у пациентов, которые не получили постремиссионной терапии, не превышает 6-9 мес. и поэтому является обязательной опцией [Milligan D.W., 2006]. Консолидация с помощью высоких доз цитарабина, по крайней мере, для пациентов благоприятного и промежуточного риска, существенно улучшает БРВ и OB [Bloomfield C.D., 1998]. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является важным компонентом терапии, значительно пролонгирующим выживаемость пациентов с OMJI промежуточного и высокого риска по

з

сравнению с консолидацией ограниченной интенсивной химиотерапией [Афанасьев Б.В., 2006; Бондаренко С.Н., 2013].

Одним из нерешенных вопросов в лечении OMJ1 остается целесообразность длительной миелосупрессивной поддерживающей терапии, которая в настоящее время не рассматривается в качестве общепринятой рекомендации [Baer M.R., 2009; Döhner Н., 2010]. Между тем в пользу данной опции свидетельствует ряд работ Германской кооперированной группы по лечению OMJI (German AML Cooperative Group), продемонстрировавших улучшение БРВ в случае ее применения [Büchner Т., 2007].

Цель исследования

Оценить эффективность лечения МДС и OMJI у подростов и взрослых в условиях практического здравоохранения г. Москвы.

Задачи исследования:

1. Оценить регистрируемую заболеваемость МДС и OMJ1 у взрослых в г. Москве за один год.

2. Проанализировать текущую методологию диагностики и выбора терапии для впервые выявленных случаев МДС у подростков и взрослых, оценить непосредственную клиническую эффективность практикуемых технологий в реальных условиях здравоохранения г. Москвы.

3. Выполнить оценку клинической эффективности текущих подходов к диагностике и лечению ОМЛ у подростков и взрослых в муниципальных учреждениях здравоохранения г. Москвы.

4. Обобщить собственный опыт лечения OMJ1 у взрослых на основе проведения сравнительного анализа эффективности двух разных по идеологии терапевтических протоколов, реализованных в гематологических отделениях ГКБ им. С.П. Боткина: среднеинтенсивный протокол с 2-х летней поддерживающей терапией (исследование OMJI-2000) против высокоинтенсивного протокола без поддерживающей терапии (OMJI-2007).

5. Выполнить субанализ эффективности двух протоколов лечения OMJ1 применительно к подросткам и молодым взрослым.

6. Выявить факторы неблагоприятного прогноза ОМЛ по данным

собственных исследований.

Научная новизна

Настоящая диссертационная работа является первым исследованием, в котором собраны данные по регистрируемой заболеваемости МДС и ОМЛ в городских учреждениях г. Москвы. Впервые проанализированы результаты лечения МДС и ОМЛ в условиях городского здравоохранения г. Москвы. Оценены результаты лечения когорты пациентов с первичным ОМЛ по 2-м оригинальным протоколам, которые использовались в период с 2000 по 2012 год в условиях гематологической службы г. Москвы. Впервые показана сходная клиническая эффективность 2-х различающихся по идеологии протоколов лечения ОМЛ: 5-летняя ОВ 21,5 ± 4,8% и 23,1 ± 4,8% (р = 0,5).

Практическая значимость

Констатирован ограниченный уровень диагностики МДС и ОМЛ в городском здравоохранении г. Москвы, обусловленный отсутствием доступа к необходимым для установления диагноза лабораторным исследованиям для большей части пациентов.

Показано, что для повышения уровня выявляемости и качества диагностики МДС необходимо полноценно использовать кариологические и молекулярно-генетические тесты. В работе выявлен высокий показатель смертности в период индукционного лечения ОМЛ, проводимого в условиях муниципальной медицины. Совершенствование сопроводительной терапии является ключевым фактором для улучшения результатов индукционного лечения, который позволит снизить количество случаев сепсиса/септического шока, геморрагических и других осложнений, являющихся основными причинами смерти пациентов.

Высокодозная консолидация по сравнению с низкоинтенсивной закономерно сопровождается большей частотой нежелательных явлений НШУ степени токсичности, включая миелосупрессию, инфекционные осложнения и энтеропатию. Однако, для пациентов, достигших ПР, более токсичная высокодозная консолидация не ассоциируется с чрезмерной летальностью и выполнима в условиях городской больницы.

Поддерживающая терапия является рекомендуемым этапом лечения пациентов, которым в силу обстоятельств не выполняется ашю-ТГСК.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику гематологических отделений и городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина. Основные положения диссертации используются в клинических лекциях на кафедре онкологии, гематологии и лучевой терапии ПФ РНИМУ им. Н.И. Пирогова при подготовке студентов старших курсов, циклах усовершенствования для врачей гематологов и онкологов.

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на заседании объединенной научно-практической конференции сотрудников отдела оптимизации лечения подростков и молодежи с гематологическими заболеваниями ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова и гематологических подразделений ГКБ им. С.П. Боткина.

Результаты работы доложены в виде устных докладов на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии», Санкт-Петербург, Россия, 2011 г.; IV научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2010 г.; VI научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», Москва, Россия, 2012 г.; V Межрегиональном совещании НОДГО, Москва, Россия, 2014 г.; представлены в постерных сессиях на 14 международном симпозиуме «Острые лейкозы, биология и стратегия лечения», Мюнхен, Германия, 2013 г.; 19-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации, Милан, Италия, 2014 г.; конгрессе Европейского общества медицинских онкологов (ЕБМО), Мадрид, Испания, 2014 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 работ в отечественных и зарубежных изданиях, включая 4 оригинальные статьи в журналах, рекомендованных перечнем ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа содержит следующие разделы: введение (включающее актуальность проблемы, цели и задачи исследования, научную новизну, практическую значимость и внедрение результатов работы в практику), обзор литературы, клинический материал и методы исследования, три главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Объем работы составляет 132 страниц машинописного текста. Рукопись проиллюстрирована 27 таблицами и 30 рисунками, представлен клинический пример. Список литературы содержит 167 ссылок, в том числе 23 на русском и 144 на иностранных языках.

Работа выполнена в отделе оптимизации лечения подростков и молодежи с гематологическими заболеваниями (зав. отделом - д.м.н. С.В. Семочкин) ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (директор центра - академик РАН, д.м.н., проф. А.Г. Румянцев) и на клинической базе ГКБ им. С.П. Боткина г. Москвы (главный врач - д.м.н., проф. A.B. Шабунин).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Для оценки заболеваемости МДС и OMJI были проанализированы данные больных с впервые установленным диагнозом, зафиксированных окружными гематологами г. Москвы и врачами гематологических отделениях городских стационаров, включая ГКБ им. С.П. Боткина, ГКБ № 40, 52, 60 и 81. В 2010 г. был диагностирован в общей сложности 201 новый случай МДС (110 мужчин и 118 женщин) в возрасте от 23,9 до 93,7 лет (медиана 71,5 года) и 286 OMJI (146 мужчин и 140 женщин) в возрасте от 18,2 до 92,0 лет (медиана 64,9 года).

Уровень заболеваемости МДС и OMJI рассчитывался с учетом численности восприимчивого населения. Данные о численности взрослого населения по Москве за 2010 г. получены из источника «Итоги Всероссийской переписи населения 2010 года», согласно которым в городе проживало 9 843 758 человек в возрасте старше 18 лет.

Помимо данных о результативности лечения ОМЛ во всех учреждениях муниципальной медицины г. Москвы в целом, выполнен анализ собственных результатов в данной области. В ретроспективное нерандомизированное

исследование были включены 198 (мужчин - 103, женщин - 95) пациентов в возрасте от 15,4 до 63,8 лет (медиана 43,9 лет) с диагнозом ОМЛ, которые не имели в анамнезе других онкологических заболеваний, за исключением МДС и не получали предшествующей терапии по поводу настоящего заболевания. Лечение проводилось по двум различающимся протоколам. Пациенты курировались в гематологических отделениях московской ГКБ им. С.П. Боткина в период с мая 2000 г. по декабрь 2012 г. Ни один из включенных в исследование пациентов не получил ТГСК в 1-й линии.

Диагноз и вариант ОМЛ устанавливали согласно БАВ-классификации. В исследование не включались пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (МЗ). Диагностика МДС базировалась на классификации ВОЗ, 4-й редакции.

Эффективность протоколов лечения ОМЛ оценивали по частоте ПР, рецидивов, случаев летальности, показателям 2-х и 5-летней ОВ и БРВ.

Методы терапии МДС и ОМЛ применяемые в условиях муниципального здравоохранение в целом соответствовали общепринятым стандартам.

Протокол «ОМЛ-2000» (консолидация со сниженной интенсивностью с последующей поддерживающей терапией продолжительность до 2-х лет).

Согласно данному протоколу индукция осуществлялась с помощью 2-х циклов «7+3» в стандартных дозах (цитарабин 100 мг/м2 в/в каждые 12 часов в дни 1-7; даунорубицин 45 мг/м2 в/в в дни 1-3). Первый контроль статуса костного мозга проводился на 21-28 день протокола. При обнаружении более 30% бластных клеток 2-й цикл индукции начинали немедленно вне зависимости от показателей крови. При сниженной клеточности костного мозга и количестве бластных клеток менее 30% - повторную костномозговую пункцию делали через 7 дней. При нарастании бластоза и сохраняющейся гипоплазии в повторном пунктате 2-й цикл начинали незамедлительно при любых показателях периферической крови. Больных с персистирующей лейкемией после 2-х циклов «7+3» выводили из исследования.

Пациентам, достигшим ПР, далее проводили 3 цикла консолидации по схеме «5+1» (цитарабин 100 мг/м2 в/в каждые 12 часов в дни 1-5; даунорубицин 45 мг/м2 в/в в день 1) с интервалом 28-35 дней. После окончания консолидации всем больным инициировалась поддерживающая терапия аналогичными

циклами «5+1» до 2-х лет общей продолжительности лечения. В течение первого года терапии циклы выполнялись с интервалом 28-35 дней, на втором году каждые 60 дней. Оценка костномозгового кроветворения осуществлялась перед каждым курсом консолидации и поддерживающей терапии.

Дизайн протокола представлен на рисунке 1.

ОМЛ-2000

7+3 НО+з |-

ГТРП

_5±11 Л 54-1 |

подаерзижаюиря тамга«!

5+1

а течение 2-х лет

Все пациенты

Ш]

ОМЛ-2007

\

N НАМ

Рисунок 1. Дизайн протокола ОМЛ-2000 и ОМЛ-2007

Примечание: * пациентам со статусом костного мозга М1 (< 5% бластных клеток) допускалось проведение 2-го цикла «7+3». Для ослабленных пациентов со статусом М2/МЗ (> 5% бластов) также допускался цикл «7+3», но с заменой антрациклина.

Протокол «ОМЛ-2007» (постремиссионная терапия в объеме 4-х циклов высокодозного цитарабина - ШРАС)

В качестве 1-го индукционного цикла все пациенты получали схему «7+3» в стандартных дозах аналогично протоколу ОМЛ-2000. Первое контрольное исследование костного мозга проводили на момент восстановления гематологических показателей, как правило, на 21-28 день от начала протокола. Если к 35 дню протокола сохранялась периферическая цитопения, то контрольную пункцию осуществляли в любом случае. В качестве 2-го цикла проводился курс по схеме НАМ (цитарабин 3 г/м2 в/в за 3 часа каждые 12 часов в дни 1-3; митоксантрон 10 мг/м2 в/в в дни 3-5). В случае плохой непереносимости химиотерапии, пациентам со статусом костного мозга М1 (< 5% бластных клеток), по решению лечащего врача допускалось повторное назначение схемы «7+3». Для ослабленных пациентов со статусом костного мозга М2/МЗ (> 5% бластов в костном мозге) также допускалось проведение 2-го цикла по схеме «7+3», но с заменой даунорубицина на

альтернативный препарат митоксантрон или идарубицин.

После 2-х циклов индукции пациентов достигших ПР переводились на постремиссионную терапию в объеме 4-х курсов HiDAC (цитарабин 3 г/м2 в/в за 3 часа каждые 12 часов в дни 1, 3 и 5), которые выполняли каждые 3-4 недели. При наличии тяжелых осложнений допускалось пролонгирование интервала до 6 недель. Никакой последующей терапии не было предусмотрено. Поддерживающая терапия, таким образом, не проводилась.

Профилактика нейролейкемии была идентичной для обоих протоколов и предусматривала интратекальные введения 3-х препаратов (метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг и преднизолон 12 мг или дексаметазон 4 мг) в день 1 каждого цикла химиотерапии пациентам с М4/М5 OMJI и в случае инициального лейкоцитоза более 30,0 х 109/л при всех морфологических вариантах.

Статистическая обработка полученных результатов

Статистическую обработку результатов исследования выполнена с использованием компьютерной программы SPSS 20.0. Показатели выживаемости рассчитывали по методу Каплана-Майера. Стандартную ошибку для показателей выживаемости рассчитывали по формуле Гринвуда. Значимость различий между кривыми выживаемости определяли с помощью теста log-rank. Многофакторный анализ предполагаемых предикторов прогноза выполняли методом логистической регрессии по Коксу. Сравнительный анализ качественных признаков между группами проводили с помощью непараметрического критерия порядковых - U-критерия Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Регистрируемая заболеваемость МДС и ОМ Л в 2010 г. в муниципальных учреждениях г. Москвы составила 2,0 и 2,9 случая на 100 000 населения соответственно. В большинстве случаев МДС был диагностирован у лиц старшей возрастной группы (медиана возраста пациентов на момент установления диагноза - 71,5 года). И у мужчин и у женщин, риск возникновения МДС и ОМЛ увеличивался с возрастом (рисунок 2 и 3).

Рисунок 2. Возрастные показатели Рисунок 3. Возрастные показатели

заболеваемости МДС в г. Москве, 2010 г. заболеваемости ОМЛ в г. Москве, 2010 г.

Анализ диагностики и лечения МДС в г. Москве в 2010 г.

Инициальные характеристики больных в зависимости от терапевтической группы представлены в таблице 1.

Таблица 1

Инициальные характеристики пациентов с МДС в зависимости от терапии

Параметры Терапия Всего (л = 199*)

ЭП (л = 69) мдц (л = 20) ГА (л = 12) ст (и = 60) пт (и = 38)

N I % N 1 % N | % N ] % N 1 % N | %

Возраст, лет

Медиана 71,0 72,1 61,7 72,9 72,3 71,5

Разброс 23,9-84,2 64,6-85,4 46,1-84,1 24,2-93,7 41,8-87,4 23,9-93,7

<65 22 31,9 1 5,0 7 58,3 17 28,3 10 26,3 57 28,7

>65 47 68,1 19 95,0 5 41,7 43 71,7 28 73,7 142 71,3

Пол

Мужской 35 50,7 12 60,0 3 25,0 25 41,7 17 44,7 92 46,2

Женский 34 49,3 8 40,0 9 75,0 35 58,3 21 55,3 107 53,8

Морфологические варианты М/1 С по ВОЗ

-РА 35 50,7 0 0,0 0 0,0 33 55,0 0 0,0 68 34,2

-РАКС 14 20,3 0 0,0 0 0,0 3 5,0 0 0,0 17 8,5

-РЦМД 6 8,7 0 0,0 0 0,0 16 26,7 2 5,3 24 12,1

- РЦМД-КС 6 8,7 0 0,0 0 0,0 2 3,3 0 0,0 8 4,0

- РАИБ-1 2 2,9 4 20,0 3 25,0 0 0,0 17 44,7 26 13,1

- РАИБ-2 1 1,5 16 80,0 9 75,0 0 0,0 18 47,4 44 22,1

3 4,3 0 0,0 0 0,0 2 3,3 0 0,0 5 2,5

- МДС неклас. 2 2,9 0 0,0 0 0,0 4 6,7 1 2,6 7 3,5

Группы риска 1Р88 (л = 36)

- Низкий 7 50,0 0 0,0 0 0,0 1 12,5 0 0,0 8 22,2

- Промеж.-1 6 42,9 0 0,0 2 25,0 4 50,0 2 50,0 14 38,9

- Промеж.-2 1 7,1 2 100 1 12,5 3 37,5 2 50,0 9 25,0

- Высокий 0 0,0 0 0,0 5 62,5 0 0,0 0 0,0 5 13,9

Цитогенетический вариант МДС (л =36)

Благоприятный 13 92,9 1 50,0 5 62,5 5 62,5 2 50,0 26 72,2

Промежуточн. 1 7,1 1 50,0 1 12,5 2 25,0 1 25,0 6 16,7

Неблагоприятн 0 0,0 0 0,0 2 25,0 1 12,5 1 25,0 4 11,1

Примечание:*2 пациента из общего числа («=201) получали терапию леналидомидом по поводу 5ц-синдрома и не представлены в таблице.

Результаты лечения пациентов с МДС по терапевтическим группам представлены в таблице 2. В целом ранняя летальность для всей группы составила 5,0%. Частота достижения полной ремиссии (ПР) - 9,6%.

Таблица 2

Гематологический ответ пациентов е МДС по терапевтическим группам

Ответ Терапия Всего (л = 199)

ЭП (л = 69) МДЦ (л = 20) ГА (и = 12) СТ (л = 60) ПТ (я =38)

N % N % N % N % N % N %

Ранняя смерть 1 1,5 4 20,0 1 8,3 2 3,3 2 5,3 10 5,0

Частичная ремиссия 10 14,5 0 0,0 0 0,0 1 1,7 1 2,6 12 6,0

Полная ремиссия 5 7,2 9 45,0 4 33,3 1 1,7 0 0,0 19 9,6

Стабилизация 27 39,1 0 0,0 2 16,7 15 25,0 3 7,9 47 23,6

Рефракгерность 26 37,7 7 35,0 5 41,7 41 68,3 32 84,2 111 55,8

Любое гематологическ. улучшение 51 73,9 10 50,0 12 100,0 29 48,3 10 26,3 112 56,3

Трансфузионная независимость 54 78,3 9 45,0 12 100,0 19 31,7 3 7,9 97 48,7

Потеряны из-под наблюдения 2 2,9 0 0,0 1 8,3 2 3,3 1 2,6 6 3,0

Примечание: ЭП - эритропоэз-стимулирующие препараты, МДЦ - малые дозы цитарабина, ГА - гипометилирующие агенты, СТ - симптоматическая терапия, ПТ - паллиативная терапия.

ОВ по всем группам пациентов МДС представлена на рисунке 4. При медиане наблюдения за выжившими пациентами 46,1 мес. 4-летняя ОВ составила 34,8 ± 13,4%, а медиана ОВ - 24,3 мес.

ОВ пациентов с МДС в зависимости от терапии продемонстрирована на рисунке 5. Эритропоэтины (группа ЭП) использовались преимущественно при МДС низкого и промежуточного-1 риска, для которых характерна высокая ОВ - 60,3 ± 6,0%. Симптоматическая терапия (СТ), включающая гемотрансфузии по мере необходимости, проводилась преимущественно больных с РА и РМДЦ (81,7%) - 4 летняя ОВ 26,5 ± 5,8%. Гипометилирующие агенты (ГА) и малые дозы цитарабина (МДЦ) использовались при продвинутых морфологических вариантах МДС преимущественно промежуточного-2 и высокого риска по 1Р88. Соответственно 4-летняя ОВ составила 25,0 ± 12,5% для ГА и 15,0 ± 8,0% для МДЦ. Части пациентов с продвинутыми вариантами МДС проводили паллиативное лечение (ПТ) - 4-летняя ОВ 11,4 ± 5,3%.

12,0 24,0 36,0 48,0 ОВ (месяцы)

60,0

Рисунок 4. Общая выживаемость по всем пациентам с МДС

Примечание:

4-летняя ОВ 34,8 ± 13,4% (п = 201; умерли 129)

10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 ОВ (месяцы)

Рисунок 5. Общая выживаемость пациентов с МДС в зависимости от терапии

Примечание:

ЭП: 4-летняя ОВ 60,7 ± 5,9% (и = 69; умерли 27), медиана ОВ - не достигнута; СТ: 4-летняя ОВ 26,5 ± 5,8% (п = 60; умерли 43), медиана ОВ, медиана - 21,4 мес. ГА: 4-летняя ОВ 25,0 ± 12,5% (и = 12; умерли 9), медиана ОВ -21,1 мес.; МДЦ: 4-летняя ОВ 15,0 ± 8,0% (и = 20; умерли 17), медиана ОВ - 15,3 мес.; ПТ: 4-летняя ОВ 11,4 ± 5,3% (п = 38; умерли 33), медиана ОВ - 15,5 мес.

Анализ диагностики и лечения ОМЛ в г. Москве в 2010 г.

Среди 286 пациентов с ОМЛ, диагностированных в 2010 г. и леченных в различных учреждениях г. Москвы, незначительно преобладали мужчины 146 (51%). Медиана возраста составила от 64,9 (разброс 18,2-92,0) года. Инициальный лейкоцитоз > 30,0 х 109/л имел место в 82 (28,7%) случаях. Большинство пациентов были с первичным ОМЛ - 205 (71,7%), имели морфология признаки миелодисплазии - 71 (24,3%) и были связаны с ранее проведенной химио- и/или лучевой терапией по поводу других заболеваний -10 (3,5%). Цитогенетический вариант ОМЛ был оценен у 34 (11,9%) пациентов: 4 (11,8%) случаев были отнесены к группе благоприятного прогноза, 22 (64,7%) - промежуточного и 8 (23,5%) - плохого.

В зависимости от выбора первой линии терапии для целей анализа выделено 4 группы пациентов: (1) получавшие интенсивную терапию - ИТ (и = 118); (2) малые дозы цитарабина - МДЦ (п = 119); (3) гипометилирующие агенты - ГА (и = 7) и (4) паллиативную терапию - ПТ (и = 42). Результаты лечения пациентов с ОМЛ представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты лечения пациентов с OMJI в зависимости от терапии

Параметры Терапия Всего (л = 286)

ИТ (л = 1X8) МДЦ (л = 119) ГА (л = 7) ПТ (л = 42)

N % N % N % N % N %

Ранняя смерть 46 39,0 49 41,2 1 14,2 23 54,8 119 41,6

Рефрактерность к терапии 15 12,7 53 44,5* 3 42,9 19 45,2 90 31,5

Ремиссия после 1 курса ПХТ 28 23,7 8 6,7 0 0,0 - - 36 12,6

Полная ремиссия 57 48,3 17 14,3* 3 42,9 0 0,0 77 26,9

Рецидивы: 24 20,4 10 8,4 3 42,9 - - 37 13,0

- Ранние 16 66,7 5 50,0 3 100,0 - - 24 64,9

- Поздние 8 33,3 5 50,0 0 0,0 - - 13 35,1

Смерть в ПР 11 9,3 1 0,8 0 0,0 - - 12 4,2

Потеряны из-под наблюдения 1 0,8 1 0,8 0 0,0 3 7Д 5 1,7

Живы в первой ПР 22 18,6 5 4,2 0 0,0 0 0,0 27 9,4

Примечание: ИТ - интенсивная терапия; МДЦ - малые дозы цитарабина; ГА-гипометилирующие агенты; ПТ- паллиативная терапия; ранняя смерть (смерть в пределах 60 дней от начала терапии); * р < 0,05 между группами ИТ и МДЦ.

В данной популяции была высока частота ранней летальности - 119 (41,6%), а рефрактерными к проводимой терапии оказались - 90 (31,5%) человек. Частота ПР была наиболее высокой у пациентов, получивших интенсивную XT - 48,3% и гипометилирующие агенты - 42,9%. Рецидивы возникли в 37 (13%) случаях, из них ранними были 64,9%, а 35,1%- поздними.

Частота рецидивов в разных терапевтических группах, рассчитанная на число пациентов, достигших ПР представлена на рисунке 6. Частота рецидивов среди всех пациентов, достигших ПР составила 37 (48,1%).

ИТ МДЦ ГА ВСЕ

Рисунок 6. Рецидивы среди пациентов, достигших ПР Анализ показателей ОВ представлен на рисунке 7. При медиане наблюдения за выжившими пациентами 43,9 мес. 4-летняя ОВ по всем больным составила 9,8 ± 1,9%, а медиана ОВ - 3,1 мес.

Общая выживаемость больных ОМЛ в зависимости от метода терапии представлена на рисунке 8.

1.0—1 I

0,0-

П I-1-1-1-г

,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0

ОВ (месяцы)

Рисунок 7. Общая выживаемость по всем пациентам ОМЛ

Примечание:

4-летняя ОВ 9,8 ± 1,9% (п = 286; умерли 251)

Рисунок 8. Общая выживаемость больных

ОМЛ в зависимости от терапии Примечание:

ИТ: 4-летняя ОВ 18,2 ± 3,9% (л = 119; умерли 95), медиана ОВ - 3,5 мес.; МДЦ: 4-летняя ОВ 4,5 ± 2,0% (п = 118; умерли 111), медиана ОВ - 4,1 мес.; ПТ: 4-летняя ОВ 0,0 ± 0,0% (л = 42; умерли 38), медиана ОВ - 1,4 мес. ИТ против МДЦ (р = 0,028), ИТ против ПТ (р < 0,001) и МДС против ПТ (р < 0,001)

0,8™

£

8 о,б-

х

Е (0

0,2-

ОВ (месяцы)

0,80,60,40,2-

Группа ГА не включена в анализ в связи с ограниченностью выборки. Медиана ОВ для данной группы составила 6,3 мес. Вероятность пережить 4-летний рубеж для пациентов на ПТ была равна нулю. 4-летняя ОВ при проведении ИТ выше, чем МДЦ (18,2 ± 3,9% против 4,5 ± 2,0%; р = 0,028).

Результаты лечения взрослых (15-65 лет) по данным ретроспективного анализа эффективности двух протоколов

Ключевые инициальные биологические и клинические характеристики пациентов представлены в таблице 4. Статистически значимых различий ни по одному параметру не выявлено.

Таблица 4

Инициальные характеристики пациентов с OMJI_

Параметры Протокол лечения Всего Сп = 198)

ОМЛ-2000 (л = 97) ОМЛ-2007 (л = 101)

Абс. | % Абс. | % Абс. | %

Медиана возраста (разброс), лет 45,6 (15,4-63,8) 39,4(15,5-62,5) 43,9(15,4-63,8)

Мужской пол 47 48,5 56 55,4 103 52,0

ШВС > 30,0 х 107л 27 27,8 41 40,6 68 34,3

Медиана уровня ЛДГ, Ед./л 521 (125-3170) 426 (107-9642) 512(107-9642)

Поражение ЦНС 5 5,2 13 12,9 18 9,1

Гепатомегалия 35 36,1 40 39,6 75 37,9

Спленомегалия 20 20,6 33 32,7 53 26,8

Экспрессия CD34 на опухолевых клетках (л = 95)

- < 10% 3 7,7 9 16,1 12 12,6

- > 10% 36 92,3 47 83,9 83 87,4

Морфологические варианты ОМЛ по FAB (л = 193)

- МО 6 6,3 13 13,4 19 9,9

- М1 19 19,8 21 21,6 40 20,7

- М2 39 40,6 28 28,9 67 34,7

- М4 21 21,9 28 28,9 49 25,4

- М5 6 6,3 5 5,1 И 5,7

- Мб 4 4,1 2 2,1 6 3,1

- М7 1 1,0 0 0 1 0,5

Типы ОМЛ:

- первичный 91 93,8 90 89,1 181 91,4

- с признаками МДС 5 5,2 9 8,9 14 7,1

- связанный с терапией 1 1,1 2 2,0 3 1,5

Цитогенетический вариант ОМЛ* (л = 44)

- благоприятный 5 31,2 5 17,9 10 22,7

- промежуточный 9 56,3 21 75,0 30 68,2

— неблагоприятный 2 12,5 2 7,1 4 9,1

Примечание: Р > 0,05 при всех вариантах сравнения. * благоприятный прогноз - ¡пу(16) или 1(16;16), 1(8;21), 1(15;17); промежуточный - нормальный кариотип, +8, 1(9;11), другие не определенные; плохой - комплексные аберрации (> 3 клональных хромосомных аномалий), -5, 5ч-, -7, 7ч-, 1Ц23 -не 1(9; 11), шу(3), «3;3), К6;9), «9;22).

Результаты терапии представлены в таблице 5. Частота достижения ПР была идентичной на обоих протоколах: ОМЛ-2000 - 58,8% и ОМЛ-2007 -55,4% (р = 0,4).

Таблица 5

Результаты лечения пациентов с ОМЛ в зависимости от протокола

Параметр Протоколы лечения Всего (л = 198)

ОМЛ-2000 (л = 97) ОМЛ-2007 (и = 101)

Абс. % Абс. % Абс. %

Смерть в индукции 27 27,8 32 31,6 59 29,8

Рефрактерность к терапии 13 13,4 13 12,9 26 13,1

Ремиссия после 1 курса ПХТ 37 38,1 39 38,6 76 38,4

Полная ремиссия 57 58,8 56 55,4 113 57,1

Рецидивы: 30 30,9 24 23,8 54 27,3

- Ранние 11 11,3 13 12,9 24 12,1

- Поздние 19 19,6 11 10,9* 30 15,2

Смерть в ремиссии 8 8,2 6 5,9 14 7,1

Потеряны из-под наблюдения 1 1,1 4 3,9 5 2,5

Живы в первой ПР 18 18,6 22 21,8 40 20,2

Примечание: *р = 0,047

Отсутствовали различия и в отношении индукционной летальности - 27 (27,8%) против 32 (31,6%) соответственно (р = 0,8). В качестве осложнений, приведших к смерти в индукции, были документированы сепсис/септический шок - 34 (57,7%) из 59 пациентов, геморрагические состояния - 11 (18,6%), гиперлейкоцитоз и синдром острого лизиса опухоли - 4 (6,8%), инфекционные осложнения - 10 (16,9%) из них пневмония - 6 (10,2%), токсическая энтеропатия - 2 (3,4%), бактериальный эндокардит и тифлит по одному (1,7%) случаю. В постиндукционном периоде в ремиссии от инфекции в аплазии умерли - 12 (13,0%) пациентов и от других осложнений (гепатит С) - 2 (2,2%).

Частота рецидивов, рассчитанная на число пациентов, достигших ПР представлена на рисунке 9. Для всех пациентов частота рецидивов составила 54 (47,8%) из 113, достигших ПР. Частота рецидивов была выше на протоколе ОМЛ-2000 - 52,6%, чем на ОМЛ-2007 - 42,8% (р = 0,1).

42,8

ОМЛ-2000 ОМЛ-2007

Рисунок 9. Рецидивы среди пациентов, достигших ПР Анализ показателей ОВ представлен на рисунке 10. Двухлетняя ОВ составила 39,2 ± 5,0% для протокола ОМЛ-2000 против 28,5 ± 4,8% для ОМЛ-2007 (р = 0,052), 5-летняя ОВ - 21,5 ± 4,8% против 23,1 ± 4,8% (р = 0,5). Анализ показателей БРВ представлен на рисунке 11.

0,2-

о,о-

ОМЛ-2007

~Г ,0

X 1,0

1 2,0

Годы

Г 3,0

т

4,0

0,2-

о,о-

Р>0,05

5,0

Рисунок 10. Общая выживаемость

пациентов с ОМЛ в зависимости от

протокола лечения

Примечание: (верхняя зеленая линия) -протокол ОМЛ-2000, п = 97, живы 22, 5-летняя ОВ =21,5 ± 4,8; (синяя нижняя линия) - протокол ОМЛ-2007, п = 101, живы 16, 5-летняя ОВ = 23,1 ±4,8.

1-1-1-1-1-

,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0

Годы

Рисунок 11. Безрецидивная выживаемость

пациентов с ОМЛ в зависимости от

протокола лечения

Примечание: (верхняя зеленая линия) протокол ОМЛ-2000, п = 97, события 75, 5 летняя БСВ = 19,9 ± 4,2; (синяя нижняя линия) -протокол ОМЛ-2007, л = 101, события 75, 5 летняя БСВ = 24,5 ± 4,4.

Время до достижения медианы числа рецидивов среди больных, достигших ПР, на протоколе ОМЛ-2000 составило 2,1 против 1,2 года (р = 0,008) на протоколе ОМЛ-2007 (рисунок 12).

Рисунок 12. Кумулятивный риск развития рецидива в зависимости от протокола лечения

Анализ вероятных факторов прогноза, которые могли оказывать влияние на эффективность лечения, представлен в таблице 6. Принимая во внимание отсутствие различий между протоколами по частоте ПР и показателям 5-летней ОВ финальный анализ выполнен по всей группе пациентов. В условиях однофакторного анализа снижали вероятность достижения ПР возраст > 46 лет - НЯ 0,46 (0,26-0,82; р = 0,008), наличие «пальпируемой» спленомегалии - НЯ 0,52 (0,28-0,98; р = 0,043), экспрессия С034 на опухолевых клетках > 20% - НИ. 0,21 (0,05-0,99; р = 0,048), промежуточный и неблагоприятный кариотип - НЯ 0,71 (0,36-0,84; р = 0,044). На 5-летнюю ОВ оказывали негативное влияние возраст > 46 лет (р = 0,004), инициальное количество лейкоцитов периферической крови > 50,0 х 109/л (р = 0,035) и вторичный характер ОМЛ (р = 0,020). На 5-летнюю ОВ не влияли протокол лечения, пол, наличие поражения ЦНС, спленомегалия, уровень ЛДГ в сыворотке крови, инициальное количество бластов в костном мозге в пределах 20-29% и позитивная экспрессия СВ34 на опухолевых клетках.

В условиях многофакторного анализа только возраст > 46 лет (р - 0,026) и инициальный лейкоцитоз > 50,0 х 109/л (р = 0,043) ухудшали 5-летнюю ОВ.

Годы

Таблица 6

Прогностическая значимость отдельных биологических и лабораторных показателей

Параметры п = Полная ремиссия (ПР) 5-летняя ОВ

% | Р= | HR (95% ДИ) | Р= Живы | В ± ст. ош. | Р =

Протокол лечения

ОМЛ-2000 97 58,8 27 21,5 ±4,8

ОМЛ-2007 101 55,4 0,4 1,15 (0,65-2,01) 0,6 20 23,1 ±4,8 0,5

Возраст (лет)

<46 103 66,0 31 24,6 ±5,1

>46 95 47,4 0,006 0,46 (0,26-0,82) 0,008 16 12,0 ±4,1 0,004

Пол

Мужской 103 58,8 23 15,5 ±4,6

Женский 95 54,2 0,3 0,79 (0,45-1,40) 0,4 24 20,6 ±5,0 0,5

Инициальное число лейкоцитов (х 107л)

<50 152 59,9 40 21,1 ±3,9

>50 46 47,8 0,2 0,61 (0,32-1,19) 0,2 7 7,5 ± 6,0 0,035

Спленомегалия

Нет 145 61,4 34 18,0 ±4,0

Да 53 45,3 0,031 0,52 (0,28-0,98) 0,043 13 18,1 ±6,5 0,4

ПР после 1 цикла терапии (только пациенты, достигшие ПР; п = 113)

Нет 51 - 20 31,1 ±8,0

Да 62 - - - - 27 34,8 ± 7,2 0,2

Инициальное количество бластов в костном мозге (%)

20-29 10 60,0 1 10,0 ±9,5

>30 188 56,9 0,6 0,88 (0,24-3,22) 0,9 46 18,9 ±3,5 0,3

Тип ОМЛ

Первичный 181 58,0 47 20,9 ± 3,5

Вторичный* 17 47,1 0,3 0,64 (0,24-1,74) 0,4 0 0,0 ±0,0 0,020

CD34+ (л = 95)

< 20% 16 87,5 7 43,8 ± 12,4

> 20% 79 59,5 0,028 0,21 (0,05-0,99) 0,048 20 19,3 ± 5,5 0,1

Кариотип (л = 44)

Хороший 10 100,0 5 50,0 ± 15,8

Промеж./ плохой 33 67,6 0,037 0,71 (0,36-0,84) 0,044 9 21,2 ±8,2 0,2

Примечание: 'Вторичный ОМЛ, включая 3 случая, связанные с предшествующей химио-и/или лучевой терапией и 14 - ОМЛ с морфологическими признаками миелодисплазии.

Анализ эффективности лечения острых миелоидных лейкозов у подростков и лиц молодого возраста по двум протоколам

В период с мая 2000 г. по январь 2009 г. лечение по протоколу ОМЛ-2000 получали 50 пациентов (25 мужчин и 25 женщин) в возрасте 15,5-45,9 года (медиана возраста 31 год). Позднее, в период с мая 2007 г. по декабрь 2012 г., лечение преимущественно осуществляли по протоколу ОМЛ-2007, в анализ были включены 58 пациентов (36 мужчин и 22 женщин) в возрасте 15,5-45,6 года (медиана возраста 29,5 года).

Результаты терапии представлены в таблице 7.

I • Таблица 7

Результаты лечения пациентов с О.МЛ в зависимости от протокола

Параметр Протокол лечения Всего (л = 108)

ОМЛ-2000 (и = 50) ОМЛ-2007 (л = 58)

Абс. % Абс. % Абс. %

Смерть в индукции 8 16 14 24,1 22 20,4

Рефрактерность к терапии 5 10 8 13,8 13 12

Ремиссия после 1-го курса 24 48,0 22 37,9 46 42,6

Полная ремиссия 37 74 36 62,1 73 67,6

Рецидив: 20 40 15 25,9 35 32,4

ранний 7 14 10 17,3 17 15,7

поздний 13 26 5 8,6" 18 16,7

Смерть в ремиссии 3 6 4 6,9 7 6,5

Потеряны из-под наблюдения 0 0 1 1,7 1 0,9

Первая ПР (ППР) 14 28 16 27,6 30 27,8

Примечание: р = 0,035 -тсст; среди пациентов, достигших ПР); при всех других вариантах сравненияр > 0,05.

Частота достижения ПР составила 62,1% при использовании протокола ОМЛ-2007 и 74% при применении протокола (ЭМЛ-2000 (р > 0,05).

Не выявлено статистически значимых различий между группами по частоте случаев смерти в индукции (24,1% против 16%). Кривые ОВ представлены на рисунке 13.

Протоколылечения: ОМЛ-2СЮО (л=50) ОМЛ-2007 [п-58)

~н

,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 Годы

Примечание: (верхняя зеленая линия) -протокол ОМЛ-2000, и = 50, живы 16, медиана выживаемости 2,03 года, 5-летняя ОВ = 31,1 ±6,7;

(синяя нижняя линия) - протокол ОМЛ-2007, п = 58, живы 18, медиана выживаемости 0,87 года, 5-летняя ОВ = 26,5 ± 7,1. ОР 0,61 (95% ДИ 0,37-1,02); р = 0,056.

Рисунок 13. Общая выживаемость пациентов с ОМЛ в зависимости от протокола

лечения

Медиана БРВ была продолжительнее при использовании протокола ОМЛ-2000 с поддерживающей терапией [2,82 против 1,27 года; ОР (отношение рисков) 0,74; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,38-1,43; р = 0,366]. 2-Летняя БРВ при использовании протокола ОМЛ-2000 составила 46,3 ± 8,4%, протокола ОМЛ-2007 - 54,1 ± 8,2% (р = 0,981), 5-летняя БРВ - 46,3 ± 8,4% и 39,8 ± 8,2% соответственно (р = 0,863; рисунок 14). Ухудшение 5-летней БРВ при использовании протокола ОМЛ-2000 определяется большей частотой поздних рецидивов (26 против 8,6%; р = 0,035).

1,0"

0,8"

i 0,61 i I-к

I- 0,41 m

о,г 0,0"

Протоколы лечения: ■ ОМЛ-2000 (л=50) ОМЛ-2007 (п»58)

1,27

Log Rank: р = 0,863

.0 1,0

4,0 5,0

Примечание: (верхняя зеленая линия) -протокол ОМЛ-2000, л = 50, рецидив 20, медиана выживаемости 2,82 года, 5-летняя БРВ = 39,8 ± 8,2;

(синяя нижняя линия) - протокол ОМЛ-2007, л = 58, рецидив 15, медиана выживаемости 1,27 года, 5-летняя БРВ = 46,3 ± 8,4. ОР 0,74 (95% ДИ 0,38-1,43); р = 0,366.

2,0 3,0 Годы

Рисунок 14. Безрецидивная выживаемость пациентов с О МЛ в зависимости от

протокола лечения

Результаты лечения фактически не зависели от вида терапии (частота достижения ПР при использовании протокола ОМЛ-2007 составила 62,1%, при применении протокола ОМЛ-2000 - 74%, р > 0,05; 5-летняя OB - 26,5 ± 7,1 и 31,1 ± 6,7% соответственно, р = 0,184), что позволило объединить данные и выполнить анализ по всем больным (п = 108). Вероятность достижения ПР была меньше у пациентов со спленомегалией (р = 0,030), с вторичным ОМЛ в результате трансформации МДС (р < 0,001) и с промежуточным/плохим цитогенетическим вариантом ОМЛ (р = 0,021).

При однофакторном анализе оказывали неблагоприятное влияние на 5-летнюю OB инициальное количество лейкоцитов в периферической крови 30,0 х Ю'/л более (12,4 ± 6,8 против 35,4 ± 6,2%; р = 0,016), инициальный нейролейкоз (0,0 ± 0,0 против 28,2 ± 4,8%; р = 0,008), отсутствие ПР после 1-го

цикла индукции (27,3 ± 10,6 против 49,2 ± 8,1%; р = 0,023) и вторичный характер ОМЛ, ассоциированный с МДС (0,0 ± 0,0 против 28,2 ± 4,8%; р = 0,008). При многофакторном анализе только инициальный лейкоцитоз (количество лейкоцитов 30,0 х 109/л и более; р = 0,031) и вторичный характер ОМЛ (р = 0,002) оказывали независимое негативное влияние на показатели долгосрочной выживаемости.

ВЫВОДЫ

1. Регистрируемая заболеваемость МДС и ОМЛ в муниципальных учреждениях г. Москвы за 2010 г. составила 2,0 и 2,9 случая на 100 000 населения соответственно.

2. В условиях реальной клинической практики в г. Москве в 2010 г. выбор лечения МДС складывался следующим образом: назначения препаратов эритропоэтина - 69 (34,3%), 4-летняя ОВ 60,7 ± 5,9%; гипометилирующих агентов - 12 (6%), 4-летняя ОВ 25,0 ± 12,5%; малых доз цитарабина- 20 (10%), 4-летняя ОВ 15,0 ± 8,0%; симптоматической терапии - 60 (29,8%), 4-летняя ОВ 26,5 ± 5,8%; паллиативной терапии -38 (18,9%), 4-летняя ОВ 11,4 ± 5,3%. Леналидомид по поводу МДС, синдром получали 2(1%) пациента.

3. Среди всех пациентов, диагностированных в Москве в 2010 г. с диагнозом ОМЛ лечение проводилось: по интенсивным программах - 118 (41,3%), 4-летняя ОВ 18,2 ± 3,9%; малыми дозами цитарабина - 119 (41,6%), ОВ 4,5 ± 2,0%; паллиативная терапия - 42 (14,7%), ОВ 0,0 ± 0,0%. Гипометилирующие агенты использованы ограниченно - 7 (2,4%).

4. Сравнительный анализ эффективности 2-х протоколов (консолидации со сниженной интенсивностью - ОМЛ-2000 и длительной поддерживающей терапией против интенсивной консолидации высокими дозами цитарабина без последующей поддерживающей терапии - ОМЛ-2007) продемонстрировал их сходную клиническую эффективность: частота ПР - 58,8% против 55,4% и 5-летняя ОВ 21,5 ± 4,8% и 23,1 ± 4,8% (р > 0,05).

5. Субанализ эффективности двух протоколов лечения молодых пациентов подтверждает общие тенденции, документированные по всей группе больных. Оба протокола продемонстрировали сходную клиническую

эффективность: частота ПР - 62,1% против 74,0% и 5-летняя OB - 26,5 ± 7,1 и 31,1 ±6,7% (р> 0,05).

6. Негативными предикторами для всей группы пациентов с OMJI в отношении 5-летней OB оказались возраст > 46 лет (р = 0,004), инициальное количество лейкоцитов периферической крови > 50,0 * 109/л (р = 0,035) и вторичный характер OMJI (р = 0,020). Для молодых пациентов (< 46 лет) - лейкоцитоз > 30,0 х 109/л, нейролейкоз, отсутствие ПР после первого цикла индукции и вторичный характер ОМЛ, ассоциированный с трансформацией МДС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Причинами низкой выявляемости МДС в условиях городского здравоохранения г. Москвы является ограниченное использование молекулярных и генетических исследований. Текущие стандарты диагностики и оказания медицинской помощи, финансируемые в рамках муниципального здравоохранения, не предусматривают их выполнения. Проведение стандартного кариологического исследования и FISH к наиболее частым хромосомным абберациям, характерным для МДС, всем пациентам с необъяснимыми цитопениями позволит существенно повысить качество диагностики.

2. Индукционная смертность в условиях городского стационара г. Москвы составила 27,8% для протокола ОМЛ-2000 и 31,6% для ОМЛ-2007, что существенно превышает таковую по данным международных и отечественных исследований. Основными причинами гибели пациентов остаются геморрагические и инфекционные осложнения, включая сепсис/септический шок. Совершенствование сопроводительной терапии является ключевым фактором для улучшения результатов доремиссионного лечения.

3. Поддерживающая миелосупрессивная терапия для пациентов, которым в силу обстоятельств не выполняется алло-ТГСК, является рекомендуемым этапом лечения, продлевающим медиану кумулятивного риска развития рецидивов с 1,2 до 2,1 года (р = 0,008).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пересторонина Т.Н., Семочкин C.B. Лечение инфекций мягких тканей и костей в онкогематологической практике. IV научно - практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения», 23.11.2010, Москва. Программа, тезисы докладов, каталог участников выставки. - М.: Альт Консул, 2010: 39.

2. Пересторонина Т.Н., Аршанская Е.Г., Костин А.И., Лунин В.В., Семочкин C.B. Случай гематогенного остеомиелита, вызванного Е. cloacae, у пациентки с острым промиелоцитарным лейкозом. Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии», 24-25.03.2011, СПб. Вестник гематологии 2011; 7(1): 86-87.

3. Пересторонина Т.Н., Семочкин C.B. Инфекции костей в онкогематологической практике. Доклады IV Московской научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», 11.2010. Онкогематология 2011; специальный выпуск: 77-81.

4. Семочкин C.B., Толстых Т.Н., Румянцев А.Г. Миелодиспластические синдромы: терапевтические проблемы и решения. Онкогематология. 2012; 2: 57-66.

5. Семочкин C.B., Толстых Т.Н., Иванова В.Л., Лунин В.В., Почтарь М.Е., Туманова Е.Л., Аршанская Е.Г., Куликова С.С., Алексеев В.Г., Яковлев В.Н. Азацитидин в лечении миелодиспластического синдрома: клинический случай и обзор литературы. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2012; 5(3):233-238.

6. Семочкин C.B., Толстых Т.Н., Иванова В.Л., Лунин В.В., Лукина А.И., Аршанская Е.Г., Теплюк Т.Б., Захарова H.A. Эпигенетическая терапия миелодиспластического синдрома. Материалы VI научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения». 12.11.2012, Москва. М.: Альт Консул, 2012: 24-25.

7. Толстых Т.Н., Семочкин C.B., Лунин В.В., Хуажева Н.К., Почтарь М.Е., Иванова В.Л., Алексеев В.Г., Шабунин A.B. Сравнительный анализ эффективности двух протоколов лечения острых миелоидных лейкозов у

подростков и лиц молодого возраста по данным моноцентрового исследования. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2014; 13(1): 13-21.

8. Толстых Т.Н., Семочкин C.B. Сравнительный анализ эффективности двух протоколов лечения острых миелоидных лейкозов у подростков и молодых взрослых. Материалы V Межрегионального совещания НОДГО, Москва, 58.06.2014. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2014; 2: 75.

9. Semochkin S., Tolstykh T., Lunin V., Huageva N., Pochtar M., Ivanova V., Rumiantsev A. Comparative Analysis of Four Courses of Standard-dose Consolidation without Maintenance versus Three Courses of Low-intensity Consolidation with Maintenance in Adults with Acute Myeloid Leukemia. 19th Congress of the European Hematology Association, 12-15 June 2014, Milan, Italy. Haematologica. 2014; 99(sl): 310 (P843).

10. Семочкин C.B., Толстых Т.Н., Лунин В.В., Хуажева Н.К., Костин А.И., Черныш С.А., Почтарь М.Е., Иванова В.Л. Обоснование поддерживающей химиотерапии у пациентов с острыми миелоидными лейкозами моложе 65 лет по данным ретроспективного анализа эффективности двух протоколов. Клиническая онко гематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014; 7(4): 564-572.

Список сокращений и условных обозначений

Алло-ТГСК - аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

БРВ - безрецидивная выживаемость

ГА - гипометилирующие агенты

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МДС - миелодиспластические синдромы

МДЦ - малые дозы цитарабина

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз

OB — общая выживаемость

ПР - полная ремиссия

ПТ - паллиативная терапия

РА - рефрактерная анемия

РАКС - рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами

26

РЦМД - рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

РЦМД-КС - рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и

кольцевыми сидеробластами

РАИБ - рефрактерная анемия с избытком бластов

СТ - симптоматическая терапия

ЦНС - центральная нервная система

ЭП - эритропоэтин

Подписано в печать: 22.01.2015 Тираж: 100 экз. Заказ № 1405 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д. 74 (495)790-47-77www.reglet.ru