Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Эффективность лечебно-профилактических мероприятий у больных хронической обструктивной болезнью легких с учетом сопутствующей патологии и маркеров системного воспаления

На правах рукописи

Пашкова Ольга Васильевна

004614762

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ С УЧЕТОМ СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ И МАРКЕРОВ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 НОЯ 2010

Воронеж-2010

004614762

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития (ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Прозорова Галина Гаральдовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Васильева Людмила Валентиновна доктор медицинских наук Бисюк Юрий Виулович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития

Защита состоится 1 декабря 2010 г. в П 30 на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «_» _2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета A.B. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) определяется как заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока, которое носит, как правило, неуклонно прогрессирующий характер и связано с воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными агентами и газами.

В последние годы все шире обсуждаются экстрапульмональные проявления ХОБЛ, наиболее изученными из которых являются метаболические и мышечно-скелетные нарушения: дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, остеопороз и др. (Agusti А., 2003, 2005; Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prévention of chronic obstructive pulmonary disease, 2008). Становится всё более очевидным, что ХОБЛ присущ ряд системных проявлений, особенно при тяжелом заболевании, и что эти проявления оказывают выраженное влияние на выживаемость пациентов и развитие сопутствующих заболеваний. Кроме того, у пациентов с ХОБЛ повышен риск ишемической болезни сердца (ИБС), остеопороза, депрессии и хронической анемии (Козлова Е.И., 2001; Авдеев С.Н., 2007). Медиатором некоторых из этих системных эффектов может быть повышение концентраций воспалительных медиаторов, в том числе ФНО-а, ИЛ-6 и свободных кислородных радикалов.

Медикаментозная терапия при ХОБЛ используется для предупреждения и контроля симптомов заболевания, повышения качества жизни больных, уменьшения частоты и тяжести обострений и снижения летальности (Авдеев С.Н., 2009; Cazzola M. et al., 2008). Спектр лекарственных средств, которые в настоящее время рекомендованы для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, относительно невелик: коротко- и длительно действующие р2-агонисты, М-холинолитики, ингаляционные глюкокортжостероиды (ИГКС), комбинированные препараты (ИГКС/ДДБА), антиоксиданты и вакцины (Celli B.R., MacNee W., 2004). Особое место среди лекарственных

3

средств, использующихся для терапии стабильного периода ХОБЛ, занимают бронходшгататоры, к которым сегодня относят два класса препаратов - ДДБА (формотерол и сальметерол) и пролонгированные антихолинергики (тиотропий) (Княжеская Н.П. и соавт., 2002; Шмелев Е.И., 2008; Wise R.A., Tashkin D.P., 2007; Celli B.R., 2008).

В ряде клинических исследований показано, что ИГКС могут значительно улучшить клинические симптомы ХОБЛ, а также уменьшить число обострений ХОБЛ (Bürge P.S., 2003) и снизить риск развития сердечно-сосудистых событий (Loofdahl C.G. et al., 2007). Комбинированные препараты (ИГКС/ДДБА) занимают достойное место среди лекарственных средств, использующихся для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ (Cazzola М., Dahl R., 2008; Hanania N.A., 2008; Welte Т., 2009). Так же как и ИГКС, комбинированная терапия ИГКС/ДДБА в настоящее время рекомендована для применения больным с III—IV стадией заболевания и с частыми обострениями.

В то же время одной из проблемных точек терапии ХОБЛ является воздействие на повышенную продукцию свободных радикалов и истощенную систему естественных факторов антиоксидантной защиты. Наиболее перспективным препаратом для антиоксидантной терапии при ХОБЛ является N-ацетилцистеин (NAC) (Satkunam К., 2005; Sadowska A.M. et al., 2006).

Однако в настоящее время не до конца изученной является совместное влияние комбинированной терапии и антиоксидантов на показатели системного воспаления, не исследована взаимосвязь концентрации системных биомаркеров, частоты обострений ХОБЛ, госпитализаций пациентов при различных вариантах комплексной терапии, включая применение муколитиков и антиоксидантов, например, N-ацетшщистеина, что и обусловило актуальность настоящего исследования.

Цель диссертационной работы - на основе анализа факторов риска, клинического течения заболевания и маркеров системного воспаления повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий у больных ХОБЛ. 4

Задачи исследования

1. Исследовать уровень маркеров системного воспаления (ФНО-а и СРБ) у больных ХОБЛ, их взаимосвязь с клиническим течением заболевания и сопутствующей патологией.

2. Изучить особенности клинического течения ХОБЛ в зависимости от уровня биомаркеров системного воспаления (ФНО-а, СРБ) в сыворотке крови.

3. Обосновать на основе анализа динамики маркеров системного воспаления патогенетический вариант терапии ХОБЛ тяжелого течения фиксированной комбинацией будесонид/формотерол (320/9) и И-ацетшшистеином.

4. Исследовать клиническую эффективность терапии ХОБЛ тяжелого течения с учетом динамики показателей системного воспаления фиксированной комбинацией будесонид/формотерол (320/9) и >1-ацетилцистеином по сравнению с монотерапией будесони-дом/формотеролом).

Научная новизна

1. исследованы особенности клинического течения ХОБЛ средне-тяжелого и тяжелого течения в зависимости от уровня биомаркеров системного воспаления (ФНО-а, СРБ);

2. изучен уровень маркеров системного воспаления (ФНО-а и СРБ) у больных ХОБЛ, их взаимосвязь с клиническим течением заболевания и сопутствующей патологией (ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом (СД) 2 типа, анемический синдром);

3. на основе анализа динамики показателей системного воспаления, клинико-инструментальных данных обоснован вариант терапии ХОБЛ тяжелого течения с сопутствующей патологией будесо-нид/формотеролом (320/9) и М-ацетилцистеином.

4. оценена эффективность комплексной терапии фиксированной комбинацией будесонид/формотерол (320/9) и Ы-ацетилцистеином в сравнении с монотерапией будесонидом/формотеролом (320/9) у больных ХОБЛ III стадии с сопутствующей патологией.

Практическая значимость. Результаты проведенного исследования являются основой для внедрения на уровне первичного звена здравоохранения биомаркеров системного воспаления для оценки комплексной терапии ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения. Предложен оптимальный вариант терапии ХОБЛ III стабильного течения с сопутствующей патологией, в качестве которого рассматривается терапия будесонидом/формотеролом (320/9) в сочетании с N-ацетилцистеином в суточной дозе 1200 мг, использование которого в течение 12 мес. позволяет улучшить не только клинико-инструментальные и лабораторные показатели, но уменьшить бремя финансовых расходов, связанных со стационарным этапом лечения больных ХОБЛ тяжелого течения.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена, представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Уровень ФНО-а у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого стабильного течения зависит от стадии, длительности заболевания, сопутствующей патологии (ИБС, стабильной стенокардии напряжения, перенесенного ИМ в анамнезе, СД 2 типа, анемического синдрома,) индекса массы тела, курения, количества обострений ХОБЛ, общего количества госпитализаций и госпитализаций по поводу по поводу обострений ХОБЛ. Концентрация СРБ достоверно связана со стадией заболевания и количеством госпитализации по поводу обострения ХОБЛ.

2. Использование в качестве поддерживающей терапии ХОБЛ тяжелого течения фиксированной комбинации будесонид/формотерол (320/9) в сочетании с N-ацетилцистеином приводит к достоверной положительной динамике клинических симптомов заболевания, показателей функции внешнего дыхания (ОФВО, толерантности к физиче-

ской нагрузке, выраженности системного воспаления (ФНО-а), снижению частоты обострений и госпитализаций.

Внедрение. Результаты исследования апробированы в пульмонологических отделениях Липецкой областной клинической больницы, Центральной клинической больницы г. Липецка, в учебной и клинической практике на кафедре общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на XVI Российском национальном конгрессе "Человек и Лекарство" (Москва, 2009), научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны здоровья металлургов» (Магнитогорск, 2009), XXII межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской профилактики и формирования здорового образа жизни» (Липецк, 2009), научно-методических семинарах кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО (20082010), Воронежского областного общества терапевтов (2009-2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, содержит список литературы из 211 источников, изложена на 134 страницах машинописного текста, в котором приведены 30 таблиц и 51 рисунок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая часть диссертационной работы выполнена на базе пульмонологического отделения МУЗ «Центральная клиническая больница г. Липецка» в 2008-2009 годах. Всего обследовано 107 больных ХОБЛ (90 мужчин и 17 женщин), средний возраст - 62,46± 0,93 года.

Исследование состояло из 3 этапов.

Рис. 1. Алгоритм исследования

1 этап - клинико-инструментальное обследование больных ХОБЛ.

2 этап - анализ клинического течения заболевания в зависимости от выраженности системного воспаления у больных ХОБЛ с сопутствующей патологией.

3 этап - изучение возможности терапии больных ХОБЛ N-ацетилцистеином и фиксированной комбинацией будесо-нид/формотерол (320/9) с учетом динамики системного воспаления.

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

На первом этапе комплексное клинико-инструментальное обследование 107 больных позволило диагностировать II стадию ХОБЛ у 51 человека (47,66%), III стадию - у 56 человек (52,34%).

Диагноз хронической обструктивной болезни легких устанавливали на основании жалоб (на кашель, продукцию мокроты, одышку), анамнестических данных о воздействии факторов риска, инструмен-

тальных данных (измерения ограничения скорости воздушного потока (спирометрия) - отношение ОФВ1/ЖЕЛ<70%; постбронходилатацион-ное значение ОФВ1 менее 80% от должного) (Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика ХОБЛ. Пересмотр 2006 г.). Исключали синдромно сходные с ХОБЛ заболевания: бронхиальную астму, хроническую сердечную недостаточность, бронхоэктатическую болезнь, легочный туберкулез, облитерирующий бронхиолит).

Исследование функции внешнего дыхания с бронхолитической пробой проводили с использованием спироанализатора Schiller (Швейцария). Помимо вышеперечисленных методов обследования записывалась ЭКГ, проводились оценка клинических симптомов ХОБЛ с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), определение содержания в сыворотке крови ФНО-а реактивами фирмы Biosource Europe S.A. и С-реактивного белка реактивами фирмы Хоффман Ля-Рош. Анализировалась суточная потребность в бронхолитиках короткого действия. Толерантность к физической нагрузке оценивали с использованием теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Изучали анамнез курения (стаж) и рассчитывали индекс курящего (ИК) человека, выражаемый числом пачка-лет.

В табл. 1 представлена клиническая характеристика больных ХОБЛ в зависимости от сопутствующей патологии. АГ была диагностирована у 21 больного ХОБЛ И стадии (41,18%), 35 больных ХОБЛ III стадии (62,50%), ИБС - у 11 (21,57%) больных ХОБЛ II стадии и 17 (30,36%) - ХОБЛ III стадии, ХСН I-II А стадии - у 21 пациента (41,12%) с ХОБЛ II стадии и 56 (100,00%) ХОБЛ III стадии.

Остеопороз был ранее диагностирован 26 пациентов (24,29%), 7 пациентов с ХОБЛ II стадии (13,73%) и 19 (33,93%) III стадии, остео-артроз коленных и тазобедренных суставов - у 19 (17,76%) в том числе у 5 человек со среднетяжелым течением ХОБЛ и 14 (25,00%) с тяжелым течением заболевания. Анемический синдром имел место у 4 (7,84%) человек с ХОБЛ II и 10 (17,86%) ХОБЛ III стадии, ЯЕ желудка и двенадцатиперстной кишки - у (3,92%) и 4 (7,14%) соответственно.

Таблица 1

Характеристика больных ХОБЛ в зависимости от сопутствующей

патологии

Сопутствующая патология ХОБЛ II ст., п=51 ХОБЛ III ст., п=56 ВСЕГО, п= 107

абс. % абс. % абс. %

АГ 21 41,18 35 62,50 56 52,34

ИБС 11 21,57 17 30,36 28 26,17

ХСН 21 41,12 56 100,00 77 71,96

Остеопороз 7 13,73 19 33,93 26 24,29

ЯБ 2 3,92 4 7,14 6 5,61

Остеоартроз 5 9,80 14 25,00 19 17,76

Анемичский синдром 4 7,84 10 17,86 14 13,08

На третьем этапе осуществляли анализ эффективности комплексной терапии больных ХОБЛ III стадии. В зависимости от варианта медикаментозной терапии пациенты были распределены на 2 группы.

1 группа: 25 больным с ХОБЛ III была назначена комплексная терапия Симбикортом турбухалером (1 доза содержит 320 мкг будесо-нида и 9 мкг формотерола) 1 вдох 2 раза в сутки и N-ацетилцистеином (Флуимуцил) 1200 мг в стуки длительностью 12 мес.

2 группа: 30 больным ХОБЛ была назначена терапия Симбикортом турбухалером (1 доза содержит 320 мкг будесонида и 9 мкг формотерола) 1 вдох 2 раза в сутки.

Для облегчения симптомов ХОБЛ пациенты групп сравнения получали ингаляции короткодействующих бронхолитиков - беродуала Н и беротека Н по потребности.

У больных ХОБЛ групп сравнения проводили комплексное кли-нико-инструментальное и лабораторное обследование (исследование ФВД с бронхолитической пробой, клинической симптоматики ХОБЛ с применением визуальной аналоговой шкалы, определение толерантности к физической нагрузке с использованием ТШХ). Определение содержания в сыворотке крови ФНО-а проводилось реактивами фирмы Biosource Europe S.A. и С-реактивного белка - реактивами фирмы Хоффман Ля-Рош. Указанные исследования проводили до начала терапии и через 12 мес. наблюдения.

Статистическая обработка цифровых данных проводилась с помощью IBM PC Celeron 2100 с применением пакета программ STATGRAPHICS 5.1 for WINDOWS. При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости <0,05. Проверка гипотез о различиях между группами проводилась с использованием критерия X2 для категориальных переменных и Краскелла-Уоллиса для количественных и порядковых, с последующим применением точного критерия Фишера. Проверка гипотез о различиях в динамике проверялась с использованием точного критерия Фишера для категориальных переменных и Вилкоксона - для количественных и порядковых. Использовали корреляционный анализ (по Пирсону, Спирмену, Кендаллу) для определения степени статистической связи между показателями больных ХОБЛ.

Анализ взаимосвязей между уровнем системных биомаркеров в сыворотке крови, клиническими, инструментальными, лабораторными, социально-демографическими показателями больных

ХОБЛ

Корреляционный анализ взаимосвязей между уровнем системных биомаркеров в сыворотке крови и социально-демографическими показателями выявил достоверную слабую корреляционную связь между возрастом пациентов и концентрацией ФНО-а (табл. 2).

Таблица 2

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между уровнем системных биомаркеров в сыворотке крови и социально-

демографическими показателями больных ХОБЛ

Показатели ФНО-а СРБ

Rx Р Rx Р

Возраст 0,2792 0,0450 -0,0158 0,9116

Пол 0,1465 0,2999 -0,1786 0,2053

Образование 0,0117 0,8664 0,0113 0,8703

Семейное положение -0,0824 0,2347 -0,0756 0,2757

В табл. 3 представлены коэффициенты корреляции между уровнем системных биомаркеров в сыворотке крови, поведенческими и

клиническими показателями больных ХОБЛ и их уровень значимости. Уровень ФНО-а отрицательно коррелировал со стадией заболевания и толерантностью к физическим нагрузкам (ТШХ), положительные корреляции были выявлены с количеством обострений ХОБЛ, общим количеством госпитализаций и количеством госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ, длительностью заболевания, наличием в анамнезе ИБС, стабильной стенокардии напряжения (ССН), инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе, индексом массы тела (ИМТ). Между концентрацией СРБ и ТШХ выявлена отрицательная корреляционная связь средней силы. Между уровнем СРБ и другими анализируемыми показателями достоверных связей обнаружено не было.

Таблица 3

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей мевду уровнем системных биомаркеров в сыворотке крови, поведенческими и клиническими показателями больных ХОБЛ

Показатели ФНО-а СРБ

Р Ях Р

Стадия ХОБЛ 0,2995 0,0007 0,0993 0,2398

Кашель 0,0874 0,3044 -0,0052 0,9514

Мокрота -0,0903 0,2887 -0,1145 0,0874

Одышка -0,1272 0,1343 0,1779 0,3044

ТШХ -0,4077 0,0033 -0,3908 0,0060

Количество обострений ХОБЛ 0,3636 0,0005 -0,1398 0,1244

Общее количество госпи- 0,2499 0,0011 -0,1485 0,2521

тализаций за последний

год

Количество госпитализа- 0,3087 0,0005 -0,2015 0,0598

ций по поводу обострений ХОБЛ

Длительность заболевания 0,2476 0,0056 0,0220 0,8083

Курение -0,0377 0,7106 -0,1159 0,1998

Индекс курящего человека 0,2651 0,1297 0,0185 0,9174

ИБС, ССН 0,2018 0,0246 -0,1267 0,3909

ИМ 0,8124 0,0000 -0,1666 0,2578

сд 0,1421 0,3224 0,0808 0,5852

ИМТ -0,4691 0,0008 -0,1202 0,2443

Таблица 4

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между уровнем системных биомаркеров в сыворотке крови и показателями ФВД больных ХОБЛ

Показатели ФНО-а СРБ

я* Р я* Р

ЖЕЛ -0,0982 0,8112 -0,1321 0,3421

ФЖЕЛ -0,2310 0,1224 -0,1193 0,4296

ОФВ1 -0,1742 0,2470 -0,3163 0,0232

ОФВ,/ФЖЕЛ -0,1603 0,2871 -0,3182 0,0308

посвьщ. -0,0743 0,6921 -0,1321 0,4087

МОС25 -0,3241 0,0343 -0,1289 0,4321

мос50 -0,1639 0,2763 -0,3440 0,0211

М ОС75 0,0182 0,9046 -0,3834 0,0198

В табл. 4 представлены основные результаты корреляционного анализа взаимосвязей ФВД и уровнем биомаркеров системного воспаления. Уровень ФНО-а отрицательно коррелировал только со значениями МОС25, в то время как уровень СРБ - со значениями ОФВь индекса Тиффно (ОФВ,/ФЖЕЛ), МОС50, МОС75. Данная закономерность может быть связана с наличием обострения заболевания, поскольку С-реактивный белок в крови имеет высокую корреляцию с активностью заболевания и стадией процесса.

Табл. 5 иллюстрирует взаимосвязи концентрации системных биомаркеров и показателями липидного обмена у больных ХОБЛ. Достоверная корреляционная прямая зависимость средней силы обнаружена между уровнем ФНО-а и индексом атерогенности (ИА), уровнем гликемии, концентрация СРБ в сыворотке крови положительно коррелировала с уровнем ЛПНП.

Таблица 5

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между уровнем системных биомаркеров в сыворотке крови и показателями липидного обмена у больных ХОБЛ

Показатели ФНО-а СРБ

я* Р Ях Р

ОХС 0,1100 0,3176 0,2118 0,1317

ЛПНП 0,1980 0,1594 0,3942 0,0038

ЛПВП -0,1417 0,3164 0,0886 0,5324

Триглицериды 0,1921 0,1724 -0,3259 0,0421

ИА 0,3129 0,0419 0,0914 0,5191

Глюкоза сыворотки 0,3716 0,0067 0,2668 0,0559

Таблица 6

Результаты корреляционного анализа взаимосвязей между уровнем системных биомаркеров в сыворотке крови и общим анализом крови у больных ХОБЛ

Показатели ФНО-а СРБ

Ях Р Их Р

Эритроциты -0,4762 0,0004 -0,0224 0,8748

Нв -0,4774 0,0003 0,0386 0,7861

Лейкоциты 0,0448 0,7526 -0,0064 0,9639

Эозинофилы -0,0043 0,9653 0,0454 0,6543

Палочкоядерные нейтрофилы -0,6079 0,0000 -0,0383 0,7882

Сегментоядерные нейтрофилы -0,0314 0,8249 0,1013 0,4748

Лимфоциты -0,2601 0,0626 0,1893 0,1790

Моноциты -0,2945 0,0341 -0,1703 0,2275

СОЭ 0,4853 0,0000 0,1229 0,3855

Далее в табл. 6 представлены коэффициенты корреляции между уровнем системных биомаркеров в сыворотке крови и показателями общего анализа крови больных ХОБЛ. Уровень ФНО-а отрицательно коррелировал с абс. количество эритроцитов, уровнем Нв, абс. количеством палочкоядерных нейтрофилов, моноцитов и положительно - с

уровнем СОЭ. Все корреляции, за исключением процентного содержания палочкоядерных нейтрофилов, которая была сильной, были средней силы. Достоверных корреляционных взаимосвязей между уровнем СРВ и показателями общего анализа крови выявлено не было.

Таким образом, использование корреляционного анализа позволило выявить основные взаимосвязи между уровнем сывороточных биомаркеров системного воспаления (ФНО-а, СРБ), клиническими, инструментальными и лабораторными показателями, что необходимо учитывать при оценке эффективности терапии ХОБЛ в фазе обострения.

ю 8 6 4 2 О

X

Рис. 2. Средние значения уровня ФНО-а и их 95%-доверительные интервалы у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания

5,9

5,4

4,9

4,4 I

3,9

3,4

2,9 I

Рис. 3. Средние значения уровня СРБ и их 95%-доверительные интервалы у больных ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания

Среднее значение уровня ФНО-а у общей группе больных ХОБЛ составило 6,36±0,62 пг/мл, минимальное значение 0,9 пг/мл, максимальное - 25 пг/мл, СРБ - 4,27±0,27 мг/л; минимальное - 0,28, максимальное - 19,5 мг/л. Больные ХОБЛ II и III стадий достоверно отличались друг от друга по средним значениям СРБ (р<0,05) и ФНО-а (р<0,00001) (рис. 2).

На уровень ФНО-а у больных ХОБЛ достоверно влияла длительность заболевания: у пациентов с анамнезом ХОБЛ до 10 лет среднее значение ФНО-а (4,24±0,24 пг/мл) было достоверно ниже, чем у лиц с длительность заболевания более 10 лет (5,59±0,41 пг/мл). Зависимость концентрации системных биомаркеров в сыворотке у больных ХОБЛ от количества обострений представлена в табл. 7 и на рис. 4.

Таблица 7

Концентрация системных биомаркеров в сыворотке у больных ХОБЛ в зависимости от количества обострений

Показатель Количество обострений в год Е Р

1 2 3

ФНО-а, пг/мл 3,61±0,45 5,58±0,54 6,28±0,64 7,18 0,0013

СРБ, мг/л 4,66±0,59 3,59±0,70 5,03±0,75 1,09 0,3411

7,9 6,9 5,9 4,9 3,9 2,9

1 2 3

Рис. 4. Средние значения уровня ФНО-а и их 95%-доверительные интервалы у больных ХОБЛ в зависимости от количества обострений

Как следует из данных табл. 7, у больных ХОБЛ с 3 обострениями уровень ФНО-а был достоверно выше, чем у лиц с 2 и 1 обострениями в год и составил 6,28±0,64, 5,58±0,54 и 3,61±0,45 пг/мл соответственно.

Таблица 8

Концентрация системных биомаркеров в сыворотке у больных ХОБЛ в зависимости от общего количества госпитализаций

Показатель Количество госпитализаций в год Б Р

1 2 3 4

ФНО-а, пг/мл 3,51 ±0,46 5,36±0,53 6,37±0,66 7,33±0,65 5,68 0,0014

СРБ, мг/л 5,11 ±0,64 3,56±0,65 3,98±0,75 8,21 ±0,76 2,64 0,0534

В табл. 8 приведены данные однофакторного дисперсионного анализа влияния общего количества госпитализаций на уровень системных биомаркеров в сыворотке у больных ХОБЛ. Как следует из табл. 8, только уровень ФНО-а был связан с общим количеством госпитализаций.

Таким образом, уровень ФНО-а достоверно зависел от стадии, длительности заболевания, курения, количества обострений ХОБЛ, общего количества госпитализаций и госпитализаций по поводу по поводу обострений ХОБЛ. Концентрация острофазного белка - СРБ достоверно была связана со стадией заболевания и количеством госпитализации по поводу обострения ХОБЛ.

Выраженность системного воспаления и сопутствующая патология у больных ХОБЛ

Далее нами был проведен однофакторный дисперсионный анализ влияния наличия в анамнезе ИМ, ИБС, стабильной стенокардии напряжения (ССН), сахарного диабета типа 2 и анемического синдрома в анамнезе на уровень системных биомаркеров в сыворотке у больных ХОБЛ.

Таблица 9

Концентрация системных биомаркеров в сыворотке у больных ХОБЛ в зависимости от индекса массы тела

Показатель Индекс массы тела Р Р

1 2 3

ФНО-а, пг/мл 13,27±1,34 5,58±0,82 5,57±0,90 9,39 0,0004

СРБ, мг/л 3,95±0,54 4,30±0,24 4,51±0,28 0,47 0,6278

Примечание: 1 - дефицит массы тела, 2 - нормальная масса тела, 3 -избыточная масса тела

16 =

14 ;--;

12 ;-'-;

ю ;-—_-:

8;-;

б;-Т--;

4 —:

1 2 3

Рис. 5. Средние значения уровня ФНО-а и их 95%-доверительные интервалы у больных ХОБЛ в зависимости от наличия ИМТ (1-дефицит массы тела, 2 — нормальная масса тела, 3 - избыточная

масса тела)

По результатам дисперсионного анализа, только уровень ФНО-а зависел от наличия ИМ в анамнезе, сахарного диабета, стабильной стенокардии напряжения. Влияния сопутствующей патологии на уровень СРБ выявить не удалось. В табл. 9 приведены данные однофакторного дисперсионного анализа влияния индекса массы тела на уровень системных биомаркеров в сыворотке у больных ХОБЛ. Как следует из табл. и видно из рис. 5, у пациентов с дефицитом массы тела среднее значение ФНО-а составило 13,27±1,34 пг/мл, нормальной массой тела

- 5,58±0,82 пг/мл, с избыточной массой тела ~5,57±0,90 пг/мл (Р=9,39; р=0,0004).

Таким образом, наличие сопутствующей патологии у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения определяет уровень системного биомаркера воспаления - ФНО-а, в то время как концентрация СРБ не зависит от наличия у больного ИБС, ССН, ИМ в анамнезе, ИМТ, анемического синдрома или СД 2 типа вне ухудшения.

Анализ эффективности комплексной терапии хронической об-структивной болезни легких тяжелого течения

В сравнительное рандомизированное исследование были включены 55 больных ХОБЛ (53 мужчины и 2 женщины, средний возраст -60,20±1,40 года).

Таблица 10

Общая характеристика больных ХОБЛ III стадии первой и второй

групп сравнения

Показатели Первая груп- Вторая груп-

па, п=25 па, п=30

Средний возраст, лет 58,72±1,99 61,43±1,96

Мужчины/женщины 25/0 28/2

Длительность заболевания, лет 10,76±0,92 10,12±0,86

Суточная потребность в КДБА 3,93±0,25 3,77±0,21

Частота обострений 1,76±0,17 1,93±0,19

Частота госпитализаций 1,36±0,25 1,23±0,14

ОФВь % 34,91±1,99 36,87±1,22

чдд 19,25±1,25 18,42±1,29

САД, мм рт.ст. 137,6±2,34 136,0±2,42

ДАД, мм рт.ст. 87,02±1,22 88,81±1,28

ЧСС, уд./мин. 78,12±1,83 79,14±1,71

ТШХ, м 334,0±6,29 329,73±5,75

Примечание: Под длительностью заболевания понимали временной период с момента установления диагноза ХОБЛ. 1 группу составили 25 больных (все - мужчины в возрасте от 43 до 83 лет, средний возраст - 58,72±1,99 года) с ХОБЛ III стадии, которым была назначена комплексная терапия Симбикортом турбухалером (1 доза содержит 320 мкг будесонида и 9 мкг формотерола) 1 вдох 2

раза в сутки и N-ацетилцистеином (Флуимуцил) 1200 мг в сутки длительностью 12 мес.

2 группу составили 30 больных ХОБЛ (28 мужчин и 2 женщины в возрасте от 42 до 80 лет, средний возраст - 61,43±1,96 года), рассматривали в качестве группы сравнения. Пациентам была назначена терапия Симбикортом турбухалером (1 доза содержит 320 мкг будесонида и 9 мкг формотерола) 1 вдох 2 раза в сутки.

Для облегчения симптомов ХОБЛ пациенты обеих групп сравнения получали ингаляции короткодействующих бронхолитиков - бе-родуала Н или беротека Н по потребности.

Общая клинико-инструментальная характеристика больных представлена в табл. 10. Как следует из табл. 10, пациенты первой и второй групп были репрезентативны по анализируемым параметрам. Средняя длительность заболевания в первой и второй группах составила 10,76±0,92 и 10,12±0,86 года, а суточная потребность в КДБА -3,93±0,25 и 3,77±0,21 вдоха в сутки соответственно. До назначения терапии средняя частота госпитализаций в первой группе была 1,36±0,25, обострений - 1,76±0,17 в год, во второй группе - 1,23±0,14 и 1,93±0,19 в год, ОФВ, 34,91±1,99 36,87±1,22 % от должных величин соответственно. Пациенты первой группы проходили до лечения фиксированной комбинацией формотерол/будесонид (320/9) и NAC 334,0±6,29 м, Во второй группе данные ТШХ до терапии будесони-дом/формотеролом (320/9) составил 329,73±5,75 м.

На первом визите (МО) пациенты подписывали информированное согласие, врачом проводилось клиническое обследование, исследование функции внешнего дыхания с бронхолитической пробой (400 мкг сальбутамола/фенотерола). На визите М 1 (через 1 мес. от включения больного в исследование) пациентам, входившим в первую группу, назначалась терапия фиксированной комбинацией будесо-нид/формотерол (Симбикорт) (320/9) по 2 вдоха 2 раза в сутки в сочетании с N-ацетилцистеином в суточной дозе 1200 мг, во второй группе - монотерапия Симбикортом (320/9) по 2 вдоха 2 раза в сутки. Для облегчения симптомов ХОБЛ пациенты обеих групп сравнения получали ингаляции короткодействующих бронхолитиков по потребности.

Помимо вышеперечисленных методов обследования записывалась ЭКГ, проводились оценка клинических симптомов ХОБЛ с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), исследование функции внешнего дыхания с бронхолитической пробой, тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ), определение содержания ФНО-а и С-реактивного белка в сыворотке крови реактивами фирмы Biosource Europe S.A. Через 12 мес. терапии на визите М2 проводились оценка клинических симптомов ХОБЛ с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), исследование ФВД с бронхолитической пробой, ТШХ, определение содержания ФНО-а и С-реактивного белка в сыворотке крови.

Анализ клинического течения ХОБЛ и уровня биомаркеров системного воспаления в зависимости от варианта терапии

Рис. 6 и 7 иллюстрируют выраженность клинической симптоматики у больных первой и второй групп сравнения до терапии и через 12 мес. наблюдения.

7,6 6,6 5,6 4,6 3,6 2,6

10 1 1 2 0 2 1 3 0 3_1 4_0 4_1 5 0 5 1

Рис. 6. Средние значения основных симптомов у больных ХОБЛ первой группы в процессе терапии (1 - кашель, 2 — одышка, 3 - мокрота, 4 - хрипы, 5 - слабость, индекс 0 — до терапии, 1 - через 12 мес.

наблюдения)

7,4

6,4

5,4

4,4

3,4

1_0 1 12021303140415051

Рис. 7. Средние значения основных симптомов у больных ХОБЛ второй группы в процессе терапии (1 — кашель, 2 - одышка, 3 - мокрота, 4 - хрипы, 5 - слабость, индекс 0-до терапии, 1 - через 12 мес. наблюдения)

Как видно из рис. 6, у больных первой группы отмечалась достоверная положительная динамика самооценки симптомов кашля, одышки, мокроты, хрипов в легких и общей слабости. Во второй группе достоверно снизилась интенсивность одышки, хрипов и общей слабости (рис. 7). Динамика количества обострений и госпитализаций представлена в табл. 11 и 12. В первой группе количество обострений достоверно снизилось с 1,76±0,17 до 0,84±0,15 в год (Р=16,97; р=0,0001), количество госпитализаций - с 1,36±0,25 до 0,76±0,39 (Р=9,68, р=0,0031), во второй группе достоверно снизилось только количество обострений с 2,03±0,19 до 1,40±0,16 раза в год (Р=6,12; р=0,0163), статистически значимых изменений количества госпитализаций не выявлено, до терапии симбикортом (320/9) больные ХОБЛ госпитализировались в среднем 1,06±0,14 раза в год, после 12 мес. терапии - 0,80±0,13 раза в год (Р=1,89; р=0,1741).

Таблица 11

Динамика количества обострений и госпитализаций у больных ХОБЛ первой группы до терапии и через 12 мес. наблюдения,

(М±т)

Симптомы, баллы Первая группа до терапии Первая фуппа через 12 мес. F Р

Обострения 1,76±0,17 0,84±0,15 16,97 0,0001

Госпитализации 1,36±0,25 0,76±0,39 9,68 0,0031

Таблица 12

Динамика количества обострений и госпитализаций у больных ХОБЛ второй группы до терапии и через 12 мес. наблюдения,

(М±т)

Симптомы, баллы Вторая фуппа до терапии Вторая группа через 12 мес. F Р

Обострения 1,93±0,19 1,40±0,16 5,26 0,0255

Госпитализации 1,23±0,15 0,97±0,13 1,80 0,1847

Динамика показателей спирометрии в постбронходипатацион-ном ответе представлена в табл. 13. Как следует из данных табл. 4.2.5, достоверных изменений показателей ФВД до и после терапии в первой и второй группах сравнения не выявлено, за исключением показателя ОФВ, в первой и второй группах (Р=5,22; р=0,0273 и Р=4,10; р=0,0476 соответственно). Анализируя средние значения показателей спирометрии до и после 12 мес. терапии, обнаружили следующую динамику ОФВ!.В первой группе больных ХОБЛ, получавших терапию фиксированной комбинацией будесонид/формотерол (320/9) и М-

ацетилцистеином, среднее значение ОФВ, повысилось с 34,91±1,99 % и составило 39,27±1,82 % от должных величин, во второй группе пациентов, получавших только фиксированную комбинацию, этот показатель спирометрии до лечения составил 36,87±1,22%, после 12 мес. терапии - 40,34±1,11% от должных величин.

Таблица 13

Состояние функции внешнего дыхания у больных первой и второй групп до и после терапии, (М±т)

Показатели, ед. измерения Первая группа до терапии (п=25) Первая группа через 12 мес. (п=25) Вторая группа до терапии (п=30) Вторая группа через 12 мес. (п=30)

ЧД в 1 мин 19,25±1,25 19,65±1,34 18,42±1,29 18,11±1,18

ЖЕЛ, % 81,81±1,52 82,98±1,93 80,72±1,97 81,62±0,41

ФЖЕЛ, % 72,87±1,76 73,43±1,62 71,65±1,72 73,87±1,55

ОФВ), % 34,91±1,99 39,27±1,82* 36,87±1,22 40,34±1,11*

ОФВ!/ ЖЕЛ, % 63,12±1,92 64,42±1,05 65,32±1,74 65,32±1,65

МОС25, % 33,71±1,45 35,12±1,57 31,82±1,37 31,12±1,43

МОС50, % 35,21±1,52 36,58±1,43 37,21±1,45 36,09±1,45

МОС-75, % 38,61±1,62 40,05±1,61 39,82±1,51 40,02±1,51

* - р <0,05 - различия достоверны внутри группы до и после терапии

Таблица 14

Динамика концентрации ФНО-а и СРБ у больных ХОБЛ первой группы до терапии и через 12 мес. наблюдения (М±т)

Показатели Первая группа до терапии Первая группа через 12 мес. F р

ФНО-а, пг/мл 7,14±1,09 3,61 ±0,26 9,88 0,0031

СРБ, мг/л 5,36±1,11 4,87±0,82 0,33 0,5667

о

О 1

Рис. 8. Средние значения концентрации ФНО-а и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ первой группы до (0) и после

12 мес. (1) терапии

В табл. 14 представлены данные, касающиеся динамики биомаркеров системного воспаления у больных первой группы. Через 12 мес. терапии достоверно снизилась концентрация ФНО-а с 7,14±1,09 пг/мл до 3,61±0,26 пг/мл (Р=9,88; 0,0031) (рис. 8). Достоверной динамики уровня СРБ выявлено не было, до терапии этот показатель составил 5,36±1,11 мг/л, через 12 мес. терапии - 4,87±0,82 мг/л (Р=0,33; о=0.5667) (тс. 91

20 :===_--- ,- =

16 ^----:

12 " 8 4 0

0 1

Рис. 9. Средние значения концентрации СРБ и их 95%-ные доверительные интервалы у больных ХОБЛ первой группы до (0) и после 12 мес. (1) терапии

Таблица 15

Динамика концентрации ФНО-а и СРБ у больных ХОБЛ второй группы до терапии и через 12 мес. наблюдения (М±ш)

Показатели Вторая группа до терапии Вторая группа через 12 мес. F Р

ФНО-а, пг/мл 6,87±0,89 4,72±0,40 4,12 0,0478

СРБ, мг/л 4,20±0,72 3,60±0,38 0,53 0,4680

Анализ средних значений уровня ФНО-а выявил достоверно более высокие значения у больных ХОБЛ второй группы по сравнению с пациентами, входившими в первую группу. Уровень СРБ в первой и второй группах сравнения через 12 мес. терапии достоверно не отличался (табл. 15).

Табл. 15 иллюстрирует динамику биомаркеров системного воспаления у больных второй группы. Через 12 мес. у пациентов, страдающих ХОБЛ III стадии, снижение концентрации ФНО-а с 6,57±0,89 пг/мл до 4,72±0,40 пг/мл (Р=4,12; 0,0478). Достоверной динамики уровня СРБ выявлено не было, до терапии этот показатель составил 4,20±0,72 мг/л, через 12 мес. терапии - 3,60±0,38мг/л (Р=0,53; р=0,4680).

Таблица 16

Динамика толерантности к физической нагрузке у больных ХОБЛ _до терапии и через 12 мес. наблюдения (М±т) _

Показатели ТШХ до терапии ТШХ через 12 мес. терапии F Р

Первая группа 334,0±6,29 361,2±7,61 7,57 0,0083

Вторая группа 329,73±5,75 349±6,70 4,75 0,0333

Анализируя данные ТШХ до и после терапии, выявили достоверную положительную динамику толерантности к физическим на-26

грузкам в первой и второй группах сравнения. Пациенты, страдающие ХОБЛ III стадии, проходили до лечения фиксированной комбинацией формотерол/будесонид и N-ацетилцистеином 334,0±6,29 м, после терапии - 361,2±7,61 м (F=7,57, р=0,0083). Во второй группе данные ТШХ до терапии будесонидом/формотеролом составил 329,73±5,75 м, после 12 мес. наблюдения - 349±6,70 м (F=4,75, р=0,0333).

Таким образом, одним из оптимальных вариантов терапии ХОБЛ в реальной клинической практике может быть терапия Симбикортом (320/9) в сочетании с NAC в суточной дозе 1200 мг, использование которой в течение 12 мес. позволяет оптимизировать не только клинико-инструментальные и лабораторные показатели, но уменьшить бремя финансовых расходов, связанных со стационарным этапом лечения больных ХОБЛ тяжелого течения.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены основные взаимосвязи между уровнем сывороточных биомаркеров системного воспаления (ФНО-а и СРБ), клиническими, инструментальными и лабораторными показателями, которые необходимо учитывать при оценке эффективности терапии ХОБЛ в фазе обострения.

2. Уровень ФНО-а достоверно зависел от стадии, длительности заболевания, курения, количества обострений ХОБЛ, общего количества госпитализаций и госпитализаций по поводу по поводу обострений ХОБЛ. Концентрация СРБ достоверно была связана со стадией заболевания и количеством госпитализации по поводу обострения ХОБЛ.

3. Наличие сопутствующей патологии у больных ХОБЛ среднетя-желого и тяжелого течения определяет уровень системного биомаркера воспаления - ФНО-а, в то время как концентрация СРБ не зависит от наличия у больного ИБС, ССН, ИМ в анамнезе, анемического синдрома или СД 2 типа.

4. Использование в качестве поддерживающей терапии ХОБЛ тяжелого течения фиксированной комбинации будесонид /формотерол (320/9) приводит к достоверной положительной динамике клинических

симптомов заболевания, показателей функции внешнего дыхания (ОФВО, толерантности к физической нагрузке, выраженности системного воспаления (ФНО-а), снижению частоты обострений, потребовавших обращений к врачу.

5. Добавление к терапии ХОБЛ III стадии N-ацетилцистеина способствует достоверно более выраженному снижению системного воспаления (ФНО-а) и снижению количества госпитализаций, связанных с тяжелыми обострениями ХОБЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Одним из вариантов поддерживающей терапии ХОБЛ тяжелого течения может быть использование фиксированной комбинации буде-сонид /формотерол (320/9) по 2 вдоха 2 раза в сутки в сочетании с N-ацетилцистеином в суточной дозе 1200 мг.

2. У больных ХОБЛ с сопутствующей патологией целесообразно проводить исследование уровня ФНО-а, позволяющего мониториро-вать эффективности поддерживающей терапии, прогнозировать количество обострений и госпитализаций пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Прозорова Г.Г., Волкорезов И.А., Пашкова О.В. Системное воспаление и особенности клинического течения ХОБЛ // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2009. - № 37. - С. 22-26.

2. Пашкова О.В., Волкорезов И.А. Особенности клинического течения ХОБЛ: роль системного воспаления // Прикладные информационные аспекты медицины 2009. - Т. 12, № I. - С. 81-85.

3. Прозорова Г.Г., Пашкова О.В., Ногавицина A.C., Бунина Т.И., Плотникова Н.Ф.Системные эффекты и коморбидность у больных хронической обструктивной болезнью легких // Сборник научно-практических работ «Актуальные вопросы охраны здоровья металлургов».- Магнитогорск, 2009. - С. 136-137.

4. Прозорова Г.Г., Пашкова О.В., Волкорезов И.А., Симонайтес C.B., Ногавицина A.C. Новые возможности прогнозирования течения ХОБЛ // Журнал теоретической и практической медицины. - 2009. -№. 2. - С. 65-67.

5. Прозорова Г.Г., Будневский A.B., Пашкова О.В., Волкорезов И.А. Особенности терапии хронической обструктивной болезни легких: акцент на безопасность // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 2009. - С. 228.

6. Прозорова Г.Г., Пашкова О.В., Волкорезов И.А. Системные проявления хронической обструктивной болезни легких // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство»,-М., 2009.-С. 61.

7. Пашкова О.В., Разворотнев A.B., Будневский A.B., Лукашев В.О. Модель клинического течения хронической обструктивной болезни легких // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2010.-Т. 9,№ 1.-С. 209-213.

8. Прозорова Г.Г., Будневский A.B., Волкорезов И.А., Пашкова О.В. Системный подход к оценке особенностей клинического течения хронической обструктивной болезни легких у больных остеопорозом // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2010. -Т. 9,№2.-С. 321-326.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

ДДБА - длительно действующие р2-агонисты

ДН - дыхательная недостаточность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

OOBj - объем форсированного выдоха за 1 сек

ПОС - пиковая объемная скорость выдоха

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ССН - стабильная стенокардия напряжения

ТШХ - тест с 6-минутной ходьбой

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

NAC - N-ацетилцистеин