Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эффективность коррекции дислипидемии при нефротическом синдроме медикаментозным и эфферентным методами

На правах рукописи

005007970

НОВИКОВА ОКСАНА НИКОЛАЕВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОРРЕКЦИИ ДИСЛИПИДЕМИИ ПРИ НЕФРОТИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ МЕДИКАМЕНТОЗНЫМ И ЭФФЕРЕНТНЫМ МЕТОДАМИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 ЯНВ 2012

Москва - 2012 г.

005007970

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации» Федерального медико-биологического агентства России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Федосеев Анатолий Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Фомин Виктор Викторович

доктор медицинских наук,

профессор Евдокимова Анна Григорьевна

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов

Защита состоится <.<Я£_» 2012 года в 14.00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «

2012 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Потешкина Наталия Георгиевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В клинике внутренних болезней существуют синдромы, в патогенезе которых важную роль играют нарушения липидного обмена. Сегодня, когда доказан вклад гиперлипидемии в прогрессирование и прогноз многих заболеваний, современные научно-технические достижения позволяют влиять на метаболические процессы в организме человека. Так, патология почек нередко приводит к гиперлипидемии, выраженность которой многократно превосходит подобные нарушения у больных с кардиоваскулярной патологией. Наиболее ярко нарушения липидного обмена выражены при формировании нефротического синдрома (НС) [Смирнов А.В., 1998]. НС является проявлением патологии почек, крайне неблагоприятным прогностическим признаком прогрессирования болезни, опасен своими осложнениями, способными не только значительно ухудшить качество жизни больного, но и привести к его гибели еще до наступления терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). НС и его осложнения продолжают занимать одно из ведущих мест в ряду причин смерти больных хроническими прогрессирующими нефропатиями. Сохраняющийся НС у больных, достигших терминальной стадии уремии, препятствует проведению адекватного диализа и усугубляет течение самой почечной недостаточности. Наиболее часто НС встречается при гломерулонефритах (ГН) - основной причине развития ХПН, требующей дорогостоящей заместительной терапии гемо- или пе-ритонеальным диализом с последующей трансплантацией почки. Выживаемость больных первичным и вторичным хроническим ГН, а также быстропрогресси-рующим ГН за последние 20-30 лет увеличилась в 1,5-2 раза [Меупег А. е1 а1., 2004], однако возможности лечения ГН и сегодня ограничены, а безопасность такого лечения недостаточна [ЕсШсЬ 1.Н.Н. е1 а1., 2007; Огос^сЬокеп Ь. Е1 а1., 2006].

В настоящее время продолжается изучение механизмов прогрессирования ГН, среди которых важное место занимает гиперлипидемия [Каузеп в.А. й а1.,

1999]. При НС гиперлипидемия является не только биохимическим маркером тяжести состояния, но и непосредственно запускает патогенетические механизмы прогрессирования почечного заболевания [A.B. Малкоч, H.H. Хаса-бов 2008]. Изучение новых методов замедления развития ХПН имеет большое медико-социальное и экономическое значение в связи с ростом заболеваемости, неуклонно прогрессирующим характером течения заболевания, преимущественным поражением лиц молодого возраста. Исследований, посвященных проблеме коррекции дислипидемии в рамках нефротического синдрома, чрезвычайно мало.

В настоящее время основным способом лечения НС при ГН является активная комплексная патогенетическая терапия (КПТ), основой которой являются иммуносупрессивные препараты. Несмотря на определенные успехи применения КПТ, результаты лечения больных по-прежнему нельзя считать до конца успешными, что влечет за собой использование «пульс-терапии» иммуносупрес-сорами, увеличение доз или замены используемых препаратов из-за роста числа осложнений.

Учитывая нефротоксический эффект гиперлипидемии, всегда сопровождающей НС, а также высокий риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца у этих больных, очевидна необходимость включения в состав КПТ гиполипидемических препаратов. В настоящее время для лечения нарушений липидного обмена в терапевтической практике наиболее широкое использование получили препараты из группы ингибиторов З-гидрокси-З-метилглютарил-коэнзимА-редуктазы (статины). По результатам многоцентровых рандомизированных исследований, одним из эффективных статинов является розувастатин (Р) [STELLAR, MERCURY, GALAXY, CORONA, JUPITER],

Альтернативой может стать применение современных эфферентных методов лечения [A.A. Соколов 2004]. Эфферентные методы успешно используются в клинике внутренних болезней. Они обеспечивают сохранение и восстановление гомеостаза путем удаления экзо- или эндогенных метаболитов [К.Я. Гуревич 2005, O.E. Ваизова 2008]. Наиболее перспективным из методов эфферентной терапии является плазмосорбция (ПС), ввиду максимальной результативности -

сочетания эффектов гемосорбции и плазмафереза при отсутствии отрицательного влияния на гемодинамику и травматизации форменных элементов крови. При ПС через углеродный сорбент экстракорпорально происходит перфузия плазмы, свойства которой положительно меняются. Применение эфферентных методов в комплексной терапии НС имеет большие перспективы. Влияние ПС на клиническое течение нефротического синдрома, биохимические показатели, липидный спектр крови, микроциркуляцию до настоящего времени мало изучено.

В связи с этим представляется важным исследовать эффективность коррекции гиперлипидемии в структуре НС эфферентным и медикаментозным методами и сравнить их влияние на течение заболевания.

Цель исследования

Оценить эффективность влияния плазмосорбции и розувастатина на лечение больных с нефротическим синдромом путем коррекции гиперлипидемии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения нефротического синдрома на фоне коррекции нарушения липидного состава различными лечебными методами.

2. Провести сравнительный анализ влияния плазмосорбции и розувастатина в составе комплексной патогенетической терапии на липидный обмен у больных с нефротическим синдромом.

3. Проанализировать динамику изменений микроциркуляции у больных с нефротическим синдромом под действием розувастатина и плазмосорбции методом биомикроскопии бульбарной конъюнктивы.

4. Провести сравнительную оценку эффективности плазмосорбции и розувастатина при лечении нефротического синдрома.

Научная новизна исследования

Впервые проведена оценка эффективности ПС в коррекции дислипидемии, являющейся одним из основных факторов прогрессирования хронической бо-

лезни почек и развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у больных с НС.

Проведен анализ влияния комплексной терапии НС препаратами 4-х компонентной схемы, Р и ПС на показатели липидного обмена и сравнительная оценка с результатами лечения по классической 4-х компонентной схеме.

Впервые в контролируемом исследовании доказано, что ПС в комплексной терапии НС достоверно улучшает ближайшие результаты лечения у наиболее тяжелого контингента больных, улучшает прогноз и течение заболевания.

Для оценки состояния микроциркуляции у больных с НС был использован метод биомикроскопии бульбарной конъюнктивы, позволяющий оценивать морфологические и функциональные особенности капиллярного кровотока максимально объективно. Доказаны выраженные изменения реологических свойств крови на микроциркуляторном уровне у больных с НС.

На основе комплексной сравнительной оценки эффективности различных видов лечения больных с НС доказана необходимость включения в схему ведения больных гиполипидемического препарата и использование ПС на ранних этапах развития заболевания.

Практическая значимость работы

Результаты работы определяют тактику рациональной комплексной терапии НС. Использование гипохолестеринемического препарата Р для коррекции нарушений липидного обмена при НС является не только одним из методов замедления прогрессирования нефропатий, но и способом борьбы с ведущим фактором риска коронарной болезни сердца, атеросклероза сосудов головного мозга.

Включение ПС и статинов в комплексную терапию НС позволяет в короткий срок уменьшить проявления активности заболевания, тем самым сокращает сроки стационарного лечения, улучшает прогноз и течение заболевания.

Объективный метод оценки нарушений микроциркуляции с помощью биомикроскопии бульбарной конъюнктивы в силу его неинвазивности, быстроты может иметь большую практическую значимость для контроля проводимой терапии.

Результаты данного исследования можно рассматривать как научное обоснование применения у больных с НС курса ПС, состоящего из 3 сеансов, и гипо-липидемического препарата Р для усиления эффекта проводимой патогенетической терапии.

Результаты могут служить основой для разработки дополнительных алгоритмов ведения больных с НС, для более широкого использования в клинической практике ПС.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Пациенты с НС имеют выраженные нарушения липидного состава крови, белкового обмена, микроциркуляции, что требует своевременной терапевтической коррекции.

2. Применение Р у больных с НС в составе КПТ позволяет не только улучшить показатели липидного обмена, но и уменьшить выраженность протеинурии, сократить сроки лечения НС.

3. Включение ПС в комплексную терапию НС существенно усиливает и закрепляет положительные терапевтические эффекты, достигнутые с помощью КПТ, позволяет добиться улучшения липидного спектра, ускорить наступление кли-нико-лабораторной ремиссии.

Внедрение результатов исследований

Метод лечения больных НС с применением плазмосорбции и розувастати-на используется в отделениях терапии, нефрологии, эндокринологии ФГУЗ КБ № 83 ФМБА России, в отделении терапии ФГУЗ КБ № 85 ФМБА России.

Результаты работы включены в программу обучения врачей на кафедре внутренних болезней ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России на циклах: «Избранные вопросы терапии», «Эфферентные методы терапии» и «Актуальные вопросы нефрологии».

Апробация диссертации

Апробация работы проведена 2 июня 2011 года на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры внутренних болезней ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России и сотрудников ФГУЗ КБ № 83 ФМБА России.

Материалы диссертации доложены на Научно-практической конференции «Актуальные вопросы санаторно-курортного дела и медицинской реабилитации» (Лермонтов, 2007), Научно-практической конференции «Особенности ургентных состояний у геронтологических больных» (Москва-Одинцово, 2008), на IV национального конгрессе терапевтов (Москва, 2-4 декабря 2009), на VIII конференции Российского Диализного общества (Москва, 26-30 ноября 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц и 36 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 114 отечественных и 117 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами нами наблюдались 77 человек с нефротическим синдромом. В группу обследованных пациентов входили 45 (58,4%) мужчин и 32 (41,6%) женщины в возрасте от 21 до 71 года, средний возраст которых составлял 44,6 ± 0,9 года.

У всех пациентов причиной НС являлся хронический ГН. Диагноз хронического ГН устанавливался на основании проведенных исследований, применяемых в нефрологической практике. 48 больным (62,3 %) выполнена чрескожная

пункционная биопсия почки с проведением иммунофлюоресцентной, электронной и иммуноэлектронной микроскопии. Длительность заболевания колебалась от 2 месяцев до 2 лет и в среднем составляла 5,2±2,4 мес. Все пациенты имели первично-хроническую форму течения болезни, до включения в исследование не получали иммуносупрессивную терапию. Основные клинические и лабораторные характеристики больных представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Клинико-лабораторная характеристика больных НС

Показатель Результат

Пол, абс (%)

Мужчин/женщин 45 (58,4%)/ 32 (41,6%)

Возраст, годы (М±т) 44,6 ± 0,9

Длительность заболевания, мес (М±т) 5,2±2,4

Артериальная гипертония, абс. (%)

До дебюта заболевания 23 (29,9%)

На момент включения в исследование 35 (45,5%)

Отеки, абс, (%)

Периферические отеки 73 (94,8%)

Анасарка 14(18,2%)

Биопсия почки, абс (%) 48 (62,3%)

Морфологические варианты:

ФСГС 20 (41,7%)

мембранозная нефропатия 8 (16,6%)

фокальный пролиферативный ГН 6(12,5%)

минимальные изменения 6 (12,5%)

мезангиопролиферативный ГН 4 (8,3 %)

мембранопролиферативный ГН 2 (4,2 %)

Ig М - нефропатия 2 (4,2 %)

Гиперлипидемия, абс (%) 76 (98,7%)

Креатинин плазмы, мкм/л (М±т) 94,5±8,7

Средняя СКФ, мл/мин (М±т) 73,4±9,2

Протеинурия, г/сут (М±ш) 5,5 9± 1,92

Общий белок плазмы, г/л (М±т) 46,1 ±5,29

После проведения обследования и уточнения диагноза идиопатического хронического ГН, всем больным назначалась патогенетическая терапия по модифицированной схеме Ктса1с1-8ггиЙ1, включавшая в себя: глюкокортикоиды (преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут.), цитостатики (пульс-терапия циклофосфаном по 1000 мг ежемесячно в/в капельно), дезагреганты (дипиридамол в дозе 225 мг/сут.), антикоагулянты (надропарин кальция 0,3 мл х 2 р/д). В зависимости от вида проводимой терапии пациенты были разделены на 4 группы: первую груп-

пу составили 19 пациентов, которым проводилась КПТ в сочетании с гиполипидемическим препаратом розувастатином в дозе 20 мг/сут; вторую - 20 больных, получавших 4-х компонентную КПТ с включением 3-х сеансов ПС; в третью группу вошли 14 больных, у которых применялась 4-х компонентная КПТ в сочетании с розувастатином в дозе 20 мг/сут. и ПС; и, наконец, четвертую составили 24 человека, получавших 4-х компонентную КПТ, эта группа являлась контрольной (рис. 1).

Рисунок 1. Распределение больных по группам

В комплексной терапии пациентов 1 и 3 групп использовался гиполипиде-мический препарат из группы селективных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы -розувастатин (крестор, Авй-агепеса, Великобритания). Препарат принимался в течение 3-х - 12-ти месяцев (в среднем 5,6±0,8 мес.), один раз в день в дозе 20 мг. ПС проводилась 34 пациентам, получающим стандартную иммуносупрес-сивную терапию, отобранным из общей группы методом случайной выборки. Из них 14 больных наряду с иммуносупрессивной терапией получали Р. Курс лечения составил 3 сеанса ПС с интервалом в 2-3 дня. Для проведения ПС был использован углеродный сорбент ФАС (производство НПО «Неорганика»). Сепарацию крови при ПС производили на плазмофильтре фирмы «вашЬго» (Шве-

ция). Далее плазма, отделенная от форменных элементов, пропускалась по замкнутому контуру через сорбент и возвращалась в вену больного.

Все группы были сопоставимы по полу и возрасту, тяжести общего состояния. Структура НС во всех группах не имела принципиальных различий. Анализ клинического течения заболевания проводился применительно к следующим временным точкам: моменту начала лечения, 10-му, 20-му, 30-му дню, 3-му, 6-му и 12-му месяцу от начала лечения болезни.

В комплекс обследований, которые проводились всем больным до лечения и в процессе его, были включены общеклинические и специальные методы исследования. Программа клинического наблюдения включала в себя: анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр. Для анализа результатов проводимой комплексной терапии с применением ПС и гиполипидемического препарата в процессе лечения у каждого больного ежедневно определялась степень выраженности периферических отеков.

Среди лабораторных методов исследовались общие анализы крови и мочи с микроскопией мочевого осадка, определялась суточная протеинурия (СПУ), биохимические анализы крови с определением показателей белкового и липид-ного обмена, уровня азотистых соединений, электролитов, трансаминаз. При исследовании параметров липидного профиля определяли содержание общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), низкой плотности (ЛПНП). Функциональное состояние почек оценивалось по величине скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта. Из специальных методов исследования всем больным выполнялись ЭКГ, рентгенография грудной клетки, УЗИ почек.

Для оценки состояния микроциркуляции у больных с НС был использован метод биомикроскопии бульбарной конъюнктивы. Исследование проводилось на фотощелевой лампе фирмы «Option», ФРГ, предназначенной для биомикроскопии глаза и позволяющей изучить объект с увеличением в 16, 25, 40 раз. С помощью конъюнктивальной биомикроскопии у больных оценивались перива-скулярные, сосудистые и внутрисосудистые изменения на фоне проводимой терапии.

Статистическая обработка полученных данных производилась с

использованием пакета компьютерных программ «Статистика» для Windows (версия 6). Количественные показатели представлялись в виде среднего значения ± стандартное отклонение (М±ш). Для сравнения двух независимых выборок применялся t- критерий Student и непараметрический метод Mann-Whitney, для сравнения двух связанных выборок - парный критерий Wilcoxon. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось с помощью критерия Kruskall-Wallis. Расчет коэффициентов корреляции проводился с использованием непараметрического критерия Спирмена. Достоверными считались различия при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Полученные данные клинических, инструментальных и лабораторных исследований в ходе применения у больных с НС КПТ в сочетании с ПС и Р позволили оценить эффективность экстракорпорального метода лечения и медикаментозного препарата - статина, а также их комбинации.

В ходе исследования установлено, что у 98,7% наблюдаемых пациентов имели место нарушения липидного обмена, проявлявшиеся в виде повышения уровня всех атерогенных фракций ЛП - рис. 2, г/л

- т ■ ...........................

-1- ± —

Рисунок 2. Показатели уровня ОХ, ТГ, ЛПНП до лечения

У всех пациентов отмечались гипопротеинемия - общий белок плазмы составлял 46,1±5,22 г/л, альбумин - 24,7±4,93 г/л; протеинурия - 5,59± 1,92 г/сут; нарушения микроциркуляции. При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая связь между уровнем всех атерогенных фракций ЛП и величиной СПУ: ОХ и СПУ (г=0,55, р<0,001), ТГ и СПУ(г=0,54, р<0,001), ЛПНП и СПУ (г=0,54, р<0,001) - рис. 3. При исследовании выявлена отрицательная связь между ОХ и общим белком и альбумином (г = - 0,50, р<0,001 и г = - 0,64, р<0,001 соответственно), между ТГ и общим белком и альбумином (г= -0,53, р<0,001 и г= -0,64, р<0,001 соответственно), между ЛПНП и общим белком и альбумином (г= -0,62, р<0,001 и г= -0,71, р<0,001 соответственно). Также обратная корреляционная связь выявлена между величиной СПУ и уровнем общего белка и альбумина (г=-0,23, р<0,005 и г=-0,36, р<0,001 соответственно).

Рисунок 3. Корреляционная связь между уровнем ОХ, ТГ и СПУ На фоне проводимой КПТ у больных в группе контроля статистически значимые различия в концентрациях ОХ (р<0,01), ЛПНП (р<0,05), общего белка (р<0,001), альбумина (р<0,05) и СПУ (р<0,001) по сравнению с исходным уровнем достигались через 1 мес.; значимое уменьшение уровня ТГ - через 20 дней (р<0,01). Рост концентрации общего белка и альбумина продолжался до 6 мес.,

снижение концентрации ОХ, ТГ и величины СПУ - также до 6 мес. Уменьшение концентрации ЛПНП продолжалось в течение 1 года. Содержание ЛПВП в процессе лечения практически не менялось (р>0,05). При оценке функционального состояния почек на фоне КПТ у пациентов с НС выявлено повышение СКФ в среднем по группе за год на 7,2%, причем статистически значимое повышение СКФ отмечено только к 6 мес. лечения (р<0,01). Что касается исследования микроциркуляции, то достоверное улучшение показателей индексов периваскулярных (ИПИ), капиллярных (ИКИ) и внутрисосудистых изменений (ИВИ), а также общего конъюнктивального индекса (ОКИ) отмечено к 3 мес. лечения (все р<0,05).

У пациентов 1-й группы, получавших наряду с КПТ розувастатин, статистически значимые различия в концентрации ОХ (р<0,05), ЛПНП (р<0,01), ЛПВП (р<0,001), общего белка (р<0,05), альбумина (р<0,05) и СПУ (р<0,01) по сравнению с исходным уровнем достигались через 20 дней; значимое уменьшение уровня ТГ - через 10 дней (р<0,05). Рост концентрации общего белка и альбумина продолжался до 6 мес, ЛПВП - до 1 мес., снижение концентрации ОХ и ТГ- до 6 мес, уменьшение концентрации ЛПНП продолжалось до 3 мес., а уровень СПУ снижался на протяжении всего периода исследования. При оценке функционального состояния почек у пациентов 1 группы существенной динамики СКФ не отмечено. При исследовании микроциркуляции установлено, что достоверное улучшение всех индексов: ИПИ (р<0,05), ИКИ (р<0,01), ИВИ (р<0,05), ОКИ (р<0,01) отмечено к 1 мес. наблюдения.

Таким образом, сравнительный анализ результатов лечения больных с НС с включением Р в КПТ показал большую эффективность в этой группе, как по срокам наступления ремиссии, так и по ее выраженности по сравнению с контрольной группой пациентов.

У пациентов 2-й группы, которым наряду со стандартной КПТ проводился курс ПС, достоверное изменение концентрации ОХ (р<0,001), ТГ (р<0,001), ЛПНП (р<0,01) общего белка (р<0,05), альбумина (р<0,05) в сыворотке крови и уровня СПУ (р<0,001) отмечено уже к 10-му дню лечения, что соответствовало завершению курса эфферентной терапии. Применение ПС в комплексной тера-

пии НС приводило к более раннему снижению холестерина и атерогенных фракций липопротеидов, уменьшению протеинурии и наступлению клинико-лабораторной ремиссии по сравнению с группой контроля. Достоверное улучшение индексов, характеризующих микроциркуляцию: ИПИ (р<0,01), ИКИ (р<0,01), ИВИ (р<0,01), ОКИ (р<0,01) отмечено к 10 дню наблюдения, что соответствовало завершению курса ПС. Выявлено повышение СКФ в среднем по группе за год на 9,9%

У пациентов 3-й группы при использовании в лечении комбинации КПТ с ПС и Р, статистически значимые различия в концентрации ОХ (р<0,01), ТГ (р<0,001), ЛПНП (р<0,01), общего белка (р<0,05), альбумина (р<0,01) и СПУ (р<0,001) по сравнению с исходным уровнем достигались через 10 дней, достоверное повышение уровня ЛПВП - через 20 дней (р<0,01). Выявлены достоверные отличия всех показателей между пациентами 2-й и 3-й групп, свидетельствующие о более ранних сроках наступления лабораторной ремиссии НС в 3 группе. Кроме того, отмечено статистически значимое повышение антиатеро-генной фракции ЛПВП, обусловленное применением статина. При исследовании микроциркуляции установлено, что достоверное улучшение всех индексов: ИПИ (р<0,01), ИКИ (р<0,01), ИВИ (р<0,01), ОКИ (р<0,01) отмечено к 10 дню наблюдения, что соответствовало завершению курса ПС. Клинические проявления болезни в 3-й группе также регрессировали в более короткие сроки.

Учитывая влияние нарушений липидного обмена на сроки наступления ремиссии при НС, отдаленный прогноз и «почечную выживаемость», особый акцент в нашей работе сделан на эффективности коррекции дислипидемии при НС различными методами. Динамика лабораторных показателей различалась во всех группах на протяжении исследования - табл. 2.

Анализ лабораторных данных показал, что до начала лечения уровень общего холестерина в плазме крови пациентов всех групп не различался (все р>0,05). Концентрация ОХ к концу исследования в 3-й группе пациентов была наименьшей, достоверно отличаясь от остальных групп (Р(,2<0,05; Р(|з<0,001; Рм<0,001; Р2,з<0,01; Р2,4<0,001 и Р3,4<0,001).

Таблица 2.

Динамика показателей липидного обмена в изучаемых группах

Показатели М±т контроль 1 группа 2 группа 3 группа

ОХ до лечения 9,5±1,8 9,2±2,29 9,55±1,75 9,37±2,05

Мм/л ч/з 10 дней. 9,1±1,7 8,95±1,89 7,43±1,10*" 7,38±1,47"

ч/З 20 дней 8,5±1,5 7,84±1,55* 6,74±1,05*** 6,24±1,28*"

ч/з 1 мес 7,8±1,3** 7,00±1,40" 6,54±1,18" 5,83±1,17***

ч/з 3 мес 6,7*1,0"* 5,79±0,99*** 6,02±0,77*** 5,49±0,80"*

ч/з 6 мес 5,9±0,5"* 5,28±0,64"* 5,73*0,47"* 4,84±0,37***

ч/з 1 год 5,8±0,4*" 4,84±0,33*" 5,14±0,30*** 4,71±0,32*"

ТГ до лечения 6,8±0,6 6,88±0,91 6,66±1,16 6,88±0,99

Мм/л ч/з 10 дней. 6,4±0,6 6,25±0,88* 5,14±0,87*" 5,04±0,96***

ч/З 20дней 5,8±0,6" 5,24±0,80*** 4,б4±0,87"* 4,43±1,13***

ч/з 1 мес 5,3±0,6*** 4,65±0,71*** 4,00±0,84*" 3,84±1,09*"

ч/з 3 мес 3,2±0,6"* 2,74±0,58*" 3,01±0,61"* 1,84±0,57*"

ч/з 6 мес 2,3±0,5"* 1,59±0,43"* 1,69±0,31*** 1,44±0,19***

ч/з I год 2,0±0,2"* 1,54±0,32*" 1,61±0,15*** 1,44±0,11"*

лпнп до лечения 7,7±0,6 7,95±1,56 8,11±1,51 7,79±1,18

Мм/л ч/з 10 дней. 7,5±0,6 7,44±1,46 6,54±1,35" 6,43±0,93"

ч/З 20 дней б,9±0,б 6,55±1,41" 6,04±1,16"* 5,51±0,88*"

ч/з 1 мес 6,4±0,6* 5,76±1,25*" 5,20±1,00"* 4,73±0,77***

ч/з 3 мес 5,4±0,6*" 4,27±1,10"* 4,78±0,93"* 3,98±0,62*"

ч/з 6 мес 4,7±0,5*** 3,96±1,00*** 4,04±0,73"* 3,84±0,47***

ч/з 1 ГОД 4,5±0,2*** 3,95±0,95*" 4,29±0,72*** 3,74±0,47***

ЛПВП до лечения 1,25±0,4 1,32±0,27 1,33±0,22 1,34±0,20

Мм/л ч/з 10 дней. 1,26±0,3 1,35±0,25 1,31 ±0,17 1,33±0,20

ч/З 20 дней 1,25±0,б 1,38±0,22*** 1,32±0,18 1,41±0,18**

ч/з 1 мес 1,27±0,б 1,40±0,19*** 1,28±0,17 1,45±0,16"

ч/з 3 мес 1,28±0,5 1,44±0,15*" 1,29±0,14 1,48±0,12"

ч/з 6 мес 1,27±0,5 1,43±0,13*** 1,27±0,15 1,50±0,14"

ч/з 1 ГОД 1,28±0,2 1,43±0,14*** 1,30±0,14 1,48±0,13"

* - р<0,05, ** -р<0,01, *"-р<0,001

Уменьшение концентрации ОХ в группах 2 и 3, где применялась ПС, было максимальным в период с начала лечения до 1 месяца, и опережало этот показатель в остальных группах (рис. 4). ОХ, мм/л

О 10 дн 20 да 1 мес 3 мес 6 мес 1 год

■ 3 группа ■ 2 группа 01 группа ПС+Р ПС Р

Рисунок 4. Изменение концентрации общего холестерина в изучаемых

группах

В дальнейшем, степень снижения ОХ в первой группе опережала показатели во 2-й группе, что свидетельствует о присоединении влияния розувастати-на. Еще более наглядный синергизм действия двух методов виден на следующей

диаграмме (рис. 5).

%

10 дней 1 месяц 1 год

□ 1 группа Р □ 2 группа ПС Ш 3 группа ПС+Р ш 4 группа контроль

Рисунок 5. Динамика снижения общего холестерина в % по группам

Наименьшая величина ТГ к завершению исследования была достигнута у пациентов 3-й группы. Во 2-й и 3-й группах наибольшее снижение концентрации ТГ в плазме крови было отмечено к 10-му дню лечения, что соответствовало завершению курса ПС. К концу 1-го месяца самые высокие темпы снижения концентрации ТГ отмечены от совместного применения Р и ПС, что достоверно коррелировало с клинической картиной по уменьшению отечного синдрома. К концу третьего месяца лечения снижение концентрации ТГ в группах 1 и 3, где пациенты получали Р, достоверно превосходило 2 и 4 группы (рис. 6). Очевидно, после первого месяца лечения начал проявляться эффект от применения Р, что позволило закрепить достигнутый результат от эфферентной терапии в 3 группе пациентов и достоверно улучшить показатели в 1-й группе.

ТГ, мм/л

исход 10 дней 20дней 1 мес 3 мэс

—♦— 1 группа *.........2 группа —А—3 группа —к—4 группа |

Рисунок 6. Динамика уровня ТГ за 3 мес. лечения

Величина ЛПНП к завершению исследования была наименьшей у пациентов 3-й группы, она достоверно отличалась от группы контроля и 2-й группы, но не различалась с 1-й группой. В группах пациентов, которым проводился курс экстракорпоральной терапии (группа 2 и 3), наибольшее снижение концентрации ЛПНП было отмечено к 10-му дню лечения, что соответствовало завершению курса ПС. В дальнейшем продолжалось снижение уровня ЛПНП, и в этих группах достоверное лидерство сохранялось до 1 мес. (рис. 7). У пациентов же 3-й

группы первоначально проявлялся гиполипидемический эффект от эфферентной терапии, который затем усиливался после присоединения Р. ЛПНП, мм/л

исход 10 дней 20дней 1 мес

□ 1 группа Р О 2 группа ПС а 3 группа ПС+Р ■ 4 группа контроль

* - р<0.05, ** -р <0,01, *"-р< 0,001 Рисунок 7. Динамика уровня ЛПНП в 1-й месяц лечения по группам

Концентрация ЛПВП на протяжении всего исследования в группах 4 и 2 статистически значимо не отличалась от исходной (р>0,05). В 1-й группе достоверное увеличение концентрации по сравнению с исходной величиной отмечено к 10-му дню (р<0,05), а в 3-й группе - к 20-му дню лечения (р<0,01) (рис. 8). ЛПВП, мм/л 1,5

1,45 1,4 1,35 1,3 1,25 1,2 1,15

3 гр 1 гр

2гр 4 гр

исход 10 дней 20 дней 1 мес 3 мес 6 мес 1 год

- - • 1 группа — 2 группа I1 ПС

■ 3 группа--4 группа

ПС+Р КПТ

Рисунок 8. Динамика изменения концентрации ЛПВП по группам

В дальнейшем уровень ЛПВП продолжал нарастать и к завершению наблюдения увеличился в 1 -й группе на 8,3%, в 3-й группе на 10,4%. Очевидно, что данный результат обусловлен действием Р. В группах, где не применялся Р, мы не отмечали достоверных отличий от исходной величины.

Аналю динамики изменения общего белка в ходе лечения показал, что наибольший прирост уровня белка в первые 10 дней наблюдался в группах, где применялась ПС, тогда как около 29% больных 1-й группы и особенно группы контроля имели отрицательные темпы прироста белка (р>0,05). В дальнейшем, на протяжении всего периода наблюдения наилучшие показатели по темпу прироста концентрации общего белка наблюдались также в группах с применением ПС, достигнув к году в этих группах наибольших значений (рис. 9).

Общий белок

Столбики показывают содержание белка в плазме (г/л) у пациентов 3 группы (КПТ+Р+ПС) 1 группа 2 группа - — 4 группа

КПТ+Р кпт+пс кпт

Рисунок 9. Динамика изменения концентрации общего белка у пациентов в изучаемых группах

Прирост уровня белка по сравнению с его уровнем до лечения составил: для четвертой группы 19,1±3,47 г/л, для первой группы 22,6±5,6 г/л, для второй группы 23,7±4,0 г/л и для третьей группы 24,6±3,69 г/л. Р1>2>0,05; Р,>3>0,05; Р!,4>0,05; Р2,з>0,05; Р2,4<0,01 иР3,4<0,01.

Наилучшие показатели по темпам прироста концентрации альбумина отмечены во 2-й и, особенно, в 3-й группах. К первому году в плазме крови у боль-

ных была следующая концентрация альбумина: в группе контроля 36,37±3,49 г/л; в первой группе 37,53±2,84 г/л; во второй группе 38,4±2,11 г/л и в третьей группе 39,29±1,98 г/л. Достоверные различия выявлены только между 4-й и 2-й группами (р<0,05) и 4-й и 3-й группами (р<0,01). 1, 2 и 3 группы между собой по уровню альбумина через год с начала лечения не различались (все р>0,05).

Наибольшее снижение уровня суточной протеинурии в первые 10 дней отмечалось в 3-й группе (3,0±0,92 г) и достоверно превышало этот показатель во всех остальных группах (Р,,з<0,01; Р2,з<0,05; Р3,4<0,001). К концу 1-го месяца самые большие темпы снижения концентрации СПУ оставались в 3-й (3,93±1,3) группе. Уровень СПУ в 4-й группе был значимо выше, чем во 2-й (Р2,4=0,01) и в 3-й группах (Р3 4<0,001), но достоверно не отличался от показателей в 1-й группе (Р1,4>0,05). Начиная с 3-го месяца, по величине снижения СПУ группы не различались между собой (рис. 10).

СПУ, г/сут 6

5

4

3

2

1

0

исход 10 дней 20 дней 1 мес 3 мес 6 мес 1 год

-1 группа ..........2 группа-3 группа--4 группа

Р ПС ПС+Р КПТ

Рисунок 10. Изменение суточной протеинурии в исследуемых группах

больных

Динамика регресса периферических отеков. По результатам исследования определена прямая корреляционная зависимость между сроком регресса периферических отеков и уровнем ОХ (г =0,57, р< 0,001), уровнем ТГ (г =0,56, р< 0,001), ЛПНП (г =0,59, р<0,001), величиной СПУ (г = 0,51, р< 0,001). Выявлена

обратная корреляция между сроком регресса отеков и содержанием в плазме общего белка (г =-0,56, р<0,001), содержанием альбумина (г =-0,65, р<0,001).

У пациентов 1 группы, получавших Р, на 10,6±3,4 дня быстрее, чем в контрольной группе без препарата, исчезали периферические отеки. У пациентов 2 группы, получавших кроме КПТ курс лечения ПС, на 14,0±4,8 дня быстрее регрессировали отеки ног по сравнению с группой контроля. Периферические отеки у пациентов 3 группы исчезали на 2,8±1,4 дня раньше, чем у больных 2-й группы и на 16,8±5,7 дней раньше, чем в группе контроля (Р1_2>0,05; Р1_3>0,05; Р,,4<0,01; Р2,3>0,05; Р2,4<0,001; Р3,4<0,001) (рис. 11).

4 группа 3 группа 2 группа 1 группа

КПТ

НГТ ПС-Р

14,0 дн.

КПТ+ПС " ..'.«-

10,6 дн.

КПТ 1 р г—

1 ..... ,

ДНИ

10

15

20

25

30

35

Рисунок 11. Полный регресс отеков от начала лечения (дни)

Таким образом, настоящее исследование демонстрирует достоверное сокращение сроков полного регресса отеков у больных с НС при добавлении к лечению Р, ПС либо их комбинации перед монотерапией КПТ.

На фоне проводимой терапии значительные улучшения в микроциркулятор-ном русле были выявлены в группах, лечившихся с применением экстракорпорального метода: через 10 дней лечения выявлялось значительное улучшение внутрисосудистого кровотока с исчезновением агрегации эритроцитов в ряде сосудов (р<0,01). Индекс внутрисосудистых изменений уменьшился во 2-й группе на 48,1%, в 3-й - на 56,9%; общий конъюнктивальный индекс - на 18,8% и 28,9% соответственно. Было отмечено также достоверное увеличение функционирующих капиллярных петель лимба с естественным улучшением тканево-

го кровотока (р<0,01), что соответствовало клиническому

улучшению течения заболевания. Статистически значимое улучшение внутри-сосудистого кровотока в группе 1 отмечалось только к 30-му дню (р<0,05), а в группе контроля к 3 мес. (р<0,05) (табл. 3).

В группе пациентов, получавших наряду с ПС Р, через месяц лечения отмечена дальнейшая достоверная положительная динамика внутрисосудистого кровотока. Применение экстракорпорального метода лечения привело к выраженному улучшению реологии и микроциркуляции крови за предельно короткое время, существенно улучшая самочувствие пациентов и прогноз заболевания, а комбинация ПС с Р закрепила и усилила достигнутый результат.

Таблица 3.

Изменение состояния микроциркуляции у больных НС на фоне применения КПТ, ПС и Р_

Индексы изменений в баллах Группы До лечения М±т Через 10 дней лечения М±т Через 1 мес. М±ю

Индекс периваскуляр-ных изменений группа 1 группа 2 группа 3 3,21±0,30 3,42±0,26 3,50±0,30 3,02±0,27 2,53±0,23" 2,3±0,23** 2,73±0,26* 2,41±0,22** 2,03±0.18"

Индекс сосудистых изменений группа 1 группа 2 группа 3 12,б5±1,16 12,75±1,38 12,82±1,29 12,32±1,12 11,54±1,27 11,33±1,24 11,4±1,13 10,92±1,19 10,25±1,21

Индекс капиллярных изменений (ИКИ) группа 1 группа 2 группа 3 3,35±0,25 3,25±0,19 3,20±0,16 3,11±0,17 1,6±0,11" 1,42*0,14" 2,4±0,10" 1,4±0,08" 0,84±0,1Г"

Индекс внутрисосуди-стых изменений (ИВИ) группа 1 группа 2 группа 3 7,93±0,5 7,51±0,42 7,43±0,36 6,85±0,46 3,9±0,63** 3,2±0,51** 5,0±0,51* 3,5±0,48** 1,4±0,16"*

Общий конъюнкти-вальный индекс (ОКИ) группа 1 группа 2 группа 3 26,46±1,2 25,57±1,43 26,06±1,52 25,32±1,35 20,76±2,17" 18,52±1,98" 21,14±2,32* 19,54±1,62" 15,64±1,34***

* - р <0,05, ** -р<0,01, *** - р < 0,001

Таким образом, наше исследование показывает, что применение ПС позволило за короткий срок добиться улучшения показателей липидного обмена, чем положительно повлиять на метаболические и реологические показатели, что привело к сокращению сроков наступления ремиссии НС и времени пребывания больного в стационаре.

В результате исследования эффективности коррекции

дислипидемии при НС розувастатином и плазмосорбцией цель исследования достигнута, задачи выполнены. На основе результатов научно-исследовательской работы сделаны следующие выводы.

ВЫВОДЫ

1. Коррекция нарушений липидного обмена при НС путем добавления к терапии Р или ПС приводит к значительному улучшению клинического течения НС в виде более раннего регресса отеков и сокращения сроков наступления клини-ко-лабораторной ремиссии.

2. Использование Р и ПС в лечении больных с НС способствует сокращению сроков нормализации уровня атерогенных фракций липопротеидов по сравнению с контрольной группой (р<0,001). При этом наименьшие сроки отмечаются при комбинации Р с ПС. Прирост уровня ЛПВП наблюдается при применении Р на 8,3%, и при комбинации Р и ПС на 10,4%, тогда как в остальных группах значимых изменений в концентрации ЛПВП не отмечается.

3. Более выраженная положительная динамика изменений микроциркуляции отмечается у больных с НС при использовании в лечении ПС. Достоверные изменения отмечаются через 10 дней (р<0,01): при добавлении к лечению только ПС индекс внутрисосудистых изменений уменьшается на 48,1%, при комбинации ПС и Р - на 56,9%; общий конъюнктивальный индекс - на 18,8% и 28,9% соответственно, при исходном уровне 100%. При использовании только Р стойкое достоверное улучшение микроциркуляции (р<0,05) отмечается через 1 месяц лечения.

4. Сравнительный анализ влияния различных методов лечения на клиническое течение НС показывает преимущество сочетанного действия Р и ПС перед монотерапией липидснижающим препаратом или ПС. Применение Р в комплексном лечении НС приводит к полному исчезновению отеков на 10,6±3,4 дней, а ПС - на 14,0±4,8 дня раньше, чем в группе контроля (р<0,05); сочетанное применение Р и ПС на фоне базисной терапии - на 16,8±5,7 дней (р<0,05), что подтверждается более ранней положительной динамикой белкового и липидного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью коррекции выраженных нарушений липидного обмена и микроциркуляции, имеющихся при НС, рекомендуется раннее назначение лекарственной липидснижающей терапии и применение экстракорпоральных методов лечения.

2. Рекомендуется как можно более раннее добавление к КПТ препаратов из группы статинов в связи с тем, что они оказывают положительное влияние не только на липидный обмен, но и воздействуют также на изменения микроцирку-ляторного русла, влияют на сроки регресса отеков.

3. Больным с НС с целью повышения эффективности лечения, коррекции нарушений липидного обмена, улучшения реологических свойств, гемодинамики и микроциркуляции рекомендуется включение в комплексную терапию курса ПС.

4. Использование плазмосорбции в комплексной терапии нефротического синдрома существенно сокращает сроки наступления клинико-лабораторной ремиссии и может быть рекомендовано для проведения на ранних этапах терапии. Целесообразно проведение курса плазмосорбции, состоящего из трех сеансов с интервалом 3 суток (от 2 до 5), с объемом перфузии 1000-1200 мл.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Федосеев А.Н., Новикова О.Н., Смирнов В.В., Турна A.A., Сокуренко С.И., Александрова Н.И. Влияние липримара на дислипидемию при лечении и реабилитации больных с нефротическим синдромом. // Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы санаторно-курортного дела и медицинской реабилитации» г. Лермонтов.-2007.-С.З.

2. Федосеев А.Н., Смирнов В.В., Новикова О.Н. Особенности коррекции дисли-пидемии у лиц пожилого возраста при нефротическом синдроме. // Материалы научно-практической конференции «Особенности ургентных состояний у герон-тологических больных».-М.-Одинцово.-2008.-С.42-43.

3. Федосеев А.Н., Новикова О.Н., Смирнов В.В. Эффективность розувастатина при дислипидемии в структуре нефротического синдрома. // Материалы Всероссийского конгресса нефрологов, Санкт-Петербург, 20 сентября -1 октября 2009, Нефрология.-2009.-Т.13.-№3.-С.77.

4. Федосеев А.Н., Новикова О.Н., Смирнов В.В., Союстова Е.Л. Влияние розувастатина и плазмосорбции на гиперлипидемию при диабетической нефропатии. // Сборник материалов IV национального конгресса терапевтов.-М.-2009.-С. 258.

5. Федосеев А.Н., Новикова О.Н., Смирнов В.В., Союстова Е.Л. Эффективность лечения диабетической нефропатии розувастатином и плазмосорбцией. // Материалы V Всероссийского диабетологического конгресса.-М.-2010. - С.364.

6. Федосеев А.Н., Новикова О.Н., Смирнов В.В., Союстова Е.Л. Коррекция нарушений липидного обмена при нефротическом синдроме у пожилых как модель борьбы с вторичной гиперлипидемией и атеросклерозом. // Геронтология -2011.-№3-4.-С. 74-78.

7. Федосеев А.Н., Новикова О.Н., Смирнов В.В. Нарушения липидного обмена у больных с нефротическим синдромом и методы их коррекции. // Клиническая практика - 2011. - № 2(6). - С.55-61.

8. Федосеев А.Н., Новикова О.Н., Смирнов В.В., Кудрякова А.С. Эффективность терапии нефротического синдрома путем воздействия на дислипидемию и микроциркуляцию. // Нефрология и диализ - 2011. - Т.13. - № 3. - С. 290-291.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГН - гломерулонефрит

ИВИ - индекс внутрисосудистых изменений

ИКИ - индекс капиллярных изменений

ИПИ - индекс периваскулярных изменений

КПТ - комплексная патогенетическая терапия

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

НС - нефротический синдром

ОКИ - общий конъюнктивальный индекс

ОХ - общий холестерин

ПС - плазмосорбция

Р - розувастатин

СКФ - скорость клубочковой фильтрации СПУ - суточная протеинурия ТГ - триглицериды

ХПН - хроническая почечная недостаточность

Подписано в печать: 06.01.12

Объем: 1,0 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 7032 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Проспект Вернадского д.39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru