Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Эффективность лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом

Направахрукописи

Ющенко Оксана Михайловна

Эффективность лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом.

14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004 г.

Работа выполнена в отделении сифилидологии Государственного Учреждения «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Министерства Здравоохранения Российской

Федерации»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Ольга Казимировна Лосева

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук

Доктор медицинских наук, профессор

Наталья Владиславовна Фриго Константин Михайлович Ломоносов

Ведущее научное учреждение:

Российский Университет Дружбы народов (г. Москва)

Защита диссертации состоится 15.12. 2004 г. на заседании

диссертационного совета Д 208.115. of в Государственном Учреждении «Центральный научно исследовательский кожно-венерологический институт Министерства Здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, корпус 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ. Автореферат разослан 15.11. 2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, Кандидат медицинских наук

Н.К. Иванова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность проблемы.

Пенициллин и его производные были и остаются препаратами выбора при лечении сифилиса. Растворимый пенициллин и дюрантные препараты пенициллина являются на сегодняшний момент основными в практике дерматовенеролога. Ни один препарат резерва за многие десятилетия не смог вытеснить пенициллин с его ведущей позиции. Возможно, такой шанс появится у цефтриаксона. Пенициллин при всех достоинствах обладает двумя недостатками. Это - сравнительно высокая частота аллергических реакций. Так, при однократном введении пенициллина аллергические реакции наблюдаются менее чем у 1% больных, но при многократном введении их частота возрастает до 6-10% (Навашин СМ., Фомина И.П., 1982).

И второе — при пенициллинотерапии по стандартным методикам не создаются условия для санации ликвора, что является существенным фактором возможного поражения центральной нервной системы и одной из вероятных причин серорезистентности. При вторичном и скрытом раннем сифилисе асимптомный менингит встречается в 30-50% случаев (О.К.Шапошников, 1991). Пенициллин при внутримышечном введении плохо проникает в спинномозговую жидкость. Терапевтический уровень в ликворе достигается лишь при внутривенном введении больших доз антибиотика (Навашин СМ., Фомина И.П., 1982). В то же время цефтриаксон при внутримышечном введении проходит через гематоэнцефалический барьер, что дает возможность санировать ликвор (Spektor R., 1987).

Клинический опыт применения цефтриаксона при различных формах сифилиса пока невелик. Первые сообщения в зарубежной литературе касались эффективности препарата при экспериментальном сифилисе и опытов in vitro по определению минимальной трепонемоцидной концентрации (Johson R.C., Bey R.F., Wolgamot S.I., 1982; Korting H.C, Walther D., Riethmuller U., Meurer M., 1987; Korting H.C., Walther D., Riethmuller U„ Meurer M„ 1986). За ними последовали клинические исследования, з схемы

введения цефтриаксона, оценивалась его эффективность в сравнении с препаратами пенициллина при лечении раннего сифилиса (Harrison W.O., 1991; Hook E.W. 3d, Roddy R.E., Handsfeld H.H., 1988; Katsambas A., Adoniou C, Katsarou A. et al., 1987; Moorthy T.T., Lee СТ., Lim K.B, Tan Т., 1987; Schofer H., Vogt H.I., Milbradt R., 1989). Цефтриаксон в ряде случаев использовался как эффективный альтернативный препарат у больных сифилисом с непереносимостью пенициллина (Hook E.W. 3d, Baker-Zander S.A., Moskowitz B.L. et al., 1986). Отдельные зарубежные сообщения последних лет касаются применения цефтриаксона при нейросифилисе, преимущественно у ВИЧ-инфицированных лиц (Gentile I.H., Viviani С, Sparo M.D., Arduino R.C., 1998; Marra СМ., Boutin P., Me Arthur I.C. et al., 2000; Sands M., Markus A., 1995; Shalaby I.A., Dunn J.P., Semba R.D., Jabs D.A., 1997).

Первое серьезное отечественное исследование эффективности цефтриаксона в лечении первичного и вторичного свежего сифилиса выполнено в ЦКВИ МЗ РФ А.А. Кубановым в 1996-1998гг. В соответствии с целью исследования, автором была разработана методика лечения больных указанными формами сифилиса цефтриаксоном (роцефином), которая, по мысли автора, должна была явиться основой для последующего ее развития с целью использования в лечении больных более поздними формами заболевания. Проведенная работа позволила включить цефтриаксон в отечественные Методические указания по лечению и профилактике сифилиса 1999г. Настоящее исследование стало следующим этапом изучения эффективности цефтриаксона при лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом. Цель исследования:

Установление эффективности цефтриаксона в лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, оценка существующей методики лечения и ее возможная коррекция.

Основные задачи исследования:

1. Установить скорость исчезновения бледных трепонем из отделяемого сифилидов и скорость регресса сифилидов при лечении цефтриаксоном.

2. Изучить динамику концентрации цефтриаксона в сыворотке крови больных сифилисом при введении трех различных доз препарата (0,25; 0,5; и 1,0) после первого и - выборочно - после последующих его введений.

3. Определить уровень концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости больных после введения различных доз цефтриаксона.

4. Оценить отдаленные результаты лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом. Провести сравнение результатов эффективности лечения больных цефтриаксоном с аналогичными данными при пенициллинотерапии.

5. Оценить эффективность существующей методики лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом цефтриаксоном и сделать предложения по ее возможной коррекции.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые в отечественной сифилидологии проведено проспективное исследование по оценке эффективности лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом. Исследование проводилось на большой выборке больных, с длительным сроком наблюдения отдаленных результатов (2-2,5 года) и с изучением динамики концентрации цефтриаксона в сыворотке крови пациентов.

Впервые в отечественных исследованиях изучен уровень концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости больных сифилисом после внутримышечного введения различных доз препарата и установлена минимальная доза, обеспечивающая проникновение антибиотика в СМЖ (1,0).

Таким образом, определены необходимые условия санации патологического ликвора при использовании внутримышечного пути введения цефтриаксона, даже при невозможности ликворологического обследования больного, что особенно важно с учетом высокой частоты асимптомного менингита при изучаемых формах сифилиса. Полученные данные позволяют сформировать новый подход к лечению больных указанными формами сифилиса, с более широким использованием цефтриаксона.

Обоснована необходимость внесения коррекции в методики лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, в отношении разовой дозы и длительности терапии. Проведенная работа служит основой для последующих исследований с целью установления оптимальной дозы цефтриаксона для лечения нейросифилиса.

Установлено, что перекрестная аллергия на цефтриаксон у лиц с непереносимостью пенициллина встречается редко (в настоящем исследовании не имела места). Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровни концентрации цефтриаксона в сыворотке крови больных после врутримышечного введения препарата в дозах 0,25, 0,5 и 1,0 в десятки и сотни раз превышают МТК, что указывает на высокие трепонемоцидные возможности антибиотика.

2. Проникновение в спинномозговую жидкость обеспечивается при минимальной дозе цефтриаксона 1,0, вводимой внутримышечно. Данная доза цефтриаксона рекомендуется для лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, у которых высока частота патологии ликвора.

3. Ближайшие результаты лечения подтверждают высокую эффективность цефтриаксона в лечении вторичного и скрытого раннего сифилиса.

4. Изучение отдаленных результатов лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом цефтриаксоном при сроках клинико-

серологического контроля от 24 до 30 месяцев указывает на недостаточную длительность терапии в 10 дней. Апробация работы:

Полученные результаты изложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях и конгрессах:

- 20-ый Всемирный конгресс дерматовенерологов. Париж. 1-5 июля 2002г. (стендовый доклад).

- Научно-практическая конференция ГУ ЦНИКВИ. Москва. 28 марта 2003г.

- Московское общество дерматовенерологов. Москва. 19 июня 2003.

- Первый Российский конгресс дерматовенерологов. Санкт-Петербург. 22-26 сентября 2003г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 90 страницах и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 15 рисунками и 4 фотографиями. Список литературы содержит 99 источников, из которых 18 отечественных и 81 зарубежный. Материалы и методы исследования

Лечение цефтриаксоном проведено 89 больным - 26 мужчинам и 63 женщинам в возрасте от 15 до 55 лет (средний возраст 26,9 года). Сифилисом вторичным страдали 56, скрытым ранним - 33.

Среди больных вторичным сифилисом только 7 имели остаточные проявления первичного сифилиса, т.е., по старой классификации (до 1999г.), соответствовали диагнозу «сифилис вторичный свежий»; остальные 49 могли быть отнесены к группе больных вторичным «рецидивным» сифилисом, причем 9 из них имели такие «поздние» проявления, как алопеция и лейкодерма.

Контрольная группа представлена 90 больными (мужчин 45, женщин 45), из которых вторичный сифилис диагностирован у 57, скрытый ранний у 33. Среди больных вторичным сифилисом 7 имели остаточные проявления первичного сифилиса, у 9 выявлены «поздние» проявления в виде алопеции и лейкодермы.

Распределение больных сифилисом основной и контрольной групп по полу и диагнозу представлено на рисунке 1.

Из 56 больных вторичным сифилисом 31 получали цефтриаксон по 0,5 в/м ежедневно в течение 10 дней, 22 — по 1,0 ежедневно в течение 10 дней, 3 — по 1,0 ежедневно в течение 14 дней, так как имели патологию в ликворе. Выбор разовой дозы для больных вторичным сифилисом зависел от клинической картины: при наличии алопеции, лейкодермы и широких кондилом использовали более высокую дозу — 1,0 ежедневно. Из 33 больных скрытым сифилисом 28 - получали цефтриаксон в разовой дозе 1,0 ежедневно в течение 10 дней; 5 - по 1,0 ежедневно в течение 14 дней, так как имели патологию в ликворе.

Больные контрольной группы получали лечение водорастворимым пенициллином по 1 млн. ЕД 4 раза в сутки в/м в течение 20 дней.

Концентрацию цефтриаксона в сыворотке крови определяли хроматографическим методом у 39 больных, получавших различные дозы цефтриаксона: 0,25; 0,5 и 1,0. Пробы сыворотки крови для определения уровня концентрации цефтриаксона брали в течение 48 часов после первого и четвертого введения препарата в указанных выше различных дозах (через 1, 2, 3, 4, 12, 24 и 48 часов после инъекции). Диагностическая спинномозговая пункция была проведена 31 больному. Концентрацию цефтриаксона в ликворе определяли хроматографическим методом у 19 больных, получавших различные дозы цефтриаксона: 0,25; 0,5 и 1,0. Пробы брали в течение 24 часов после первого и четвертого введения препарата в указанных выше различных дозах.

Определение содержания цефтриаксона в образцах сыворотки крови и ликвора проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в Государственном Научном Центре по антибиотикам на следующем оборудовании: насос - модель 302 (Gilson, Франция), ультрафиолетовый детектор с переменной длиной волны - модель 481 (Waters, США), интегратор - модель CR-3A (Shimadzu, Япония), колонка - ц-Bondapak С-18 (Waters,CIIIA), длиной 300мм и внутренним диаметром 3,9 нм с размером частиц 10 мкм, инжектор с фиксированной петлей объемом 50 мкл.

В качестве ближайших результатов лечения рассматривались сроки исчезновения бледных трепонем из отделяемого сифилидов, исследование проводилось методом темнопольной микроскопии. Соскобы брали с эрозивных папул гениталий и слизистой оболочки полости рта после 1-ой инъекции цефтриаксона в дозе 0,5 и 1,0. Определяли также сроки регресса сифилидов и сроки негативации нетрепонемных тестов (КСР). Отдаленные результаты представлены данными клинико-серологического наблюдения больных в течение 24-30 месяцев после лечения с исследованием КСР 1 раз в 3 месяца и РИФ 1 раз в 6 месяцев.

Результаты исследований:

При изучении динамики концентрации препарата был установлен очень высокий уровень концентрации цефтриаксона в сыворотке крови, в десятки и сотни раз превышающий МТК во всех исследованных точках (МТК=0,01 мкг/мл). Данные представлены в таблице 1 и на рисунке 2.

Таблица 1.

Средние значения концентрации цефтриаксона в сыворотке крови (мкг/мл) после внуримышечного введения препарата в дозах 0,25, 0,5 и 1,0г.

Доза 1 час 2 часа 3 часа 4 часа 12 часов 24 часа 48 часов

0,25 30,2±19,13 27,3±10,78 30,5^14,23 27,6±15,25 б,9±0 3,8±1,89 0,8±0,40

0,5 44,08±7,08 53,9±14,83 54,1±8,17 46,9±4,04 21,4±0 8,7±3,51 1,18±0,55

1,0 70,75±30,79 75,88±19,85 89,03±14,36 78,27±7,05 41,1±17,39 16,2±4,26 3,12±1,66

Время достижения максимальной концентрации после введения цефтриаксона составляет 3 часа. Через 48, и тем более через 24 часа после введения концентрация препарата также весьма существенно (в десятки и сотни раз) превосходит МТК.

Рисунок 2. Средние значения концентраций цефтриаксона в сыворотке крови после внутримышечного введения в дозах 0,25, 0,5 и 1,0г (п=39).

Для определения необходимой дозы препарата при лечении больных с патологией в ликворе было проведено исследование уровня концентрации

цефтриаксона в СМЖ от 2,5 до 27 часов после введения цефтриаксона. Данные представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Уровень концентрации цефтриаксона (мкг/мл) в ликворе больных после внутримышечного введения в дозах 0,25, 0,5 и 1,0. (сводные данные).

Доза (г) Время (в часах)

2,5 3 3,5 5 20 22 24 25 27

2,0 0,08

1,0 0,06 0 0 0,25 0,01 0,2 0,05 0,04 0,02 0,08

0,5 0 0 0 0 0,06

0,25 0 0 0

При внутримышечном введении дозы 0,25 цефтриаксон не определялся в СМЖ ни в одном случае. При внутримышечном введении дозы 0,5 антибиотик в ликворе в концентрации 0,06 мкг/мл был обнаружен только в одном случае из 5 через 27 часов после инъекции. Следовательно, дозы 0,25 и 0,5 не обеспечивают проникновения антибиотика в СМЖ. После внутримышечного введения дозы 1,0 в первые часы антибиотик обнаружен у 2 из 4 больных в концентрациях 0,06 и 0,25 мкг/мл. Во всех 7 пробах, взятых через 24-27 часов, антибиотик обнаружен в концентрации от 0,02 до 0,2 мкг/мл. Таким образом, доза 1,0 более надежно обеспечивает проникновение цефтриаксона в ликвор, причем это происходит позже, чем достигается пик концентрации в крови. Данные представлены на рисунке 3.

Рисунок 3. Уровень концентрации цефтриаксона в ликворе.

Исходя из полученных данных, можно сделать вывод, что оптимальной разовой дозой цефтриаксона при лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом является 1,0, в связи с высокой частотой асимптомного менингита при этих формах сифилиса. Асимптомный менингит расценивается как основа для возможного возникновения манифестных форм нейросифилиса, что и определяет необходимость использования таких доз антибиотика, которые обеспечивают проникновение препарата в ликвор.

Диагностическая спинномозговая пункция проведена 31 больному с вторичным (18), и скрытым ранним (13) сифилисом. Из 18 больных вторичным сифилисом у 8 (44%) были обнаружены патологические изменения в ликворе и констатирован асимптомный сифилитический менингит. Из них 3 получили лечение цефтриаксоном по 1,0 в/м в течение 14 дней, так как имели воспалительные изменения ликвора и положительные серологические реакции с ликвором. Еще 5 имели либо воспалительные изменения ликвора, либо положительные серологические реакции с ликвором и получили лечение в соответствии с методическими указаниями МЗ РФ «Лечение и профилактика сифилиса» 1999г. Из 13 обследованных больных скрытым ранним сифилисом

у 5 (38%) обнаружены воспалительные изменения и положительные серологические реакции при исследовании ликвора и установлен диагноз асимптомного сифилитического менингита. Проведено лечение цефтриаксоном по 1,0 в/м в течение 14 дней. Из 13 больных, имевших патологию в ликворе, негативация КСР наступили у 5 в сроки от 6 до 24 месяцев, у 6 снизился титр КСР и у 2 больных отмечена серорезистентность. 2 больным проведена контрольная спинномозговая пункция, отмечена санация ликвора.

Переносимость лечения цефтриаксоном была хорошей. У 12 больных отмечалась в анамнезе непереносимость пенициллина, у 3 - поливалентная аллергия на антибиотики, у 2 - аллергические реакции на новокаин. Все эти пациенты хорошо перенесли терапию цефтриаксоном. Аллергическая реакция на цефтриаксон наблюдалась в виде первых признаков анафилактического шока лишь у одной больной с вторичным сифилисом кожи и слизистых оболочек, не имевшей аллергии в анамнезе. После купирования реакции больная была переведена на лечение водорастворимым пенициллином по 1 млн. ЕД 4 раза в сутки в течение 20 дней, которое переносила хорошо и полностью закончила.

При изучении скорости исчезновения бледных трепонем из отделяемого сифилидов при вторичном сифилисе не установлено достоверных различий в скорости исчезновения бледных трепонем в зависимости от введённой дозы: 0,5 или 1,0. Tr. Pallidum не обнаруживалась через 8-12 часов (в среднем через 9 часов), что аналогично результатам при лечении водорастворимым пенициллином.

Сроки регресса сифилидов у лиц, получавших цефтриаксон, достоверно не отличались от сроков у больных, леченных пенициллином. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Сроки регресса сифилидов у больных вторичным сифилисом в основной и

контрольной группах.

Сифилиды Основная группа Контрольная группа Р

Число больных Срок в днях Средние сроки Число больн. Сроки в днях Средн. сроки

Розеолы 29 3-19 7,7 39 4-12 7,6 р>0,05

Папулы туловища 11 7-22 11,8 7 10-17 13,3 р>0,05

Себорейные папулы 3 7-12 9,7 2 7-14 10,5 р>0,05

Папулы ладоней 18 6-20 13 25 8-21 15,2 р>0,05

Папулы подошв 22 6-22 13,3 33 7-21 16,2 р>0,05

Эрозивные папулы полости рта 22 5-9 6,5 13 5-14 8,8 р>0,05

Папулезная ангина 13 6-14 8,8 13 7-14 10,8 р>0,05

Специфическая заеда 5 4-18 9,6 2 5-7 6 р>0,05

Рауцедо 5 6-12 8,6 1 14 14 р>0,05

Папулы языка 11 7-14 10,5 1 12 12 р>0,05

Эрозивные папулы гениталий и перианальной области 24 5-15 8,12 25 5-19 10,8 р>0,05

Гипертрофические папулы и широкие кондиломы 9 1320 17 6 14-20 17,2 р>0,05

Полученные данные указывают на высокую трепонемоцидную активность цефтриаксона, сравнимую с пенициллином

За период клинико-серологического контроля в течение 24-30 месяцев в основной группе из 56 больных вторичным сифилисом негативация КСР наступила у 39 (70%), в сроки от 2 до 21 месяца. У 12 (21%) больных произошло снижение позитивности КСР. У одной больной отмечен клинический рецидив. В этой группе пациентов наблюдались два случая серорезистентности.

Из 33 больных ранним скрытым сифилисом негативация КСР наступила у 17 (52%) больных, в сроки от 1 до 24 месяцев. У 9 (27%) произошло снижение позитивности КСР. У одной больной был отмечен клинический рецидив через 6 месяцев после основного лечения. У 6 больных в течение 2 лет не произошло снижения титра КСР, т.е. имела место серорезистентность. Результаты клинико-серологического наблюдения в течение 24-30 месяцев больных основной группы представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Результаты клинико-серологического наблюдения в течение 24-30 месяцев

больных сифилисом основной группы.

Диагноз п Негати вация КСР п Сроки негатив, (мес.) Снижение позитив ности КСР Сероре зистент ность Клин, рецидивы Выбывш больные

Вторич ный сифилис 56 39 70% (2-21) 7,9 12 21% 2 3,6% 1 1,8% 2 3,6%

Скрытый ранний сифилис 33 17 52% (1-24) 13,6 9 27% 6 18% 1 3% -

Итого 89 56 63% 21 23,6 % 8 9% 2 2,2% 2 2,2%

В контрольной группе за тот же период из 57 больных вторичным сифилисом негативация КСР наступила у 42 (73,7%) больных, в сроки от 1 до 28 месяцев. У 12 больных (21%) произошло снижение позитивности КСР. Клинических и серологических рецидивов не было. В этой группе больных было отмечено три случая серорезистентности (5,3%).

Из 33 больных скрытым ранним сифилисом негативация КСР наступила у 15 (45%) больных, в сроки от 2 до 27 месяцев. У 15 (45%) произошло снижение позитивности КСР. У трех больных была отмечена серорезистентность (9%). Результаты клинико-серологического наблюдения

больных контрольной группы в течение 24-30 месяцев представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Результаты клинико-серологического наблюдения в течение 24-30 месяцев больных сифилисом контрольной группы.

Рисунок 4. Результаты клинико-серологического наблюдения больных сифилисом, леченых цефтриаксоном и пенициллином.

Динамика изменений результатов РИФ прослежена нами в течение 1-го года клинико-серологического контроля; данные представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Результаты рифтоо/еь? через 12 месяцев после лечения у больных сифилисом основной и контрольной групп.

Диагноз Основная группа Контрольная группа

п без изменения Позитив, снизилась Негативация п без изменения Позитив, снизилась Негативация

Вторичный сифилис 37 7 18,9% 29 78,4% 1 2,7% 18 4 22,2% 14 77,8% -

Скрытый ранний сифилис 24 15 62,5% 9 37,5% - 16 5 31,25% 11 68,75 -

Итого 61 22 36,1% 38 62,3% 1 1,6% 34 9 26,5% 25 73,5%

Сопоставление отдал енных результатов длительного клинико-серологического наблюдения после лечения больных сифилисом основной и контрольной групп, которые по клиническим показателям до лечения были практически идентичны, выявило как признаки сходства, так и определенные различия рассматриваемых результатов. Достоверно не различались такие показатели, как удельный вес больных, у которых произошла негативация КСР - как при вторичном (70% и 73,7% в основной и контрольной группах соответственно), так и при скрытом раннем сифилисе (52% и 45,5% соответственно). То же можно сказать и об удельном весе больных вторичным сифилисом, у которых в процессе контроля отмечено снижение позитивности КСР, но не наступила его негативация (21% и 21% в основной и контрольной группах). В то же время выявлены и очевидные различия в отдал енных

результатах лечения основной и контрольной групп. Так, в основной группе среди больных скрытым ранним сифилисом удельный вес лиц с серорезистентностью вдвое выше, чем в контрольной (18% и 9% соответственно). Кроме того, в основной группе отмечены 2 случая (2,2%) клинических рецидивов заболевания, чего не наблюдалось в контрольной группе. Среди больных скрытым ранним сифилисом, леченных пенициллином, снижение позитивности РИФ через год после лечения имело место вдвое чаще, чем среди леченных цефтриаксоном (68,7% и 37,5% соответственно).

Менее удачные отдаленные результаты лечения цефтриаксоном в сравнении с пенициллином не могут объясняться недостаточной дозировкой препарата, что подтверждено высоким уровнем концентрации и прекрасными ближайшими результатами терапии цефтриаксоном. Значительно более вероятной причиной представляется недостаточная длительность терапии: 10 дней в сравнении с 20-дневной пенициллинотерапией. Поскольку механизм бактерицидного действия цефтриаксона и пенициллина сходен, то и длительность терапии, по-видимому, должна совпадать.

Обобщая результаты настоящего исследования, следует обратить внимание на следующие основные положения: 1) на основании изучения динамики концентрации цефтриаксона в сыворотке крови и ближайших результатов лечения больных можно утверждать, что этот антибиотик в терапии сифилиса по эффективности близок к пенициллину и даже соперничает с ним; 2) установлено, что проникновение антибиотика в ликвор обеспечивает минимальная доза цефтриаксона 1,0, вводимая внутримышечно, а доза 0,5, рекомендуемая в настоящее время для лечения вторичного и скрытого раннего сифилиса, не дает этого эффекта; 3) возможность обеспечения терапевтической концентрации антибиотика в ликворе при внутримышечном введении цефтриаксона в дозе 1,0 делает предпочтительной эту методику лечения в сравнении с внутримышечной пенициллинотерапией вторичного сифилиса с «поздними» проявлениями и скрытого раннего сифилиса, при которых отмечается высокий удельный вес асимптомного

нейросифилиса (30-50%); 4) сравнение отдаленных результатов лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом цефтриаксоном и пенициллином по ряду показателей не в пользу цефтриаксона, что можно объяснить недостаточной длительностью курса лечения.

Исходя из вышесказанного, целесообразно модифицировать методику лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом цефтриаксоном, увеличив разовую дозу внутримышечно вводимого препарата до 1,0 и удлинив продолжительность курса Выводы.

1. Ближайшие результаты лечения цефтриаксоном - сроки исчезновения бледных трепонем из отделяемого вторичных сифилидов и сроки регресса клинических проявлений заболевания - не выявили достоверных различий с аналогичными данными при пенициллинотерапии (р>0,05).

2. Данные исследования динамики уровня концентрации цефтриаксона в сыворотке крови указывают на то, что все три используемые ежедневные дозы (0,25; 0,5 и 1,0) обеспечивают достаточный трепонемоцидный эффект цефтриаксона при сифилитической инфекции. Концентрация цефтриаксона в сыворотке крови во всех исследованных точках была в десятки и сотни раз выше МТК (МТК~0,01 мкг/мл).

3. Установлено, что минимальной дозой цефтриаксона, обеспечивающей проникновение его в ликвор, является 1,0г. Учитывая, что при вторичном и скрытом раннем сифилисе часто (в 30-50% случаев) имеет место асимптомный сифилитический менингит, наиболее рациональной ежедневной разовой дозой при лечении больных этими формами сифилиса является доза 1,0. Достижение терапевтической концентрации антибиотика при внутримышечном введении цефтриаксона создает преимущества применения этого препарата при вторичном и скрытом

раннем сифилисе в сравнении с пенициллином, который при внутримышечном введении не проникает в СМЖ.

4. Отдаленные результаты лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом не имеют достоверных различий с показателями при пенициллинотерапии в отношении доли больных, у которых произошла негативация КСР (63% и 63,3%) и снизилась его позитивность (23,6% и 30% в основной и контрольной группах соответственно). В то же время, после лечения цефтриаксоном было в 1,5 раза больше случаев серорезистентности и имели место клинические рецидивы (2,2%), чего не наблюдалось после пенициллинотерапии. Это, по-видимому, связано с недостаточной длительностью терапии цефтриаксоном в сравнении с пенициллином.

5. Проведенное исследование выявило необходимость увеличения разовой дозы цефтриаксона при лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом с 0,5 (рекомендуемой методическими указаниями «Лечение и профилактика сифилиса» 1999г.) до 1,0 и пролонгирования курса лечения, который в настоящее время составляет 10 дней.

Практические рекомендации.

На основании результатов исследования можно рекомендовать коррекцию применяемой в настоящее время методики лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, заключающуюся в повышении ежедневной разовой дозы препарата с 0,5 до 1,0 и увеличение продолжительности курса лечения.

Работы опубликованные по теме диссертации:

1. Фармакокинетические характеристики цефтриаксона в крови больных ранними формами сифилиса. / Ющенко О.М., Кубанова А.А., Лосева

O.K. и др. // IX Российский национальный конгресс «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО». - Апрель 8-12 2002. - Москва - С. 688-689. Тез. док.

2. Kubanova A. A., Losseva O.K., Iouchtchenko O.M. The study of pharmacokinetics of ceftriaxon treatment in early syphilis cases. // 20th world congress of dermatology. - July 1-5 2002. - Paris - P2246 Тез. докл.

3. Концентрация цефтриаксона в крови и ликворе больных сифилисом после внутримышечного введения. / Ющенко О.М., Кубанова А.А., Лосева O.K. и др. // X Российский национальный конгресс «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО». - Апрель 7-11 2003. - Москва - С. 531. Тез. док.

4. Ближайшие и отдаленные результаты лечения цефтриаксоном больных вторичным и ранним скрытым сифилисом. / Ющенко О.М., Лосева O.K., Боровик В.З. и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2003. - №6. -С. 55-58.

5. Фармакокинетические характеристики и эффективность лечения цефтриаксоном больных ранними формами сифилиса. / Ющенко О.М., Кабанова И.А., Лосева O.K. и др. // Инфекции и антимикробная терапия. - 2003. - Том 5. - №3. - С. 82-84.

6. Ющенко О.М., Кабанова И.А Ближайшие и отдаленные результаты лечения цефтриаксоном больных вторичным и ранним скрытым сифилисом. // Первый Российский конгресс дерматовенерологов. -Сентябрь 23-26 2003. - Санкт-Петербург - Том 2 - С.77. Тез. док.

7. Iouchtchenko O.M., Kubanova A.A., Losseva O.K. Long-term results of ceftriaxon treatment in patients with early forms of syphilis. // 12th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology. - October 15-18 2003-Barcelona, Spain-РЗЗ-2. Тез. док.

Список сокращений.

КСР - комплекс серологических реакций.

СМЖ - спинномозговая жидкость.

МТК - минимальная трепонемоцидная концентрация.

Подписано в печать 10.11.2004 г. Формат 60x90,1/16. Объем1,5п.л. Тираж 120 экз. Заказ №502

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Русаковская, д.1. т. 264-30-73 www.blokO 1 centre. narod.ra Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

»241»?

Актуальность темы.

Пенициллин был и остается препаратом выбора при лечении больных всеми формами сифилиса. Однако, эффективность его ограничена определенными пределами и, кроме того, все большее число пациентов дают аллергические реакции на пенициллин. Имевшиеся в распоряжении дерматовенерологов до 90х годов препараты резерва (тетрациклины, макролиды) отличаются существенно более низкой противосифилитической активностью. Все это, особенно на фоне эпидемии сифилиса 90х годов, не завершившейся поныне, делает весьма актуальными поиски новых альтернативных антибиотиков, близких по эффективности к пенициллину.

С 80х гг. привлек к себе внимание цефтриаксон как препарат, обладающий выгодными для лечения сифилиса фармакокинетическими параметрами [53]. Цефтриаксон является представителем третьего поколения цефалоспоринов, содержащих метоксииминовую группу в позиции 7 цефалоспоринового ядра [20]. Высокая антимикробная активность цефтриаксона обусловлена его способностью подавлять синтез клеточных мембран, ингибируя мукопептидный синтез в стенке бактериальной клетки [37]. Антибиотик высоко активен в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, хорошо проникает в различные ткани и жидкости макроорганизма, в частности, в ликвор. Как показали зарубежные исследователи, цефтриаксон эффективен и в отношении Treponema pallidum [57,65]. Препарат обладает длительным периодом полувыведения (8,3 часа), что дает возможность делать инъекции не чаще 1 раза в сутки. Таким образом, препарат может применяться как в стационаре, так и амбулаторно.

Клинический опыт применения цефтриаксона при различных формах сифилиса пока невелик. Первые сообщения в зарубежной литературе касались эффективности препарата при экспериментальном сифилисе и опытов in vitro по определению минимальной трепонемоцидной концентрации [60,64,65]. За ними последовали клинические исследования, в которых отрабатывались схемы введения цефтриаксона, оценивалась его эффективность в сравнении с препаратами пенициллина при лечении раннего сифилиса [54, 57, 62, 73, 84]. Цефтриаксон в ряде случаев использовался как эффективный альтернативный препарат у больных сифилисом с непереносимостью пенициллина [56]. Отдельные зарубежные сообщения последних лет касаются применения цефтриаксона при нейросифилисе, преимущественно у ВИЧ-инфицированных лиц [45, 70, 81, 85]. Цефтриаксон включен в зарубежные (США) инструкции по лечению сифилиса [22, 96].

Первое отечественное исследование эффективности цефтриаксона в лечении сифилиса первичного и вторичного свежего выполнено в ЦКВИ А.А. Кубановым в 1996-1998гг. Работа ставила своей целью разработку метода лечения больных свежими формами сифилиса цефтриаксоном (роцефином).

Материалом исследования послужили 70 больных сифилисом (42-первичным, 26-вторичным свежим, 1-вторичным рецидивным и 1-скрытым ранним сифилисом). В качестве группы сравнения использовались больные, получавшие лечение бициллином-3 и -5. В процессе работы была изучена фармакокинетика роцефина на 7 здоровых добровольцах, получавших препарат в разовой дозе 1,0, а также на 30 мышах, которым вводили роцефин в дозе, эквивалентной 0,5 для человека.

Поскольку в этом исследовании речь шла о «принципиальной возможности применения цефтриаксона для лечения больных сифилисом», то было решено «использовать его в самых начальных стадиях заболевания». В результате этого исследования была разработана эффективная методика лечения больных первичным и вторичным свежим сифилисом. Проведенная работа позволила включить цефтриаксон в отечественные Методические указания по лечению и профилактике сифилиса 1999г. Автор предполагал ее последующее развитие и разработку методик лечения для более поздних форм сифилиса.

Действительно, способность цефтриаксона достигать в крови высоких концентраций и легко проходить через биологические барьеры делает этот препарат особенно многообещающим именно в лечении сифилиса более поздних стадий - в частности, вторичного рецидивного и скрытого раннего. При этом представляется необходимым иметь более детальное представление об уровнях концентрации препарата, вводимого в различных дозах - 0,25; 0,5; 1,0 - в крови и ликворе больных сифилисом. При вышеуказанных формах сифилиса особенно важны отдаленные результаты лечения, которые ранее не изучались. Представляет также интерес, насколько часто будут встречаться явления «перекрестной» аллергии на цефтриаксон у лиц с непереносимостью пенициллина. Оценивая эффективность цефтриаксона, целесообразно сравнить ее с эффективностью водорастворимого пенициллина на собственном материале, поскольку применение именно водорастворимого пенициллина является наиболее адекватной методикой лечения при вторичном («рецидивном») и скрытом раннем сифилисе. Цель исследования.

Установление эффективности цефтриаксона в лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, оценка существующей методики лечения и ее возможная коррекция. Основные задачи исследования:

1. Установить скорость исчезновения бледных трепонем из отделяемого сифилидов и скорость регресса сифилидов при лечении цефтриаксоном.

2. Изучить динамику концентрации цефтриаксона в сыворотке крови больных сифилисом при введении трех различных доз препарата (0,25;

0,5; и 1,0) после первого и - выборочно - после последующих его введений.

3. Определить уровень концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости больных после введения различных доз цефтриаксона.

4. Оценить отдаленные результаты лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом. Провести сравнение результатов лечения больных цефтриаксоном с аналогичными данными при пенициллинотерапии.

5. Оценить эффективность существующей методики лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом цефтриаксоном и сделать предложения по ее возможной коррекции.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые в отечественной сифилидологии проведено проспективное исследование по оценке эффективности лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом. Исследование проводилось на большой выборке больных, с длительным сроком наблюдения отдаленных результатов (2-2,5 года) и с изучением динамики концентрации цефтриаксона в сыворотке крови пациентов.

Впервые в отечественных исследованиях изучен уровень концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости больных сифилисом после внутримышечного введения различных доз препарата и установлена минимальная доза, обеспечивающая проникновение антибиотика в СМЖ (1,0).

Таким образом, определены необходимые условия санации патологического ликвора при использовании внутримышечного пути введения цефтриаксона,' даже при невозможности ликворологического обследования больного, что особенно важно с учетом высокой частоты асимптомного менингита при изучаемых формах сифилиса. Полученные данные позволяют сформировать новый подход к лечению больных указанными формами сифилиса, с более широким использованием цефтриаксона.

Обоснована необходимость внесения коррекции в методики лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, в отношении разовой дозы и длительности терапии. Проведенная работа служит основой для последующих исследований с целью установления оптимальной дозы цефтриаксона для лечения нейросифилиса.

Установлено, что перекрестная аллергия на цефтриаксон у лиц с непереносимостью пенициллина встречается редко (в настоящем исследовании не имела места).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Уровни концентрации цефтриаксона в сыворотке крови больных после врутримышечного введения препарата в дозах 0,25, 0,5 и 1,0 в десятки и сотни раз превышают МТК, что указывает на высокие трепонемоцидные возможности антибиотика.

2. Проникновение в спинномозговую жидкость обеспечивается при минимальной дозе цефтриаксона 1,0, вводимой внутримышечно. Данная доза цефтриаксона рекомендуется для лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, у которых высока частота патологии ликвора.

3. Ближайшие результаты лечения подтверждают высокую эффективность цефтриаксона в лечении вторичного и скрытого раннего сифилиса.

4. Изучение отдаленных результатов лечения больных вторичным и скрытым ранним сифилисом цефтриаксоном при сроках клинико-серологического контроля от 24 до 30 месяцев указывает на недостаточную длительность терапии в 10 дней.

Апробация работы.

Полученные результаты изложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях и конгрессах:

- 20-ый Всемирный конгресс дерматовенерологов. Париж. 1-5 июля 2002г. (стендовый доклад).

- Научно-практическая конференция ГУ ЦНИКВИ. Москва. 28 марта 2003г.

- Московское общество дерматовенерологов. Москва. 19 июня 2003.

- Первый Российский конгресс дерматовенерологов. Санкт-Петербург. 22-26 сентября 2003г.

ВЫВОДЫ

1. Ближайшие результаты лечения цефтриаксоном - сроки исчезновения бледных трепонем из отделяемого вторичных сифилидов и сроки регресса клинических проявлений заболевания - не выявили достоверных различий с аналогичными данными при пенициллинотерапии (р>0,05).

2. Данные исследования динамики уровня концентрации цефтриаксона в сыворотке крови указывают на то, что все три используемые ежедневные дозы (0,25; 0,5 и 1,0) обеспечивают достаточный трепонемоцидный эффект цефтриаксона при сифилитической инфекции. Концентрация цефтриаксона в сыворотке крови во всех исследованных точках была в десятки и сотни раз выше МТК (МТК=0,01 мкг/мл).

3. Установлено, что минимальной дозой цефтриаксона, обеспечивающей проникновение его в ликвор, является 1,0г. Учитывая, что при вторичном и скрытом раннем сифилисе часто (в 30-50% случаев) имеет место асимптомный сифилитический менингит, наиболее рациональной ежедневной разовой дозой при лечении больных этими формами сифилиса является доза 1,0. Достижение терапевтической концентрации антибиотика при внутримышечном введении цефтриаксона создает преимущества применения этого препарата при вторичном и скрытом раннем сифилисе в сравнении с пенициллином, который при внутримышечном введении не проникает в СМЖ.

4. Отдаленные результаты лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом не имеют достоверных различий с показателями при пенициллинотерапии в отношении доли больных, у которых произошла негативация КСР (63% и 63,3%) и снизилась его позитивность (23,6% и 30% в основной и контрольной группах соответственно). В то же время, после лечения цефтриаксоном было в 1,5 раза больше случаев серорезистентности и имели место клинические рецидивы (2,2%), чего не наблюдалось после пенициллинотерапии. Это, по-видимому, связано с недостаточной длительностью терапии цефтриаксоном в сравнении с пенициллином.

5. Проведенное исследование выявило необходимость увеличения разовой дозы цефтриаксона при лечении больных вторичным и скрытым ранним сифилисом с 0,5 (рекомендуемой методическими указаниями «Лечение и профилактика сифилиса» 1999г.) до 1,0 и пролонгирования курса лечения, который в настоящее время составляет 10 дней.

Практические рекомендации.

На основании результатов исследования можно рекомендовать коррекцию применяемой в настоящее время методики лечения цефтриаксоном больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, заключающуюся в повышении ежедневной разовой дозы препарата с 0,5 до 1,0 и увеличении продолжительности курса лечения.