Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Эффективность лечения и преемственность ведения больных острыми аллергическими заболеваниями на догоспитальном этапе и в стационаре

На правах рукописи УДК: 616-056.3: 614.88:615.859

ДАДЫКИНА Анна Викторовна

Эффективность лечения и преемственность везения больных острыми аллергическими заболеваниями на догоспитальном этапе и в стационаре

14.00.25 - «Фармакология, клиническая фармакология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2004

г

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Верткий Аркадий Львович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Изюмов Евгений Геннадьевич доктор медицинских наук, профессор Цой Алла Николаевна

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится » 2004 г. в-^ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01. при ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ (103066, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Балуда М.В.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В отличие от XX века, эпохи роста сердечно-сосудистых заболеваний, по прогнозам ВОЗ (2001) XXI - станет веком аллергии. Это утверждение базируется на постоянно регистрируемом проградиентном увеличении частоты аллергических заболеваний каждые 10 лет. Во многих странах мира уже сегодня аллергией страдают от 10 до 30% населения (Lawlor G.J., Fischer TJ., Adelman D.C., 2000). Мотивацией подобного роста заболеваемости является ухудшающаяся экология, возросшие стрессовые нагрузки, нерациональное питание, появление новых аллергенов, бесконтрольное применение медикаментов и др. (Чучалин А.Г., 2000; Stern М., 2001; Bingham CO., 2003). В России распространенность аллергических заболеваний в различных регионах колеблется от 5,0 до 20,5% (Ильина Н.И., 1996; Хаитов Р.М., 2004).

Острое аллергическое заболевание (ОАЗ) возникает, хотя бы раз в жизни, у каждого пятого человека (Лусс Л.В., 2003; Lejtenyi С, 2004). Непредсказуемое возникновение и тяжесть его течения, высокий риск развития жизнеугрожающих осложнений требуют неотложной помощи. При этом, как правило, больные с ОАЗ обращаются на скорую медицинскую помощь (СМП) или поликлинику, где врачи осуществляют диагностику, лечение и при необходимости направляют в стационар (в терапевтическое или реанимационное отделения). При такой системе консультация аллерголога или клинического иммунолога если и осуществляется, то после купирования острых проявлений аллергии для проведения профилактических и реабилитационных мероприятий (Хаитов Р.М., Гущин И.С., 2003).

Из года в год растет обращаемость пациентов на СМП. По данным Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи (ННПОСМП) за 2001 год, число вызовов по поводу ОАЗ, в целом по РФ, возросло на 18%, а в Москве - на 36%. При этом их частота в различных регионах составляет от 1 до 5% всех случаев выездов СМГ

Традиционно для купирования ОАЗ применяются Hi-шстаминоблокаторы поколения (супрастин, димедрол, тавегил, диазолин, пипольфен), малоэффективные лекарственные средства (хлористый кальций, глюконат кальция), неоправданные комбинации указанных препаратов (Гущин И.С., Ильина Н.И., 2003), что приводит к неизбежному росту побочных эффектов. Более того, большинство пациентов перед вызовом СМП пытаются самостоятельно купировать явления аллергии, применяя те же лекарственные средства (Верткин АЛ., Намазова JLG, 2001). При этом современные клинические рекомендации, основанные на доказательных исследованиях, свидетельствуют о явных преимуществах при купировании ОАЗ «новых» антигистаминов - препаратов П и Ш поколений. Они обладают улучшенной фармакокинетикой, обеспечивающей быстрое начало действия и длительный терапевтический эффект при пероральном приеме (Nelson H.S., Reynolds R., 2000; Ring J., Hein R., 2001; Kulthanan K., Gritiyarangsan P., 2001; Stevenson J., Comah D., 2002; Monroe E.W., Patel P., 2003; Stein J., 2003; Handa S., Dogra S., 2004). При тяжелых ОАЗ препаратами выбора (Stdoff R., 1992; Балаболкин И.И., 2001; Хаитов PJrt., 2002) являются системные глкжокортикостероиды (ГКС), применение которых нередко осуществляется с большим запозданием, в неадекватно малых дозах (Верткин АЛ., Намазова Л.С., 2001).

Неадекватная терапия ОАЗ удлиняет сроки лечения, увеличивает риск развития хронических и рецидивирующих форм заболевания, снижает качество жизни пациентов, как в психологическом, так и в социальном и профессиональном аспектах (Sheikh J., 2002; Дрынов Г.И., 2003). К сожалению, накопленный отечественный и зарубежный опыт быстрого, эффективного и безопасного лечения ОАЗ, изложенный в многочисленных клинических рекомендациях Ассоциаций аллергологов и клинических иммунологов США, Канады, Великобритании, Европы, России, а также международных обществ по

неотложной медицине, не адаптирован и не используется в практике оказания неотложной помощи при ОАЗ в России. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Определить эффективность и безопасность клинических рекомендаций по преемственному лечению больных с неотложными острыми аллергическими заболеваниями на догоспитальном этапе и в стационаре. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Сравнить эффективность и безопасность «новых» антигистаминов с традиционными препаратами, используемыми при лечении легких острых аллергических заболеваний.

2. Определить эффективность и безопасность глюкокортикостероидной терапии и «новых» антигистаминов при лечении тяжелых острых аллергических заболеваний.

3. Оценить эффективность и безопасность клинических рекомендаций по преемственному лечению больных острыми аллергическими заболеваниями на различных этапах оказания неотложной помощи.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые в практике неотложных состояний предложена и апробирована классификация острых аллергических заболеваний.

Впервые в- практике скорой медицинской помощи проведено многоцентровое контролируемое открытое клиническое исследование по сравнительной оценке эффективности антигистаминных препаратов при лечении больных острыми аллергическими заболеваниями.

Впервые в практике скорой медицинской помощи были использованы адаптированные клинические рекомендации по применению «новых» пероральных антигистаминов (цетиризин, фексофенадин, акривастин, лоратадин) при лечении больных легкими острыми аллергическими заболеваниями.

Было показано, что соблюдение клинических рекомендаций по

преемственному лечению тяжелых острых аллергических заболеваний на этапе скорой медицинской помощи и в стационаре в 3,8 раза эффективнее и безопаснее принятой традиционной терапии. При этом риск рецидивов острых аллергических реакций в течение 6 месяцев после выписки из стационара уменьшается на 41%.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Преемственное ведение больных острыми аллергическими заболеваниями и применение новых рекомендаций уменьшают сроки лечения и улучшают отдаленные его результаты по сравнению с традиционным лечением.

Показано, что «новые» антигистаминные препараты при пероральном приеме быстро начинают действовать, хорошо переносятся и более эффективны, чем традиционные лекарственные препараты (супрастин, диазолин, тавегил, димедрол, пюльфен, глюконат кальция, хлористый кальций). Использование «новых» антигистаминов при лечении легких острых аллергических заболеваний увеличивает частоту купирования аллергических проявлений на 49% и снижает частоту, госпитализации на 19%.

Выявлено, что комбинация антигистаминов I поколения,- глюконата и хлористого кальция с целью уменьшения дозы глюкокортикостероидов увеличивает продолжительность купирования тяжелых острых аллергических заболеваний в 2,5 раз и увеличивает сроки госпитализации в среднем на 2,4 дня.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Применение «новых» антигистаминных препаратов при легких острых аллергических заболеваниях и в комбинации с системной глюкокортикостероидной терапией при тяжелых и жизнеугрожающих аллергических состояниях эффективнее традиционного лечения.

2. Преемственное ведение больных с использованием- клинических рекомендаций повышает эффективность и безопасность лечения острых аллергозов на догоспитальном этапе, снижает сроки госпитализации и улучшает отдаленный прогноз.

ВНЕДРЕНИЕ.

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей СМП в городах РФ (Владикавказ, Ессентуки, Кисловодск, Пятигорск, Одинцово, Кимры, Пермь, Тверь, Курск, Нефтеюганск, Норильск, Северодвинск) и Казахстана (Кокшетау, Атерау), в отделениях общей реанимации и терапии ГКБ №50 и №81 Департамента здравоохранения Правительства Москвы, в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО «МГМСУ»МЗРФ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 28 мая 2004 г. на совместной конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии, внутренних болезней и клинической иммунологии МГМСУ и сотрудников ГКБ №50. Материалы диссертации доложены на 4-ом Российском научном форуме «Скорая помощь - 2003» (Москва, 2003) и XXVI итоговой межвузовской конференции молодых ученых (Москва, 2004).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 101 странице машинописи, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 52 отечественных и 81 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 16 рисунками и содержит 4 приложения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования.

Объектом исследования были больные ОАЗ в возрасте 12 лет на догоспитальном, госпитальном и амбулаторном этапах оказания медицинской помощи. По прогнозу течения и риску развития жизнеугрожающих состояний все ОАЗ были разделены на легкие (аллергический ринит, аллергический

конъюнктивит, локализованная крапивница) и тяжелые (генерализованная крапивница, отек Квинке, анафилактический шок). Структура проведенного исследования представлена в таблице 1.

Таблица 1. Структура исследования больных ОАЗ.

Характеристика исследования Этапы исследования

Догоспитальный (СМП) Госпитальный Амбулаторный

Дизайн Рандомизированное многоцентровое простое слепое Ретроспективное случай-контроль Проспективное когортное

Учетная форма Клиническая юрта обследования больного ОАЗ Клиническая карта больного ОАЗ Анкета пациента перенесшего ОАЗ

Анализируемые параметры Методы лечения Факторы риска, причинно-следственные связи Частота возникновения новых случаев заболеваний

Группы (по лечению) Контроль Основная Контроль Основная Контроль Основная

Число пациентов 311 268 47 154 12 12

По лечению ОАЗ больные дифференцировались на группы традиционной (контроль) и рекомендуемой (основная) терапии. Традиционная терапия включала комбинацию противоаллергических средств: антигистаминные препараты I поколения парентерально - клемастин (тавегил, «Новартис Консьюмер Хелс С.А.», Швейцария) 0,1% 2 мл в/м, хлоропирамин (супрастин, «Эгис», Венгрия) 2,5% 1-2 мл в/м, дифенгидрамин (димедрол, Россия) 1% 1 мл в/м, прометазин (пипольфен, «Эгис», Венгрия) 2,5% 2 мл; препараты кальция парентерально (хлористый кальций 10% 10 мл в/в, глюконат кальция 10% 10 мл в/в); ГКС системного действия (преднизолон 30-90 мг в/в или в/м, дексаметазон 4-12 мг в/в или в/м). Рекомендуемая терапия включала применение пероральных «новых» антигистаминов, П и Ш поколений: цетиризина (аллертек, «Варшавский фармацевтический завод Польфа АО», Польша) 10 мг, фексофенадина (телфаст, «Авентис Фарма», США) 120 мг, акривастина (семпрекс, «ГлаксоСмитКляйн», Великобритания) 8 мг, лоратадина (кларифер, «Ферейн», Россия) 10 мг, ГКС системного действия (преднизолон 60-150 мг в/в) при тяжелых ОАЗ. В случаях

анафилактического шока применяли адреналин 0,1% 0,3-0,5 мл в/м или п/к, при бронхоспазме - Ргагонист сальбутамол (вентолин, «ГлаксоСмитКляйн», Великобритания) и ингаляционный ГКС будесонид (пульмикорт, «АстраЗенека», Великобритания).

Оценка эффективности «новых» антигистаминов проводилась в 2002-2003 годах на станциях СМП в 12 городах РФ (Владикавказ, Ессентуки, Кисловодск, Пятигорск, Одинцово, Кимры, Пермь, Тверь, Курск, Нефтеюганск, Норильск, Северодвинск) и в Казахстане (Кокшетау и Атерау).

Лечение и разделение пациентов на группы проводилась в случайном порядке. Стандартизованные карты обследования больных, унифицированный протокол ведения и лечения, а также образцы исследуемых препаратов были переданы на станции СМП. При вызове к больному с симптомами ОАЗ врач указывал диагноз, анамнез, предполагаемый аллерген, сопутствующие заболевания, лечение до приезда СМП, выраженность клинических симптомов и их динамику в течение 40 мин после оказания неотложной помощи. Для купирования легких ОАЗ применялась монотерапия антигистаминами, при тяжелых - их комбинация с внутривенным струйным введением преднизалона. Регистрировались повторные вызовы, побочные действия лекарств, показания к госпитализации.

Критериями включения в исследование были: установленный диагноз ОАЗ, возраст больных 12- лет, согласие больного на участие в исследовании, правильно заполненная «Карта обследования».

Критериями исключения являлись: возраст больных 12 лет,

гиперчувствительность к исследуемому препарату, беременность и кормление грудью, выраженные нарушения функции печени и почек, онкопатология, системные заболевания соединительной ткани, обострение язвенной болезни, острое отравление алкоголем или его суррогатами, выраженная глаукома, одновременный прием эритромицина или антацидов.

Критерием эффективности служило купирование и уменьшение клиники ОАЗ, а неэффективности - отсутствие положительной динамики, повторные вызовы СМП к данному больному и случаи госпитализации.

Под наблюдением находилось 295 больных, из которых 27 выбыло из исследования по различным причинам (9,2%), 268 - включено в исследование. Это были пациенты в возрасте от 12 до 79 лет (средний возраст 37,0+16,3 лет, М+8Б, где М - среднее арифметическое, 8Б - стандартное отклонение), которые подразделялись на 4 группы. В I группе применяли цетиризин, во П -фексофенадин, в Ш - акривастин и в IV - лоратадин.

В контрольной группе (традиционное лечение) использовались результаты 881 вызова бригад СМП по поводу ОАЗ на 13 подстанциях 4 административных округов Москвы в 2000 году, из которых были отобраны 311 случаев применения хлоропирамина в стандартной дозе 2,5% 1 - 2 мл в/м. Включены пациенты в возрасте от 12 до 87 лет (средний возраст 37,6+21,0 лет). При этом эффективность антигистаминов сравнивалась при легких ОАЗ, потому что при тяжелых -клинический эффект обусловлен, прежде всего, системными ГКС.

Основная и контрольная группы были сопоставимы по полу, возрасту и структуре ОАЗ (табл.2). Среди клинических проявлений ОАЗ (табл. 3) наиболее часто отмечались сыпь (68%), кожный зуд (71%), отек Квинке (25%), ринит (39%), конъюнктивит (38%), осиплость голоса (16%), диспепсия (4%). У 30% пациентов ОАЗ развилось впервые в жизни.

Среди всех госпитализированных больных с тяжелыми ОАЗ (п=280) критериям включения соответствовало в 2001 году 57 пациентов, в 2002 - 116 и в 2003 - 107. При этом анализировались диагнозы, выраженность и динамика клинических симптомов, предполагаемый аллерген, аллергологический анамнез, анамнез жизни, время наступления положительной динамики и полного купирования ОАЗ, данные клинического и лабораторно-инструментальных обследований, проводимое лечение, побочные эффекты. Кроме того, отмечались

диагноз и лечение направившего учреждения (поликлиники, СМП), а также лекарственные средства, которые больной самостоятельно применял перед обращением за медицинской помощью.

Таблица 2. Характеристика обследуемых больных на догоспитальном этапе.

Показатель Основная г| эупла (п=268) Контроль (п=311)

цетиризин (п=86) фексофена-дин (п=43) акривастин (п=90) лоратадин (п=49)

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Мужчины 32 37,2 17 39,5 32 35,6 14 28,6 124 39,9 н

Женщины 54 62,8 26 60,5 58 64,4 35 71,4 187 60,1 н

Возраст, лет (ШЗБ) 39,8±17,9 35,6±14,9 35,5±15,8 35,9±15,1 37,6±21,0 н

Легкие ОАЗ 47 54,7 31 72,1 63 70,0 28 57,1 189 60.8 н

Тяжелые ОАЗ 39 45,3 12 27,9 27 30,0 21 42,9 122 39,2 н

* Прир>0,05 статистические различия между группами незначимы (н).

Таблица 3. Клинические проявления ОАЗ на догоспитальном этапе.

Показатель Новые рекомендации (п=268) *

цетиризин (п=86) фексофенадин (п=43) акривастин (п=90) лоратадин (п=49)

абс. % абс. % абс. % абс. %

Сыпь 52 60 27 63 73 81 31 63

Кожный зуд 54 63 26 60 77 86 34 69

Отек Квинке 25 29 7 16 19 21 15 31

Ринит 41 48 22 51 29 32 12 24

Конъюнктивит 38 44 21 49 28 31 15 31

Осиплость голоса 16 19 10 23 9 10 8 16

Диспепсия• 5 6 1 2. 3 3 2 4

Аллергологический анамнез

Впервые в жизни 26 30 9 21 42 47 28- 57

Повторно 52 70 34 69 48 53 21 43

1 Статистические различия между группами р> 0,05.

Рекомендуемая терапия в стационаре включала применение преднизалона в средней начальной дозе 120 мг или его комбинации с антигистаминами, адреналином 0,1% 0,3-0,5 мл в/м или п/к при анафилактическом шоке и строго по показаниям проведенную симптоматическую терапию.

Традиционное лечение включало комбинацию нескольких антигистаминных препаратов I поколения, глюконата кальция, хлористого кальция, других непоказанных препаратов (дибазол, папаверин, гемодез), ГКС в в меньших дозах или терапию без гормонов.

В зависимости от проведенного лечения в стационаре больные (п=201) были разделены на 3 группы: 1 (п=47) - получившие рекомендуемую терапию в стационаре и на догоспитальном этапе, а также госпитализированные в первые 2 часа заболевания без предшествующей медикаментозной терапии (самотек), 2 (п=47) - традиционное лечение в стационаре, а на догоспитальном этапе, как традиционную (п=40), так и рекомендуемую (п=7) терапию, 3 (п=107) -рекомендуемую терапию в стационаре и традиционное лечение на догоспитальном этапе. В исследуемых группах не было значимых статистических различий по полу, возрасту и форме тяжелого ОАЗ (табл. 4).

В стационаре (табл. 5) кожный зуд отмечался у всех (100%) пациентов, сыпь - в 69,2% случаев, отек. Квинке - в 70,6%, затруднение дыхания- в 28,4%, нарушение глотания - в 18,4%, осиплость голоса - в 11,4%, диспесия - в 7,0%, анафилактический шок - в 5,5%. У 44% пациентов ОАЗ развилось впервые в жизни.

Всем пациентам проводилось полное клиническое и лабораторное исследование,- рентгенография грудной клетки, ЭКГ и по показаниям УЗИ и ЭГДС, консультации специалистов (прежде всего ЛОР-врача при подозрении или наличии отека лица, шеи, верхних дыхательных путей).

Таблица 4. Характеристика обследуемых больных на госпитальном этапе.

Показатель Всего п=201 1 группа* 2 группа* 3 группа*

п=47 п=47 п=107

абс. % абс. % абс. % абс. %

Мужчины 68 33,8 15 31,9 13 27,7 40 37,4

Женщины 133 66,2 32 68,1 34 72,3 67 62,2

Возраст, лет (\liSD) 45,5±17,б 45,0±14,8 42,5±18,3 47,0±18,4

Отек Квинке 60 29,8 15 31,9 9 19,1 36 33,6

Крапивница 53 26,4 11 23,4 17 36,2 25 23,4

Анаф. шок 2 1.0 1 2,1 1 2,1 0 0

Отек Квинке + крапивница 75 37,3 16 34,1 16 34,1 43 40,2

Отек Квинке + крапивница + анаф. шок 11 5,5 4 8,5 4 8,5 3 2,8

* Статистическиеразличиямежду группамир>0,05.

Таблица 5. Клинические проявления ОАЗ на госпитальном этапе.

Всего 1 группа* 2 группа* 3 группа*

Показатель п=201 п=47 п=47 п= =107

абс. % абс. % абс. % абс. %

Потеря сознания, 4АД 11 5,5 5 10,6 5 10,6 1 0,9

Сыпь 139 69,2 27 57,5 38 80,9 70 65,4

Зуд 201 100 47 100 47 100 107 100

Отек Квинке 142 70,6 33 70,2 27 57,5 82 76,6

Затруднение дыхания 57 28,4 14 7,0 13 27,7 30 28,0

Нарушение глотания 37 18,4 11 23,4 8 17,0 18 16.8

Осиплость голоса 23 11,4 3 6,4 6 12,8 14 13,1

Диспепсия 14 7,0 5 10,6 6 12,8 3 2,8

Аллергологический анамнез

Впервые в жизни 88 43,8 24 51,0 20 42,6 44 41,1

Повторно 102 50,7 21 44,7 23 48,9 58 54,2

Неизвестно 11 5,5 2 4,3 4 8,5 5 4,7

• Статистическиеразличия между группамир >0,05.

Для оценки отдаленных исходов лечения ОАЗ в 2003 году в стационаре выделены две когорты больных в возрасте от 15 до 73 лет. В первую (п=12, 4

мужчин и 8 женщин) - включены пациенты из 1 группы (рекомендованное лечение на догоспитальном и госпитальном этапах), во вторую (n=12,3 мужчин 9 женщин) - пациенты из 2 группы (традиционное лечение на всех этапах медицинской помощи). Все 24 пациента наблюдались в течение 6 месяцев: фиксировались случаи возникновения новых случаев ОАЗ, заполнялись специальные анкеты, где отмечались амбулаторное обращение за медицинской помощью к терапевту и аллергологу, соблюдение гипоаллергенной диеты, побочные эффекты после выписки из стационара, повторные ОАЗ и медицинская помощь при этом.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программ Microsoft Excel 2000 и STATISTICA Version 6. Анализ данных проводился с помощью описательной статистики. Статистическая значимость различий между группами рассчитывалась непараметрическими методами. Для сравнения эффективности лечения-в двух независимых группах применялись критерии Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова, а в трех и более независимых группах - метод Краскела-Уоллиса. Сравнение частот бинарного признака проводилось с использованием критерия Хи-квадрата с поправкой Йетса и точного двустороннего критерия Фишера. При анализе госпитального этапа использовались корреляционный анализ по Спирмену, анализ «выживаемости».

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Частота вызовов СМП по поводу ОАЗ в контрольной (n=311) и исследуемой (п=268) группах были сопоставимы и составили соответственно 60,8% и 63,1% -при легких формах, 39 Д% и 36,9% - при тяжелых. В исследуемой группе диагноз локализованная крапивница диагностирован в 114 случаях (42,6%), аллергический ринит и конъюнктивит - в 55 (20,5%), отек Квинке - в 48 (17,9%) и генерализованная крапивница- в 51 (19,0%). Структура ОАЗ (рис. 1) существенно

не различалась в группах исследуемых препаратов (р>0,05), при этом 2/3 вызовов СМП приходилось на легкие формы.

Рисунок 1. Количество пациентов с ОАЗ, обратившихся на СМП (п=268).

До вызова СМП 109 больных (40,7%) пытались купировать явления аллергии самостоятельно. В основном использовались антигистаминные препараты I поколения (64,2%), преимущественно супрастин (61,4%). Часть пациентов (12,9%) комбинировали, несколько препаратов (супрастин с глюконатом кальция, димедролом, пипольфеном, диазолином), другие (15,6%) -применяли глюконат кальция, кетотифен, эуфиллин, капли в нос и лишь немногие (7,3%) применяли «новые» антигистамины (кларитин, аллертек).

Пациенты были дифференцированы по эффекту лечения (купирование, улучшение, без динамики или ухудшение), наступившему в течение 40 минут.

При сравнительном анализе исходов лечения и безопасности монотерапии «новыми» антигистаминами (табл. 6) статистически значимых различий между исследуемыми препаратами не выявлено, что свидетельствует об их сопоставимой эффективности при купировании легких ОАЗ. При этом побочные действия были зафиксированы только в 1,5% в виде сонливости и головной боли, что свидетельствует о хорошей переносимости этих препаратов.

Таблица 6. Эффективность лечения легких ОАЗ на этапе СМП.

Результат лечения цетиризин (п=47) феко дин офена-(п=31) акривасган (п=63) лоратадин (п=28) Р*

абс. % абс. % абс. % абс. %

Купирование 24 51 21 68 33 52 22 78 н

Улучшение 20 43 10 32 29 46 5 28 н

Без динамики, ухудшение 3 6 0 0 1 2 1 4 н

Повторный вызов 1 0,6 0 0 1 0,6 0 0 н

Госпитализация 0 0 0 0 2 1.2 0 0 н

* Прир >0,05 статистическиеразличиямежду группами незначимы (н).

В результате сравнительного анализа (табл. 7) рекомендованной и традиционной терапии выявлено, что при традиционном лечении удается достичь купирования аллергических проявлений только в 10,1% случаев, а их уменьшения - в 62,4%, а при использовании «новых» антигистаминов - в 59,1% и в 37,9%, соответственно (р<0,01). Отмеченная высокая разность частоты случаев неэффективного лечения (24,5%) в указанных группах объясняет меньшую (на 19%) частоту госпитализаций при использовании «новых» антигистаминов (р<0,01).

Таблица 7. Эффективность лечения «новыми» и традиционными антигистаминными препаратами больных легкими ОАЗ.

Эффект терапии Традиционные (п=189) «Новые» АГП (п=169) Статистическая значимость различий

Купирование 19(10,1%) 100(59,1%) р<0,01

Улучшение 118(62,4%) 64 (37,9%) р<0,01

Без динамики 52(27,5%) 5 (3,0%) р<0,01

Госпитализация 38(20,1%) 2(1,2%) р<0,01

Повторный вызов 9(4,8%) 2(1,2%) р=0,0659

Таким образом, при лечении больных легкими ОАЗ «новые» антигистамины более эффективны и безопасны, чем традиционные.

При анализе догоспитальной терапии у больных, госпитализированных в стационар (группа 1, п=218, рис.2), отмечено, что адекватная помощь (ГКС или их сочетание с антигистаминами) проведена в 23% случаев, нецелесообразные препараты (лазикс, аналгин, магния сульфат, глюконат кальция, хлористый кальций) применялись в 19%. Более половины пациентов (58%), которым была показана терапия ГКС, ее не получили.

Рисунок 2. Лечение больных (в %) тяжелыми ОАЗ на догоспитальном этапе.

1 групп* 2 группа

Во 2 группе (п=99) помощь оказывали врачи СМП, имеющие протокол лечения больных ОАЗ. Рекомендуемая терапия ГКС в сочетании с «новыми» антигистаминами проведена в 52% случаев. Однако, каждому пятому больному (20%) дополнительно вводились нерекомендованные препараты (глюконат кальция, хлористый кальций). Видимо, это связано, как с традиционным наличием этих препаратов в укладке СМП, так и сохраняющимися традициями рутинного применения этих средств. Показанная терапия ГКС не проводилась в 28% случаях. При показанной госпитализации больных с тяжелыми ОАЗ, почти половина из них (48,5%) были оставлены дома, в том числе в 39,6% случаев - в связи с категорическим отказом пациентов.

Таким образом, выявлена широкая распространенность типичных ошибок при лечении тяжелых ОАЗ на этапе СМП. В то же время выполнение рекомендаций позволило в 1,5 раза снизить частоту подобных ошибок (р<0,01).

Оценка различных способов лечения тяжелых ОАЗ, (рис.3) в стационаре (n=110), проводилась в следующих подгруппах: А (n=70) применяли, только преднизалон вдозе135±65мг(M±SD),медианавремени купирования составила 3 дня (min, max, 25%, 75% - 0,25; 10; 0,5; 4); В (п=10) - преднизолон в дозе 130±60 мг и «новые» антигистамины (цетиризин, фексофенадин, акривастин или лоратадин), медиана - 3 (min, max, 25%, 75% - 1; 7; 2; 4); С (п=13) - ГКС в дозе 105±60 мг и традиционные средства (хлоропирамин, мебгидролин, клемастин, дифенгидрамин, прометазин), медиана - 4 (min, max, 25%, 75% - 1; 9; 2,5; 6) и D (n=17) - ГКС в дозе 75±45 мг и глкжонат кальция, хлористый кальций, медиана -6 (min, max, 25%, 75% - 2; 17; 2,5; 12). При этом добавление к ГКС антигистаминов I поколения и уменьшение дозы стероидов увеличивает сроки купирования ОАЗ на 1, 6 дня (р=0, 016), а добавление кальция глюконата, кальция хлорида к низким дозам ГКС - на 4,5 дня (р<0,001).

Рисунок 3. Продолжительность купирования тяжелого ОАЗ.

10

I р<0,001

& 7 —-г-

5

с

6 в

□

С 2

a Mean □ ±SE IE±l,9e'SE

группа А группа В группа С группа D

Таким образом, сравнительный анализ эффективности различных схем лечения тяжелых ОАЗ выявляет несомненные преимущества рекомендуемой терапии преднизолоном в дозе 90-150 мг в комбинации с «новыми» антигистаминами. Другие традиционно используемые способы лечения представляются менее эффективными. Более того, добавление «традиционных» антигистаминных препаратов, глюконата кальция,хлористого калрЦий с целью уменьшения дозы ГКС увеличивает продолжительность купирования тяжелых ОАЗ в 1,5-2,6 раз.

В таблице 8 представлены результаты лечения ОАЗ (М± 8Б, грА М - среднее арифметическое, - стандартное отклонение) в зависимости от проведенной терапии: рекомендованное лечение на догоспитальном этапе и в стационаре (1 группа, п=47, среднее время купирования ОАЗ составило 1 /8±11 дней); традиционное стационарное лечение (соответственно 2, #7, 6,9±4,4); традиционное лечение на догоспитальном этапе и рекомендуемое 8 стационаре (соответственно 3, 107, 3,3±2,3). Известно, что при тяжелых С?АЗ показано наблюдение больного в течение 24 часов вреанимационном отделении из -зариска развития жизнеугрожающих осложнений. В наших наблюдениях в 1 й в 3 группах это было осуществлено в 62% и 72% случаях (значимо выше, чей* во 2). Более того, двое больных во 2 группе были переведены в реанимацию из терапевтических отделений из-за развития осложнений. В группах рекомендованного лечения применялись более высокие начальные /Дозы ГКС (на 50 мг или в 1,7 раз) и положительная динамика от начала лечения наступала быстрее (на 14 часов или в 2,2 раза). Среднесуточные и общие дозы ГКС статистически значимо не различались. Во 2 группе чаще отмечалось рецидивирующее течение (49%, р<0,001) и выписка больных (21%) достаточными явлениями аллергии (сохраняющаяся бледная сыпь, кожный зуд).

Таблица 8. Характеристика лечения тяжелых ОАЗ в стационаре.

Показатель Всего п=201 1 группа п=47 2 группа п=47 3 группа п=107 Р' 1-2 Р2 1-3 Р3 2-3

Время от начала заболевания, часы. Медиана (min, max) 30,3 (1,240) 14,5 (1,216) 38,6 (1,240) 33,6 (1,168) -

Длительность лечения в стационаре 6,7±4,1 4,8±3,1 8,6±5Д 6,8±3,6 ** н

Количество больных, пролеченных в отделении реанимации ИЗ (56%) 34 (72%) 13 (28%) 66 (62%) * н *

Начальная доза преднизалона в мг 110±60 115±60 70±30 120±60 * н *

Среднесуточная доза преднизалона в мг 120±70 140±80 90±50 120±65 * н *

Длительность терапии преднизолоном, дни 4,4±2,6 2,8±1,6 5,1±3,3 4,9±2,4 * * н

Положительная динамика от начала. лечения, часы 14±17 8±7 25±30 12±8 * * *

Улучшение состояния от начала лечения, часы 28±26 15±10 48±42 25±16 *** *

Количество больных, выписанных с остаточными явлениями ОАЗ 12 (6%) 0 10 (21%) 2 (1,5%) н

Продолжительность купирования ОАЗ, дни - 3,6±3,1 1,8±1,1 6,9*4,4 3,3±2,3 **» ** **»

Р! - различия между 1 и 2 группами, Р2 - различия между 1 и 3 группами, Р5 - различия между 2 и 3 группами. Статистическая значимость различий: * -р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001,н-р>0,05.

В 1 группе (п=47) медиана времени купирования ОАЗ (рис.4) была наименьшей и составила 2 дня (min, max, 25%, 75% - 0,25; 6; 1; 2), во 2 (п=47) медиана равнялась 5 (min, max, 25%, 75% - 2; 18; 4; 9) и в 3 (п=107) - 3 (min, max, 25%, 75% - 1; 18; 2; 4) соответственно (выявлена статистически значимая разница между группами, р<0,01).

Рисунок 4. Продолжительность купирования ОАЗ в стационаре

в зависимости от схемы лечения.

1 2 3

Исследуемы« группы

□ Мейап □ 25%-75% ~Г Мш-Мах

Рисунок 5. Распределение пациентов исследуемых групп по продолжительности купирования тяжелых ОАЗ.

Используя полученные графики (рис.5), можно прогнозировать время купирования тяжелых ОАЗ в зависимости от проведенной терапии на этапах оказания неотложной медицинской помощи.

Таким образом, проведение рекомендуемой и преемственной терапии больным тяжелыми ОАЗ в стационаре увеличивает в 3,8 раза эффективность лечения и уменьшает сроки госпитализации 3,8 дня.

За б месяцев наблюдения за больными, перенесшими тяжелые ОАЗ, было отмечено 9 случаев повторных аллергической реакции (рис. 6). При этом у пациентов, пролеченных согласно рекомендациям (п=12), зафиксировано 2 подобных эпизода, а у пациентов, получивших традиционное лечение (п=12), - 7. Выявленные различия, несмотря на небольшой объем выборки, статистически значимы (р=0,04, критерий Манна-Уитни) и представляют несомненный клинический интерес в обосновании необходимости преемственного ведения больных ОАЗ на догоспитальном и стационарном этапах.

Рисунок 6. Наличие повторных аллергических реакций в течение 6 месяцев после выписки из стационара больных тяжелыми ОАЗ.

Полученные в исследовании данные указывают, что при ОАЗ следует, как можно раньше, начинать терапию ГКС и «новыми» антигистаминами. Применение же устаревших рекомендаций по использованию парентеральных антигистаминов I поколения, препаратов кальция и уменьшенных доз ГКС нецелесообразно, так как приводит к необоснованной потере времени, снижению

2

эффективности лечения, повышению частоты госпитализации, увеличению сроков лечения. Следует также подчеркнуть, что для стратификации риска развития осложнений, дальнейшего прогноза, профилактики развития нежелательных эффектов и повышения качества неотложной медицинской помощи необходимо соблюдать преемственное ведение больных ОАЗ на догоспитальном этапе и в стационаре.

ВЫВОДЫ:

1. «Новые» антигистамины (цетиризин, фексофенадин, акривастин и лоратадин) более эффективны и безопасны при лечении легких острых аллергических заболеваний, чем традиционные (супрастин). «Новые» антигистамины повышают частоту купирования аллергических проявлений на 49%, и снижают частоту госпитализации на 19%.

2. Проведение адекватной глюкокортикостероидной терапии при тяжелых острых аллергических заболеваниях и отказ от уменьшения их дозы при добавлении традиционных противоаллергических средств (супрастина, диазолина, димедрола, тавегила, шшольфена, глюконата кальция, хлористого кальция) увеличивают эффективность лечения в 1,5-2,6 раз.

3. Преемственное ведение пациентов с тяжелыми острыми аллергическими заболеваниями на догоспитальном и госпитальном этапах уменьшает в 3,8 раза сроки лечения заболевания.

4. Преемственное ведение больных острыми аллергическими заболеваниями на догоспитальном: и госпитальном этапах способствует уменьшению частоты рецидивов аллергических реакций на 41% в течение 6 месяцев после выписки больных из стационара.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для оперативной оценки степени тяжести» показаний к госпитализации, прогноза, риска развития жизнеугрожающих состояний и выбора способа лечения целесообразно использовать классификацию, предусматривающую легкие (аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, локализованная крапивница) и тяжелые (генерализованная крапивница, отек Квинке, анафилактический шок) острые аллергические заболевания.

2. При легком остром аллергическом заболевании рекомендуется перороальная монотерапия «новыми» антигистаминами (цетиризин 10 мг, фексофенадин 120 мг, акривастин 8 мг, лоратадин 10 мг).

3. При тяжелых острых аллергических заболеваниях показано внутривенное струйное введение преднизолона в дозе 90-150 мг, без использования других лекарственных средств, в том числе супрастина, диазолина, тавегила, димедрола, шшольфена, глюконата кальция и хлористого кальция.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Дадыкина А.В., Торшхоева Т.С. Применение фексофенадина у пациентов с острыми аллергическими заболеваниями на догоспитальном этапе // Материалы 4-го Российского научного форума «Догоспитальный этап медицинской помощи: традиции и стереотипы». М., 2003.- С.17-19.

2. Дадыкина А.В., Верткин АЛ., Городецкий Б13., Наумов А3., Годзенко В.А., Турлубеков К.К. Актуальные аспекты оказания неотложной помощи больным с заболеваниями органов дыхания на догоспитальном этапе // Качество жизни. Медицина.- 2004.- № 1.- С.51-57.

3. Дадыкина А3., Духанина И.В., Намазова Л.С., Верткин А.Л., Турлубеков К.К. Догоспитальная помощь при острых аллергических заболеваниях: теория и практика // Доктор. Ру.- 2004.- № 2.- С.46-51.

4. Дадыкина А.В., Духанина И.В., Намазова Л.С., Верткий АЛ., Турлубеков К.К. Лечение острых аллергических заболеваний новыми антигистаминными препаратами на догоспитальном этапе // Лечащий врач.- 2004.- № 3.- С.47-51.

5. Дадыкина А.В., Дмитриенко ИЛ., Соколова А.И., Новикова И.М., Зарубина И.Е. Эффективность и безопасность применения фексадина (фексофенадина) у пациентов с острыми аллергическими заболеваниями на догоспитальном этапе // Неотложная терапия.- 2004.- № 4-5.- С.111-114.

6. Дадыкина А.В., Верткин А.Л., Москвичев В.Г., Турлубеков К.К. Неотложная. помощь при укусах насекомых // Справочник фельдшера и акушерки.- 2004.- № 4.-С.42-45.

7. Дадыкина А.В., Верткин АЛ., Намазова Л.С., Турлубеков К. К. Острые аллергические заболевания: социальные последствия эпидемии // Ремедиум.-2004.- № 7-8.- 020-28.

Заказ №834. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

С157 34

Актуальность проблемы.

В отличие от XX века, эпохи роста сердечно-сосудистых заболеваний, по прогнозам ВОЗ (2001) XXI - станет веком аллергии. Это утверждение базируется на постоянно регистрируемом проградиентном увеличении частоты аллергических заболеваний каждые 10 лет. Во многих странах мира уже сегодня аллергией страдают от 10 до 30% населения (Lawlor G.J., Fischer T.J., Adelman D.C., 2000). Мотивацией подобного роста заболеваемости является ухудшающаяся экология, возросшие стрессовые нагрузки, нерациональное питание, появление новых аллергенов, бесконтрольное применение медикаментов и др. (Чучалин А.Г., 2000; Stern М., 2001; Bingham С.О., 2003). В России распространенность аллергических заболеваний в различных регионах колеблется от 5,0 до 20,5% (Ильина Н.И., 1996; Хаитов P.M., 2004).

Острое аллЬргическое заболевание возникает, хотя бы раз в жизни, у каждого пятого человека (Лусс Л.В., 2003; Lejtenyi С., 2004). Непредсказуемое возникновение и тяжесть его течения, высокий риск развития жизнеугрожающих осложнений требуют неотложной помощи. При этом, как правило, больные острым аллергическим заболеванием обращаются на скорую медицинскую помощь (СМП) или поликлинику, где врачи осуществляют диагностику, лечение и при необходимости направляют в стационар (в терапевтическое или реанимационное отделения). При такой системе консультация аллерголога или клинического иммунолога если и осуществляется, (то после купирования острых проявлений аллергии для проведения профилактических и реабилитационных мероприятий (Хаитов P.M., Гущин И.С., 2003).

Из года в год растет обращаемость пациентов на СМП. По данным Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи (ННПОСМП) за 2001 год, число вызовов по поводу острых аллергических заболеваний, в целом по РФ, возросло на 18%, а в Москве - на

36%. При этом их частота в различных регионах составляет от 1 до 5% всех случаев выездов СМП.

Традиционно для купирования острых аллергозов применяются Нг гистаминоблокаторы I поколения (супрастин, димедрол, тавегил, диазолин, пипольфен), малоэффективные лекарственные средства (хлористый кальций, глюконат кальция), неоправданные комбинации указанных препаратов (Гущин И.С., Ильина Н.И., 2003), что приводит к неизбежному росту побочных эффектов. Более того, большинство пациентов перед вызовом СМП пытаются самостоятельно купировать явления аллергии, применяя те же лекарственные средства (Верткин A.JI., Намазова JI.C., 2001). При этом современные клинические рекомендации, основанные на доказательных исследованиях, свидетельствуют о явных преимуществах при купировании острых аллергических заболеваний «новых» антигистаминов - препаратов II и III поколений. Они обладают улучшенной фармакокинетикой, обеспечивающей быстрое начало действия и длительный терапевтический эффект при пероральном приеме (Nelson H.S., Reynolds R., 2000; Ring J., Hein R., 2001; Kulthanan K., Gritiyarangsan P., 2001; Stevenson J., Cornah D., 2002; Monroe E.W., Patel P., 2003; Stein J., 2003; Handa S., Dogra S., 2004). При тяжелых ОАЗ препаратами выбора (Stdoff R., 1992; Балаболкин И.И., 2001; Хаитов P.M., 2002) являются системные глюкокортикостероиды (ГКС), применение которых нередко осуществляется с большим запозданием, в неадекватно малых дозах (Верткин А.Л., Намазова JI.C., 2001).

Неадекватная терапия острых аллергических заболеваний удлиняет сроки лечения, увеличивает риск развития хронических и рецидивирующих форм заболевания, снижает качество жизни пациентов, как в психологическом, так и в социальном и профессиональном аспектах (Sheikh J., 2002; Дрынов Г.И., 2003). К сожалению, накопленный отечественный и зарубежный опыт быстрого, эффективного и безопасного лечения аллергических реакций, изложенный в многочисленных клинических рекомендациях Ассоциаций аллергологов и клинических иммунологов США,

Канады, Великобритании, Европы, России, а также международных обществ по неотложной медицине, не адаптирован и не используется в практике оказания неотложной помощи при острых аллергических заболеваний в России.

Цель работы.

Определить эффективность и безопасность клинических рекомендаций по преемственному лечению больных с неотложными острыми аллергическими заболеваниями на догоспитальном этапе и в стационаре.

Задачи исследования.

1. Сравнить эффективность и безопасность «новых» антигистаминов с традиционными препаратами, используемыми при лечении легких острых аллергических заболеваний.

2. Определить эффективность и безопасность глюкокортикостероидной терапии и «новых» антигистаминов при лечении тяжелых острых аллергических заболеваний.

3. Оценить эффективность и безопасность клинических рекомендаций по преемственному лечению больных острыми аллергическими заболеваниями на различных этапах оказания неотложной помощи. I

Научная новизна.

Впервые в практике неотложных состояний предложена и апробирована классификация острых аллергических заболеваний.

Впервые в практике скорой медицинской помощи проведено многоцентровое контролируемое открытое клиническое исследование по сравнительной оценке эффективности антигистаминных препаратов при лечении больных острыми аллергическими заболеваниями.

Впервые в практике скорой медицинской помощи были использованы адаптированные клинические рекомендации по применению «новых» пероральных антигистаминов (цетиризин, фексофенадин, акривастин, лоратадин) при лечении больных легкими острыми аллергическими заболеваниями.

Было показано, что соблюдение клинических рекомендаций по преемственному лечению тяжелых острых аллергических заболеваний на этапе скорой медицинской помощи и в стационаре в 3,8 раза эффективнее и безопаснее принятой традиционной терапии. При этом риск рецидивов острых аллергических заболеваний в течение 6 месяцев после выписки из стационара уменьшается на 41%.

Практическая значимость.

Преемственное ведение больных острыми аллергическими заболеваниями и применение новых рекомендаций уменьшают сроки лечения и улучшают отдаленные его результаты по сравнению с традиционным лечением.

Показано, что «новые» антигистамины при пероральном приеме быстро начинают действовать, хорошо переносятся и более эффективны, чем традиционные лекарственные препараты (супрастин, диазолин, тавегил, димедрол, пипольфен, глюконат кальция, хлористый кальций). Использование «новых» антигистаминов при лечении легких острых аллергических заболеваний увеличивает частоту купирования аллергических проявлений на 49% и снижает частоту госпитализации на 19%.

Выявлено, что комбинация антигистаминых препаратов I поколения, глюконата и 1 хлористого кальция с целью уменьшения дозы глюкокортикостероидов увеличивает продолжительность купирования тяжелых острых аллергических заболеваний в 2,5 раз и увеличивает сроки госпитализации в среднем на 2,4 дня.

ВЫВОДЫ

1. «Новые» антигистамины (цетиризин, фексофенадин, акривастин и лоратадин) более эффективны и безопасны при лечении легких острых аллергических Заболеваний, чем традиционные (супрастин). «Новые» антигистамины повышают частоту купирования аллергических проявлений на 49%, и снижают частоту госпитализации на 19%.

2. Проведение адекватной глюкокортикостероидной терапии при тяжелых острых аллергических заболеваниях и отказ от уменьшения их дозы при добавлении традиционных противоаллергических средств (супрастина, диазолина, димедрола, тавегила, пипольфена, глюконата кальция, хлористого кальция) увеличивают эффективность лечения в 1,5-2,6 раз.

3. Преемственное ведение пациентов с тяжелыми острыми аллергическими Заболеваниями на догоспитальном и госпитальном этапах уменьшает в 3,8 раза сроки лечения заболевания.

4. Преемственное ведение больных острыми аллергическими заболеваниями на догоспитальном и госпитальном этапах способствует уменьшению частоты рецидивов аллергических реакций на 41% в течение 6 месяцев после выписки больных из стационара.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. i

1. Для оперативной оценки степени тяжести, показаний к госпитализации, прогноза, риска развития жизнеугрожающих состояний и выбора способа лечения целесообразно использовать классификацию, предусматривающую легкие (аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, локализованная крапивница) и тяжелые (генерализованная крапивница, отек Квинке, анафилактический шок) острые аллергические заболевания.

2. При легком остром аллергическом заболевании рекомендуется перороальная монотерапия «новыми» антигистаминами (цетиризин 10 мг, фексофенадин 120 мг, акривастин 8 мг, лоратадин 10 мг).

3. При тяжелых острых аллергических заболеваниях показано внутривенное струйное введение преднизолона в дозе 90-150 мг, без использования других лекарственных средств, в том числе супрастина, диазолина, тавегила, димедрола, пипольфена, глюконата кальция и хлористого кальция. 1 I i I