Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Эффективность специфической патогенетической терапии в комплексном лечении впервые выявленного и рецидивного туберкулеза легких

Р Г Б ОД

'рбсМйсда АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИИ ИНСТИТУТ

ТУБЕРКУЛЕЗА

На правах рукописи

КРЫЛОВ ВАЛЕНТИН АРКАДЬЕВИЧ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННОГО И РЕЦИДИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ

14.00.26—фтизиатрия

АВТОРЕФ ЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва—1995

Работа выполнена в Пензенском институте усовершенствования врачей (ректор — Н. М. Хоменко).

Научные консультанты:

Академик Российской АМН, профессор А. Г. Хоменко доктор медицинских наук, профессор В. Я. Гергерт

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В. И. Чуканов доктор медицинских наук, профессор Б. С. Кибрик доктор медицинских наук, профессор В. М. Земсков

Ведущее учреждение — Российский НИИ фтизиопульмоноло-гни МЗиМП РФ.

¡А "

Защита состоится « ' ' » ___ 1995 г.

в «_-> часов на заседании специализированного Совета (Д 074.29.01) при Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза Российской АМН (107564, Москва, Яузская аллея, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИТ РАМН.

Официальные оппоненты:

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор

В. А. ФИРСОВД.

Актуальность проблемы. В лечении больных туберкулезом легких важным вопросом является поиск путей повышения эффективности химиотерапии (А. X. Хомепко, 1974, 1988; А. Г. Хомепко, В. И. Чуканов, 1979). Особое значение этот вопрос приобрел в последние 5—8 лет, когда отмечается снижение эффективности антибактериального лечения до 75—30 проц. (А. Д. Капранов с соавт., 1987. II. В. Бородина с соавг , 1988, В. И. Чуканов с соавт., 1988, В. П. Цуркан с соавт., 1992, Б. С. Кпбрин с соавт., 1994).

В указанных условиях возникает необходимость проведения комплексной тераппп, направленной с одной стороны па подавление размножения возбудителя болезни, а с другой стороны на потенцирование действия туберкулостатнческих препаратов и нормализацию реактивности организма, то есть использование наряду с химпопреиаратами н патогенетических средств (В. Я. Гергерт, 1984; М. А. Владимирский с соавг., 1985; Л. А. Иванова с соавт., 1985; И. С. Гелъдберг с соавт., 1989; Е. В. Старостенко с соавт., 1992).

Вопросы патогенетической терапии при туберкулезе легких достаточно интенсивно разрабатываются в последние годы (Е. Ф. Черушенко, 1985; В. Л. Морозов с соавт., 1985; Т. В. Баранова, 1986; И. С. Хомепко, 1994). При этом среди различных средств, применяемых для этих целей, особая роль принадлежит туберкулину и вакцине БЦЖ, поскольку эго препараты, оказывающие непосредственное влияние на специфическую реактивность организма (Р. О. Драбкипа с соавт., 1954; Ф. В. Элиисон, 1957; Е. М. Шункая, 1961; М. М. Модель, 1962; Р. В. Талимаа, 1964; В. И. Чуканов, 1968; Э. Э. Мпр-зоян, 1979; Н.'С.Сомсй, 1967; II. .

Однако, несмотря на многочисленность работ в прошлые годы (особенно это относится к туберкулину), в настоящее время туберкулин и вакцина БЦЖ почти не применяются. Это связано с тем, что, хотя, методики специфического патогенетического лечения и способствуют повышению эффективности химиотерапии, однако механизм их действия, как правило, связан с реакциями обострения туберкулезного процесса (Р. В. Худякова, 1978; О. Г. Спесивцев с соавт., 1980; В. А. Крылов, 1986). В первую очередь это проявляется при вакцинотерапии БЦЖ (В. И. Чуканов, 1968; Е. А. Финкель с соавт., 1987). Очевидно, и большинстве случаев применялись схемы лечения неадекватные реактивности организма. Об этом говорит тот факт, что практически все известные мсто-

дики туберкулинотерапии и БЦЖ-тераппн основаны на применении возрастающих доз препаратов, то есть по существу являются методиками только стимулирующей терапии (М. А. Карачунскпй с соавт., 1975; В. Я. Гаргерт с соавт., 1976; И. П. Коваленко с,соавт., 1982; М. Г. Ильницкий, 1985; Л. А. Иванова с соавт., 1991; Е. Раи'г\еэси' . 1967; Р. РСге-■Ьоп ei а?, 1968).

Вместе с тем, нам представляется, что возможности этого вида патогенетической терапии далеко не исчерпаны и что повышение эффективности лечения с помощью туберкулина и вакцины БЦЖ должно обеспечиваться при назначении этих препаратов с учетом состояния специфической реактивности организма у каждого больного.

Таким образом, можно считать, что разработка схем лечения туберкулином и вакциной БЦЖ, определение возможности сочетанного применения туберкулина и вакцины БЦЖ для усиления эффективности химиотерапии с учетом специфической реактивности организма у больных туберкулезом легких, является актуальной задачей. Кроме того, несмотря на то, что туберкулин и вакцина,БЦЖ изучаются с давних времен. остаются неосвященными ряд важных вопросов.

В частности, остается неясным вопрос о сроках присоединения специфической патогенетической терапии в зависимости от длительности предшествующей химиотерапии, недостаточно изучена динамика клеточных и гуморальных показателей иммунитета в процессе туберкулино- и БЦЖ терапии, зависимость выраженности реакций иммунитета от результатов лечения и, что самое главное, влияние индивидуальных методик туберкулино- и БЦЖ терапии на эффективность лечения и иммунологическую реактивность.

Цель работы. Повышение эффективности антибактериального лечения больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких с использованием индивидуальных схем специфической патогенетической терапии с помощью туберкулина и вакцины БЦЖ-

Задачи исследования-'

1. Разработать внутрикожный туберкулиновый тест для оценки состояния специфической реактивности организм"» больным туберкулезом легких.

2. На основании данных внутрикожного туберкулинового теста выделить различные варианты состояния специфической реактивности организма.

3. Изучить взаимосвязь клинических проявлений туберкулеза легких с выделенными вариантами специфической реактивности.

4. Изучить особенности клеточных и гуморальных реакций иммунитета при различных вариантах специфической реактивности.

5. Разработать методики индивидуальной специфической патогенетической терапии туберкулеза с применением туберкулина с учетом выявленных вариантов специфической реактивности и оценить клиническую эффективность индивидуальной туберкулинотерапии в сочетании с химиопрепаратами, а также влияние такого способа лечения на иммунологические показатели.

6. На основании полученных данных об эффективности индивидуальной туберкулинотерапии и данных иммунологического статуса с учетом изменений специфической реактивности организма под влиянием проведения лечения химиопрепаратами и туберкулином, уточнить показания к назначению вакцины БЦЖ и разработать методику индивидуальной БЦЖ-терапии.

7. Провести экспериментальное подтверждение эффективности методов специфической патогенетической терапии туберкулеза легких.

Научная новизна результатов исследования. Впервые проведена оценка и выделены варианты специфической реактивности организма у больных с различными формами туберкулеза легких по данным градуированного внутрикожного туберкулинового теста, определена взаимосвязь таких вариантов с особенностями клинических проявлений и комплексом показателей клеточного и гуморального иммунитета.

Впервые разработаны методики индивидуальной туберкулинотерапии и индивидуальной туберкулино-БЦЖ терапии.

Изучена динамика широкого спектра иммунологических показателей в процессе индивидуальной туберкулинотерапии и индивидуальной туберкулино-БЦЖ терапии, что позволило уточнить показания к применению разработанных методик специфического патогенетического лечения и уточнить ее рациональную тактику.

Научно обосновано раннее применение специфической патогенетической терапии после клинического купирования вспышки туберкулезного процесса (нормализация температуры тела и снижения выраженности симптомов туберкулезной интоксикации).

Практическая ценность работы состоит-

1. В разработке методики определения специфической реактивности организма больных туберкулезом легких па основании данных внутрикожного градуированного туберкулинового теста.

2. В конкретизации показаний к назначению туберкулина и вакцины ВЦЖ у больцых с различным состоянием специфической реактивности, различным исходным иммунным статусом и в различные сроки предшествующей химиотерапии.

3. В разработке методик индивидуальной «стимулирующей», «уравнительной» и «парадоксальной» туберкулиноте-рапии, а также методик индивидуальной, «стимулирующей», «уравнительной» и «парадоксальной» туберкулино-БЦЖ-тера-пии, повышающих эффективность лечения больных туберкулезом.

Положения, выносимые на защиту.

1. Для оценки вариантов специфической реактивности организма больных туберкулезом легких целесообразно использование внутрикожного градуированного туберкулинового теста, представляющего собой одновременную постановку пяти проб Манту в 5-6-7-8-9 разведениях РРД-Л.

2. В зависимости от вариантов специфической реактивности организма, особенностей клинических проявлений и иммунологического статуса в показанных случаях индивидуальная туберкулинотерапия проводится по одной из 3 методик: а) «стимулирующей», б) «уравнительной», в) «парадоксальной».

3. При недостаточной клшшко-рентгенологической эффективности и отсутствии положительной динамики иммунологических показателей после курса индивидуальной туберкулино-терапии с учетом состояния специфической реактивности организма целесообразно назначение индивидуальной БЦЖ-те-рапии.

4. Методики индивидуальной туберкулипотерапин и индивидуальной туберкулино-БЦЖ-терапии не сопровождаются клинически выраженными реакциями организма и не приво-

дят к рентгенологически регистрируемым вспышкам туберкулезного процесса, но увеличивают терапевтический эффект хнмиопрепаратов.

Внедрение в практику. Методики индивидуальной тубер-кулинотерапии и туберкулино-БЦЖ терапии внедрены в стационарах Пензенского областного ТМО «Фтизиатрия».

Результаты исследований включены в учебный процесс кафедры фтизиопульмонологии Пензенского института усовершенствования врачей.

Получено удостоверение на рационализаторское предложение № 487 от 22.11. 94 г. «Внутрнкожный градуированный туберкулиновый тест как метод определения состояния специфической реактивности организма больных туберкулезом» и удостоверение на рационализаторское предложение № 488 от 22.11. 94 г. «Методики индивидуальной туберку-линотерапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких».

Подготовлены методические рекомендации «Применение методик индивидуальной туберкулинотерапии и туберкулино-БЦЖ терапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких (утверждены Ученым Советом ЦНИИТ РАМН).

Публикации и апробация работы. По теме диссертации подготовлено 11 печатных работ—семь из них опубликованы в центральных журналах, материалах съездов, научных конференций, четыре печатные работы приняты к опубликованию.

Основные результаты исследований доложены на заседаниях Областного научно-медицинского общества фтизиатров (Пенза, 1991, 1992, 1993, 1994); II (XII) съезде врачей-фтизиатров (Саратов, 1994).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация изложена на 244 страницах машинописного текста, иллюстрированного 50 таблицами и 47 рисунками. Список использованной литературы включает 307 источников-' 179—отечественных и 128 зарубежных.

содержание работы

Под нашим наблюдением находилось 236 больных, из них 178 мужчин (75,4 проц.) и 58 женщин (24,6 проц.). Из 236 больных 157 были с впервые выявленным туберкулезом легких и 79 — ранее леченные больные.

По клиническим формам больные распределились следующим образом: очаговый туберкулез — 5 (2,1 проц.), инфиль-тративный — 152 (64,4 проц.), диссеминированный — 34 (14,4 проц.), туберкулема— 14 (5,9 проц.,), кавернозный—3 (1,3 проц.), фиброзно-кавернозный — 28 (11,8 проц.).

Всем больным проводилось тщательное клинико-рентгено-логнческое обследование. Применялись такие обязательные исследования, как рентгенологические (рентгенография в прямой и боковой проекциях), анализ мокроты на микобактерин туберкулеза методами микроскопии и посева на питательные среды, анализы крови и мочи, реакция Манту с 2 ТЕ. Использовались также и дополнительные методы исследования: расширенный набор рентгенологических методик, количественная оценка бактериовыделения, определение чувствительности микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам, бронхоскопия, исследование функции печени, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, определение иммунного статуса, в том числе с использованием метода количественной оценки популяцион-ных и регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов и Т-супрессоров).

По распространенности процесса в легочной ткани больные распределились следующим образом: поражение 1—2 сегментов — 53 (22,4 проц.), 1—2 долей — 140 (39,3 проц.), поражение обоих легких — 43 (18,3проц.).

Тщательное исследование мокроты методами бактериоскопии и посева на питательные среды выявило МВТ у 206 больных (87,3 проц), причем метод посева оказался положительным у 174 (84,5 проц.') из них, у остальных 32 больных (15,5 проц.) бактериовыделение подтверждено только при бактериоскопическом исследовании. Лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий как moho-, так и с полирезистентностью были выделены у 7 больных (4,02 проц.), из 174 человек с положительным посевом.

Деструктивные изменения в легких определялись у 197 больных (83,4 проц.).

Бронхологическое исследование проведено у 174 больных (73,7 проц.), прн этом специфические поражения бронхов обнаружены у 21 больного (12,1 проц.).

Электрокардиографическое исследование выявило нарушение сократительной и проводящей функции миокарда у 113 человек (47,8проц.). Изменения состояния системы внешнего дыхания зафиксированы у 132 больных (55,9 проц.).

Таким образом, под наблюдение были взяты больные с различной давностью специфических изменений, разными клиническими формами туберкулеза легких и фазами процесса, характеризующиеся высокой степенью активности специфических изменений в легких.

С учетом задач исследования был разработан внутрикожныи градуированный туберкулиновый тест, представляющий собой одновременную постановку 5 проб Манту в 5—6—7—8—9 разведениях РРД-Л. Применялись следующие градации туберкулинового теста: адекватный вариант, когда на каждое последующее разведение туберкулина, начиная с шестого, отмечалось уменьшение диаметра внутрикожного инфильтрата, уравнительный вариант, когда на все разведения туберкулина отмечалась примерно одинаковая кожная реакция, не превышающая разницу между различными разведениями в 3 мм, парадоксальный вариант туберкулинового теста, когда на каждые последующие разведения туберкулина отмечалось увеличение диаметра внутрикожного инфильтрата. Наряду с этим, при всех вариантах туберкулинового теста выделяли его гиперергический характер при наличии внутрикожного инфильтрата 15 мм и более на любое разведение туберкулина.

Иммунологическое обследование с изучением функциональной активности Т- и В- систем проведено у 112 больных, обследования на популяционном и субпопуляционном уровне проведено у 56 больных.

141 больной, которому была назначена специфическая патогенетическая терапия в нашей модификации, были разделены на 1-ю основную группу, (71 человек), где лечение проводилось только туберкулином и 2-ю основную группу (70 человек), где лечение туберкулином было дополнено вакциной БЦЖ. 71 больной, получавший только химиопрепараты, составили 1-ю контрольную группу, 24 больных, лечившихся хи-миопрепаратами в сочетании с вакциной БЦЖ по общепринятой методике, составили 2-ю контрольную группу.

Туберкулиновый тест был проведен всем больным первой-и. второй основной групп. Его результаты позволили выделить 3 различных варианта специфической реактивности У 42 больных (29,8 проц.) обнаружен адекватный варрант специфической реактивности (повышение кожной реакции в ответ на увеличение дозы вводимого туберкулина), у 83 больных (58,8 проц.) — уравнительный вариант (повышение реакции отсутствует), а у 16 больных (11,3 проц.) — парадоксальный вариант (снижение реакции). Следовательно, у большинства больных туберкулезом легких (70,2 проц.)'до начала лечения выявляются нарушения специфической, реактивности.

По результатам туберкулинового теста было проведено сопоставление клинических проявлений туберкулеза легких и показателей клеточного и гуморального, иммунитета в выделенных вариантах специфической реактивности организма. Установлена зависимость клинических характеристик туберкулезного процесса от состояния специфической реактивности. Так, если при очаговом туберкулезе легких во всех случаях отмечался адекватный вариант туберкулиновой чувствительности, то при инфильтративном туберкулезе он снизился до 32,5 проц., при диссеминированном туберкулезе—до 23,8 пррц., а при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких—до 17,6 проц. случаев.

Иммунологическое обследование функциональных показателей клеточного и гуморального иммунитета позволило установить зависимость показателей системы иммунитета от состояния специфической реактивности. Так, у больных с адекватной туберкулиновой чувствительностью имело место.существенное снижение показателя РБТЛ(с РРД по сравнению с данными у больных с уравнительным.и парадоксальным вариантами туберкулиновой чувствительности.: 5,2± 1,1 проц. и 8,1±0,1 проц (Р<0,01) и 5,2± 1,1 проц. и 8,5+1,1 проц. (Р<0,05), соответственно, сочетающееся со значительным повышением титров' циркулирующих противотуберкулезных антител: 3,8±0,4'и 2,5±0,3; (Р<0,05) и 3,8±0,4: и 2,5±0,2 (Р<0,01), соответственно.

Отмеченные сдвиги в иммунной системе у больных всех 3. групп сопровождались значительным, повышением по сравнению с контролем (Р<0,001). теста-НСТ как спонтанного,, так и стимулированного БЦЖ, что говорило о сохранении активной функции фагоцитоза.,

При изучении показателей системы иммунитета на попу-ляционном и субпопуляцнонном уровнях установлено, что у больных с адекватным вариантом специфической реактивности иммунный статус характеризуется умеренным угнетением Т-системы (снижение уровня СДЗ+клеток — до 55,8±2,2 проц., СД4+ клеток — до 34,8±2,2 проц.) и стимуляцией В-системы (повышение уровня СД22+клеток до 19,7±1,4 проц.) по сравнению с контролем-' 63,3±2,3 проц. 41,4 + 1,9 проц. и 14,0+0,7 проц. соответственно (Р<0,05), при коэффициенте СД4+ | СД8+ — 1,7+0,08 существенно не отличавшимся по сравнению с группой здоровых: 1,8±0,7 (Р>0,05).

У больных с уравнительным вариантом специфической реактивности также имело место угнетение Т-системы за счет снижения уровня СДЗ+клеток — до 56,2±2,7 проц. и СД4+ клеток — до 33,1±1,8 проц. (Р<0,01), но оно не сопровождалось активацией В-системы — уровень СД22+клеток равнялся 14,5±2,2 проц. при показателе СД22+ в группе здоровых 14,0±0,7 проц. (Р>0,05), при этом коэффициент СД4+|СДЗ+ снизился до 1,5±0,07 (Р<0,05).

У больных с парадоксальным вариантом специфической реактивности сдвиги в анализируемых показателях были аналогичны сдвигам в предыдущей группе.

Таким образом, при адекватной реакции на туберкулин мы имели, с одной стороны, неизмененную специфическую реактивность организма, а с другой стороны—снижение показателей клеточного иммунитета, что служило основанием для введения возрастающих доз туберкулина (методика «стимулирующей» туберкулинотерапии). При уравнительном и парадоксальном вариантах туберкулинового теста специфическая реактивность организма была измененной, а показатели специфического клеточного иммунитета значительно увеличены, что делало нецелесообразным введение возрастающих доз туберкулина из-за возможности срыва иммунной системы и обострения туберкулезного процесса. Поэтому в первом случае применялись од1Ш и те же дозы туберкулина (методика «уравнительной» туберкулинотерапии), а во втором случае — уменьшающиеся дозы туберкулина (методика «парадоксальной» туберкулинотерапии).

Любая методика туберкулинотерапии назначалась на фоне обязательного приема комбинаций химиопрепаратов, когда отмечалось снижение симптомов туберкулезной интоксикации и нормализация температуры тела. Последнее было основным

условием для назначения туберкулннотсрапии. В случае нормальной температуры тела у впервые выявленных больных минимальным сроком предшествующей химиотерапии считали 3 недели.

Учитывая, что туберкулиновая чувствительность кожи носила выраженный характер, при всех вариантах туберкулинового теста нормергического характера в качестве начальной дозы туберкулина использовалось IX разведение РРД-Л, а при гиперергическом характере — XI разведение туберкулина. Туберкулин всегда вводился подкожно, в подлопаточную область, два раза в неделю, в течение двух месяцев, что соответствовало на курс лечения 16 инъекциям РРД-Л. При адекватном туберкулиновом тесте методика «стимулирующей» ту-беркулинотерапии включала в себя: при нормергическом характере теста последовательное введение следующих' доз туберкулина: IX разведение —0,1 мл-0,2 мл-0,4 мл-0,8 мл; VIII разведение — 0,1 мл-0,2 мл-0,4 мл-0,8 мл: VII разведение — 0,1 мл-0,2 мл-0,4 мл-0,8 мл и VI разведение также 0,1 мл-0,2 мл-0,4 мл-0,8 мл. Прц гиперергическом характере туберкулинового теста использовался туберкулин с XI по VIII разведения РРД-Л в тех же объемах, что и при нормсргическом характере — 0,1 мл-0,2 мл-04 мл-048мл каждого разведения.

При нормергическом характере уравнительного варианта туберкулинового теста использовалось IX разведение только в объеме 0,1 мл, при гиперергическом характере — XI разведение 0,1 мл РРД-Л.

При парадоксальном туберкулиновом тесте нормергического характера применялись следующие дозы туберкулина: IX разведение—0,8 мл-0,4 мл-0,2 мл-0,1 мл; X разведение—0,8 мл--0,4мл-0,2 мл-0,1мл; XI разведение — 0,8 мл-0,4 мл-0,2.мл--0,1 мл; XII разведение — 0,8мл-0,4 мл-0,2 мл-0,1 мл.

При гиперергическом характере туберкулинового теста назначали туберкулин с XI по XIV разведения в тех же объемах, что и при нормергическом характере— 0,8 мл-0,4мл-0,2мл -0,1 мл каждого разведения.

Известно, что в процессе туберкулинотераппи возможно возникновение клинически регистрируемых реакций организма. В связи с этим при появлении слабо выраженных реакций организма, к которым относили сдвиги воспалительного характера в общем анализе крови или субфебрильпую температуру тела, некоторое ухудшение самочувствия в виде

слабости,.снижения аппетита, которые исчезали, как правило, после ночного-сна, то есть проявлялись не более 24 часов после введения туберкулина, мы в методику туберкулннотераппи корректив не вносили.

В случае возникновения умеренно выраженных общих реакций организма в процессе индивидуальной туберкулннотераппи, к которым относили повышение температуры тела в пределах 37,5°—38,0°, ухудшение самочувствия, появление слабости, головной боли, боли в суставах, если они проявлялись в течение 24—48 часов, дозу туберкулина, вызвавшую такую реакцию повторяли от 1 до 2 раз прн «стимулирующей» туберкулннотераппи, а затем переходили к введению следующей дозы РРД-Л, при «уравнительной» или «парадоксальной» туберкулинотерапии в введении туберкулина делали перерыв па 7 дней (неделю) и продолжали туберкулинотерапию с дозы в 10 раз меньше, чем та, которая вызвала реакцию.

Анализ результатов курса индивидуальной туберкулннотераппи показал, что клинико-рентгенологическая эффективность применения туберкулина различна. В одних случаях отмечалась выраженная положительная динамика процесса, когда исчезали симптомы туберкулезной интоксикации, нормализовались показатели общего анализа крови, значительно рассасывалась инфильтрация, отмечалось выраженное уменьшение размеров полостей распада. Такой результат удалось достичь у 71 (50,3 проц.) из 141 больного. Эти больные составили 1-ю основную группу.

У остальных 70 больных (49,7 проц.) после курса индивидуальной туберкулинотерапии сохранялись симптомы туберкулезной интоксикации, отмечалось незначительное рассасывание инфильтрации, отсутствовала или была незначительной положительная динамика деструктивных изменений в легких. Эти больные составили 2-ю основную группу, где лечение туберкулином было дополнено вакциной БЦЖ.

Результаты сопоставления популяционных и субпопуляци-онных показателей иммунитета у больных 1-ой основной группы показали, что у них до начала индивидуальной туберкулинотерапии было значительно снижено количество Т-лимфоцитов с 63,3±2,3 проц. (в контроле) до 54,3±2,4 проц. (Р<0,05), однако показатель каждой нз регуляторных субпо-пуляцнй был достаточно высок: Т-хелперы — 36,7=ь2,0 проц.; Т—супрессоры — 21,6±1,6 проц., что существенно не отлича-

лось от данных- контроля: 41,4+1,9 проц. и 22,4+1,1 проц., соответственно (Р>0,05), при этом и индекс их соотношения, хотя и был несколько снижен (1,6±2,09) но не достигал статистически достоверного различия по сравнению с контролем — 1,8+0,07 (Р>0,05). Что касается уровня Вглимфоцитов, то он был в пределах нормы: 14,7+1,2 проц. и 14,0+0,7 проц., соответственно (Р>0,05).

У больных 2-ой основной группы исходные популяцнон-ные и субпопуляционные показатели системы иммунитета были значительно изменены. Снижение количества Т-лнмфо-цитов до 53,3+2,2 проц. сочеталось со значительным повышением В-лимфоцитов до 17,6+0,8 проц. с 14,0±0,7 проц. в контроле (Р<0,05) при одновременном снижении показателя Т-хел-перов до 33,6+1,4 проц. с 41,4+1,9 проц. в контроле (Р<0,05) и коэффициента СД4+|СД8+до 1,5+0,06 (Р<0,05).

Влияние индивидуальной туберкулинотерапии у больных 2-ой основной группы в этих условиях це,приводило к нормализации измененных,показателен иммунитета. Следовательно, сочетание выраженных нарушений.как на популяционном, так и на субпопуляциониом уровнях проявляется недостаточной .эффективностью индивидуальной, туберкулинотерапии, что требует поиска путей ее повышения.

Наряду с этим и при исходно благоприятных субпопуля-цнонных показателях системы иммунитета требуется разработка рациональной тактики (индивидуальной} туберкулинотерапии с необходимостью проведения повторных курсов у больных с сохраняющимся бактериовыделением и полостями распада, а, также с формирующимися большими остаточными изменениями па разных этапах химиотерапии и'при 1 разных состояниях специфической реактивности организма.

Из 71 больного первой основной группы, 1-ый курс индивидуальной .туберкулинотерапии был проведен ,17 больным (23,9 проц.) по «стимулирующей» методике 46 (64,8 цроц.)— по «уравнительной» и 8 больным (11,3 проц.) по «парадоксальной» методике.

Следует отметить,. что клинически регистрируемые реакции организма на введение туберкулина отмечены лишь у 9 (12,6проц.), из них в 8 случаях — слабо выраженные реакции и в 1 случае — умеренно выраженные. Мы не выявили зависимости частоты клинических реакций на туберкулин от вариантов туберкулинового теста, имевшие различия были

статистически недостоверными (Р>0,05), что говорило о соответствии выбранных методик индивидуальной туберкулино-терапии состоянию специфической реактивности организма. Однако, повторные курсы туберкулннотерапин снижали частоту таких реакций. Так, из 15 больных, которым был проведен второй курс индивидуальной туберкулннотерапин, только у одной больной (6,6 проц.) выявлены слабо выраженные реакции. При этом ни в одном случае не отмечено рентгенологически регистрируемых вспышек туберкулезного процесса.

В то же время индивидуальная туберкулннотерапия сопровождалась нормализацией специфической реактивности организма: увеличилось число больных с адекватным вариантом туберкулинового теста с 17 человек (23,9 проц.) до 39 (54,9 проц.) (Р<0,05) при этом снизилось число лиц с гппе-рергнческим характером туберкулиновой чувствительности с 35,3 проц. до 5,1 проц. (Р<0,05). Однако это происходило не во всех случаях: у 3 больных (4,2 проц.) адекватной туберкулиновый тест стал уравнительным, еще у 3 больных уравнительный туберкулиновый тест стал парадоксальным, что говорит об обязательности повторения туберкулинового теста в случае необходимости продолжения специфической патогенетической терапии. Так, из 15 больных, получивших второй курс, у 7 он проводился по методике «стимулирующей» туберкулннотерапин, у 7 — по методике «уравнительной» туберкулннотерапин и у 1 больной — по методике «парадоксальной» туберкулннотерапин.

Таким образом, данные анализа клинически регистрируемых реакций организма на введение туберкулина по частоте возникновения, степени выраженности, динамике вариантов туберкулинового теста позволяют считать целесообразным проведение индивидуальной туберкулннотерапин.

Методики индивидуальной туберкулннотерапин использовались в комплексе с химиотерапией как для лечения впервые выявленных (33 больных), так и для лечения больных с торпидным и хроническим течением деструктивного туберкулеза легких (38 больных). Из 71 больного 1-ой основной группы распространенные формы туберкулеза легких (поражение обоих легких) — пнфпльтративная, днссемннироваи-пая, фпброзно-кавернозная были у 15 больных (21,1 проц.), у 57 больных (66,2 проц.) процесс занимал 1—2 доли и лишь у 9 больных (12,7 проц.) — 1 — 2 сег-

мента. У 11 больных, несмотря на проводимую химиотерапию отмечалось прогрессировать процесса, из 60 больных с симптомами интоксикации перед назначением туберкулинотерапии у 37 они были умеренно выраженными. У 9 из 39 ранее леченных больных имела место реактивация туберкулеза легких. 64 больных (90,1 проц.) были бациллярными, из них у 24 больных (37,5 проц.) отмечено обильное бактерновыделе-ние. Деструктивные изменения в легких выявлялись у 66 человек (91,5 проц.) При иммунологическом обследовании выявлено снижение количественного показателя Т-лнмфоцнтои. Так, в среднем по группе СДЗ+клеток до 54,3±2,4 проц.

Из описанного следует, что туберкулин назначался больным со значительной распространенностью процесса, с наличием деструктивных изменений, бактериовыделенпя и в случаях изменения иммунитета на популяциопном уровне. Мы применяли следующую схему назначения индивидуальной туберкулинотерапии: туберкулин назначался на фоне комбинированной химиотерапии (не менее 3—4 препаратов) после нормализации температуры тела и снижения клинически выраженных симптомов интоксикации, во всех случаях длительность предшествующей химиотерапии была не менее 3 педель. Через неделю после окончания курса индивидуальной туберкулинотерапии повторяли лабораторно-реитгенологичес-кое обследование с обязательной постановкой внутрикожного градуированного туберкулинового теста. Через 2 недели в случае сохранения бактериовыделенпя н-илн полостей распада назначали повторный курс индивидуальной туберкулинотерапии (15 больных, из них в 4 случаях с сохраняющимся бактериовыделением, в 14—с полостями распада). Повторный курс привел к прекращению бактериовыделенпя и закрытию полостей распада из 14 у 11 больных (78,6 проц.). Учитывая, что у больных 1-ой основной группы туберкулин назначался в разные сроки химиотерапии, а интервал времени между обследованием до его назначения и после курса туберкулинотерапии составлял 3 месяца, мы проанализировали эффективность лечения у больных 1-ой основной и 1-ой контрольной групп через 3 мес., 6 мес., 9 мес. лечения, при этом сроки оценки эффективности лечения больных контрольной группы соответствовали таковым у получавших комплексное лечение.

Оценки эффективности лечения химиопрепаратами в сочетании с туберкулнпом, проводились'по данным клинико-рент-

гено-лабораторных и иммунологических методов исследования.

Анализ динамики прекращения бактериовыделения под влиянием индивидуальной туберкулинотерапни в сравнении с 1-ой контрольной группой выявил значительное ускорение темпов абациллирования мокроты. Так, если в 1-ой основной группе после 1-го курса туберкулинотерапни (3 мес. лечения) прекращение бактериовыделения отмечено в 84,4 проц. случаев, то у больных контрольной группы к этому сроку только в 46,8 проц. (Р<0,001). Наряду с этим, к третьему сроку наблюдения абацнллирование мокроты достигнуто у всех больных 1-ой основной группы, в контрольной группе только у 71,0 проц. больных (Р<0,01).

Закрытие полостей распада удалось достичь у 49 (74,3 проц.) из 66 больных, получавших туберкулин, в 1-ой контрольной группе аналогичный эффект достигнут у 25 (42,4 проц.) из 59 больных (Р<0,001).

Для выработки клинических показаний к назначению индивидуальных методик туберкулинотерапни мы изучили результаты их применения в группах с различным сроком предшествующей химиотерапии.

При оценке эффективности индивидуальной туберкулнпо-терапии в зависимости от длительности предшествующей химиотерапии мы смогли отметить большую частоту закрытия полостей распада при назначении туберкулина на 1—2 месяце химиотерапии по сравнению с длительностью предшествующей химиотерапии 3 и более месяцев и у хроников: 93,3 проц., 61,9 проц.; 42,9 проц., соответственно (Р<0,05). Таким образом, можно считать, что целесообразно назначение индивидуальной туберкулинотерапни на любом этапе химиотерапии, но наиболее она показана па 1—2 месяце химиотерапии.

Кроме того, мы проанализировали эффективность лечения больных 1-ой основной группы в зависимости от методик индивидуальной туберкулинотерапни. Эффективность лечения оценивалась по следующим критериям; значительное улучшение — при исчезновении симптомов интоксикации, абацнллировании мокроты и закрытии полостей распада; улучшение — при исчезновении симптомов интоксикации, абацнллировании мокроты, рассасывании свежих очагово-ин-фнльтративных изменений, уменьшении размеров полостей распада или закрытии полостей распада при сохранении ту-

беркулемы; без' перемен — при отсутствии клинико-рентгено-логической динамики; ухудшение — при отрицательной клн-ннко-рентгенологической динамике туберкулезного процесса. Обращает на себя внимание факт, что результаты лечения при использовании различных методик индивидуальной туберку-линотераиии оказались ¿примерно одинаковыми. Так, при «стимулирующей» туберкулинотерапии значительное улучшение п улучшение составили 76,5 проц. и 23,5 проц., соответственно, при «уравнительной» туберкулинотерапии—60,8 проц. и 39,2 проц., соответственно и при «парадоксальной» туберкулинотерапии — 75,0 проц. и 25,0 проц., соответственно (Р>0,05), что подчеркивало обоснованность и правильность назначения разработанных методик туберкулинотерапии.

При оценке эффективности индивидуальной туберкулинотерапии в зависимости от клинических форм туберкулеза легких оказалось, что наиболее показанными для назначения туберкулина являются инфильтративная форма (93,2 проц.) со значительным улучшением, кавернозная и диссеминирован-пая формы — значительное улучшение 50,0 проц. и 37,5 проц., соответственно.

В представляемой работе изучали также динамику показателей системы иммунитета в зависимости от методик индивидуальной туберкулинотерапии.

У больных, которым была проведена «стимулирующая» ту-беркулинотерапия с выраженным клшшко-рентгенологичес-ким эффектом, до начала курса были самые низкие показатели функциональной активности Т-клеток (РБТЛ с ФГА — 12,2± 1,7 проц.; РБТЛ с РРД — 3,5+0,8 проц.), в сочетании с повышенной активностью В-клеток (РИГА — 3,5±0,4,) в то же время количественные показатели Т-лнмфоцитов и их регуляторных субпопуляций были достаточно высоки, а их коэффициент снижен незначительно — 1,6+0,1. Проведение «стимулирующей» туберкулинотерапии привело к нормализации функциональной активности Т-лимфоцитов по показателю РБТЛ с ФГА (Р<0,05) и некоторому снижению противотуберкулезных. антител (РПГА — 2,8±0,3). Таким образом, можно полагать, что сочетание значительного угнетения функциональной активности популяции Т-лнмфоцитов с достаточно высоким уровнем Т-лимфоцитов (58,2±2,5 проц.), Т-хелперов (37,7±2,3 проц.), коэффициента субпопуляций СД4+|СД8+ (1,6+0,1) может служить, с одной сторо-

ны, дополнительным показанием к нааначё-нню сГимуЛй' рующей туберкулинотерапнн, а, с другой стороны, быть прогностически благоприятным показателем эффективности проводимого лечения.

У больных, которым была назначена «уравнительная» тубер-кулинотерапия исходные данные характеризовались высоким уровнем РБТЛ с РРД (9,7+1,8 проц.), сочетавшиеся с низким уровнем Т-лпмфоцитов (52,6±3,1 проц.) и Т-хелперов (30,4±1,7 проц.). В результате «уравнительной» туберкулинотерапнн произошло значительное снижение РБТЛ с РРД с нормализацией иопуляцноппых и субпопуляционных показателей системы иммунитета (Р<0,05). Следовательно, иммунологическим показанием к проведению «уравнительной» туберкулинотерапнн может служить сочетание высокого уровня РБТЛ с РРД со значительным угнетением Т-лимфоцитов и Т-хелперов.

При «парадоксальной» туберкулинотерапии исходные данные функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, а также уровень популяционных и субпопуляционных показателей системы иммунитета и их динамика после лечения туберкулином были такие же, как и при «уравнительной» туберкулинотерапнн.

Важно подчеркнуть, что при любой методике проведения индивидуальной туберкулинотерапии отмечалось сохранение исходно высокого уровня НСТ-стимулированного, а при «стимулирующей» туберкулинотерапии произошло увеличение показателя НСТ-спонтанного с 19,5±3,9 проц. до 29,4±3,7 прод. (Р<0,05), что говорило о сохранении и поддержании высокого уроня фагоцитоза.

Из вышеизложенного следует, что эффективное проведение индивидуальной туберкулинотерапии возможно больным с впервые выявленным и ранее леченным туберкулезом легких па фоне полноценной химиотерапии, с учетом индивидуальных особенностей специфической реактивности организма и при определенных состояниях иммунного статуса.

У 70 больных (2-я основная группа) после курса индивидуальной туберкулинотерапии лечение было дополнено вакциной БЦЖ. При анализе назначенных вариантов индивидуальной туберкулинотерапии оказалось, что 25 больным (35,7 проц.) была проведена «стимулирующая» туберкулино-

терап:йя,"37 больным (52,8 прод) — «уравнительная» тубер-кулинотерапия, 8 больным (11,5 прод.) — «парадоксальная» туберкулинотерапия. Соотношение использованных методик индивидуальной туберкулинотерапии по сравнению с больными 1-ой основной группы было примерно одинаковым (23,9 прод., 64,8 проц. 11,3 проц., соответственно). Следовательно, состояние специфической реактивности организма не являлось решающим фактором в определении результатов индивидуальной туберкулинотерапии. При сопоставлении клинических характеристик туберкулезного процесса до назначения туберкулинотерапии у больных 1-ой основной и 2-ой основной групп также не выявлено существенных различий в клинических формах туберкулеза легких, частоте симптомов туберкулезной интоксикации, распространенности туберкулезных поражений в легких, частоте и массивности бактериовыделения, характеру деструктивных изменений за исключением того факта, что у больных 1-ой основной группы в два раза реже встречались лица ранее состоявшие на тубучете и с рецидивом туберкулеза.

В то же время установлена связь клинико-рентгенологичес-кой эффективности индивидуальной туберкулинотерапии "и выраженности показателей системы иммунитета на популя-ционном и субпопуляционном уровнях. Так, если у больных 1-ой основной группы до начала индивидуальной туберкулинотерапии было значительно снижено количество Т-лифмоци-тов до 54,3±2,4 проц. (Р<0,05), однако показатель каждой из регуляторных субпопуляций был достаточно высок (Т-хел-перы 36,7±2,0 проц.), Т-супрессоры 21,6+1,6 проц.), а индекс их соотношения хотя и был несколько снижен (1,6±0,9), но не достигал статистически достоверного различия по сравнению с контролем — 1,8±0,07 проц. (Р<0,05), уровень В-лимфоцитов был в пределах нормы (14,7+1,2 проц.), то у больных 2-ой основной группы помимо снижения количества Т-лимфоцитов до 53,3±2,3 проц. отмечалось значительное повышение В-лимфоцитов до 17,6±0,8 проц. (Р<0,05), при одновременном снижении Т-хелперов до 33,6±1,4 проц. (Р<0,05) и индекса СД4+|СД8+ до 1,5±0,06 (Р<0,05).

Нарушения в системе Т-лимфоцитов имели наиболее заметную связь с состоянием туберкулиновой чувствительности, что отчетливо проявлялось в показателе РБТЛ с РРД.

У больных с адекватным вариантом туберкулиновой чувствительности отмечалось заметное снижение РБТЛ с РРД

(у больных 1-он основной группы — 3,5±0,08 проц., у боль-пых 2-ой группы — 4,5±1,2 проц.) по сравнению с уравнительной туберкулиновой чувствительностью (9,7±1,8 проц. и 8,1±0,9 проц., соответственно) и парадоксальной чувствительностью (8,1 ±0,6 и 8,5±1,1 проц., соответственно, во всех случаях Р<0,05). При этом, если у больных 1-ой основной груп- . пы после курса индивидуальной туберкулипотерапин отмечались статистически значимые сдвиги в первом случае в повышении показателя РБТЛ с РРД, а в двух других в его понижении, то у больных 2-ой основной группы статистически значимых сдвигов в анализируемом показателе не отмечено. Не происходило нормализации показателей системы иммунитета и па популяционном и субпопуляциопном уровнях у больных 2-ой основной группы после индивидуальной туберкули-нотерапии.

Следовательно, недостаточную эффективность индивидуальной туберкулипотерапин можно связать с выраженными изменениями в системе иммунитета у больных 2-ой основной группы. В связи с этим представляется обоснованным применение вакцины БЦЖ, как средства, обладающего адыовантным эффектом.

Вакцина БЦЖ назначалась через 2 недели после окончания курса индивидуальной туберкулипотерапин. Количество инъекий БЦЖ, в зависимости от ее эффективности, колебалось от 1 до 4. Начальная доза вакцины БЦЖ во всех случаях равнялась 0,005 мг, в 0,1 мл физиологического раствора, вводимого внутрикожно. Повторные дозы вакцины БЦЖ определялись вариантом туберкулинового теста, проводимого после курса индивидуальной туберкулипотерапин. При адекватном варианте туберкулинового теста вакцина БЦЖ вводилась в возрастающих дозах: 2-я инъекция — 0,01 мг. 3-я инъекция — 0,02 мг и 4-я инъекция — 0,03 мг вакцины БЖЦ. При уравнительном варианте туберкулинового теста доза вакцины БЦЖ не увеличивалась, то есть применялась только доза 0,005 мг в 0,1 мл физиологического раствора. При парадоксальном варианте туберкулинового теста вводились уменьшающиеся дозы вакцины БЦЖ: 2-я инъекция — 0,004 мг, 3-я инъекция — 0,003 мг, 4-я инъекция — 0,003 мг, каждая инъекция в 0,1 мл физиологического раствора, внутрикожно. Последующие инъекции вакцины БЦЖ проводились с интервалом в 4-6 недель, после угасания местной реакции.

Во всех случаях введения вакцины БЦЖ отмечено развитие местных реакций. При этом мы выделили 2 варианта течения местных реакций.

Первый вариант, отмеченный у подавляющего большинства больных (91,4 проц.), характеризовался развитием на месте введения БЦЖ везикул с последующим их рубцеванием. '

При втором варианте, у остальных (8,6 проц.) местная реакция проявлялась развитием только папулы с формированием к концу четвертой недели либо небольшого узелка, либо пигментного пятна. При повторных инъекциях вакцины БЦЖ у 2 из этих больных возникли типичные местные реакции с.везикулой и последующим ее рубцеванием. В целом можно отметить, что развитие и течение местных реакций на вакцину БЦЖ протекало без осложнений, если не считать у 3 больных, затянувшийся до 8 недель период рубцевания.

Общие реакции в процессе БЦЖ—терапии отмечены у 17 больных (24,3 проц.), из них у 7 человек в виде только сдвигов воспалительного характера в общем анализе крови. Во всех случаях общие реакции были слабо выраженными. Рентгенологически подтвержденных очаговых реакций па вакцину БДЖ отмечено не было.

Поскольку назначению вакцины БЦЖ предшествовала индивидуальная туберкулинотерапия, были проанализированы клинически регистрируемые реакции организма на введение туберкулина, у больных 2-ой основной группы. Такие реакции выявлены, у 13 больных (18,4 проц.) из них у 10 человек (14,3.проц.) — слабо выраженные реакции, у 3 (34,3 проц.) — умеренно выраженные реакции. При этом характер проявлений и динамика реакций организма на введение туберкулина существенно не отличались от таковых у больных 1-ой основ-нон группы..

Таким образом, в целом у больных 1-ой и 2-ой основных групп в процессе индивидуальной туберкулинотерапии клинически регистрируемые реакции отмечались довольно редко — у 18 больных (12,7 проц.), слабо выраженные реакции, у 4 больных, (2,8 проц:) — умеренно выраженные реакции.

Для оценки эффективности лечения было обследовано 24 больных, которым вакцина БЦЖ назначалась без предварительного проведения индивидуальной туберкулинотерапии (2-я контрольная группа). Вакцина БЦЖ во всех случаях, за исключением одного, вводилась в возрастающих дозах. У больных 2-ой основной группы в 4 случаях (8,5 проц.) доза

вакцины не увеличивалась, а у 1 больного (2,1 проц.) последующие дозы вакцины уменьшались. Средняя продолжительность специфической, патогенетической терапии в анализируемых группах была одинаковой (за счет числа инъекций ВЦЖ У больных 2-ой контрольной группы — в среднем 3, против 2 во 2-ой основной группе). Оценку эффективности лечения проводили с интервалом времени 3 мес., 6 мес., 9 мес. лечения.

Наиболее выраженный терапевтический эффект, оцениваемый как значительное улучшение, когда не было симптомов интоксикации, рассасывалась инфильтрация, в мокроте не определялись микббак'терин туберкулеза и не выявлялись деструктивные изменения, удалось Достичь у 52 больных (74,3 проц.) из 70 на фоне туберкулино-БЦЖ терапии. Во 2-ой контрольной группе аналогичный эффект достигнут у 11 (45,8 проц.) из 24 больных (Р<Ь,05).

Особого внимания заслуживают 5 случаев (20,8 проц.) обострения туберкулезного процесса у больных 2-ой контрольной группь1 при'отсутствии подобных явлений в процессе туберкулино-БЦЖ терапии.

Для разработки рациональной методики специфической патогенетической терапии мы проанализировали влияние 'вакцины БЦЖ на показатели кммунйтета в зависимости от туберкулиновой чувствительности оргашйзма.

У больных с исходно адейватным'вариантом туберкулиновой чувствительности дополнение к «стимулирующей» туберку-линотерапии вакцины БЦЖ ведет к-дальнейшему улучшению функциональной активности Т-лимфоцитов по данным РБТЛ с ФГА (Р<0,05), при этом повторные инъекции'БЦЖ поддерживают достигнутый высокий уровень. Одновременно с этим вакцина БЦЖ способствует достоверному повышению (Р<0,05) содержания Т-лимфоцитов (СДЗ+клеток до 61,5± 3,1 проц.), Т-хелперов (СД4+клеток до 39,6±2,9 проц.), при сохранении 'относительно высокого уровня В-лимфоцИтов (СД22+ —• 19,1±1;8 проц.).

У;больных с уравнительным 'вариантом туберкулиновой чувствительности до начала специфической патогенетической терапии, то есть при умеренно ;'йэмененной специфической реактивности организма, улучшении функциональной активности Т-лимфоцитов произошло только после повторных инъекции вакцины БЦЖ, что проявилось в статистически достоверном увеличении РБТЛ с ФГА и снижении. РБТЛ с РРД. При этом, помимо повышения количества Т-лимфоцитов и

Т-хелперов (Р<0,05), отмечено повышение коэффициента: СД4+ [СД8+ с 1,4+0,1 до 1,8±0,1 (Р<0,05). Содержание В-лимфоцитов существенно не изменилось.

У больных с исходно парадоксальным вариантом туберкулиновой чувствительности (резко измененная специфическая реактивность организма) использование вакцины БЦЖ не сопровождалось улучшением функциональной активности Т-лимфоцитов даже после повторных инъекций. Показатель РБТЛ с ФГА (21,2±2,0 проц.) был существенно ниже, а РБТЛ с РРД (7,8*1,5 проц.) существенно выше (Р<0,001) ио сравнению с данными контроля. В то же время количественные показатели Т-лимфоцитов нормализовались. Произошло достоверное увеличение (Р<0,05) СДЗ+клеток до 64.2± 2,6 проц.; СД4+клеток до 39,8+2,8 проц. и коэффициента СД4+] СД8+до 1,7±0,1. Одновременно с этим после повторных инъекций БЦЖ отмечена стимуляция теста НСТ как спонтанного до 30,2+2,8 проц., так и стимулированного до 50,0+2,9 проц., что можно расценить как своеобразную компенсацию нарушенной функциональной активности Т-лимфо-цитов. Этот факт, кроме того, является убедительным подтверждением адьювантного эффекта вакцины БЦЖ об этом же говорит поддержание на достаточно высоком уровне по сравнению с данными контроля теста НСТ— спонтанного и стимулированного как после инъекции БЦЖ, так и после ее повторных инъекций.

Следовательно, в случае недостаточно эффективной индивидуальной туберкулинотерапин целесообразно назначение вакцины БЦЖ, поддерживающей показатели иммунитета па достаточно высоком уровне. При измененных состояниях туберкулиновой чувствительности организма оптимальным является применение повторных инъекций вакцины БЦЖ.

Для правильного обоснования данных клинического исследования и выявления возможного совершенствования репара-тивных процессов при использовании туберкулина и вакцины БЦЖ в сочетании с химиопрепаратами в условиях экспериментального туберкулеза выполнено исследование на 74 морских свинках в 4-х сериях опытов.

Первые 2 серии опытов были посвящены изучению туберкулинотерапин по методике Э. 3. Мирзояна (1970) в сопоставлении с туберкулинотерапией в нашей модификации. В третьей серии опытов изучалась вакцина БЦЖ в качестве

средства специфической патогенетической терапии. В четвертой серии опытов изучено влияние туберкулина и вакцины БЦЖ на интактных животных на фоне приема изопиазида и рнфампицина.

В эксперименте установлено, что при наличии распространенного туберкулезного процесса туберкулииотерапия повышает эффективность антибактериального лечения. При гистологическом исследовании легочной ткани" отмечены более совершенные процессы заживления по сравнению с результатами лечения одним изониазндом, что проявлялось картиной продуктивного воспаления с наличием туберкулезных очагов, представленных преимущественно эпителиоидными клетками с тенденцией к фиброзированиго, врастанием в казеозные массы элементов соединительной ткани и наличием лимфоноду-лей. Однако, действие туберкулина напрямую зависело от его дозы. Две морские свинки погибли в конце курса лечения через сутки после введения 10 ООО ТЕ. При этом при гистологическом исследовании легких отмечено, что специфические изменения у них характеризовались начальным этапом стабилизации в виде туберкулезных бугорков, состоящих преимущественно из эпителиоидных клеток с элементами соединительнотканных структур или окруженных выраженным лимфогистп-оцнтариым валом, в интерстиции сохранялись очаги, состоящие преимущественно из мононуклеарных элементов и эпителиоидных клеток. Следовательно, высокие дозы туберкулина оказывают выраженный токсический эффект на организм туберкулезных животных.

В связи с тем, что после одного курса туберкулинотераиии характер тканевых реакций соответствовал начальному этапу заживления была проведена вторая серия опытов, в которой изучалась эффективность двух курсов туберкулипотерапин. Результаты лечения морских свинок этой группы оказались неоднозначными. С одной стороны, второй курс повышал эффективность лечения. Так, если после 1-го курса туберкулипотерапин в нашей модификации индекс поражения был 44,0, то после второго курса он снизился до 26,5. С другой стороны, в одном случае отмечено прогрессировать туберкулеза в конце 2-го курса туберкулипотерапин после введения 60 ТЕ, что говорило об обязательности полноценной комбинированной химиотерапии при назначении туберкулина. И в то же время эти данные подтверждают мнение о нецелесообразности проведения только стимулирующей туберкулипотерапин:" во всех случаях активного туберкулеза.

Влияние вакцины БЦЖ на течение туберкулеза и процессы заживления было различно. В 4 случаях введение вакцины БЦЖ не смогло остановить прогрессирование процесса. У 3 из них через I неделю, а у другой через 1,5 недели от начала лечения химиопрепаратами в сочетании с одной инъекцией БЦЖ был выявлен летальный исход. У остальных 5 животных были получены положительные результаты. Обращает на себя внимание эффективность сочетанного использования вакцины БЦЖ и туберкулина в нашей модификации, когда при гистологическом исследовании тканей специфических изменений в них обнаружено не было, что подтверждает целесообразность в клинике комплексного лечения химиопрепаратами, туберкулином и вакциной БЦЖ.

Четвертая серия экспериментов на интактных животных связана с тем, что в, настоящее время хорошо известно, что противотуберкулезный препараты вызывают значительные сдвиги в морфофункциональном состоянии макроорганизма, нарушая его обменные процессы (А. А. Лесная, 1978; И. М. Багирова, 1978; В. В. Ерохин, 1987). Поэтому было важно выяснить роль специфической патогенетической терапии в этом действии основных противотуберкулезных препаратов сочетался с туберкулинотерапией в нашей модификации

Четвертая серия опытов была проведена на 21 морской свинке. Первая группа (4 животных) была контрольной, вторая (5 животных) — получала изониазид 10 мг|кг и рифам-пицин 10 мг|кг, третья (4 животных) — прием химиопрепара-тов сочетался с туберкулинтерапией в нашей модификации четвертая (4 животных) |прцем химиопрепаратов сочетался с инъекциями вакцины БЦЖ от двух до четырех введений, начиная с 0.005 мг до 0.03 мг, пятая — (4 животных) |прием химиопрепаратов сочетался с комплексной специфической патогенетической терапией, когда после курса туберкулинотера-пии в нашей модификации морским свинкам вводилась вак-цнна БЦЖ от 1 до 4-х инъекций.

Полученные нами результаты подтверждают литературные данные о токсическом действии противотуберкулезных препаратов на внутренние органы здоровых животных. В легких это проявлялось выраженным полнокровием, с явлением стаза, межуточным отеком, в печени дистрофическими изменениями и полнокровием, в селезенке — резко выраженным полнокровием, расширением сосудов, межуточным отеком и отложением гемосидерина в виде глыбок и зерен,

Специфическая патогенетическая' терапия не предотвращала отрицательного действия АБП, но. и не увеличивала его в,то же время применение вакцины БЦЖ приводило к гиперплазии лимфоретикулярных элементов в иммунокомпетент-ных органах.

ВЫВОДЫ

1. Для оценки состояния специфической реактивности организма больных туберкулезом легких перед туберкулиноте-рапией целесообразно проведение иммунологических тестов (РБТЛ с РРД, СДЗ+, СД4+, СД4+|СД8+, СД22+)-, а также виутрикожного градуированного туберкулинового теста, представляющего собой одномоментную,постановку пяти проб Манту в 3-6-7-8-9 разведениях туберкулина РРД-Л.

2. Результаты виутрикожного туберкулинового теста позволили обнаружить 3 различных варианта специфической реактивности. Из 141: больного у 42 больных (29,8 проц.) обнаружен адекватный вариант специфической реактивности организма (повышение кожной реакции в ответ на увеличение дозы вводимого туберкулина), у 83 больных (58,9 проц.). — уравнительный вариант (повышение реакции отсутствует) и у 16 больных (11,3 проц.) — парадоксальный вариант (снижение реакции).

У большинства больных туберкулезом легких (70,2 проц.) до начала лечения выявляются нарушения специфической реактивности.

3. При нарушениях специфической реактивности организма (уравнительный.и парадоксальный варианты) выявлены более :тяжелые клинические проявления легочного туберкулеза: фиброзно-кавернозный туберкулез — 83,4 проц. случаев, значительная распространенность процесса — 93,8 проц. При неизмененной специфической реактивности указанные клинические признаки выявлялись у 17,5 проц. и 73,8 проц., соответственно (Р<0,05).

4. У больных с адекватным вариантом специфической реактивности иммунный статус характеризуется умеренным угнетением Т:системы (снижение уровня СДЗ+клеток — до 55,8± 2,2 проц., СД4+клеток — до 34,8±2,2 проц.) при коэффициенте СД4+[СД8+ — 1,7 и стимуляцией В-системы (повышение уровня СД22+клеток — до 19,7±1,4 проц.) по сравнению со здоровыми (63,3±2,3 проц. 41,4±1,9 проц. и 14,0±0,7 проц. соответственно, Р<0,05).

У больных с измененной специфической реактивностью отмечается более выраженное угнетение Т-системы, наряду со снижением уровня СДЗ+клеток — до 55,1±1,9 проц. и СД4+ клеток — до 32,5±1,6 проц. значительно снижен коэффициент СД4+|СД8+ — до 1,45±0,09 (в контроле — 1,8± 0,07 Р<0,05) и отсутствует стимуляция В-системы (уровень СД22 +клеток — 14,2±1,6 проц.).

5. Схема индивидуальной туберкулинотерапии зависит от состояния специфической реактивности. У больных с адекватной туберкулиновой чувствительностью показана «стимулирующая» туберкулинотерапия—введение возрастающих доз туберкулина РРД-Л. При уравнительном варианте специфической реактивности показана «уравнительная» туберкулинотерапия — введение туберкулина без увеличения дозы. При парадоксальном варианте туберкулиновой чувствительности показана «парадоксальная» туберкулинотерапия — введение уменьшающихся доз туберкулина.

6. Индивидуальная туберкулинотерапия позволила значительно повысить эффективность антибактериального лечения. К 9 месяцу лечения у всех больных отмечено прекращение бактериовыделения, а закрытие каверн наступило у 74,3 проц. больных, что достоверно выше аналогичных показателей в контрольной группе: 71,0 проц. и 42,4 проц., соответственно (Р<0,05).

7. Индивидуальная туберкулинотерапия не вызывает выраженных общих клинических реакций организма. Только в 12,7 проц. отмечены слабо выраженные реакции и в 2,8 проц. — умеренно выраженные. При повторных курсах туберкулинотерапии отмечается снижение частоты таких реакций. Реакций обострения туберкулезного процесса при таком лечении не обнаружено.

8. Ретроспективный анализ данных иммунологического обследования у больных с положительной динамикой заболевания при лечении туберкулином позволил уточнить показания для назнач'ения индивидуальной туберкулинотерапии.

При адекватном варианте специфической реактивности дополнительным показанием следует считать исходно низкие показатели РБТЛ с РРД (3,5±0,8 проц.) в сочетании с незначительно измененным уровнем Т-лимфоцитов и Т-хелперои (58,2±2,5проц. и 37,7±2,3 проц. соответственно), при уравнительном и парадоксальном вариантах—исходно высокие показатели РБТЛ с РРД (9,7±1,8 проц. и 8,1±0,5 проц., соответст-

венно вариантам) в сочетании с низким уровнем Т-лимфоцитов (52,6±3,1 проц. и 52,2±2,4 проц., соответственно) и Т-хелпе-ров (30,4±1,7 проц. и 33,6±1,4 проц., соответственно).

9. Назначение индивидуальной туберкулино-БЦЖ терапии показано при недостаточной эффективности индивидуальной туберкулпнотерапин (сохранении бактериовыделения и-плн полостей распада) через 2 недели после окончания курса последней и после повторного определения варианта специфической реактивности. Вариант реактивности определяет схему инъекций БЦЖ. Начальная доза вакцины БЦЖ равняется 0,005 мг и вводится внутрнкожно. При адекватном варианте туберкулиновой чувствительности БЦЖ вводится в возрастающих дозах: 0,01 мг-0,02 мг-0,03 мг; при уравнительном варианте—доза БЦЖ не увеличивается, при парадоксальном варианте—вводятся уменьшающиеся дозы БЦЖ: 0,004 мг-0,003 мг-0,002 мг.

10. Иммунологические тесты являются важными показателями для назначения индивидуальной туберкулино-БЦЖ терапии. Для стимулирующего варианта—исходно низкие показатели РБТЛ с РРД, СДЗ+, СД4+, сочетающиеся с увеличением В-лимфоцитов, для «уравнительного» и «парадоксального» вариантов—исходно высокий показатель РБТЛ с РРД, сочетающийся с низким уровнем СДЗ+,СД4+ и коэффициента СД4+|СД8+.

11. Индивидуальная туберулино-БЦЖ терапия существенно повышает эффективность лечения больных распространенным туберкулезом. Улучшение отмечается в 97,2 проц., что существенно выше по сравнению с результатами в контрольной группе (70,8 проц. случаев: Р<0,05).

12. Индивидуальная БЦЖ-терапия не сопровождается обострением туберкулезного процесса. Закономерно развитие местной реакции сочетается со слабо выраженными клиническими реакциями только в 24,3 проц. случаев.

13. В условиях экспериментального туберкулеза этиотроп-пая терапия с туберкулином приводит к значительному снижению индекса поражения у морских свинок до 26,5 а при сочетанием.использовании химиопрепаратов, туберкулина и вакцины-ВЦЖ гистологически специфических, изменений в тканях экспериментальных животных не обнаруживалось.

Практические ¡рекомендации

1. У больных с. различными формами впервые выявленного и ранее леченного туберкулеза легких перед назначением туберкулинотерапии необходимо проводить внутрикож-ный градуированный туберкулиновый тест для оценки специфической реактивности организма.

2. При адекватном варианте туберкулинового теста показана «стимулирующая» туберкулинотерапия, при уравнитель-лом варианте туберкулинового теста—«уравнительная» туберкулинотерапия, при парадоксальном варианте теста—«парадоксальная» туберкулинотерапия.

3. С целью контроля проводимого лечения у больных туберкулезом легких следует определить в крови содержание Т-лимфоцитов (СДЗ-fклеток), способность лимфоцитов к бласттрансформации в тесте с РРД (РБТЛ с РРД), уровни Т-хелперов и Т-супрессоров (индекс СД4+|СД8+). При отсутствии нормализации указанных показателей после курса индивидуальной туберкулинотерапии на фоне замедленной кли-нико-рентгенологической динамики рекомендуется внутрикож-ное назначение вакцины БЦЖ.

4. Методика введения вакцины БЦЖ определяется характером повторного внутрикожного градуированного туберкулинового теста. При адекватном варианте туберкулинового теста показаны возрастающие дозы БЦЖ (0,005 мг-0,01 мг-0,02 мг-0,03мг), при уравнительном варианте доза БЦЖ (0,005 мг) не увеличивается, при парадоксальном варианте — вводятся уменьшающиеся дозы БЦЖ (0,005 мг-0,004 мг-0,003 мг-0,002).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт применения вакцины БЦЖ в качестве средства специфической патогенетической терапии в комплексном ле-чепнп туберкулеза легких ЦМатериалы Международного сим-псиума по аллергологии и клинической иммунологии. — Алма-Ата. — 1992. — С. 271. (в соавт. с Коротковой Е. Д, Нечаевым М. Г., Терешиным В. С.).

2.' Влияние туберкулина на течение и процессы заживления экспериментального туберкулеза 11Пробл. туб. —1994. — № 4. — С. 41-44. (в соавт. с Титовым В, Ф., Терешиным B.C.)

3. Особенности иммунного статуса больных туберкулезом легких в зависимости от характера специфической реактивности II (XII) Съезд фтизиатров. — Сб. резюме. — Саратов, 1994. — С 280. (в соавт. с Гергертом В. Я., Нечаевым М. Г. Коротковой Е. Д., Филипповым А. В.).

4. Эффективность комбинированной туберкулино-БЦЖ терапии в комплексном лечении деструктивного туберкулеза легких II (XII) Съезд фтизиатров. — Сб. резюме. — Саратов, 1994. — С. 102-103. (в соавт. с Нечаевым М. Г., Коротковой Е. Д., Кузьминой Н. В., Филипповым А. В.).

5. Иммунологическое обоснование туберкулинотерапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких [|Проб, туб. — 1994. — № 5. — С. 21-23 (в соавт. с Гергертом В. Я., Коротковой Е. Д., Нечаевым М. Г., Кузьминой Н. В., Барановой Н. И.).

6. Патоморфология туберкулеза при экспериментальном лечении химиопрепаратами, туберкулином и вакциной БЦЖ ¡| Научо-практическая конференция. II Захарьинские чтения, тез. докладов. — Пенза, 1994. С. 45—46 (в соавт. с Титовым В. Ф., Терешиным В. С.З.

7. Особенности специфической иммунологической реактивности больных туберкулезом легких по данным туберкулинового теста || Научно-практическая конференция. II Захарьинские чтения, тез. докладов—Пенза, .1994. с 46—47 (в соавт. с Коротковой Е. Д., Кузьминой Н. В., Крыловой Л. Н., Тришиной Л. В.).

8. Эффективность туберкулино-БЦЖ терапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких (в соавт. с Гергертом В. Я., Коротковой Е. Д., Кузьминой Н. В., Филипповым А. В. — (принята к публикации журналом «Проблемы туберкулеза»).

9. Применение методики индивидуальной туберкулинотерапии и туберкулино-БЦЖ терапии в комплексном .лечении больных туберкулезом легких 11 Методические рекомендации. — М., 1995. — 7 С (утверждены Ученым Советом ЦНМТ РАМН).

10. Особенности влияния туберкулина и вакцины БЦЖ на* организм интактных животных в условиях приема противотуберкулезных препаратов [ ( Сб. тезисов научн. докладов VI научно-прктической конференции института по диагностике

и интенсивной терапии больных сердечно-сосудистыми и гнойно-воспалительными заболеваниями. — Пенза, 1995 (в соавт. с В. Ф. Титовым). — (принята к публикации).

11. Клинико-иммунологические показания к проведению туберкулино-БЦЖ терапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких || Сб. тезисов научных докладов VI научно-практической конференции института по диагностике и интенсивной терапии больных сердечно-сосудистыми и гнойно воспалительными заболеваниями. — Пенза, 1995, в соавт. с Е. Д. Коротковой. Н. В. Кузьминой, А. В. Филипповым). — (принята к публикации).

ГП «Полиграфист». Заказ 2222. Тираж 100.