Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Дисплазия соединительной ткани и структурно-функциональное состояние эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

ОРЛОВА НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА

ДИСПЛАЗИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗ165284

Уфа-2008

003165284

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Эсфирь Исааковна Эткина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Русакова Наталия Викторовна

доктор медицинских наук, профессор Малиевский Виктор Артурович

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Росздрава (117437 г.Москва, ул.Островитянова 1)

Защита диссертации состоится 27 марта 2008 года

в 10 часов на заседании диссертационного совета Д208 006 03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Автореферат разослан «¿§» февраля 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор ^^^^^ Мирсаева Г.Х

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность. Бронхиальная астма (БА) является одной из актуальных проблем современной педиатрии, что связано с ее большой распространенностью, высокой частотой инвалидизации и значительным снижением качества жизни больных детей (Княжеская H П, 2002, Карунас А С, Измайлова А Р , Загидуллин Ш 3 , 2004, Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы, M, 2005, Bousquet J, Daures J P , 2005) Несмотря на то, что в последние годы достш нут значительный прогресс в отношении понимания этиопатогенеза астмы, разработаны национальные программы по ее диагностике и лечению (GINA,2002 г., Бронхиальная астма у детей диагностика, лечение и профилактика, научно-практическая программа, 2004), заболевание остается серьезной глобальной проблемой для систем здравоохранения многих стран мира. Это привлекает внимание исследователей, заставляя искать новые диагностические и терапевтические подходы к ведению больных с астмой на основании дальнейшего изучения механизмов ее развития и прогрессирования

БА характеризуется выраженным полиморфизмом клинической картины, одной из причин которого можно рассматривать соединительнотканную дисплазию (СТД) (Зеленская ВВ, 1998, Друк. ИВ, 2004) Несмотря на возрастающий интерес к этой проблеме, в детской популяции вопрос взаимосвязи дисплазии соединительной ткани и БА остается недостаточно изученным Единичные исследования в данном направлении касаются оценки особенностей клинического течения БА, ассоциированной с СТД (Гавалов С M, Зеленская В В , 1999, Друк И В , 2004) В то же время в этих работах целенаправленно не изучались особенности фенотипической картины больных БА с СТД, взаимосвязь клинических характеристик БА и проявлений СТД, Кроме того, раскрывая психосоматические соотношения и вегетативные нарушения у больных с БА, протекающей на фоне СТД, авторы не рассматривают другие возможные механизмы влияния СТД на реализацию клинических характеристик БА

Одним из таких механизмов могут быть диспластические изменения сосудов, способствующие нарушению структурно-функционального состояния эндотелия, поскольку в легочной ткани спектр активности ряда эндотелиальных маркеров очень широк Вместе с тем лишь в единичных работах представлены отдельные аспекты взаимосвязи между изменениями эндотелия и некоторыми показателями, характеризующими БА (Ребров А П, Кароли H А, Мешковская О В., 2002; Кароли H А , Ребров А П , 2003, Юлдашева И А , 2004). К числу недостаточно изученных вопросов относится оценка роли эндотелиальных нарушений в реализации различных клинических вариантов БА Кроме того, большинство исследований касалось взрослого контингента больных, в то время как в детском возрасте этой проблеме уделялось гораздо меньше внимания, что определяет актуальность данного направления В дальнейшем, безусловно, представляет интерес участие эндотелиальных факторов в ремоделировании бронхиальной стенки, начавшемся в детском возрасте

Вопрос взаимосвязи структурно-функциональных изменений эндотелия и проявлений соединительнотканной дисплазии у больных бронхиальной астмой ранее не изучался Вместе с тем рассмотрение многофакторной, системной модели заболевания позволит не только углубить представление о патогенетических механизмах бронхиальной астмы, но и улучшить качество оказания помощи пациентам, индивидуально оценивая состояние здоровья каждого больного

Цель исследования: установить роль соединительнотканной дисплазии в развитии бронхиальной астмы у детей, на основе параметров структурного и функционального состояния эндотелия для повышения эффективности базисной противовоспалительной терапии

Задачи исследования:

1. Установить частоту, степень выраженности и фенотштические признаки дисплазии соединительной ткани у детей с бронхиальной астмой различной тяжести

2 Определить показатели структурного и функционального состояния эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой, в зависимости от тяжести и периода болезни

3 Уточнить взаимосвязь показателей структурно-функционального состояния эндотелия с проявлениями соединительнотканной дисплазии у детей с бронхиальной астмой различной тяжести

4 Оценить динамику показателей структурно-функционального состояния эндотелия на фоне базисной противовоспалительной терапии у детей, больных бронхиальной астмой.

5 Обосновать целесообразность медикаментозной коррекции соединительнотканной дисплазии у детей, больных бронхиальной астмой

Научная новизна работы Впервые установлена частота встречаемости фенотипических признаков СТД у детей, больных БА различной тяжести Установлено, что у детей с увеличением тяжести БА нарастает выраженность диспластических изменений

Впервые определены качественные особенности «фенотипического портрета» больных БА различной тяжести Выявлены фенотипические маркеры СТД, отражающие степень диспластических изменений у больных БА.

Определены показатели, характеризующие структурное и функциональное состояние эндотелия, у практически здоровых детей и детей с БА в зависимости от тяжести и периода болезни. Показано, что у пациентов с БА структурные и функциональные изменения эндотелия нарастают с утяжелением болезни, имея максимальную выраженность в периоде обострения астмы Установлены взаимоотношения между основными клиническими характеристиками пациентов с БА и структурно-функциональными эндотелиальными маркерами, подтверждающие вовлеченность сосудистого эндотелия в патофизиологию БА

Впервые проведен анализ показателей, характеризующих структурное и функциональное состояние эндотелия и выраженность СТД, у детей с бронхиальной астмой во взаимосвязи и взаимозависимости Выявлено усиление структурно-функциональных изменений эндотелия с нарастанием степени дисплазии соединительной ткани

Впервые обосновано значение структурно-функциональных изменений сосудистой стенки как одного из механизмов влияния СТД на реализацию клинических особенностей БА у детей

Практическая значимость

Обоснована необходимость расширенного клинико-морфологического обследования детей, больных БА, для выявления и оценки выраженности СТД. Пациентам с высокой степенью СТД рекомендуется углубленное обследование для исключения клинически значимых морфологических изменений бронхолегочной системы Особое внимание следует уделять семи фенотипическим признакам (сколиоз, гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи, «готическое» небо, плоскостопие, деформация грудной клетки пролапс митрального клапана), отражающим тяжесть СТД у детей, больных БА

У детей, больных БА, динамическое исследование структурно-функционального состояния эндотелия можно рекомендовать в качестве дополнительных критериев оценки тяжести состояния и эффективности проводимой противовоспалительной терапии.

Патогенетически обоснована целесообразность включения препаратов, улучшающих метаболизм соединительной ткани, в комплексную терапию больных БА с высокой степенью СТД для опосредованной коррекции эндотелиальных изменений и повышения эффективности лечения

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы детских отделений Клиники Башкирского государственного медицинского университета, городских детских поликлиник № 4 и №8, в учебный процесс кафедры детских болезней ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет МЗ и СР РФ».

Положения, выносимые на защиту 1. У детей, больных бронхиальной астмой, выявляется дисплазия соединительной ткани (по критериям Т.Милковска-Димитровой и балльным критериям Л Н Фоминой) Выраженность

соединительнотканной дисплазии нарастает с утяжелением течения болезни Фенотипический «портрет» больных бронхиальной астмой различной тяжести имеет особенности количественных (число второстепенных маркеров дисплазии более трех) и качественных (сколиоз, гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи, «готическое» небо, плоскостопие, деформация грудной клетки, пролапс митрального клапана) характеристик, определяемые степенью соединительнотканной дисплазии

2. У детей, больных бронхиальной астмой, определяются структурно-функциональные изменения эндотелия в виде повышенных уровней оксида азота и эндотелина-1, увеличенного количества циркулирующих эндотелиальных клеток, зависящие от тяжести, периода болезни, проводимой базисной противовоспалительной терапии

3. У пациентов с бронхиальной астмой выявляется взаимосвязь степени тяжести соединительнотканной дисплазии и ряда фенотипических признаков (деформация грудной клетки, пролапс митрального клапана, количество второстепенных маркеров более трех) с выраженностью изменений структурно-функционального состояния эндотелия (уровень оксида азота, эндотелина-1, количество циркулирующих эндотелиальных клеток крови)

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 69-й республиканской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004), 5-й Тихоокеанской международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Владивосток, 2004), международной научно-практической конференции «Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи. Проблемы и пути решения» (Уфа, 2006), международной научно-практической конференции «Третьи Тульские педиатрические чтения» (Тула, 2007), проблемной комиссии «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» (2008).

Публикации по теме диссертации По материалам диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, одна из них в центральной печати

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, а также клинико-лабораторной характеристике обследованных детей, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы Текст диссертации изложен на 167 страницах, содержит 23 рисунка, 13 таблиц и 1 клинический пример Библиография включает 282 источника, из них 173 отечественных и 109 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ В соответствии с поставленными целью и задачами обследовано 118 детей в возрасте от 6 до 12 лет (средний возраст 9,22 ± 0,22 лет) с атопической бронхиальной астмой, находившихся на лечении в детском отделении Клиники Башкирского Государственного Медицинского Университета. Диагноз БА, тяжесть и период болезни устанавливались в соответствии с критериями GINA и требованиями отечественных программных документов (Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы доклад рабочей группы GINA, 2002 г, 2006 г, Бронхиальная астма у детей диагностика, лечение и профилактика научно-практическая программа, 2004) Контрольную группу составили 40 практически здоровых детей, сопоставимых по возрасту и

полу с больными, не имеющих отягощенной наследственности по атопическим заболеваниям и содержанием общего ^Е в сыворотке крови менее 60 МЕ/мл

На всех пациентов заполнялись индивидуальные карты, в которых фиксировались результаты сбора анамнеза, клинических и лабораторно-инструментальных исследований

Всем больным выполнялись общие анализы мочи, крови, биохимические и иммунологические исследования; проводились электрокардиография, эхокардиография, реоэнцефалография, кардиоинтервалография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, при необходимости - околоносовых пазух и черепа, исследование функции внешнего дыхания (спирография), оценивался исходный вегетативный тонус по таблице А Н Вейна, адаптированной к детскому возрасту проф БелоконьНА (1987)

Аллергологическое обследование включало сбор аллергологического анамнеза, постановку кожных проб с неинфекционными аллергенами, определение уровней общего IgE и специфических ]£Е-антител методом иммуноферментного анализа.

Диагностика СТД основывалась на выявлении характерных внешних и внутренних фенотипических маркеров. Внешние фенотипические признаки СТД определялись при тщательном объективном осмотре детей с использованием фенотипических таблиц Земцовского Э В, содержащих описание 44-х наиболее распространенных морфодисплазий (Земцовский Э.В, 2000) Со стороны внутренних органов диспластические изменения выявлялись общепринятыми клинико-инструментальными методами.

Для оценки степени диспластических изменений использовались критерии Т Милко века-Димитровой (1982), включающие главные (плоскостопие, расширение венозной сети на коже, готическое небо, гипермобильность суставов, патология зрения, деформация грудной клетки и позвоночника, увеличенная растяжимость или дряблость кожи) и второстепенные (аномалия ушных раковин, преходящие суставные боли, птеригодактилия, аномалия зубов, подвывихи суставов) признаки СТД 1-ой (легкой) степени диагностировали при наличии 2-х главных признаков, 2-ой (средней) степени - 3 главных и 2-3 второстепенных, СТД 3-ей степени - при наличии 5 главных и 3-4 второстепенных

Одновременно степень СТД оценивалась по балльной методике Фоминой ЛН (2001), учитывающей диагностическую значимость отдельных фенотипических признаков При сумме диагностических коэффициентов меньше 12 диагностировалась первая, от 12 до 23 - вторая, более 23 баллов -третья степень СТД

Обязательным критерием включения в основную группу являлось отсутствие фенотипической картины дифференцированных форм СТД, таких как синдром Марфана, Элерса-Данло, несовершенного остеогенеза, эластической псевдоксантомы

Для оценки функционального состояния сосудистого эндотелия в сыворотке крови определялось содержание оксида азота (N0) по

концентрации конечных стабильных метаболитов по методу Емченко Л.Н (1994) и уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) методом прямого иммуноферментного анализа (Донскова Т В , 2003; Голиков П.П , 2004)

Структурное состояние эндотелия оценивалось по количеству циркулирующих (десквамированных) эндотелиальных клеток (ЦЭК), определяемых по методу Л-Иа«1оуес (1978), основанному на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозиндифосфата (Петрищев Н Н, Беркович О А , Власов Т.Д и др, 2001)

Статистическая обработка результатов проводилась по статистической программе «БТАТКТЮА 6 0», с использованием методов параметрической (при нормальном распределении признака) и непараметрической (при распределении признака отличного от нормального) статистики Достоверность различий количественных показателей между двумя группами оценивалась по критерию Манна-Уитни Различия относительных показателей изучались по х2-критерию Пирсона, поправке Йетса. Корреляционный анализ включал определение коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди обследованных больных преобладали мальчики - 86 (72,88%) Практически все дети страдали БА легкой и средней степени тяжести (54 (45,76%) и 59 (50,0%) детей соответственно), тяжелая БА наблюдалась у 5 (4,24%) больных.

При анализе анамнестических данных установлено, что большинство детей, больных БА, имело сочетание неблагоприятных факторов анте- и перинатального периодов. Патологическое течение беременности регистрировалось в 84,75% случаев, причем у половины (50,85%) матерей имелись гестозы первой, у 40,68% - второй половины беременности, у каждой третьей - угроза прерывания беременности (30,77%) и перенесенные острые респираторные заболевания (30,51%). Каждый шестой (17,95%) ребенок с БА имел в анамнезе хроническую внутриутробную гипоксию, что в последующем способствовало более ранней манифестации заболевания (Яв = -0,198, р = 0,032) и более выраженным нарушениям функции внешнего дыхания (1^=-0,267, р = 0,004) В значительном числе случаев (77,95%) течение родов было осложненным, у трети (34,74%) детей при рождении диагностировалась асфиксия, почти у каждого десятого (8,74%) - синдром дыхательных расстройств

Более половины (55,8%) пациентов имели неудовлетворительные жилищные условия, каждый пятый (19,49%) проживал в старых помещениях с повышенной влажностью, что ассоциировалось с более ранним началом БА (Ив = 0,262, р = 0,004) и выраженными нарушениями функции внешнего дыхания (Яэ = -0,232, р = 0,012)

Значимой особенностью анамнеза детей, больных БА, явилось наличие частых острых респираторных заболеваний Более половины (53,39%) пациентов переносило больше четырех острых заболеваний в год, что в

последующем ассоциировалось с увеличением частоты ночных эпизодов астмы

У пациентов с БА среди сопутствующих заболеваний преобладали хронические заболевания ЛОР-органов (63,56%), дискинезия желчевыводяыщх путей (85,59%), дисбиоз кишечника (47,76%), вегетативная дисфункция (ВД) (80,51%)

Большинство детей основной группы (80,5%,) имело отягощенный семейный аллергологический анамнез, почти в половине случаев (45,76%) — по линии матери В индивидуальном аллергологическом анамнезе у двух третей (68,64%) пациентов на 1-м году жизни выявлялся экссудативно-катаральный диатез, почти у каждого второго (43,22%) - атопический дерматит, предшествовавший манифестации БА, более чем у половины (55,93%) -аллергический ринит, у трети (32,2%) - аллергические реакции на пищевые и лекарственные аллергены, у каждого десятого (11,86%) дерматореспираторный синдром

Для большинства больных (70,6%) было характерно раннее начало астмы (в первые три года жизни) Диагноз БА устанавливался в среднем в возрасте 5 (3 — 8) лет, при этом отмечалась более поздняя диагностика легкой БА

Базисная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) до начала обследования проводилась у 35,59% больных, причем у четверти из них (23,80%) достигнут полный контроль, у 40,48% - частичный, более чем у трети (35,72%) детей течение Б А было неконтролируемым Нами установлено, что в большей степени уровень контроля астмы определялся наличием комплайнса между врачом и пациентом (Яб = 0,286, р = 0,002), чем тяжестью БА

Клинический статус больных, обследованных в периоде обострения (73,73%), характеризовался в большинстве случаев повторяющимися эпизодами экспираторного удушья (88,51%), выраженными свистящими хрипами в легких (63,37%), ограничением физической активности (48,28%) и разговорной речи (63,22%), постоянным или эпизодическим возбуждением (57,47%). Вне зависимости от тяжести БА, чаще (70,24%) диагностировались среднетяжелые обострения

У большинства детей (79,66%) провоцирующими факторами обострения Б А являлись острые респираторные заболевания, у каждого пятого (20,34%) ребенка — контакт с причинно-значимыми аллергенами

Почти у половины больных (44,93%) симптомы заболевания наблюдались ежедневно, более чем у трети (37,28%) - с частотой 3-4 раза в месяц, у каждого шестого (17,79%) — не чаще 1 раза в месяц Ночные симптомы отмечались у большинства больных с тяжелым (80%) и среднетяжелым (74,58%) течением заболевания и менее чем у половины пациентов с легкой БА (44,44%).

Продолжительность периода ремиссии в основном не превышала 1,5-2 месяцев (77,12%), причем в большинстве (64,41%) случаев ремиссия была неполной с сохранением симптомов бронхиальной гиперреактивности

Наряду с жалобами, обусловленными дыхательным дискомфортом, большинство (81,2%) пациентов с Б А предъявляло жалобы астено-вегетативного характера, преимущественно ваготонической направленности

По результатам объективного обследования наиболее значимыми были особенности со стороны сердечно-сосудистой системы в виде приглушенности первого (40,68%) и появлении третьего (21,19%) тона на верхушке в положении лежа, синусовой аритмии (64,96%), систолического функционального шума (60,68%), внутрисистолических щелчков (22,88%) и пониженного артериального давления (24,29%).

При иммунологическом обследовании у всех пациентов установлено значительное повышение уровня общего IgE в сыворотке крови (при среднем значении 381,86 (103 — 538) МЕ/мл), причем с наибольшей частотой (40,68%) встречалось трех-шестикратное (от 150 до 400 МЕ/мл) превышение нормативных показателей. Наряду с этим у детей, больных БА, определялось достоверное снижение среднего уровня сывороточного IgA и увеличение числа фагоцитирующих клеток в сравнении с детьми контрольной группы (р<0,05)

По данным IgE-специфического тестирования в большинстве случаев (72,88%) выявлялась поливалентная сенсибилизация с преобладанием в спектре бытовых (90,68%) и пищевых (72,88%) аллергенов Нами установлено, что содержание общего сывороточного IgE положительно ассоциировалось с уровнем пыльцевой и отрицательно - с уровнем бытовой сенсибилизации

У двух третей (67,80%) больных внутрикожные пробы с бытовыми аллергенами были резко положительными, более чем у четверти (29,66%) -умеренно положительными и у 2,54% - слабоположительными или сомнительными Данные внутрикожных проб не всегда совпадали с результатами IgE-специфического тестирования Так, низкий уровень сенсибилизации реже определялся при проведении кожных проб (2,54%) в сравнении с данными Ig Е аллергодиагностики (20,63%)

У двух третей больных рентгенологическое обследование органов грудной клетки выявило изменение легочного рисунка в виде усиления (41,53%) и деформации (19,94%), причем выраженность рентгенологических изменений положительно ассоциировалась с более тяжелым течением БА (Rs =0,309, р = 0,001)

Клинико-морфологическое обследование выявило существенные различия уровня дисморфизма у детей основной и контрольной групп У больных БА среднее количество малых аномалий развития (MAP) почти в три раза превышало показатель контрольной группы, причем в большинстве случаев (85,59%) количество MAP было больше максимального порогового уровня (шесть), необходимого для диагностики наличия СТД Нами установлено, что с увеличением тяжести БА нарастала выраженность стигматизации больных У пациентов с тяжелой и среднетяжелой БА среднее количество внешних маркеров СТД было в полтора раза большим, чем у детей с легким течением болезни (10,40±0,87, 9,78±0,36 и 7,91±0,26 соответственно, р = 0,0079)

Фенотип больных достоверно чаще формировали изменения со стороны опорно-двигательного аппарата в виде астенической конституции (62,71%), деформации грудной клетки (49,15%), гипермобильности суставов (ГМС) (48,31%), сколиоза (62,71%), плоскостопия (40,68%), удлиненного 4-го пальца кисти (47,46%), коротких кривых мизинцев (41,53%), утолщения ногтевых фаланг (27,12%) и проявления челюстно-лицевого дисморфизма в виде «готического неба» (62,71%), неправильного роста зубов (56,78%), аномалий прикуса (61,86%), больших оттопыренных ушей (47,46%), эпиканта (53,39%)

У большинства (92,37%) детей, больных БА, дополнительными инструментальными методами исследования выявлялись внутренние фенотипические признаки СТД, что почти в два раза превышало их частоту у детей контрольной группы (51,22%) У двух третей (61,86%) больных диагностированы дополнительные хорды левого желудочка (ДХЛЖ), у каждого второго (49,57%) - пролапс митрального клапана (ПМК), более чем у трех четвертых (85,59%) — аномалии желчного пузыря в виде перетяжек и перегибов. Реже выявлялись аномалии почек (6,78%) и патология органов зрения (16,95%) Более чем у трех четвертых больных БА (80,51%) определялась вегетативная дисфункция, преимущественно по ваготоническому (44,07%) и смешанному типу с преобладанием ваготонии (24,39%) В то же время у детей контрольной группы лишь в трети случаев (31,71%) отмечались отдельные признаки вегетативной лабильности

Нами выявлены качественные особенности фенотипического «портрета» больных БА различной тяжести У пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением болезни достоверно чаще (р < 0,01), чем при легкой БА, выявлялись сколиоз, гипермобильность суставов, «готическое» небо, имеющие высокую диагностическую ценность по критериям диагностики Т.Милковска-Димитровой и балльным критериям Фоминой ЛН Кроме того, у больных с тяжелой и среднетяжелой БА в три раза чаще, чем у детей с легким течением болезни, определялся ПМК, отражающий более значительные изменения соединительнотканных структур (Мартынов А И, Степура О Б , Остроумова ОД и др , 1998) В то же время частота регистрации ДХЛЖ была достоверно выше у детей с легкой БА ( р = 0,032). Полученные результаты отражают нарастающую выраженность диспластических изменений с утяжелением течения БА Наряду с этим нами установлена положительная ассоциация ваготонического варианта ВД с уровнем стигматизации больных (Яб = 0,213, р = 0,021) и тяжести БА (Яв = 0,316, р = 0,001), что указывает на возрастающую роль парасимпатического отдела вегетативной нервной системы при увеличении выраженности СТД и тяжести астмы.

В соответствии с критериями Т Милковска-Димитровой и А Каркашева (Т Милковска-Димитрова, 1987), СТД диагностирована у всех обследованных больных, в то время как в группе контроля - лишь у каждого четвертого ребенка (24,39%) У половины (50,85%) пациентов с Б А выявлялась средняя (2-я), более чем у трети (40,68%) - легкая (1-я), у каждого десятого (8,47%) -тяжелая (3-я) степень СТД Все дети контрольной группы с СТД имели легкую степень дисплазии соединительной ткани

Выраженность СТД существенно отличатась у больных БА в зависимости от тяжести У большинства (81,48%) больных легкой БА определялась легкая, у каждого пятого (18,52%) - средняя степень СТД В то же время три четверти (79,66%) пациентов с БА средней тяжести имели среднюю, каждый восьмой (13,56%) - тяжелую и лишь 6,78% - легкую степень дисплазии СТ. У больных с тяжелым течением БА более чем в трети (40%) случаев выявлялась тяжелая, почти у двух третей (60%) — средняя степень СТД Интересно отметить, что нарастание степени СТД положительно ассоциировалось с выраженностью рентгенологических изменений со стороны бронхолегочного аппарата (Ля = 0,281, р = 0,002) и частотой сниженного венозного тонуса по данным реоэнцефалографии (Яв = 0,615, р = 0,0001) Полученные результаты позволяют предположить наличие изменений диспластического характера в бронхолегочных структурах и венозной стенке, сильнее проявляющихся по мере утяжеления БА

Проведен анализ фенотипических особенностей больных БА в зависимости от степени СТД (таблица 1)

Таблица 1 - Частота встречаемости наиболее распространенных фенотипических маркеров СТД у детей основной группы с различной

степенью дисплазии соединительной ткани

Фенотипические признаки Степень СТЛ Р

Легкая п = 48 Средняя п = 60 Тяжелая п= 10

Абс % Абс % Абс %

Главные

Сколиоз 23 47.92 42 70.00 9 90.00 0.00821

Гипеомобильность 12 25.00 35 58.33 Ю 100 0.00001

Гипеоэластичность кожи 0 0.00 5 8.33 4 40.00 0.00029

Плоскостопие 11 22.92 ?.9 48.33 8 80.00 0.03008

Готическое небо 17 35.42 48 80.00 9 90.00 0.0001

ЛеАовмапия гоулной 17 35.42 33 55.00 8 80.00 0.01616

Втопостепенные

Астеническая конституция 24 50.00 43 71.67 7 70.00 >0.05

4-й палеп кисти больше 2- ?.6 54.17 23 38.33 7 70.00 >0.05

2-й палец стопы больше 1- 17 35.42 24 40.00 7 70.00 >0.05

Ковоткие коивые мизинцы 19 39.58 27 45.00 3 30.00 >0.05

Утолщение ногтевых 17 35.42 12 20.00 3 30.00 >0.05

Малые ггоиоосшие мочки 12 25.00 16 26.67 3 30.00 >0.05

Болыпие.малые. 20 41.67 30 50.00 6 60.00 >0.05

Наоушение поста зубов 24 50.00 36 60.00 7 70.00 >0.05

Аномалия прикуса_ Эпикант 20 41.67 37 61.67 6 60.00 >0.05 >0.05

Внутпенние

ПМК 11 22.92 40 66.67 7 70.00 0.00010

ДХЛЖ 38 79.17 26 44.07 7 70.00 0.00614

Установлено, что внешними маркерами СТД, отражающими ее тяжесть у больных БА, были в основном главные признаки в виде сколиоза, гипермобильности суставов, гиперэластичности кожи, «готического» неба,

плоскостопия, деформации грудной клетки и количество второстепенных маркеров, превышающее минимальный пороговый уровень три (р<0,05). Из внутренних фенотипических признаков с возрастающей частотой при усилении выраженности СТД определялся ПМК (р<0,001), в то же время ДХЛЖ в большей степени характеризовали фенотипическую картину у пациентов с легкой выраженностью СТД (р<0,01). Аномалии желчного пузыря являлись распространенным внутренним фенотипическим признаком вне зависимости от степени СТД, не ассоциируясь с выраженностью дисплазии соединительной ткани.

Сопоставление двух систем оценки степени СТД (по критериям Т.Милковска-Димитровой и балльным критериям Л.Н.Фоминой) значимых различий не выявило.

Таким образом, у детей, больных БА, с высокой частотой выявляется СТД, выраженность которой возрастает с увеличением тяжести астмы. Полученные результаты позволяют отнести СТД к фоновым факторам, определяющим особенности течения БА в детском возрасте.

При изучении средних уровней функциональных эндотелиальных маркеров (N0 и ЭТ-1) нами получено более чем двухкратное превышение показателей детей группы контроля (р<0,01). Наряду с этим дети основной группы имели в два раза более высокий уровень эндотелиемии (р<0,001), рассматриваемый как маркер структурного повреждения эндотелия (рисунок 1). Достоверных различий в содержании конгломератов эндотелиоцитов у обследованных детей не определялось.

контроль осно вная

контроль основна я

контроль основная

ЭТ-1 (фмоль/мл) ЦЭК (Кл/МОмкл) N0 (мкМ/мл)

Рис.1. Средние уровни эндотелиальных маркеров у обследованных детей.

Установлена положительная ассоциация повышенных уровней эндотелиальных маркеров с тяжестью БА, более значимая для показателей концентрации N0 и ЭТ-1 (115 = 0,618, р = 0,0001 и Яв = 0,606, р = 0,0001,

соответственно) Кроме этого, выявлена прямая взаимосвязь уровня N0 с содержанием ЭТ-1 (Rs = 0,476, р = 0,008) и количеством ЦЭК (Rs = 0,437, р = 0,0001) и отсутствие ассоциаций между уровнями ЭТ-1 и эндотелиемии, что предполагает вторичный характер структурных изменений эндотелия в результате активации воспалительного процесса, лежащего в основе БА, и накопления высокотоксичных метаболитов NO, образующихся вследствие его повышенного синтеза.

Проведена оценка уровней эндотелиальных маркеров в зависимости от тяжести и периода БА В периоде обострения БА отмечалось достоверное повышение уровней NO и ЭТ-1 в сравнении с контрольными значениями, нарастающее по мере увеличения тяжести БА ( р = 0,0001) Так, при легком течении заболевания фиксировалось двухкратное, при среднетяжелом — трехкратное увеличение параметров, при тяжелом- четырехкратное увеличение концентрации NO и более чем шестикратное — ЭТ-1

При сравнительном анализе уровней эндотелиальных маркеров у больных БА различной тяжести отмечено достоверное нарастание концентрации ЭТ-1 с увеличением тяжести астмы (р<0,05), превышающей при среднетяжелой почти в два, при тяжелой - в три раза показатель детей с легкой БА. В то же время содержание N0, достоверное увеличиваясь при среднетяжелом течение заболевания в сравнении с легким (р < 0,001), статистически значимо не различалось у больных с тяжелой и среднетяжелой БА. Нами выявлена отрицательная взаимосвязь уровней функциональных маркеров с некоторыми вентиляционными параметрами ФВД (ОФВь МОС50) Интересно отметить, что для NO указанная ассоциация определялась при легком и среднетяжелом течении болезни, отсутствуя при тяжелой БА Вместе с тем отрицательная связь повышенных концентраций ЭТ-1 с параметрами ФВД, установленная при среднетяжелом и тяжелом течении БА, усиливалась по мере нарастания тяжести заболевания Полученные результаты можно объяснить прогрессировавшем необратимых изменений в стенке бронхов, учитывая выраженную профиброзную и пролиферативную активность ЭТ-1 (Goldie R G., 1999, Hay, D.W , 1999,. Dube J, Chakir J, Dube С et al, 2000)

В периоде ремиссии уровни функциональных эндотелиальных маркеров достоверно снижались, однако в динамике снижения N0 и ЭТ-1 выявлялись некоторые отличия Так, содержание NO уменьшалось при легком течение в полтора, при среднетяжелом и тяжелом — почти в два раза при сохранении значимых различий в сравнении с контролем (р<0,01). В то же время концентрация ЭТ-1 достоверно не отличалась от показателей детей группы контроля у больных легкой и среднетяжелой БА, однако более чем в два раза превышало значения контрольной группы при тяжелой астме (р<0,01) Представленные данные свидетельствуют о персистенции патологического процесса в дыхательных путях, сохраняющейся под воздействием дисбаланса эндотелиальных факторов и нарастающих изменений эндотелия

Выявлено, что при БА наряду с нарушением функциональной активности эндотелия имеет место и его структурное повреждение, проявляющееся повышенным уровнем эндотелиемии Так, при легкой БА в период обострения

отмечалось более чем двухкратное, при среднетяжелой и тяжелой - более чем трехкратное увеличение количества ЦЭК в сравнении с контрольными значениями (р<0,001). При сравнительным анализе изучаемого параметра у больных БА различной тяжести установлено достоверное нарастание уровня эндотелиемии у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением болезни в сравнении с легким (р<0,05). В то же время при тяжелой и среднетяжелой БА среднее количество ЦЭК статистически значимо не отличалось. В периоде ремиссии у больных легкой и среднетяжелой БА количество ЦЭК снижалось почти вдвое, у пациентов с тяжелым течением болезни — оставалось практически неизменным. Вне зависимости от тяжести БА в периоде ремиссии сохранялись достоверные различия уровня эндотелиемии в сравнении с контролем (р<0,001).

На фоне базисной противовоспалительной терапии у больных БА отмечалось достоверное снижение уровней функциональных и структурных эндотелиальных маркеров по достижению ремиссии заболевания (рисунок 2). Так, содержание N0 уменьшалось почти в два, ЭТ-1 и ЦЭК - в полтора раза в сравнении с исходными значениями ( р <0,01).

I - до начала базисной терапии, II - на фоне базисной терапии N0 (мкМ\мл) ЭТ-1 (фмоль/мл) ЦЭК (Кл/ЮОмкл)

Рис.2. Динамика уровней эндотелиальных маркеров на фоне базисной терапии бронхиальной астмы.

Наряду с этим у пациентов с предшествующей обследованию терапией ИГКС, вне зависимости от уровня контроля БА, определялся достоверно более низкий уровень N0 (р < 0,01), чем у больных ее не получавших, в отсутствии статистически значимых различий концентраций ЭТ-1 и количества ЦЭК. Кроме того, у детей с контролируемой БА на фоне проводимой ранее базисной противовоспалительной терапии, средние значения уровней N0, ЭТ-1 и количества ЦЭК были достоверно ниже, чем у детей с неконтролируемым течением болезни (р <0,01). Полученные результаты свидетельствуют о снижении активации эндотелия на фоне терапии ИГКС, что, вероятно, объясняется торможением глюкокортикостероидами транскрипции ядерного

фактора капа-Б - основного стимулятора индуцибельной NOS, приводящему к уменьшению продукции N0.

Проведена оценка уровней эндотелиальных маркеров у больных БА на фоне противовоспалительной терапии в зависимости от степени СТД Установлено, что у пациентов с БА при 1-й и 2-й степени СТД уровни эндотелиальных маркеров достоверно снижались по достижению ремиссии в сравнении с исходными значениями (р < 0,002) Так, концентрация N0 уменьшалась в полтора раза, количество ЦЭК - в полтора раза при СТД 1-й и вдвое при СТД 2-й степени, содержание ЭТ-1 - более чем вдвое при СТД 1-й и втрое при СТД 2-й степени в сравнении с исходными параметрами При этом определялось отсутствие статистически значимых различий уровня ЭТ-1 с контрольными значениями (р>0,05) и сохранение достоверно большего содержания NO и ЦЭК в сравнении с параметрами детей группы контроля (р < 0,0001) Вместе с тем на фоне противовоспалительной терапии у детей с БА и 3-й степенью СТД достоверное снижение уровня ЭТ-1 в сравнении с исходными значениями (р = 0,0143) не приводило к нормализации показателя, сохраняющего статистически значимые различия с параметрами детей группы контроля (р < 0,001) Наряду с этим в данной группе больных БА не определялось достоверного уменьшения уровней NO и эндотелиемии в сравнении с исходными параметрами (р>0,05), при сохранении статистически значимых различий содержания NO и количества ЦЭК с показателями детей группы контроля (р < 0,0001). Согласно полученным данным у детей с бронхиальной астмой и 3-й степенью СТД выявляется меньшая динамика уровней эндотелиальных маркеров на фоне базисной противовоспалительной терапии Вероятно, это обусловлено более значительными изменениями эндотелия у пациентов с высокой степенью дисплазии СТ, для нивелирования которых требуются или большие дозы базисных противовоспалительных препаратов, или большая продолжительность базисной терапии

Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о наличии структурно-функциональных изменений эндотелия у детей, больных БА С учетом широкого функционального спектра активности NO и ЭТ-1 в легочной ткани установленная взаимосвязь уровней эндотелиальных маркеров с клиническими характеристиками БА предполагает вовлеченность сосудистого эндотелия в патофизиологию заболевания Положительная ассоциация показателей структурно-функционального состояния эндотелия с тяжестью заболевания и их динамика на фоне терапии ИГКС позволяет рассматривать эндотелиальные маркеры как дополнительные критерии оценки степени тяжести БА и контроля эффективности проводимой противовоспалительной терапии

Проведен анализ взаимосвязи фенотипических вариантов СТД (критерии Т.Милковска-Димитровой) и показателей структурно-функционального состояния эндотелия у детей, больных БА различной тяжести У пациентов с БА выявлены прямые корреляционные связи выраженности СТД с показателями структурно-функционального состояния эндотелия. Установлено, что наиболее отчетливая положительная взаимосвязь,

усиливающаяся с нарастанием тяжести БА, определялась между степенью выраженности СТД и количеством ЦЭК в крови (Rs = 0,288-0,418, р = 0,0360,002) При всех вариантах течения БА нарастание выраженности СТД сопровождалось увеличением средних концентраций NO (Rs = 0,272-0,918, р=0,047-0,028) и 3T-l(Rs = 0,269-0,894, р = 0,049- 0,041), при этом с нарастанием тяжести заболевания значимость связи между проявлениями СТД и уровнями функциональных эндотелиальных маркеров увеличивалась Вероятно, это объясняется опосредованным влиянием нарастающих структурных изменений на функциональную активность эндотелиальных клеток

Изучена взаимосвязь отдельных фенотипических признаков СТД с показателями структурно-функционального состояния эндотелия у больных БА различной тяжести Так, у детей с легкой БА такие фенотипические признаки СТД, как ГМС, сколиоз, деформация грудной клетки, ПМК и количественный маркер (число MAP, превышающее минимальный пороговый уровень 3) положительно ассоциировались с количеством ЦЭК в крови (Rs = 0,283-0,497, р = 0,049-0,012) Кроме того, определялась слабая взаимосвязь между наличием деформации грудной клетки и повышенным уровнем NO (Rs = 0,275, р = 0,044). Достоверных связей между фенотипическими признаками СТД и уровнем ЭТ-1 у больных легкой Б А не выявлено

У детей средиетяжелое течение астмы характеризовалось большим количеством фенотипических признаков СТД (ГМС, сколиоз, деформация грудной клетки, ПМК, количества MAP и ДХЛЖ), ассоциированных с маркером структурного состояния эндотелия. Наряду с этим имелась положительная корреляция деформации грудной клетки, ПМК и количество MAP с повышенным уровнем NO (Rs = 0,278-0,309, р = 0,033-0,021) и ЭТ-1 (Rs = 0,267-0,545, р = 0,041-0,019) При этом для некоторых фенотипических признаков (деформации грудной клетки, ПМК, сколиоза) значимость связей увеличивалась в сравнении с легкой БА.

У пациентов с тяжелой БА общая структура корреляционных связей, определявшаяся у детей со среднетяжелой БА, сохранялась, за исключением ассоциации между ДХЛЖ и ЦЭК, ставшей недостоверной Кроме того определялось усиление взаимосвязи ГМС, сколиоза, количества MAP, ПМК с количеством ЦЭК (Rs = 0,913-0,968, р = 0,03-0,007) Для таких фенотипических маркеров СТД как ГМС, деформация грудной клетки, ПМК, количество MAP возрастала значимость связи с повышенным уровнем NO (Rs = 0,894-0,913, р = 0,041-0,03) и ЭТ-1 (Rs = 0, 894-0,949, р = 0,041-0,014).

Таким образом, для ряда фенотипических признаков СТД (ГМС, деформации грудной клетки, сколиоза, ПМК, количества MAP), ассоциированных с более тяжелым течением БА, выявлены положительные ассоциации с повышенным содержанием эндотелиальных маркеров, наиболее значимые для показателя структурного состояния эндотелия Согласно полученным результатам, в аспекте структурно-функционального состояния эндотелия наиболее информативными фенами СТД можно считать

деформацию грудной клетки, ПМК и количество MAP, превышающее пороговый уровень (3)

Проведенные нами исследования подтверждают роль СТД как многофакторной фоновой основы, участвующей в формирование клинического полиморфизма БА Установленные взаимосвязи между проявлениями СТД и уровнями эндотелиальных маркеров у детей, больных БА, позволяют рассматривать структурно-функциональные изменения сосудистой стенки как один из механизмов влияния СТД на реализацию клинических проявлений астмы В связи с этим патогенетически обоснованная коррекция измененного метаболизма СТ может способствовать положительным изменениям неблагоприятного фонового состояния за счет стабилизации структуры сосудистой стенки и нормализации баланса многофункциональных эндотелиальных маркеров (NO и ЭТ-1), непосредственно вовлеченных в патофизиологию БА Проводимые в этом направлении лечебные мероприятия позволят нивелировать отрицательные эффекты (провоспалительные, бронхоконстрикторные, профиброзные) повышенных концентраций NO и ЭТ-1 и тем самым повысить эффективность базисной противовоспалительной терапии Нам представляется целесообразным и патогенетически обоснованным включение в комплексное лечение больных БА разработанных Т И Кадуриной (2000) медикаментозных схем, направленных на коррекцию нарушенного метаболизма СТ у больных с различными вариантами СТД Нами предложен контингент пациентов, требующий дополнительных назначений, который включает больных БА с высокой степенью СТД (2-й и 3-й), особенно при наличии в фенотипе таких маркеров, как деформация грудной клетки, ПМК и количества MAP, превышающего пороговый уровень (три)

ВЫВОДЫ

1 У детей, больных бронхиальной астмой, выявляется дисплазия соединительной ткани преимущественно легкой (40,68%) и средней (50,85%) степени тяжести (по критериям Т Милковска-Димитровой и критериям Л.Н.Фоминой) Выраженность соединительнотканной дисплазии нарастает с утяжелением бронхиальной астмы В фенотипическую картину больных бронхиальной астмой на фоне дисплазии соединительной ткани входят 13 внешних признаков, представленные изменениями со стороны опорно-двигательного аппарата и проявлениями челюстно-лицевого дисморфизма, и 3 внутренних маркера (малые аномалии развития сердца, аномалии желчного пузыря и вегетативная дисфункция) Тяжесть бронхиальной астмы ассоциируется с гипермобильностью суставов, сколиозом, «готическим» небом, количеством второстепенных маркеров более 3-х и наличием малых аномалий развития сердца.

2. У детей, больных бронхиальной астмой, определяется повышение уровней функциональных и структурных эндотелиальных маркеров в периферической крови, зависящее от тяжести и периода болезни. Наиболее существенные изменения установлены у больных среднетяжелой и тяжелой астмой в период обострения заболевания В

периоде ремиссии уровни эндотелиальных маркеров снижаются при сохранении повышенных значений оксида азота и циркулирующих эндотелиальных клеток вне зависимости от тяжести бронхиальной астмы, а эндотелина-1 - лишь у больных с тяжелым течением болезни

3. Дети, больные бронхиальной астмой, с большей выраженностью соединительнотканной дисплазии вне зависимости от тяжести болезни имеют более значительные изменения показателей структурно-функционального состояния эндотелия. Для оценки изменений эндотелия наибольшую информативность имеют деформация грудной клетки, пролапс митрального клапана и количество малых аномалий развития, превышающее минимальный пороговый уровень три

4 У пациентов с бронхиальной астмой различной тяжести на фоне противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами отмечается снижение уровней эндотелиальных маркеров в периферической крови, особенно концентрации оксида азота.

5 Совокупность показателей структурно-функционального состояния эндотелия, представленная содержанием оксида азота, эндотелина-1 и десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови, можно использовать в качестве дополнительных критериев оценки тяжести и эффективности терапии детей с бронхиальной астмой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Детей, больных бронхиальной астмой, рекомендуется обследовать для выявления признаков соединительнотканной дисплазии с последующей оценкой ее степени выраженности. Пациентов с бронхиальной астмой и высокой степенью соединительнотканной дисплазии целесообразно углубленно обследовать для исключения клинически значимых морфологических изменений в бронхолегочной системе.

2 В обследование детей, больных БА, рекомендуется включать динамическое исследование функционального и структурного состояния эндотелия в качестве дополнительных критериев оценки тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии

3 С учетом особенностей фенотипической картины пациентам с бронхиальной астмой и высокой степенью соединительнотканной дисплазии патогенетически обосновано включение в комплекс медикаментозной терапии последовательных (по 1-1,5 месяца 1-3 раза в год) курсов препаратов (по Кадуриной Т.И), улучшающих метаболизм соединительной ткани для опосредованной коррекции эндотелиальных изменений и повышения эффективности лечения

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Орлова, НА Циркулирующие эндотелиальные клетки у детей с бронхиальной астмой/ Н А Орлова, Э И Эткина, Л Л Гурьева [и др ]// Вопросы современной педиатрии - 2006.- №4 - С 83-85

2 Орлова, НА Изменения тонуса церебральных артерий и вен у детей с бронхиальной астмой/ Н А. Орлова, Н Н Исамгулова, Э И. Эткина [и др 1 // «Вопросы теоретической и практической медицины» Материалы 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых РБ с международным участием. - Уфа, 2004 - С 197.

3 Орлова, Н.А Функциональное состояние сосудов головного мозга у детей с бронхиальной астмой /НА Орлова, Н Н Исамгулова, А Р Бикташева [и др ] // «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» Материалы 5-ой Тихоокеанской международной НПК студентов и молодых ученых. - Владивосток, 2004 - С. 34

4. Орлова, НА. Состояние гепато-билиарной системы у детей, больных бронхиальной астмой /НА Орлова, Н Н Исамгулова, А Р Бикташева [и др ] //«Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» Материалы 5-ой Тихоокеанской международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. - Владивосток, 2004 - С 35

5. Орлова, НА Бронхиальная астма - проблема, требующая решения / Н.А.Орлова, Л И. Бабенкова, Э И Эткина [и др ] // «Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи Проблемы и пути решения» Материалы международной научно-практической конференции - Уфа, 2006 - С. 82- 86.

6 Орлова, H.A. Факторы, снижающие уровень контроля над бронхиальной астмой у детей / H.A. Орлова, Л Л Гурьева, Н Н. Рамазанова [и др ] // «Третьи Тульские педиатрические чтения» Материалы международной научно-практической конференции - Тула, 2007.- С 25-26

7. Орлова, Н А Роль назонекса в терапии детей, страдающих аллергическим ринитом в сочетании с интермиттирующей бронхиальной астмой/ Н А Орлова, А Р Бикташева, Э И Эткина [и др.] // «Третьи Тульские педиатрические чтения» Материалы международной научно-практической конференции -Тула, 2007 - С.16-18.

8 Орлова, Н А. Метеозависимость симптомов у детей с атопической бронхиальной астмой, проживающих в республике Башкортостан / НА Орлова, Э.И.Эткина, Л Л Гурьева [и др ] // Фундаментальные исследования -2007 -№12.- С 94-95

Подписано в печать 25 02 2008 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Печать ризографическая Тираж 100 экз Заказ 150 Гарнитура «TimesNewRoman» Отпечатано с готовых оригинал-макетов в типографии «ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИП ВЕР КО Объем 1,2 пл Уфа, Карла Маркса 12 корп 4, т/ф 27-27-600, 27-29-123

Актуальность: Бронхиальная астма (БА) является одной из важнейших проблем современной клинической педиатрии, что связано с ее значительной распространенностью, высокой частотой инвалидизации и существенным снижением качества жизни больных детей [32, 164, 185, 213; 242]. В, разных странах БА страдает свыше 5% взрослого и 5-10% детского населения [15, 123]. По данным эпидемиологических исследований в России общее число больных Б А приближается к 7 млн. человек [73, 161]. В последние годы достигнут значительный прогресс в отношении понимания этиологии и патогенеза заболевания, разработаны и внедрены национальные программы по борьбе с астмой. Несмотря на это' социальная значимость БА и материальный ущерб-от заболевания остаются значительными для систем здравоохранения многих стран мира [272].

В: международных и отечественных программных документах, i посвященных вопросам диагностики, лечения и профилактики БА, подчеркивается выраженная- гетерогенность заболевания, проявляющаяся не только в различиях между отдельными больными, но и в динамике патологического процесса у каждого больного. Одной из причин формирования индивидуальных особенностей течения БА можно рассматривать дисплазию соединительной ткани (СТД) [48, 54].

Представляя собой генетически детерминированную аномалию структуры соединительной ткани (СТ), СТД характеризуется системностью патологического процесса, существенным образом влияя на характер и течение приобретенных заболеваний, [30, 43, 59, 115, 163]. Несмотря на значительное количество работ, посвященных роли СТД в развитии бронхолегочной патологии, вопрос взаимосвязи и взаимовлияния дисплазии соединительной ткани и БА в детской популяции остается недостаточно изученным. В единичных исследованиях, касавшихся особенностей клинического течения

БА, ассоциированной с СТД, основное внимание уделено диспластикозависимым психовегетативным соотношениям и диспластическим изменениям бронхолегочной системы [31, 48, 54]. В то же время в этих работах целенаправленно не изучалась взаимосвязь клинических характеристик БА и проявлений СТД, особенности фенотипической картины дисплазии СТ у больных БА. Кроме того, раскрывая особенности психосоматических соотношений и вегетативных нарушений при БА, протекающей на фоне дисплазии СТ, авторы не рассматривают другие возможные факторы, реализующие влияния СТД на формирование и течение БА.

Одним из таких факторов может быть изменение состояния сосудистой стенки, проявляющееся повышенной проницаемостью, и хрупкостью сосудов, неполноценностью эндотелиальной выстилки и, как следствие, нарушением функциональной активности эндотелия [56, 163, 169]. Многочисленными исследованиями последних лет установлено, что активация и/или повреждение эндотелия имеет фундаментальное значение* в развитии широкого спектра патологических процессов, в том числе и в системе органов дыхания [8, 45, 92, 96, 130, 137, 138]. Вместе с тем лишь в единичных работах рассматриваются отдельные аспекты взаимосвязи изменений эндотелия и Б А [67, 118, 167]. К числу недостаточно изученных вопросов относится оценка роли эндотелиальных нарушений в реализации различных клинических вариантов заболевания. Кроме того, большинство исследований касалось взрослого контингента больных, в то время как в детском возрасте этой проблеме уделялось гораздо меньше внимания, что определяет актуальность этого направления.

Вопрос взаимосвязи структурно-функциональных изменений эндотелия и проявлений СТД у больных БА ранее не изучался. Вместе с тем рассмотрение многофакторной, системной модели заболевания позволит не только углубить представление о патогенетических механизмах БА, но и улучшить качество оказания помощи пациентам, индивидуально оценивая каждого больного.

Цель исследования: установить роль соединительнотканной дисплазии в развитии бронхиальной астмы у детей, на основе параметров структурного и функционального состояния эндотелия для повышения эффективности базисной противовоспалительной терапии.

Задачи исследования:

1. Установить частоту, степень выраженности и фенотипические признаки дисплазии соединительной* ткани, у детей с бронхиальной астмой различной тяжести.

2. Определить показатели структурного и- функционального состояния эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой, в зависимости от тяжести И' периода болезни.

3. Установить взаимосвязь, показателей структурно-функционального состояния эндотелия с проявлениями соединительнотканной дисплазии у детей с бронхиальной, астмой различной тяжести.

4. Оценить- динамику- показателей структурно-функционального состояния эндотелия на фоне базисной противовоспалительной терапии у детей, больных бронхиальной-астмой.

5. Обосновать целесообразность медикаментозной коррекции соединительнотканной дисплазии у детей, больных бронхиальной астмой.

Научная новизна исследования и теоретическая значимость:

Впервые установлена частота* встречаемости фенотипических признаков СТД у детей, больных БА различной тяжести. Установлено, что у детей с увеличением тяжести БА нарастает выраженность диспластических изменений.

Впервые определены качественные особенности «фенотипического портрета» больных БА различной тяжести. Выявлены фенотипические маркеры СТД, отражающие степень диспластических изменений у больных БА.

Определены показатели, характеризующие структурное и функциональное состояние эндотелия, у практически здоровых детей и детей с БА в зависимости от тяжести и периода болезни. Показано, что у пациентов с БА структурные и функциональные изменения эндотелия нарастают с утяжелением болезни, имея максимальную выраженность в периоде обострения астмы. Установлены взаимоотношения между основными клиническими характеристиками пациентов с БА и структурно-функциональными эндотелиальными маркерами, подтверждающие вовлеченность сосудистого эндотелия в патофизиологию БА.

Впервые проведен анализ показателей, характеризующих структурное и функциональное состояние эндотелия и выраженность СТД, у детей с бронхиальной астмой во взаимосвязи и взаимозависимости. Выявлено усиление структурно-функциональных изменений эндотелия с нарастанием степени дисплазии соединительной ткани.

Впервые обосновано значение структурно-функциональных изменений сосудистой стенки как одного из механизмов влияния СТД на реализацию клинических особенностей БА у детей.

Практическая значимость:

Обоснована необходимость расширенного клинико-морфологического обследования детей, больных БА, для выявления и оценки выраженности СТД. Пациентам с высокой степенью СТД рекомендуется углубленное обследование для исключения клинически значимых морфологических изменений бронхолегочной системы. Особое внимание следует уделять семи фенотипическим признакам (сколиоз, гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи, «готическое» небо, плоскостопие, деформация грудной клетки пролапс митрального клапана), отражающим тяжесть СТД у детей, больных БА.

У детей, больных БА, динамическое исследование структурно-функционального состояния эндотелия можно рекомендовать в качестве дополнительных критериев оценки тяжести состояния и эффективности проводимой противовоспалительной терапии.

Патогенетически обоснована целесообразность включения, препаратов, улучшающих метаболизм соединительной ткани, в комплексную терапию больных БА с высокой степенью СТД для опосредованной коррекции эндотелиальных изменений и повышения эффективности лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. У детей, больных бронхиальной астмой, выявляется дисплазия соединительной ткани- (по критериям Т.Милковска-Димитровой! и балльным критериям Л.Н.Фоминой). Выраженность соединительнотканной, дисплазии нарастает с утяжелением течения болезни. Фенотипический «портрет» больных бронхиальной астмой различной тяжести имеет особенности количественных (число второстепенных маркеров дисплазии. более трех) и качественных (сколиоз, гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи, «готическое» небо, плоскостопие, деформация грудной клетки, пролапс митрального клапана) характеристик, определяемые степенью соединительнотканной дисплазии.

2. У детей, больных бронхиальной астмой, определяются структурно-функциональные изменения^ эндотелия в виде повышенных уровней оксида азота и эндотелина-1, увеличенного-количества циркулирующих эндотелиальных клеток, зависящие от тяжести, периода* болезни, проводимой базисной противовоспалительной терапии.

3. У пациентов с бронхиальной астмой выявляется взаимосвязь степени тяжести соединительнотканной дисплазии и ряда фенотипических признаков (деформация грудной клетки, пролапс митрального кладана, количество второстепенных маркеров более трех) с выраженностью изменений структурно-функционального состояния эндотелия (уровень оксида1 азота, эндотелина-1, количество циркулирующих эндотелиальных клеток крови).

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 69-й республиканской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004), 5-й Тихоокеанской международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Владивосток, 2004), международной научно-практической конференции «Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи. Проблемы и пути решения» (Уфа, 2006), международной научно-практической конференции «Третьи Тульские педиатрические чтения» (Тула, 2007).

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы детских отделений клиники Башкирского государственного медицинского университета, городских детских поликлиник № 4 и 8; в учебный процесс кафедр детских болезней лечебного и стоматологического факультетов и факультетской педиатрии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет МЗ и CP РФ».

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, одна из них в центральной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы; главы, посвященной материалам и методам исследования; двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Текст диссертации изложен на 167 страницах, содержит 24 рисунка, 10 таблиц и 1 клинический пример. Библиография включает 282 источника, из них 173 отечественных и 109 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. У детей, больных бронхиальной астмой, выявляется, дисплазия соединительной ткани преимущественно легкой (40;68%) и средней (50,85%) степени тяжести (по критериям Т.Милковска-Димитровой и критериям Л.Н.Фоминой). Выраженность соединительнотканной дисплазии нарастает с утяжелением бронхиальной астмы. В фенотипическую картину больных бронхиальной астмой на фоне дисплазии соединительной ткани входят 13 внешних признаков, представленные изменениями со стороны опорно-двигательного аппарата и проявлениями челюстно-лицевого дисморфизма, и 3 внутренних маркера (малые аномалии развития сердца, аномалии желчного, пузыря и вегетативная дисфункция). Тяжесть бронхиальной астмы ассоциируется с гипермобильностью суставов, сколиозом, «готическим» небом, количеством второстепенных маркеров: более 3-х и наличием малых аномалий развития сердца.

2. У детей, больных бронхиальной, астмой,, определяется, повышение уровней функциональных и структурных эндотелиальных маркеров в периферической крови, зависящее от тяжести и периода болезни. Наиболее существенные изменения установлены у больных среднетяжелой и тяжелой астмой в период обострения заболевания. В периоде ремиссии уровни эндотелиальных маркеров, снижаются при сохранении повышенных значений оксида азота, и циркулирующих эндотелиальных клеток вне зависимости от тяжести бронхиальной астмы, а эндотелина-1 - лишь у больных с тяжелым течением болезни.

3. Дети, больные бронхиальной, астмой, с большей выраженностью соединительнотканной дисплазии вне зависимости от тяжести болезни имеют более значительные изменения показателей структурно-функционального состояния эндотелия. Для оценки изменений-эндотелия наибольшую информативность имеют деформация грудной клетки, пролапс митрального клапана и количество малых аномалии развития, превышающее минимальный пороговый уровень три.

4. У пациентов с бронхиальной астмой различной тяжести на фоне противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами отмечается снижение уровней эндотелиальных маркеров в периферической крови, особенно концентрации оксида азота.

5. Совокупность показателей структурно-функционального состояния эндотелия, представленная содержанием оксида азота, эндотелина-1 и десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови, можно использовать в качестве дополнительных критериев оценки тяжести и эффективности терапии детей с бронхиальной астмой.

Практические рекомендации

1. Детей, больных бронхиальной астмой, рекомендуется обследовать для выявления признаков соединительнотканной дисплазии с последующей оценкой ее степени выраженности. Пациентов с бронхиальной астмой и высокой степенью соединительнотканной дисплазии целесообразно углубленно обследовать для исключения клинически значимых морфологических изменений в бронхолегочной системе.

2. В обследование детей, больных БА, рекомендуется включать динамическое исследование функционального и структурного состояния эндотелия в качестве дополнительных критериев оценки тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии.

3. С учетом особенностей фенотипической картины пациентам с бронхиальной астмой и высокой степенью соединительнотканной дисплазии патогенетически обосновано включение в комплекс медикаментозной терапии последовательных (по 1-1,5 месяца 1-3 раза в год) курсов препаратов (по Кадуриной Т.И.), улучшающих метаболизм соединительной ткани для опосредованной коррекции эндотелиальных изменений и повышения эффективности лечения.

I,