Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Дифференцированный подбор препаратов в лечении эссенциального тремора
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.11
Автореферат диссертации по медицине на тему Дифференцированный подбор препаратов в лечении эссенциального тремора
На правах рукописи
ЛАТЫПОВА ГУЗАЛЬ РИНАТОВНА
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДБОР ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ ЭССЕНЦИАЛЬНОГО ТРЕМОРА
14.01.11 - нервные болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 7 [,¡АР 2011
КАЗАНЬ-2011
4840170
Работа выполнена на кафедре неврологии и реабилитации ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Зулейха Абдуллазяновна Залялова.
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Альберт Ризванович Гайнутдинов (г. Казань);
доктор медицинских наук, профессор Татьяна Всеволодовна Матвеева (г. Казань).
Ведущая организация - «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр неврологии РАМН» (г. Москва)
Защита диссертации состоится «30» марта 2011г. в 10.00 ч на заседании диссертационного совета Д.208.033.02 ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (420012, Казань, ул. Муштари,11).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию(420012, Казань, ул. Муштари,11).
Автореферат разослан «_»_2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
Кандидат медицинских наук, доцент Е. К. Ларюкова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Эссенциальный тремор представляет одну из наиболее сложных медико-социальных проблем. Высокая распространенность заболевания в общей популяции (до 60 человек на 1000 населения), прогрессирующее течение с неизбежной инвалидизацией определяет необходимость разработки эффективных мер в поиске новых подходов к коррекции клинических проявлений (Brennan К.С., Jurewicz Е.С., Ford В., et al., 2002; Louis E. D., Vonsattel J. P., Ilonig L. S., et al. 2006). История изучения эссенциального тремора восходит к началу XVIII века и проходит путь клинического описания, выделения ЭТ как отдельной нозологической формы, изучения генетического детерминирования и патогенетических подходов к лечению (Jancovic J., 2005, Deng H., 2007).
Несмотря на длительный период изучения болезни, многие вопросы этиологии и патогенеза ЭТ остаются неизвестными. Основываясь на установленных патофизиологических нарушениях, предприняты попытки коррекции дрожания бета-адреноблокаторами и миметиками ГАМК (Аксенова М. Г., Бадалян О.Л., Бурд С.Г. и соавт. 2007; Deuschl G. 2000). В патогенезе ЭТ основная роль отводится нарушению функционирования определенных нейромедиаторов. Нарушение ГАМК-эргической передачи в формировании ЭТ подтверждается уменьшением тремора при приеме алкоголя и лечении ингибиторами ГАМК. Предполагается, что ГАМК-ергические препараты взаимодействуют с рецепторами ЦНС и изменяют функциональную активность афферентных систем мозжечка (А. С. Никифоров 2004).
В патогенетическом механизме играет значимую роль и дисбаланс между холинергической и адренергической системами. Уровень возбуждения бета-адренорецепторов, выраженность тремора и активность норадренергической системы находятся в прямой зависимости. Применение при ЭТ агонистов и антагонистов бета-адренорецепторов приводит к усилению или уменьшению тремора (Eng-King Tan, 2008).
Успехи терапии, по мнению исследователей, нельзя считать удовлетворительными (Zesiewicz T. A., Elble R., Louis E.D., et al., 2005; Kelly L. Sullivan, Robert A., 2006). Бета-блокатор пропранолол, являясь «золотым стандартом» лечения эссенциального тремора, не только имеет ряд ограничений в применении, но и вызывает нежелательные эффекты, ограничивающие его использование у большинства пациентов.
В последние годы выявилась перспективность применения агонистов ГАМК (Гехт А. Б., Мильчакова Л. Б., Гусев Е. И. 2007, O'Sulleabhain Р., Dewey R.B., 2002). ГАМК-ергические препараты хорошо переносятся и уменьшают эссенциальный тремор Имеющиеся единичные публикации об эффективности ГАМК-миметиков носят общий характер без оценки дифференцированного влияния этих препаратов на различные варианты дрожания, в зависимости от течения заболевания, возраста пациентов и сопутствующих заболеваний. На основании этих сведений практически невозможно найти оптимальный вариант терапии конкретного больного.
Цель настоящей работы - выработать дифференцированный подбор терапии пациентам с эссенциальным тремором. Задачи:
1. Установить эффективность ГАМК-ергических препаратов в зависимости от возраста дебюта заболевания.
2. Выявить влияние ГАМК-ергических препаратов на постуральный и кинетический тремор верхних и нижних конечностей,
3. Определить меру эффективности исследуемых лекарственных препаратов на тремор головы и голоса.
4. Дифференцировать терапию семейных и спорадических форм эссенциального тремора
5. Оценить эффективность препаратов ГАМК в зависимости от пола пациента.
Научная новизна. Выявленные эпидемиологические и клинические особенности эффективности ГАМК-ергических препаратов, установленные в
результате исследования пациентов различных категорий подтверждают ГАМК-ергическую теорию патогенеза эссенциального тремора. Установленные различия эффективности исследуемых препаратов в отношении дрожания свидетельствуют о том, что природа заболевания не укладывается в полной мере в современную теорию общности патогенеза эссенциального тремора.
Практическая значимость. Обнаруженные особенности применения новых ГАМК-ергических препаратов позволят индивидуально назначать каждому пациенту с эссенциальным тремором лекарственное средство в соответствии с определенной клинической формой дрожания, с учетом возраста, пола семейного анамнеза, дебюта заболевания пациента и его сопутствующих заболеваний.
Внедрение в практику. Основные результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы городского консультативно-диагностического Центра экстрапирамидной патологии г. Казани, неврологических отделений и поликлиники Республиканской клинической больницы МЗ РТ, используются в учебном процессе кафедры неврологии и реабилитации ГОУ ВПО «Казанского ГМУ Росздрава».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 научных работ в том числе 6 публикации в ведущих рецензируемых журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ; 1 научная работа опубликована в соавторстве в международном издании; выпущено в свет одно методическое пособие для врачей-неврологов, ординаторов, интернов, разработаны алгоритмы лечения пациентов с дрожанием.
Апробация. Результаты исследования доложены на Международном научном конгрессе «В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность», Казань 2007, 1 Национальном Конгрессе по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам, г. Москва 2008, конференции, посвященной пятилетию Центра Экстрапирамидной патологии города Казани 2009 г, совместном заседании кафедры неврологии и рефлексотерапии, кафедры неврологии и мануальной терапии, кафедры детской
неврологии ГОУ ДПО «Казанской государственной медицинской академии Росздрава», кафедры неврологии и реабилитации, кафедры неврологии и нейрохирургии, с курсом медицинской генетики ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава».
Положения, выносимые на защиту:
1. Изученные ГАМК-ергические препараты сопоставимы по эффективности с пропранололом при лечении эссенциального тремора.
2. эффективность изученных ГАМК-ергических препаратов зависит от возраста, пола, наследственного анамнеза, дебюта заболевания у пациентов с эссенциальным тремором.
3. Эффективность ГАМК-ергических препаратов при разнообразных клинических проявлениях ЭТ различна.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах и состоит из введения, обзора литературы, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает в себя 278 литературных источников: 101 отечественных и 177 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 3 таблицами, 8 диаграммами и 3 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
В исследовании участвовало 119 пациентов со смешанными клиническими формами эссенциального тремора-83 женщины и 36 мужчин. Возраст начала заболевания варьировал от 16 до 78 лет (средний возраст болезни 53,5±16,5 лет). Стаж болезни у пациентов с ЭТ колебался от 1 года до 52 лет. Средняя продолжительность заболевания - 13,1±12,3 лег. У 56 пациентов заболевание носило наследственный характер, у 63 заболевших семейный анамнез не прослеживался. Общее количество посещений пациентов составило 279 приемов. Катамнез прослеживался от 2 месяцев до 1 года.
Пациенты в исследовании условно разделены на 2 группы: основную и группу сравнения. Пациенты основной группы принимали новые ГАМК-ергические препараты. Дозы противоэпилептических препаратов были следующими: 75-175 мг топирамата (п = 24), 600-1200 мг габапентина (п = 24), 500-1000 мг леветирацетама (п = 15), 0,5-2 мг клоназепама (п = 20), Пациенты группы сравнения получали пропранолол 60-210 мг (п=21).
Диагноз ЭТ у пациентов с дрожанием установлен по критериям Н. В. Bain (Bain P., Findley L.J., Atchison P, et al. 2002).
Выраженность и локализация тремора, эффективность лекарственных препаратов оценивались по Международным шкалам тремора: клинической рейтинговой шкале тремора, Fahn и соавт. 1988 (Fahn S., Tolosa Е., Marin С 1988), «шкале функциональных нарушений Bain и соавт.(Ват P.G., Findley L.J., Atchison P., et al. Assesing tremor severity J Neurol Neurosurg Psychiatry ' 1993), 1993», субъективной визуально-аналоговой шкале.
Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью программы «Biostat» с использованием парного критерия Стъюдента.
При клиническом исследовании, установлено, что все ГАМК-ергические лекарственные средства уменьшают проявления эссенциального тремора, что объяснимо патогенетическими механизмами действия данных препаратов. Исследуемые лекарственные средства, имея ГАМК-ергическую направленность, взаимодействуют с ГАМК-А - рецепторами ЦНС и изменяют функциональную активность афферентных систем мозжечка, в том числе и ГАМК-ергических клеток Пуркинье. Более того, влияя на N и Р кальциевые каналы ГАМК-ергических интернейронов, препараты способствуют усилению значимого тонического тока ГАМК-ергической природы в клетках мозжечка, что определяет ключевое значение в сложных нейротрансмиттериых механизмах генерации тремора Наиболее эффективным препаратом оказался топирамат, чья эффективность составила 26,2%, р<0,001. Леветирацетам уменьшал тремор на 16,8%, клоназепама - на 14,6% (р<0,05), а габапентин на 11,6% (р<0,05) (диаграмма 1).
Диаграмма 1 Эффективность ГАМК-ергических препаратов по клинической рейтинговой шкале тремора
Примечание: р<0,001~ ***, р<0,01- **, р<0,05-*- различия средних значений шкал до и во время лечения.
В ходе исследования изучалось влияние ГАМК-ергических лекарственных средств на эссенциальное дрожание в зависимости от пола. Оказалось, что достоверно уменьшали тремор у лиц мужского пола три препарата: клоназепам, способствовавший регрессу симптоматики на 25,5% (р<0,05), леветирацетам, уменьшавший дрожание на 22,5% (pO.OOl) и топирамат, эффективность которого составила 14,7% (р<0,05). Данные лекарственные средства обладают высокой тропностью к двум субъединицами ГАМК-А - рецепторов, которые, располагаясь непосредственно в структурах мозжечка и ствола, имеют определенную специфическую кинетику (Shill Н. А., Bushara К.О., Mari Z., et al. 2004). По данным Schmidt и соавторов данный вид рецепторов имеет большую количественную характеристику у млекопитающих мужского пола (Shmidt М., Boller М, Ozen G., et al, 2001).
У лиц женского пола не уступал по эффективности пропранололу топирамат, который уменьшал дрожание на 32,6% (р<0,001) по КРШТ, по
ШФН — на 26,1% (р<0,001), по ВАШ — на 14,3% (р<0,05), эффективность пропранолола по КРШТ составила 36%, по ШФН — 23%, ВАШ — 19,4%, (р<0,001). При приеме габапентина женщины отмечали уменьшение дрожания на 17% по шкале ВАШ, р<0,05.
В ходе исследования выявлены различия эффективности оцениваемых препаратов у пациентов с семейными и спорадическими формами заболевания. У больных со спорадическими формами ГАМК-ергические препараты имели низкую эффективность. Из всех исследованных антиконвульсантов достоверно уменьшал дрожание топирамат, эффективность которого составила 6%. Функциональные нарушения регрессировали у данной когорты пациентов на 21%. А у лиц с семейным ЭТ эффективными оказались все исследуемые препараты, кроме леветирацетама.
Таким образом, вышесказанное подтверждает предположение, полученное при исследовании лиц с семейными и спорадическими формами, что данные варианты заболевания могут быть двумя различными нозологическими формами (Grimes D.A., 2003; Ma S., Davis T.L., Blair M.A., et al. 2006; Deng H. 2007).
В настоящее время доказано существование как минимум трех различных мутантных генов, вызывающих развитие ЭТ: 3ql3, 6р23, 2р 22-25 (Deng Н., 2007; Grimes D.A., 2003). Каждый выявленный генотип ЭТ несет отличные от других патогенетические механизмы развития ЭТ, нарушая как передачу медиатора, так и его синтеза. Немаловажную роль в патогенезе ЭТ играет дисбаланс между ГАМК-ергической и глутаматергической системами. ГАМК-А-рецепторы, непосредственно участвующие в патогенетическом механизме, состоят как минимум из 16 субъединиц. Комбинации этих субъединиц обуславливают существование множества изоформ рецепторов, композиция которых определяет специфичность эффектов аллостерических модуляторов ГАМК-А- рецепторов. При этом различные изоформы ГАМК-А- рецепторов находятся в топографическом отдалении друг от друга, что предполагает
многообразную реализацию в различных центральных нейромедиаторных системах (Pagan F.L., Butman J.A., Dambrosia J.M. et al. 2003).
Установлены особенности лечения пациентов с ЭТ в зависимости от возраста начала заболевания. Так, при раннем начале заболевания наиболее эффективным из антиконвульсантов оказался клоназепам, который уменьшал дрожание на 25,6%, что несколько выше, чем влияние пропранолола, эффективность которого составила 24%. Топирамат уменьшал дрожание на 18,4%.
При позднем начале заболевания могут применяться топирамат и габапспткн. "х эффективность сравнима с эффективностью пропранолола (32%) и составила 31% и 15,9% соответственно.
В процессе исследования изучено лечебное действие пропранолола и новых противосудорожных ГАМК-ергических препаратов в отношении тремора различной локализации.
Все исследованные лекарственные средства уменьшают дрожание головы (Zesiewicz T. A., Elble R,. Louis E.D., et al. 2005). Определена мера эффективности лекарственных средств при треморе головы, которая составила: 41% — топирамата, 37,2% — клоназепама, 33,3% — габапентина и 26,3% — леветирацетама, р<0,05. Результаты исследования свидетельствуют об уменьшении функциональной дезадаптации у пациентов с эссенциальным дрожанием головы при приеме топирамата (20,2%, р<0,001) и габапентина (12,5%, р<0,05).
В отличие от тремора головы тремор голоса уменьшался лишь в группе пациентов, принимавших пропранолол. Эффективность препарата по КРШТ составила 72,1%, по ШФН — 57,2%, по ВАШ — 50%, р<0,05. Все исследованные препараты не оказали существенного влияния на тремор голоса.
Среди всех исследованных препаратов не влиял на постуралъный тремор верхних конечностей клоназепам. Это не противоречит предыдущим исследованиям, которые свидетельствуют о том, что бензодиазепины не имеют значимых преимуществ в эффективности в сравнении с плацебо при коррекции
и
постурального дрожания верхних конечностей при ЭТ (Sampaio С., Ferreira J., 2001; Bushara К.О., Malik Т., Exconde R.E., 2005).
Постуральный тремор верхних конечностей регрессировал при лечении леветирацетамом на 67,9% (р<0,001), топираматом — на 35,6% (р<0,05). Габапентин имел очень низкую эффективность (6%) в отношении основного клинического признака ЭТ, что отражает опосредованное воздействие препарата на патогенетический механизм развития дрожания. Вероятно, габапентин, воздействуя на а28-субъединицу потенциалзависимых кальциевых каналов и уменьшая выделение медиатора глутамата, не восстанавливает дисбаланс ГАМК-ергической системы в центральных осцилляциях и не влияет на топографически-ориентированные ГАМК-А-рецепторы таламуса, мозжечка и ствола (Wichmann Т., De Long M.R. 1996; Yelnik J. 2002).
В то же время имеются единичные описания, в которых габапентин применялся при постуральном дрожании верхних конечностей с несколько большей эффективностью — 15% (Sampaio С., Ferreira J., 2001; Lopez Del Val. L.I., Santos S. 2003). Полученные данные требуют дальнейшего изучения влияния ГАМК-ергического лекарственного средства габапентин на патогенетические механизмы возникновения эссенциального дрожания.
Изучение влияния ГАМК-ергических препаратов на кинетический тремор подтвердило эффективность топирамата, которая составила 19,5% (р<0,05), что не противоречит данным, полученным в более ранних исследованиях и сопоставимо с эффективностью пропранолола (18,3%) (Galvez-Yimenez N, Hargreave М. 2000). Леветирацетам способствовал регрессу симптоматики на 17,2% (р<0,05).
Тремор покоя, встречающийся при тяжелых стадиях ЭТ, регрессировал лишь при приеме леветирацетама, эффективность которого составила 44,9%. В группе пациентов, принимавших пропранолол, тремор покоя регрессировал на 75%. Как известно, в патогенезе тремора покоя при болезни Паркинсона участвует вентральное промежуточное ядро мозжечка (Чечеткин А. О., Федотова Е. Ю., Иванова-Смоленская И. А. и соавт. 2008). При развернутых
стадиях ЭТ, вероятнее всего, усиливается интерференция центрального генератора, захватывая большее количество связей и структур, в том числе и вентральное промежуточное ядро мозжечка, что приводит к возникновению тремора покоя, напоминающего дрожание при болезни Паркинсона. Несмотря на, казалось бы, видимую общность патогенетических механизмов, тремор покоя при БП не регрессирует при приеме пропранолола и ГАМК-ергических лекарственных средств, что доказывает отличия в преимущественном вовлечении медиаторных систем с преобладанием дофамина и ацетилхолина при БП.
Постурилоиый тремор нижних конечностей регрессировал при приеме клоназепама (66,7%) и топирамата (52,6%), р<0,001. При этом эффективность клоназепама оказалась выше. Вероятно, дрожание нижних конечностей при эссенциальном и ортостатическом треморе имеет общность механизмов формирования. Патогенез описанных выше видов тремора исследователи связывают с наличием единого центрального осциллятора, расположенного в треугольнике Молларе (Louis E.D., Shungu D.C., Chan S.et al. 2002).
В ходе исследования нами оценены нежелательные явления ГАМК-ергических лекарственных средств.
Подтверждены нежелательные явления топирамата, которые регрессировали в первые дни приема. У пациентов отмечались преходящие головные боли, слабость, вертиго, парестезии, что не привело к отказу от лечения (Connor G.S., 2002, Ondo W.G., 2004). У одного пациента в течении 1 недели приема препарата возникла аллергическая реакция в виде крапивницы, вследствие чего топирамат был отменен.
У 46% пациентов имели место побочные эффекты при приеме габапентина (головокружение, тошнота, общая слабость, шаткость при ходьбе, сонливость), которые описаны в предыдущих исследованиях (Sampaio С., Ferreira J., 2001; Lopez Del Val. L.I., Santos S. 2003). Отказаться от приема препарата были вынуждены 5 пациентов.
Применение клоназепама было ограничено вследствие побочных эффектов, которые проявлялись у 8 человек (40%) в виде общей слабости, головокружений, шаткости при ходьбе, тошноты, головных болей, что описано ранее (Cooper G., Rodnitzky R. 2000). У пациентов с выраженными проявлениями нежелательных эффектов препарат был отменен (3 пациента). У одного пациента через 1 неделю приема клоназепама возникла аллергическая реакция, в виде крапивницы, вследствие чего антиконвульсант был отменен.
При лечении леветирацетамом у пациентов имелись нежелательные эффекты в виде сонливости, общей слабости, головокружений, головных болей, что не противоречит литературным данным (Handforth A., Martin F.C., 2004; Bushara К.О., Malik T., Exconde R.E., 2005). 6 пациентов были вынуждены прекратить прием, вследствие выраженных побочных эффектов. Возникновение нежелательных явлений доказывает относительность избирательного воздействия новых ГАМК-ергических препаратов на рецепторы ЦНС.
Все лекарственные препараты, которые применялись в исследовании, обладают ГАМК-ергической направленностью, но отличаются по механизму воздействия на патогенез дрожания; Участвуя в ГАМК-ергической передаче, препараты воздействуют на ту или иную из множества изоформ ГАМК-А-рецептора, а также уменьшают влияние системы антагониста — глутамата (Pagan F.L., Butman J.A., Dambrosia J.M. et al. 2003).
Топирамат, потенциируя активность ГАМК-А-рецепторов с большинством композиций субъединиц, воздействует на многие звенья патогенетической цепи. Топирамат увеличивает внеклеточную концентрацию ГАМК и способствует тоническому торможению, роль которого заключается в поддержании мембранного потенциала гранулярных клеток мозжечка. При приеме топирамата имеет место опосредованный механизм влияния на ГАМК-ергическое торможение. Препарат препятствует активации каинатом каинат/АМПК подтипа рецепторов к глутамату, что в свою очередь приводит к стабилизации тонического торможения в системе.
Эффективность препаратов при лечении эссенциального тремора Таблица 1
Параметры Габапентин клоназепам топирамат леветирацетам пропранолол
Общая эффективность + + -н- + ++
Мужчины - ++ + + -
Женщины - - ++ - -н-
Семейные + + -н- - ++
Спорадические - - + - +
Возраст начала (до 50 лет) - ++ + +++ -
Возраст начала (после 50 лет) + - ++ - ++
Тремор головы ++ ++ ++ ++ +++
Тремор голоса - - - - +++
Кинетический тремор верхних конечностей - - + + +
Постуральный тремор верхних конечностей + - ++ +++ ++
Тремор покоя - - - ++ +++
Тремор нижних конечностей - +-Н- +++ -
Примечание: «- »неэффективен; «+»эффективность 0-25%;«++»эффективность 25-50%;«+++»эффективность 50-75%.
По результатам нашего исследования, нами собраны сведения в единую таблицу (таблица 1) об эффективности лекарственных средств у пациентов с эссенциальным дрожанием с различиями по полу, возрасту начала заболевания, семейному анамнезу, а также клиническим проявлениям, которые могут оказать практическую помощь врачам-неврологам при назначении лекарственных средств пациентам.
Клоназепам обладал высокой эффективностью в отношении проявлении эссенциального дрожания. Воздействуя на бензодиазепиновый сайт ГАМК-сргических рецепторов, клоназепам уменьшает генерацию центральных осцилляций в мозжечке, стволе, сенсомоторной коре и гиппокампе. Препарат имеет влияние практически на все изоформы ГАМК-А-рецепторов, что предполагает усиление кинетики рецепторов, усиливая тормозные ГАМК-ергические цсребелло-оливарные влияния. Однако клоназепам не обладает избирательностью воздействия на ГАМК-А-рецепторы.
Габапентин, воздействует на патогенетический механизм опосредованно. Препарат влияет на а2б-субъединицу потенциапзависимых кальциевых каналов, уменьшая выделение медиатора глутамата и не восстанавливая дисбаланс ГАМК-ергической системы в центральных осцилляциях, а также не влияет на топографически-ориентированные ГАМК-А- рецепторы таламуса, мозжечка и ствола (Wichmann Т., De Long M.R. 1996; Yelnik J. 2002). Подобное непрямое влияние ярко отражает ограничение воздействия лекарственного средства на тремор.
Механизм действия леветирацетама состоит в том, что он вызывает десинхронизацию нейронального разряда, косвенно активизируя ГАМК и глициновые рецепторы. Блокируя их негативные аллостерические модуляции в виде цинка и бета-карболина, леветирацетам усиливает центральные осцилляции нижней оливы (Klitgaard Н., et al.,1998; Tong X., Patsalos P. N., 2001; Patsalos P. N., 2000). Кроме того, предполагается, что леветирацетам воздействует па кальциевые каналы N-типа (Niespodziany I., Klitgaard Н., Margineanu D.G. ,2001; Lukyanetz E.A., Shkryl V.M., Kostyuk P.G., 2002).
Резюмируя вышеизложенное, можно говорить об эффективном избирательном применении ГАМК-ергических лекарственных препаратов при лечении эссенциального тремора, семейных и спорадических форм заболевания с учетом пола пациента, возраста начала заболевания, клинических проявления болезни. У пациентов с эссенциальным тремором эффективно применение топирамата, леветирацетама, габапентина и клоназепама. Наиболее перспективным и клинически значимым направлением дальнейших исследований в изучении эссенциального тремора видится открытие и синтез новых ГАМК-ергических препаратов с тонким и избирательным воздействием на отдельные патогенетические механизмы тремора.
ВЫВОДЫ
1. Выявлен высокий потенциал леветирацетама (59,8%) в лечении эссенциального тремора с раним началом заболевания и преобладающая эффективность топирамата (31%) в уменьшении проявлений дрожания у пациентов с поздним вариантом тремора.
2. Дифференцирована эффективность лекарственных препаратов на дрожание верхних и нижних конечностей. Постуральное дрожание верхних конечностей достоверно уменьшается при приеме леветирацетама (67,9%), топирамата (35,6%) и габапентина (10,8%); кинетическое дрожание верхних конечностей уменьшают топирамат (19,5%) и леветирацетам (17,2%); тремор нижних конечностей — ююназепам (66,7%) и топирамат (52,6%).
3. Оценка эффективности ГАМК-ергических препаратов при эссенциальном дрожании головы и голоса показало их высокую эффективность при треморе головы и ее отсутствие при дрожании голоса.
4. Установлено, что все исследованные ГАМК-ергические препараты достоверно уменьшают эссенциальное дрожание семейных форм заболевания и недостаточно влияют на тремор при спорадических вариантах, что является косвенным подтверждением полиэтиологичности эссенциального тремора.
5. Определена мера влияния ГАМК-ергических препаратов на проявления ЭТ в зависимости от пола: высокая эффективность клоназепама (25,5%), левстирацетама (22,5%), топирамата (14,7%) у лиц мужского пола и топирамата (32,6%) у лиц женского пола, страдающих ЭТ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
В лечении эссенциального тремора следует учитывать эпидемиологические и клинические особенности пациентов с данной нозологией, что позволит успешно влиять на дрожание.
Лицам мужского пола с ЭТ рекомендуется прием клоназепама, а лицам женского пола - топирамат. Пациентам с семейными формами заболевания могут быть назначены топирамат, в отличие от пациентов со спорадическими вариантами заболевания, у которых, любой из исследованных ГАМК-ергических препаратов не приводит к уменьшению дрожания. В практике невролога следует учитывать возраст начала заболевания. При ранних формах болезни рекомендуется прием леветирацетама и клоназепама, а при поздних вариантах - топирамат.
Различные клинические формы эссенциального тремора требуют индивидуальной коррекции. Так при треморе головы могут быть рекомендованы все ГАМК-ергические препараты, а при треморе голоса лишь пропранолол. При постуральном дрожании верхних конечностей возможно успешное назначение топирамата и леветирацетама. Кинетический тремор целесообразно корригировать топираматом и леветирацетамом. Возможно успешное применение леветирацетама при треморе покоя в составе эссенциального тремора. Постуральный тремор нижних конечностей рекомендуется корригировать приемом леветирацетама и топирамата.
РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Латыпова Г. Р. Современные аспекты лечения эссенциального тремора / Г. Р. Латыпова, 3. А. Залялова, Э. И. Богданов // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов - 2006. - с. 135
2. Латыпова Г. Р. Применение антиконвульсантов в лечении эссенциального тремора / Г. Р. Латыпова, 3. А. Залялова // Тезисы научно-практической конференции «Современные аспекты нейрореабюштации». - 2007.- С.138- 139.
3. Залялова З.А. Доброкачественный дрожательный паркинсонизм / 3. А. Залялова, л. А. Яковлева, Г. Р. Латыпова // Неврологический вестник. Журнал имени В.М.Бехтерева. - 2007. - T. XXXIX, выпуск 1.-С.119.
4. Залялова 3. А. Опыт оказания помощи больным с экстрапирамидными заболеваниями в Казани / 3. А. Залялова, Г. Р. Латыпова // Неврологический вестник. Журнал имени В.М.Бехтерева. - 2007. - T. XXXIX, выпуск 4. - С.91- 93.
5. Залялова 3. А. Сенсорные проявления болезни Паркинсона / 3. А. Залялова, Л. А. Яковлева, Г. Р. Латыпова // Неврологический вестник. Журнал имени В.М.Бехтерева. - 2007. - T. XXXIX, выпуск 1.-С.119-120.
6. Залялова З.А. Эссенциальный тремор (классификация, патогенез, клиника, профилактика, лечение) [Методическое пособие для постдипломного образования] / З.А. Залялова, Г. Р. Латыпова, Э. И. Богданов. - Казань. - 2009. - 23 с.
7. Залялова З.А. Клинико-эпидемиологические аспекты работы Казанского центра экстрапирамидной патологии / 3. А. Залялова, Э. И. Богданов, Г. Р. Латыпова, Л. А. Яковлева // Бюллетень Сибирской медицины. - 2008. - Т. 7, №5, часть 1. - C.I50 -155.
8. Латыпова Г. Р. Эссенциальный тремор: патогенетические подходы в лечении / Г. Р. Латыпова, 3. А. Залялова // Неврологический
вестник. Журнал имени В.М.Бехтерева. - 2008. - Т. ХЬ, выпуск 3. -С.68-73.
9. Залялова 3. А. Топирамат в лечении эссеициального тремора / 3. А. Залялова, Г, Р. Латыпова // Журнал «Неврологии и психиатрии». -2008.-№11.-С. 39- 42.
10. Латыпова Г. Р. Немоторные проявления у пациентов с болезнью Паркинсона / Г. Р. Латыпова, Л. А. Яковлева, О. С. Калашникова, Г. В. Салихова // Тез. докл. Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые учёные в медицине». - Казань. - 2008,- С.89.
Ц.Калашникова О.С. Патогенетическая общность нарушений движения и мочеиспускания при болезни Паркинсона. / О. С Калашникова, Г. Р. Латыпова // Вестник РГМУ. Материалы IV Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции. -Москва. - 2009. - С27.
12. Латыпова Г. Р. Терапия эссеициального дрожания головы / Г. Р. Латыпова, 3. А Залялова, Э. И Богданов // Сборник тезисов Республиканской научно-практической конференции с всероссийским участием «Дегенеративные и сосудистые заболевания экстралирамидной нервной системы. Высокие технологии в диагностике и лечении». - Казань.- 2009.- С24-25.
13. Залялова 3. А. Настоящий опыт применения чрескожной эндоскопической гастроеюностомии с введением леводопа-карбидопа интестинального геля в лечении болезни Паркинсона в Центре Экстрапирамидной патологии г. Казани / З.А. Залялова, Э. 3. Якупов, Л. Е. Славин, Г. Р. Латыпова, Гарифуллин Р. Ф. // Сборник тезисов Республиканской научно-практической конференции с всероссийским участием «Дегенеративные и сосудистые заболевания экстрапирамидной нервной системы. Высокие технологии в диагностике и лечении». - Казань,- 2009.- С. 25-26.
14.3алялова 3. А. Эссенциальный тремор и антиконвульсанты / 3. А Залялова, Г. Р. Латыпова, Э. И Богданов // Сборник тезисов Республиканской научно-практической конференции с всероссийским участием «Дегенеративные и сосудистые заболевания экстрапирамидной нервной системы. Высокие технологии в диагностике и лечении». - Казань. - 2009,- С.118.
15. Залялова 3. А. Новые технологии в лечении экстрапирамидных заболеваний. Опыт работы Центра экстрапирамидной патологии города Казани / З.А. Залялова, Э. 3. Якупов, Г. Р. Латыпова и соавт. // Сборник тезисов конференции с международным участием «Болезни движений: медицинские и социальные аспекты». - Москва. - 2010. -С.283.
16. Zalyalova Z. Therapeutic opportunities for treatment of essential tremor / Z. Zalyalova, E. Bogdanov, G. Latypova // Parkinsonism & Related Disorders. - 2007. - Vol. 13. - P. 70.
17.Рувинская Г. P. Гигиеническое состояние полости рта пациентов с болезнью Паркинсона / Г. Р. Рувинская, Г. Р. Латыпова // Профилактика стоматологических заболеваний и гигиена полости рта. Материалы Ш-й Российской научно-практической конференции. -Казань, - 2010. -С. 150-153.
18. Калашникова О. С. Роль периферических механизмов формирования нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у пациентов с болезнью Паркинсона. / О. С. Калашникова, Г. Р. Латыпова, А. А. Яркаев// Сборник тезисов Междорожной ОАО «РЖД» научно-практической конференции с Всероссийским участием. Заболевания периферической нервной системы. Современные методы диагностики, лечения и реабилитации.- Казань.-2010.- С.20.
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВАШ -визуально-аналоговая шкала
ГАМК -гамма-аминомасляная кислота
ДДП -доброкачественный дрожательный паркинсонизм
КРШТ - клиническая рейтинговая шкала тремора
кт -компьютерная томография
МАО -моноаминооксидаза
МРТ -магнитно-резонансная томография
ттг -тиреотропный гормон
ШФН -шкала функциональных нарушений
цнс -центральная нервная система
ЭНМГ - электронейромиография
эт -эссенциальный тремор
Тираж 100 экз. Объём 1п.л.
Типография ООО «Веда». 400021, г. Казань, ул. Тукая, 113а
Оглавление диссертации Латыпова, Гузаль Ринатовна :: 2011 :: Казань
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1 Этиологические и эпидемиологические особенности эссенциального тремора.
1.2 Клинико-патогенетические аспекты и лечение эссенциального тремора.
Глава 2. Характеристика обследованных пациентов и методов исследования
2.1 Характеристика обследованных пациентов.
2.2 Методы исследования.
Глава 3 Результаты собственных исследований.
3.1 Лечение эссенциального тремора пациентов с различными эпидемиологическими особенностями.
3.2 Лечение пациентов с различными клиническими проявлениями эссенциального тремора.
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Латыпова, Гузаль Ринатовна, автореферат
Актуальность проблемы. Эссенциальный тремор представляет одну из наиболее сложных медико-социальных проблем. Высокая распространенность заболевания в общей популяции (до 60 человек на 1000 населения), прогрессирующее течение с неизбежной инвалидизацией определяет необходимость разработки эффективных мер в поиске новых подходов к коррекции клинических проявлений (Brennan К.С., Jurewicz Е.С., Ford В., et al., 2002; Louis E. D., Vonsattel J. P., Honig L. S., et al. 2006). История изучения ЭТ восходит к началу XVIII века и проходит путь клинического описания, выделения ЭТ как отдельной нозологической формы, изучения генетического детерминирования и патогенетических подходов к лечению (Jancovic J., 2005, Deng H., 2007).
Несмотря на длительный период изучения болезни, многие вопросы этиологии и патогенеза ЭТ остаются неизвестными. Основываясь на установленных патофизиологических нарушениях, предприняты попытки коррекции ' дрожания бета-адреноблокаторами и миметиками ГАМК (Аксенова М. Г., Ба-далян О.Л., Бурд С.Г. и соавт. 2007; Deuschl G. 2000). В патогенезе ЭТ основная роль отводится нарушению функционирования определенных нейроме-диаторов. Нарушение ГАМК-эргической передачи в формировании ЭТ подтверждается уменьшением тремора при приеме алкоголя и лечении ингибиторами ГАМК. ГАМК-ергические препараты взаимодействуют с рецепторами ЦНС и изменяют функциональную активность афферентных систем мозжечка (Никифоров А. С. 2004). В патогенетическом механизме играет значимую роль и дисбаланс между холинергической и адренергической системами. Применение при ЭТ агонистов и антагонистов бета-адренорецепторов приводит к усилению или к уменьшению тремора (Eng-King Tan, 2008).
Успехи терапии, по мнению исследователей, нельзя считать удовлетворительными (Zesiewicz T. A., Bible R., Louis E.D., et al., 2005; Kelly L. Sullivan, Robert A., 2006). Бета-блокатор пропранолол, являясь «золотым стандартом», не только имеет ряд ограничений в применении, но и вызывает нежелательные эффекты, ограничивающие его использование у большинства пациентов.
Выявилась перспективность применения агонистов ГАМК (O'Sulleabhain P., Dewey R.B., 2002). ГАМК-ергические препараты хорошо переносятся и влияют на эссенциальный тремор. Имеются единичные публикации, которые носят общий характер без дифференциации влияния этих препаратов на различные варианты дрожания, в зависимости от течения заболевания, возраста пациентов и сопутствующих заболеваний. На основании этих сведений практически невозможно найти оптимальный вариант терапии конкретного больного.
Цель настоящей работы - выработать дифференцированный подбор терапии пациентам с эссенциальным тремором.
Задачи:
1. Установить эффективность ГАМК-ергических препаратов в зависимости от возраста дебюта заболевания.
2. Выявить влияние ГАМК-ергических препаратов на постуральный и кинетический тремор верхних и нижних конечностей,
3. Определить меру эффективности исследуемых лекарственных препаратов на тремор головы и голоса.
4. Дифференцировать терапию семейных и спорадических форм эссенци-ального тремора
5. Оценить эффективность препаратов ГАМК в зависимости от пола пациента.
Научная новизна. Выявленные эпидемиологические и клинические особенности эффективности ГАМК-ергических препаратов, установленные в результате исследования пациентов различных категорий подтверждают ГАМК ергическую теорию патогенеза эссенциального тремора. Установленные различия эффективности исследуемых препаратов в отношении дрожания свидетельствуют о том, что природа заболевания не укладывается в полной мере в современную теорию общности патогенеза эссенциального тремора.
Практическая значимость. Обнаруженные особенности применения новых ГАМК-ергических препаратов позволят индивидуально назначать каждому пациенту с эссенциальным тремором лекарственное средство в соответствии с определенной клинической формой дрожания, с учетом возраста, пола семейного анамнеза, дебюта заболевнаия пациента и его сопутствующих заболеваний.
Внедрение в практику. Основные результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы городского консультативно-диагностического Центра экстрапирамидной патологии г. Казани, неврологических отделений и поликлиники Республиканской клинической больницы МЗ РТ, используются в учебном процессе кафедры неврологии и реабилитации ГОУ ВПО «Казанского ГМУ Росздрава».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 научных работ в том числе 6 публикации в ведущих рецензируемых журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ; 1 научная работа опубликована в соавторстве в международных изданиях; выпущено в свет одно методическое пособие для врачей-неврологов, ординаторов, интернов, разработаны алгоритмы лечения пациентов с дрожанием.
Апробация. Результаты исследования доложены на Международном научном конгрессе «В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность», Казань 2007, 1 Национальном Конгрессе по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам, г. Москва 2008, конференции, посвященной пятилетию Центра Экстрапирамидной патологии города Казани 2009 г, совместном заседании кафедры неврологии и рефлексотерапии, кафедры неврологии и мануальной терапии, кафедры детской неврологии ГОУ ДПО «Казанской государственной медицинской академии Росздрава», кафедры неврологии и реабилитации, кафедры неврологии и нейрохирургии, с курсом медицинской генетики ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава».
Положения, выносимые на защиту:
1. Изученные ГАМК-ергические препараты сопоставимы по эффективности с пропранололом при лечении эссенциального тремора.
2. эффективность изученных ГАМК-ергических препаратов зависит от возраста, пола, наследственного анамнеза, дебюта заболевания у пациентов с эссенциальным тремором.
3. Эффективность ГАМК-ергических препаратов при разнообразных клинических проявлениях ЭТ различна.
Заключение диссертационного исследования на тему "Дифференцированный подбор препаратов в лечении эссенциального тремора"
ВЫВОДЫ
1. Выявлен высокий потенциал леветирацетама (59,8%) в лечении эсI сенциального тремора с раним началом заболевания и преобладающая эффективность топирамата (31%) в уменьшении проявлений дрожания у пациентов с поздним вариантом тремора.
2. Дифференцирована эффективность лекарственных препаратов на дрожание верхних и нижних конечностей. Постуральное дрожание верхних конечностей достоверно уменьшается при приеме леветирацетама (67,9%), топирамата (35,6%) и габапентина (10,8%); кинетическое дрожание верхних конечностей уменьшают топирамат (19,5%) и леветирацетам (17,2%); тремор нижних конечностей — клоназепам (66,7%) и топирамат (52,6%).
3.Все исследованные ГАМК-ергические препараты уменьшают тремор головы, и ни один не уменьшает тремор голоса.
4. Установлено, что все исследованные ГАМК-ергические препараты достоверно уменьшают эссенциальное дрожание семейных форм заболевания и недостаточно влияют на тремор при спорадических вариантах, что является косвенным подтверждением полиэтиологичности эссенциального тремора.
5. Определена мера влияния ГАМК-ергических препаратов на проявления ЭТ в зависимости от пола: высокая эффективность клоназепама (25,5%), леветирацетама (22,5%), топирамата (14,7%) у лиц мужского пола и топирамата (32,6%) у лиц женского пола, страдающих ЭТ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
В лечении эссенциального тремора следует учитывать эпидемиологические и клинические особенности пациентов с данной нозологией, что позволит успешно бороться с дрожанием.
Рекомендуется лицам мужского пола с ЭТ прием клоназепама, а лицам женского пола - топирамат. Пациенты с семейными формами заболевания может успешно назначаться топирамат, в отличие от пациентов со спорадическими вариантами заболевания, у которых, любой из исследованных
ГАМК-ергических препаратов приводит к незначительному улучшению дрожания.
В практике невролога следует учитывать возраст начала заболевания. При ранних формах болезни рекомендуется прием леветирацетама и клона-зепама, а при поздних вариантах - топирамат.
Различные клинические формы эссенциального тремора требуют индивидуальной коррекции. Так при треморе головы могут быть рекомендованы все ГАМК-ергические препараты, а при треморе голоса лишь пропранолол. При постуральном дрожании верхних конечностей возможно успешное назначение топирамата и леветирацетама. Кинетический тремор целесообразно корригировать топираматом и леветирацетамом. Возможно успешное применение леветирацетама при треморе покоя в составе эссенциального тремора. Постуральный тремор нижних конечностей рекомендуется корригировать приемом леветирацетама и топирамата.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Латыпова, Гузаль Ринатовна
1. Аксенова М. Г. Ассоциация полиморфизма С802Т гена глюкуронозил-трансферазы с эффективной дозой топирамата / М. Г. Аксенова, С. Г. Бурд, Г. Н. Авакян и соавт. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2007. - № 5. - С.63-64.
2. Амелин А. В. Эффективность разных антиконвульсантов при хронической ежедневной головной боли / А. В. Амелин // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2007. - № 1. - С.90-96.
3. Амунц В. В. Некоторые особенности строения вентрального заднего латерального ядра таламуса у мужчин и женщин / В. В. Амунц А. Д. Антюхов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2010. - № 3. -С.62-65.
4. Бархатова В. П. Нейротрансмиттерная организация двигательных систем головного и спинного мозга в норме и патологии / В. П. Бархатова, И. А. Завалишин // Журнал неврологии и психиатрии- 2004.- №8. С.77-82.
5. Бархатова В. П. Эссенциальный тремор. Патология нейротрансмиттеров / В. П. Бархатова, А. В. Карабанов, И. А. Иванова-Смоленская // Неврологический журнал.- 2007.- Т.2, №2. С. 4-7.
6. Белоусов Ю. Б. Клинико-экономическая оценка эффективности лечения больных с эпилепсией / Ю. Б. Белоусова, А. Б. Гехт, Л. Е. Мильчакова и соавт. // Качественная клиническая практика 2002. - № 3. - С. 54-59.
7. Белоусова Е. Д. Кеппра в рациональной политерапии эпилепсии у детей / Е. Д. Белоусова // Русский медицинский журнал 2008. - Т16, № 4. - С. 192-194.
8. Болдырева С. Р. Макроструктурные изменения и особенности медикаментозной терапии при височной медиальной терапии у детей /С. Р. Болдырева, А. С. Иова, В. С. Матковский и соавт. // Открытое образование 2006. -№3. - С. 392-394I
9. Болотов А. В. Применение прегабалина в терапии вертеброгенных болевых синдромов в нижней части спины / А. В. Болотов, А. В. Трошина //
10. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2008. - № 12i -С.66-67.
11. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии / М. Броди // Международный неврологический журнал. 2005. - № 4. - С.72-83
12. Броун Т. Эпилепсия. Клин. Рук-во/ Т. Броун, Т. Холмс М.: Бином, 2006. -386 с.
13. Булак М. Эпилепсия, ионные каналы, гены / М. Булак // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2005. № 12. — С. 59-61.
14. Бурд С. Г. Прегабалин в терапии парциальной эпилепсии / С. Г. Бурд // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2009. № 7. — С. 96-98.
15. Вейн А. М. Семь лекций на Россолимо / А. М. Вейн М.: Неро Медиа, 2004. -149 с.
16. Виленский Б. С. Экстренная неврология. Справочник / Б. С. Виленский-СПб.: ООО "Издательство Фолиант", 2009. 432 с.
17. Войтенков В. Б. Изменения электронейромиографических показателей у больных эпилеписей на фоне длительной пртивосудорожной терапии / В. Б. Войтенков, Е. В. Борисова // Рос. Биомед. журнал — 2005. Т5, - С. 283-284.
18. Воронкова К. В. Эффективность топирамат (топамакса) у больных эпилепсией разного возраста / К. В. Воронкова О. А. Пылаева А. С. Петру-хин // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2006. - № 6.-С.4-9.
19. Воронкова К.В. Рациональная антиэпилептическая терапия (руководство для врачей) / К. В. Воронкова- М.: Бином, 2008. 191 с.
20. Герасимова М. М. Нервные болезни. Учебное пособие для студентов медицинских институтов и врачей неврологов / М. М. Герасимова - Тверь: Губернское издание, 2004. - 507 с.' ■
21. Гехт А>. Б. Опыт применения топамакса: клинический и фармакоэкономи-ческий аспекты / А. Б. Гехт, Л. Е. Мильчакова, Е. И. Гусев // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2007. - № 12. - С. 85-92.
22. Гехт А. Б. Эпидемиология и фармакоэкономический аспекты эпилепсии / А. Б. Гехт // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. - Т105, № 8. - С.63-68.
23. Голубев В. Л. Тремор / В. Л. Голубев // Неврологический журнал.- 2003.-№2.- С. 4-11.
24. Громов С. А. О некоторых медико-социальных аспектах лечения эпилепсии препаратами нового поколения / С. А. Громов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2001. - Т101, № 8. — С.59-61.
25. Громов С. А. Топамакс в лечении эпилепсии / С. А. Громов, Л. В. Липатова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. - № 5. -С. 693-701.
26. Гузева В. И. Топамакс в лечении резистентных форм эпилепсии у взрослых и детей / В. И. Гузева, М. В. Ковеленова, М. Ю, Фомина // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2004. № 12. - С.
27. Гусев Е. И Эпидемиология эпилепсии / Е.И Гусев и соавт.- СПБ НИПНИ им М.В. Бехтерева, 2010. 960 с.
28. Давидеиков С. Н. Наследственные заболевания нервной системы / С. Н. Давиденков Москва: 1931.- С. 259-263.
29. Дзяк JI. А. Эпилепсия / JI. А. Дзяк, Л. Р. Зенков, А. Г. Кириченко К.: Книга-плюс, 2001. — 168 с.
30. Дорофеева М. Ю. Эффективность топирамата (топамакса) в лечении резистентной эпилепсии у детей / М. Ю. Дорофеева, А. Ю. Ермаков Е. Д. Белоусова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. -2005. № 11.-С. 18-23.
31. Дубенко А. Е. Современные принципы лечения эпилепсии / А. Е. Дубен-ко // Международный медицинский журнал . 1998. - № 1. — С.69-72.
32. Дубенко А. Е. Эпилепсия у взрослых (диагностика и лечение) / А. Е. Ду-бенко // Новости медицины и фармакологии. — 2007. № 215. - С. 14-15.
33. Ермаков А. Ю. Аггравация эпилептических приступов антиконвульсанта-ми и развитие толерантности к ним / А. Ю. Ермаков, С.Р. Болдырева, О.В. Гапонова // Лечащий врач 2006. - №8. - С.1- 3.
34. Иллариошкин С. Н. Молекулярно-генетический анализ эссенциального тремора / С. Н. Иллариошкин // Генетика. 2002. - Т.38. - С. 1704-1709.
35. Иллариошкин С. Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии / С. Н. Иллариошкин, И. А. Иванова -Смоленская, Е. Д. Маркова. Москва: Медицинское информационное агентство, 2002. -591 с.
36. Иоханнессен С. И. Терапевтический мониторинг антиэпилептических средств / С. И. Иоханнессен // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. - № 12. - С.22-29.
37. Кадыкова А. С. Реабилитация неврологических пациентов / А. С. Кадыко-ва, Л. А Черникова-Москва: МЕД пресс-информ, 2008. 608 с.
38. Калинин В. В. Монотерапия парциальных форм эпилепсии топамаксом / В. В. Калинин, Е. В. Железнова, Л. В. Соколова и соавт. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2004. № 7. — С. 51-54.
39. Калинин В. В. Препарат леветирацетам (кеппра) в эпилептологии / В. В. Калинин // Журнал неврологии-и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2007. № 3. - С.74-77.1.96
40. Калинин В: В. Противосудорожные и психотропные эффекты препарата топамакс в капсулах / В. В. Калинищ Е. В. Железнова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2009- № 12. — С. 96-98.
41. Карлов В. А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня / В. А. Карлов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова; — 2004. — Т. 104, № 8. — С.28-34.
42. Карлов В. А. Результаты двухлетнего применения кеппры для лечения эпилепсии у взрослых / В. А. Карлов, П. Н. Власов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2006. № 7. — С. 24-30.
43. Карлов В. А. Судорожный эпилептический статус / В. А. Карлов Москва: МЕД пресс-информ, 2003. - 208 с.
44. Карлов В. А. Эффективность кеппры в составе комплексной терапии при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых / В. А. Карлов, И: Н. Власов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. - № 7. -С.252-253.
45. Квасов В. Т. Эпилепсия у пожилых / В. Т. Квасов, О. В. Абдуллина //А
46. Клиническая геронтология. 2005. - Т. 11, № 8. - С.31-36.
47. Ключева Е. Г. Применение топирамата у больных с сочетанной кранио-вертебральной аномалией / Е. Г. Клочева А. В. Комяхов М. В. Жукова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2009. - № 9. -С.78-83.
48. Коршунов А. М. Модель дофаминергической регуляции произвольных движений / А. М: Коршунов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. -2008. № 8. - С.87-89. .
49. Кукес В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты/ В. Г. Кукес М.: Реафарм, 2004. — С. 18-27.
50. Левин О. С. Как лечить паркинсонизм не при болезни Паркинсона / О. С. Левин // Трудный пациент 2008. - №5. — С.3-10.
51. Левин О. С. Нейропсихологические нарушения у больных эссенциальным тремором / О. С. Левин // Неврологический журнал. 2005. - №4. - С. 2532.
52. Левин О. С. Основные лекарственные средства, применяемые в неврологии: справочник / О. С. Левин. М.: МЕД пресс-информ, 2006. - 336 с.
53. Левин О. С. Сравнительный клинико-электромиографический анализ дрожательного гиперкинеза у больных идиопатической цервикальной дистонией и эссенциальным тремором / О. С. Левин, И. А. Иванова-Смоленская // Неврологический журнал. 2006. - № 3. - С.20-25.
54. Левин О. С. Стандарты лечения болезни Паркинсона / О. С. Левин // Лечащий врач 2007. - №8. - С. 36-38.
55. Макаров А. Ю. Клиническая неврология. Избранное / К. Ю. Мухин, А. С. Петрухин, М. Б. Миронов Спб., Политехника, 2006. - 248 с.
56. Маликова Л. А. Влияние леветирацетама на содержание медиаторных аминокислот в структурах мозга крыс при аудиогенном эпилептиформном припадке / Л. А. Маликова // Психофармакол. Биол. Наркол. 2008. - Т 8, № 3-4. - С.2448-2452
57. Минор Л. С. К вопросу так называемого эссенциального и гередитарного трясения / Л. С. Минор // Обзор психиатр., невроп. и рефлексол,- 1927.-№3.- С. 165-171.
58. Мищенко Т. С. Синкопальные состояния в пракитике невролога / Т. С. Мищенко // Новости медицины и фармации 2009. - № 277. - С.6-12
59. Мухин К. Ю. Кеппра в лечении эпилепсии: эффективность и переносимость / К. Ю. Мухин, С.В. Пилия, В.А. Чадаев и соавт. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. - № 1. — С. 49-51.
60. Мухин К. Ю. Применение Кеппры в лечении эпилепсии у детей и молодых взрослых / К. Ю. Мухин // Consilium Medicum — 2008. Экстравыпуск. - С.7-10.
61. Мухин К. Ю. Топамакс при монотерапии эпилепсии / К. Ю. Мухин, JI. Ю. Глухова, A.C. Петрухин и соавт. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2004. - № 8. - С.59-61.
62. Мухин К. Ю. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия / К. Ю.
63. Мухин, A.C. Петрухин, М. Б. Миронов Москва: МЕД пресс-информ,2008. 224 с.
64. Никифоров А. С. Двигательная система: строение, функции, терминология / А. С. Никифоров // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2004. -№ 8. - С.73-76.
65. Перукка Э. Фармакотерапия терапии у женщин / Э. Перукка // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2005. Т105, № 11. -С.60-62.
66. Петрухин A.C. Актуальные проблемы детской неврологии / А. С. Петрухин, H.H. Заваденко // Лечебное дело. — 2005. № 2. - С.3-11.
67. Петрухин A.C. Клиническая неврология детского возраста / A.C. Петрухин М.: Медицина, 2008. - 623 с.
68. Петрухин A.C. Принципы рациональной терапии эпилепсии / А. С. Петрухин, К.Ю. Мухин // Лечебное дело. 2010. - Т2, № 2. - С.10-18.
69. Пономарев В. В. Редкие неврологические синдромы и болезни / В. В. Пономарев СПб.: ООО "Издательство Фолиант", 2005. - 216 с.
70. Пылаева O.A. Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии / O.A. Пылаева, К.В. Воронкова, A.C. Петрухин // Фарматека -2004. Т2, № 9. — С. 33-41.
71. Скоромец А. А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы / А. П. Скоромец, Т. А. Скоромец А. А. Скоромец Санкт-Петербург: Политехника, 2004. - 399 с.
72. Скоромец А. А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы / А. П. Скоромец, Т. А. Скоромец А. А. Скоромец Санкт-Петербург: Политехника, 2007. - 399 с.
73. Сойко В. В. Рациональная психофармакотерапия / В. В. Сойко // Клиническая психиатрия 2009. - Т13, № 1. - С. 37-41.
74. Сычев Д. А. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие / Д: А.Сычев М.: ГЕОТАР-медиа, 2007. - С. 34-42.
75. Трошин В. Д. Неврология. Национальное руководство / В. Д. Трошин-Москва: МЕД пресс-информ, 2009. 603 с.
76. Темина П. А. Эпилепсия и судорожные синдромы у детей / П. А. Темина, Никанорова М. Ю. М.: Медицина, 1999. - 656 с.
77. Хатиашвили И. Т. Тремор: современный взгляд на патогенез, клинические варианты и подходы к лечению: по материалам журнала movement Disorders. 1998. - Vol.13, suppl. 3. / И. Т. Хатиашвили // Неврологический журнал. - 1999. - №6. - С. 53-60.
78. Шершевер А. С. Критерии оценки качества лечения симптоматической эпилепсии препаратами кеппра и топамакс / А. С. Шершевер, С. А.Лаврова, А. В. Телегин и соавт. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2007. - № 7. - С.15-19.
79. Шнайдер Н. А. Фармакогенетика антиэпилептических препаратов/ Н. А. Шнайдер, В. В. Шпрах, Г. И. Шумахер и соавт. // Бюллетень сибирской медицины 2008. - № 4. - С. 111-119.
80. Шток В. Н. Классификация экстрапирамидных расстройств / В. Н. Шток, О. С. Левин // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. -2007.-№ 1. — С.64-67.
81. Шток В. Н. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / В. Н. Шток, И. А. Иванова-Смоленская, О. С. Левин Москва: МЕД пресс-информ, 2002. - 608 с.
82. Юдина Г. К. Клинико-генетическая характеристика экстрапирамидных заболеваний в Саратовской области / Г. К. Юдина, Н. Н. Соловых, И. И. Шоломов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. - № 5. - С.52-55.
83. Марценковский И.А. Применение антиконвульсантов в психиатрии, неврологии и наркологии / И.А. Марценковский, Я.Б. Бикшаева, В.Ю.Мартынюк и соавт. // Здоров'я УкраТни 2003. - № 70. - С. 181-183.
84. Марценковский И.А. Лечение эпилепсии / И.А. Марценковский // Здоров'я УкраТни 2004. - № 8. - С. 38-39.
85. Марценковский И.А. Некоторые современные аспекты лечения эпилепсии / И.А. Марценковский // Здоров'я УкраТни 2006. - № 23\1. - С. 43-45.
86. Харчук С. М. Рациональная фармакотерапия эпилепсии: традиционные и новые подходы к решению старых проблем / С. М. Харчук // Здоров'я Укра'ши 2007. - № 11\1. - С. 60-62.
87. Бурчинский С. Г. Антиконвульсанты в фармакотерапии биполярных расстройств / С. Г. Бурчинский // Практикующему врачу 2010. - № 6. - С. 36-38.
88. Новикова О. В. Невропатическая боль: основные аспекты ее патогенеза и лечения /О. В. Новикова // Международный неврологический журнал -2006.- №8.-С. 5-9.
89. Александер Дж. Фармакологические аспекты лечения боли /О. В. Новикова // Медицина неотложных состояний 2005. - № 1. - С. 26-28.
90. Кукушкин М. Л. Неврогенная (невропатическая) боль /М. Л. Кукушкин // Медицина неотложных состояний — 2007. — № 12. — С. 37-38.
91. Карась А. Ю. Пароксизмальные состояния неэпилептического генеза/ А. Ю. Карась, Л. А. Кабанова, Л. Ю. Глухова // 2010. - Т6,ч№ 1. - С. 199-205.
92. Agundez J. A. CYP2D6 polymorphism is not associated with essential tremor / J. Agundez, I. Rodriguez, M. Olivera et al. // Eur. Neurol. 1997. -Vol.38.-P. 99-104.
93. Aizman O. Anatomical and physiological evidence for D-l and D-2 dopa-min receptor colocalization in neostriatal neurons / O. Aizman // Nature Neu-rosci 2000. - Vol.3. - P.226-230. •
94. Akbostanci M.C. Stereotactic ventral intermedial thalamotomy for the treatment of essential tremor: result of a series of 37 patients / M.C. Akbostanci, K. V. Slavin, K. J. Burchei // Stereotact. Funct. Nerosurg. 1999. - Vol. 72. -P. 174-177.
95. Alusi S. H. Stereotactic lesional surgery for the treatment of tremor in multiple sclerosis: a prospective case-controlled study / S. H. Alusi // Brain. 2001.1. Vol.124. -P.1576-1589.
96. Asconape J. J. Some common issues in the use of antiepileptic drugs / J. J. Asconape // Sem.Neurol. 2002. - Vol. 22. - P.27-39.
97. Bain P. Assessing tremor severity / P.G. Bain, L.J. Findley, P. Archison // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993. - Vol.56. - P.868-873.
98. Bain P. Criteria for the diagnosis of essential tremor / P.Bain // Neurology. -2002. Vol.59. -P.1940-1944.
99. Bain P. G. The management of tremor / P. G. Bain // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002. - Vol.72. - (Suppl 1): i3-i9.
100. Bain P.G. Scale of functional disorders by tremor. A study a hereditary essential tremor / Bain P.G. // Brain 1994. - Vol.117. - P.805-824.
101. Benito-Leon J. Neurological Disorders in Central Spain (NEDICES) Study Group. Incidence of essential tremor in three elderly populations of central Spain / J. Benito- Leon, F. Bermejo- Pareja, E. D. Louis // Neurology. 2005. -Vol.64.-P. 1721-1725.
102. Benito-Leon J. Neurological Disorders in Central Spain (NEDICES) Study Group. Population-based case-control study of cognitive function in essential tremor / J. Benito- Leon, E. D. Louis, F. Bermejo- Pareja // Neurology. 2006.- Vol.66.-P.69-74.
103. Benito-Leon J. Prevalence of essential tremor in three elderly population of central Spain / J. Benito-Leon, F. Bermejo-Pareja, J.M. Morales et al. // Mov. Disord. 2003. - Vol. 18 -P. 389-394.
104. Beom S. Comparative studies of molecular mechanisms of dopamine D2 and D3 receptors for the activation of extracellular signal-regulated kinase / S. Beom, D. Cheong, G. Torres et al. // J: Biol. Chem. 2004. - Vol.279. - P. 28304-28314.
105. Berk C. Bilateral thalamic deep brain stimulation for the treatment of head tremor: report of two cases / C. Berk, C. R. Honey // J. Neurosurg. 2002. 0 Vol. 96.-P. 615-618.
106. Bialer M. Pharmacocinetic interactions of topiramate / M. Bialer, D.R. Doose, B. Murthy, et al. // Clin. Pharmacokinet. 2004. - Vol. 43. - P. 763780.
107. Brennan K. C. Is essential tremor predominantly a kinetic or postural tremor? A clinical and electrophysiological study / K. C. Brennan, E.C. Jurewicz, B. Ford et al. // Mov. Disord. 2002. - Vol. 17 - P. 313-316.
108. Brin M. F. A randomized, double masced, controlled trial of botulinum toxin type A in essential hand tremor / M. F. Brin, K.E. Lyons, J. A. Doucette, et al. // Neurology. -2001. Vol. 56. -P. 1523-1528.
109. Bryant J. A. The impact of thalamic stimulation on activities of daily living essential tremor / J. A. Bryant, A. De Salles // Surg. Neurol. 2003. - Vol. 59, N6.-P. 479-484.
110. Bucher S. F. Activation mapping in essential tremor with functional magnetic resonans imaging/ S.F. Bucher, K.C. Seelos, R.C. Dodel, et al.// Ann.Neurol. -1997.-Vol. 41.-P. 32-40.
111. Burne J. A. The contribution of tremor studies to diagnosis of parkinsonian and essential tremor: a statistical evaluation / J. A. Burne // J. Clin. Neurosci. — 2002. Vol. 9. - P. 237-242.
112. Bushara K. Ol Pilot trial of 1-octanol in essential tremor / K. O. Bushara, S.R. Goldstein, G.J. Grimes, et al: // Neurology. 2004. - Vol'. 62. - P. 122124.
113. Bushara K. O. The effect of levetiracetam on essential tremor / K. O. Bushara, T. Malik, R. E. Exconde // Neurology 2005. - Vol. 64. - P. 1078-1080.
114. Calabrese J. R. Spectrum of activity of lamotrigine in treatment -refractory bipolar disorders / J. R. Calabrese, C.L. Bowden, S.L. McElroy, et al. // Am. J. Psychiatry.-1999.-Vol. 156.-P. 1019-1023.
115. Carr R.L. The interaction of chlorinated alicyclic insecticides with brain GABA (A) receptors in channel calfish (Ictalurus Punctatus) / R. L. Carr // J.Toxicol Environ Health 1999. - Vol. 56. - P. 543-553.
116. Ceravolo R. Acute and chronic effects of clozapine in essential tremor / R. Ceravolo, S. Salvetti, P. Piccini, et al. // Mov.Disord. 1999. - Vol. 14. - P. 468-472.
117. Chapman J. ACE, MTHFR, factor V Leiden, and APOE polymorphism in patients with vascular and Alzheimer's dementia / J. Chapman, N.Wang, T. Treves, et al. // Stroke. 1998. - Vol.29. -P. 1401-1404.
118. Chatterjee A. Personality in essential tremor: further evidence of non-motor manifestation of the disease / A.Chatterjee, E. C. Jurewicz, L.M. Applegate, et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. - Vol.75. - P. 958-961.
119. Chiu C. S. GABA transporter deficiency causes tremor, ataxia, nervousness, and increased GABA-induced tonic conductance in cerebellum / C. S. Chiu, S. Brickley, K. Jensen, et al. // J. Neurosci. 2005. - Vol.25. - P. 3234 -3245.
120. Colebath J. G. Preliminary report: activation of the cerebellum in essential tremor / J. G. Colebath // Lancet. 1990. - Vol. 336. - P. 1028-1030.
121. Connor G. S. A double-blind placebo-controlled trial of topiramate treatmentx for essential tremor. / G. S. Connor // Neurology. 2002. - Vol. 59(1). - P. 132134. . " '
122. Cooper G. The many forms of tremor / G. Cooper, R. Rodnitzky // Postgraduate medicine. 2000. - Vol. 108. - P. 57-70.
123. Cross A. J. Effect of chlormethiazole, dizocilpine and phenobarbital on har-maline-induced increase of cerebellar cyclic GMP and tremor/ A. J. Cross // Psychopharmacology. 1993. - Vol. 111. - P. 96-98.
124. De Zeeum C. I. Microcircuitry and function of the inferior olive / C. I. De Zeeum, J. I. Simpson, C. C. Hoogenraad // Trends Neurosci. 1998. - Vol. 21. -P. 391-400.
125. Deng H. Extended study of A265G variant of HSlBP3in essential tremor and Parkinson disease / H. Deng // Neurology. — 2005a. Vol.65. - P. 651-652.
126. Deng H. Genetic analysis of LRRK2 mutations in patients with Parkinson disease / H. Deng, W. Le, Y. Guo et al. // J. Neurol. Sci 2006b. - Vol.251. - P. 102-106.
127. Deng H. Genetic and clinical identification of Parkinson's disease patients with LRRK2 G2019S mutation / H. Deng // Ann.Neurol. 2005b. - Vol.57. -P. 933-934.
128. Deng H. Genetic of essential tremor / H. Deng, W. Le, J. Jankovic // Brain. — 2007.-P.1-9.
129. Deng H. Premutation alleles associated with Parkinson disease and essential tremor / H. Deng, W. Le, J. Jancovic // JAMA- 2004. Vol.292. - P. 16851686.
130. Deng H. The LRRK2 I2012T, G2019S, and I2020T mutation in patients with essential tremor / H. Deng, W. Le, Y. Guo, et al. // Neurosci. Lett 2006. -Vol.407.-P. 97-100.
131. Deuschl G. Consensus statement of the Movement Disorders Society on Tremor Ad Hoc Scientific Committee / G. Deuschl, P. Bain, M. Brin // Mov. Disord. 1998. - Vol.13 (Suppl.3). - P. 2-23.
132. Deuschl G. Essential tremor / G. Deuschl, W.C. Roller // Neurology 2000. -Vol.54, Suppl.4 — SI.
133. Deuschl G. Essential tremor and cerebellar dysfunction. Clinical and kinematic analysis of intention tremor / G. Deuschl, R. Wenzelburger, K. Loffler, et al. // Brain. 2000. - Vol. 123. -P.1568-1580.
134. Deuschl G. Essential tremor: electrophysiological and pharmacological evidence for a subdivision / G. Deuschl, C. H. Lucking, E. Schenk // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1987. - Vol.50. - P. 1435-1444.
135. Deuschl G. Pathophysiology of nonparkinsonian tremors / G. Deuschl, H. Bergman // Mov. Disord. 2002. - Vol.17. - P. 41-48.
136. Deuschl G. Tremor / G. Deuschl, R. Wenzelburger, J. Raethjen // Curr. Opin. Neurol. 2000. - Vol. 13. - P. 437-443.
137. Dogu O. Prevalence of essential tremor: door-to-door neurologic exams in Mersin Province, Turkey / O. Dogu, S. Sevim, H. Camdeviren, et al. // Neurology-2003.-Vol. 61.-P. 1804-1806.
138. Dolan R. J. A cognitive affective role for the cerebellum / R. J. Dolan // Brain. 1998. - Vol. 121. - P. 545-546.
139. Donati F. 48, XXYY syndrome in a boy with essential tremor. Comparison with 120 cases from the literature / F.Donati // Monatsschr. Kinderheilkd -1992.-Vol.140.-P. 216-219.
140. Dubinsky R. Glucose metabolism in the brain of patients with essential tremor/ R. Dubinsky, M. Hallet // J.Neurol.Sci. 1993. - Vol. 114. - P. 45-48.
141. Elble R. J. Essential tremor is a monosymptomatic disorder / R. J. Elble // Mov. Disord. 2002. - Vol.17. - P. 633-637.
142. Elble R. J. Stretch reflex oscillations and essential tremor / Rodger J. Elble, Constance Higgins, Charles J. Moody // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1987. Vol.50. - P. 691-698.
143. Elble R. J. Diagnostic criteria for essential tremor and differential diagnosis /R. J. Elble // Neurology 2000. - Vol. 54 (Suppl.4). - S.2-6.
144. Elble R. J. Report from a U.S. conference on essential tremor / R. J: Elble// Mov.Disord. -2006. Vol. 21. - P. 2052-2061.
145. Eng-King Tan Essential tremor and the common LRRK2 G2385R variant /. Eng-King Tan // Parkinsonism and Related Disorders 2008. Vol.14.- P. 569' " 571 ■ - " . ■ "" . '
146. Fahn S. Clinical rating scale for tremor. / S. Fahn, E. Tolosa, C. Marin»7/
147. Parkinson disease and Movement disorders.-Baltimor Urbeii and Schvarzen-berg, 1988.
148. Fahn S. E. Clinical rating scale for tremor. In: Jancovic J., Tolosa E. editors. / S; Fahn, E. Tolosa, C. Marin-// Parkinson's disease and movement disorders. 2nd ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1993. - P. 271-280.
149. Francois C. Dopaminergic innervation of the subthalamic nucleus in the normal state, in the MPTP-treated monkeys and in Parkinson's disease patients / C. Francois, C. Savy, C. Jan et al.// J. Comp. Neurol. 2000. - Vol.425. - P. 121-129.
150. Frucht S. J. A single — blind, open-label trial of sodium oxybate for myoclonus and essential tremor / S. J. Frucht // Neurology. 2005: - Vol. 65. - P. 1967-1969.
151. Frucht S. J. A pilot tolerability and efficacy study of levetiracetam in patients with chronic myoclonus / S. J. Frucht // Neurology. — 2001. Vol.57. - P. 1112-1114.
152. Gironell A. A. randomized placebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranolol in essential tremor / A. Gironell // Arch. Neurol. 1999. -Vol.56.-P. 475-480.
153. Gironell A. A. Transcranial magnetic stimulation of the cerebellum in essential tremor / A. A. Gironell // Arch. Neurol. 2002. - Vol.59. - P.413-417.
154. Goetz C. G. Therapies for movement disorder / C. G. Goetz, V. K. Hinson // Arch. Neurol. 2002. - Vol.59. - P. 699-702.
155. Gorman W. P. A comparison of primidone, propranolol and placebo in essential tremor, using quantitative analysis / W. P.Gorman // J. Neurol. Neuro-surg. Psychiatry. 1986. - Vol.49. - P. 64-68.
156. Gregory R. Surgery for movement disorders / R. Gregory // J. Neurol. Neu-rosurg. Psychiatry. 2002. - Vol.72. - (Suppl.l):i32-i36.
157. Grimes D. A. Tremor easily seen but difficult to describe and treat / D. A. Grimes // Can. J. Neurol. Sci. - 2003. - Vol.30. - Suppl.l-S59-63.
158. Gross R. E. Advances in neurostimulation for movement disorders / R. E. Gross, A. M. Lozano //Neurological Research. 2000. - Vol.22. - P. 247-258.
159. Gulcher J. R. Mapping of familial essential tremor gene, FET1, to chromosome 3ql3 / J.R. Gulcher, P. Jonsson, A. Kong et al. // Nat. Genet. 1997. -Vol. 17(1).-P. 84-87.
160. Gunal D. I. New alternative agents in essential tremor therapy: double-blind placebo-controlled study of alprazolam and acetazolamide / D. I. Gunalet // Neurol. Sci. -2000. Vol. 21 -P. 315-317.
161. Handforth A. Pilot efficacy and tolerability: a randomized, placebo — controlled trial of levetiracetam for essential tremor / A. Handforth, F. C. Martin // Mov. Disord. -2004. Vol.19. - P. 1215-1221.
162. Hardy J. Genes and parkinsonism / J. Hardy, M. R. Cookson, A. Singleton // Lancet Neurology. 2003. - Vol.2. - P. 221-228.
163. Hassani O. K. Evidence for a dopaminergic innervation of the subthalamic nucleus in the rat / O.K. Hassani, C. Francois, J. Yelnik, et al.// Brain Res.-1997. Vol.749. - P. 88-94.
164. Hedreen J. C. Tyrosine hydroxilase-immunoreactive elements in the human globus pallidus and subthalamic nucleus / J. C. Hedreen // J. Comp. Neurol. — 1999. Vol.409.' - P. 400-410i
165. Helmchen C. Eye movement abnormalities in essential tremor may indicate cerebellar dysfunction"/ C. Helmchen, A. Hagenow, J. Miesner et al.,// Brain. -2003.-Vol.126.-P. 1319-1332.
166. Hertegard S. Botulinum toxin injection for essential voice tremor / S. Herte-gard, S. Granqvist, P. A. Lindestad // Ann. Otol. Rhinoll Larnygol. — 2000. -Vol.109.-P. 204-209.
167. Higgins J. J. Haplotype analysis of the ETM2 locus in familial essential tremor / J J. Higgins, J. Jankovic, R.Q. Lombardi, et al. // Neurogenetics 2003. -Vol.4.-P. 185-189.
168. Hirsch E. C. Metabolic effects of nigrostriatal denervation in basal ganglia. / E. C. Hirsch et al. // Trends Neurosci. 2000. - Vol.23. - P. 78-85.
169. Hubble J. P. Clinical expression of essential tremor: effects of gender and age / J. P. Hubble, et al. // Mov.Disord. 1997. - Vol.12. - P. 969-972.
170. Illarioshkin S. N. Molecular genetic analysis of essential tremor / S. N. Illa-rioshkin // Genetika 2002. - Vol.38. - P. 1704-1709.
171. Jacquemont S. Penetrance of the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome in a permutation carrier population / S. Jacquemont, R. J. Hagerman, M. A. Leehey et al. // JAMA- 2004. Vol.291. - P. 460-469.
172. Jan C. Dopaminergic innervation of the pallidum in the normal state, MPTP-treated monkeys and Parkinsonian patients / C. Jan // Eur. J. Neurosci. 2000. -Vol.12.-P. 4525-4535.
173. Jancovic J. Essential tremor among children / J. Jancovic, J. Madisetty, K. D. Vuong // Pediatrics. 2004. - Vol.114. - P. 1203-1205.
174. Jancovic J. Genetic mouse models of essential tremor: are they essential? / J. Jancovic // J. Clin. Invest. 2005. - Vol.115. - P. 584-586.
175. Jancovic J. Randomized, double-blind, placebo controlled study to evaluate botulinum toxin type A in essential hand tremor / J. Jancovic // Mov. Disord. -1996. Vol.11. —P. 250-256.
176. Jankovic J. Essential tremor a heterogenous disorder / J. Jankovic // Mov. Disord. 2002. - Vol. 17. - P. 63 8-644.
177. Jeanneteau F. A functional variant of the dopamine D3 receptor is associated with risk and age-at-onset of essential tremor. / F. Jeanneteau, B. Funalot, Jankovic J, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2006. - Vol.103. - P. 1075310758.
178. Joel D. Open interconnected model of basal gangliathalamocortical circuitry and its relevance to the clinical syndrome of Huntington's disease. / D. Joel // Mov. Disord. 2001. - Vol.16. - P. 407-423.
179. Kapil D. Sethi Tremor / D. Sethi Kapil // Current Opinion in Neurology. -2003.-Vol.16.-P. 481-485.
180. Kelly L. Sullivan, Robert A. et al. Essential tremor epidemiology, diagnosis, and treatment / Website www.essentialtremor.org. 2006
181. Klitgaard H. Evidence for a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy / H. Klitgaard // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol.353. — P. 191-206.
182. Koller W. Clonidine in the treatment of essential tremor / W. Koller, G. Herbster, S. Cone// Mov.Disord. 1986. - Vol.4. - P. 235-237.
183. Koller W. C. Pharmacologic treatment of essential tremor / W. C. Koller, A. Hristova, M. Brin //Neurology. 2000. - Vol.54. - P. 30-38.
184. Koller W. C. Pharmacological probe with progabide of GABA mechanisms in essential tremor / W. C. Koller, F. Rubino, S. Gupta // Arch. Neurol. 1987. -Vol. 44(9).-P. 905-906.
185. Kralic J. E. Genetic essential tremor in gamma- aminobutiric acid A receptor alpha 1 sub-unit knockout mice / J. E. Kralic // J. Clin. Invest. 2005. - Vol.115, N3.-P. 584-586.
186. Lacritz L. N. Cognitive functioning in individuals with «benign» essential tremor / L. N. Lacritz // J. Int. Neuropsychol. 2002. - Vol. 8, N1. - P. 125129.
187. Leehey M. The fragile X permutation presenting as essential tremor / M. Leehey // Arch. Neurol. 2003. - Vol.60. - P. 117-121.
188. Levy R. Re-evaluation of the functional anatomy of the basal ganglia in normal and parkinsonian states / R. Levy // Neuroscience — 1997. Vol.76. — P. 335-343.
189. Lopez Del Val. L. I. Gabapentin for the treatment of tremor / L. I. Lopez Del Val., S. Santos // Rev. Neurol. 2003. - Vol.36. - P. 322-326.
190. Loscher W. Piracetam and levetiracetam, two pyrrolidone derivatives, exert antidistonic activity in a hamster model of paroxysmal dystonia / W. Loscher, A. Richter // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol.391. - P. 251-254.
191. Louis E. D Metabolic abnormality in the cerebellum in patients with essential tremor: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study / E. D. Louis J.P.G. Vonsattel, L.S. Honig et al. // Neurosci. Lett. 2002. - Vol.333. -P. 17-20.
192. Louis E. D. Association between essential tremor and blood lead concentration / E. D. Louis, W. Jiang, K.M. Pellegrino et al. // Environ. Hlth. Persect. -2003.-Vol.111, N14.-P. 1707-1711.
193. Louis E. D. Diagnostic criteria for essential tremor / D. E. Louis // Arch. Neurol. 1998. - Vol.55. - P. 823-828.
194. Louis E. D. Elevation of blood betacarboline alkaloids in essential tremor / E. D. Louis // Neurology. 2002. - Vol.59. - P. 1940-1944.
195. Louis E. D. Essential tremor / E. D. Louis // Lancet. Neurol. 2005. - Vol.4, N2.-P. 100-110.
196. Louis E. D. Essential tremor associated with focal nonnigral Lewy bodies / E. D. Louis, S. N. Lawrence, J. P. G.Vonsattel // Arch. Neurol. 2005. -Vol.62.-P. 1004-1007.
197. Louis E. D. Etiology of essential tremor: should we be searching for environmental causes. / E. D. Louis // Mov. Disord. 2001. - Vol. 16. - P. 822-829.
198. Louis E. D. How common is the most common adult movement disorder: estimates of the prevalence of essential tremor throughout the world,/ E. D. Louis, R. Ottman, W. A. Hauser // Mov. Disord. 1998. - Vol.13 - P. 5-10.
199. Louis E. D. Olfactory dysfunction in essential tremor / E. D.f Louis // Neurology. 2002. - Vol.59. - P. 1631-1633.
200. Louis E. D. Risk of action tremor in relatives of tremor dominant PD and postural instability gait disorders PD / E. D. Louis // Neurology 2003. -Vol.61.-P. 931-936.
201. Louis E. D. Risk of tremor and impairment from tremor in relatives of patients with essential tremor: a community-based family study / E. D. Louis // Ann. Neurol. 2001. - Vol.49. - P. 761-769.
202. Louis E. D. Clinical subtypes of essential tremor / E. D. Louis, B. Ford, F. Barnes // Arch. Neurol. 2000. - Vol.57. - P. 1194-1198.
203. Louis E. D. A new twist for stopping the shakes? Revisiting GABA-therapy for ET / E. D. Louis // Arch.Neurol. 1999. - Vol.56. - P. 807-808.
204. Louis E. D. A teaching videotape for the assessment of essential tremor / E. D. Louis // Mov.Disord. 2001. - Vol.16. - P. 89-93.
205. Louis E. D. Clinical practice. Essential tremor. / E. D. Louis // N. Engl. J. Med. -2001. Vol.345. - P. 887-891.
206. Louis E. D. Essential tremor assotiated with pathologic changes in the cerebellum / E. D. Louis, J. P. Vonsattel, L. S. Honig et al. // Arch. Neurol. 2006. -Vol.63.-P. 1189-1193.
207. Louis E. D. Essential tremor in childhood: a series of nineteen cases / E. D. Louis, L. S. Dure, S. Pullman // Mov.Disord. 2001. - Vol.16. - P. 921-923.
208. Louis E. D. Ethnic differences in essential tremor / E. D. Louis // Arch. Neurol. 2000. - Vol.57. - P. 723-727.
209. Louis E. D. Factors associated with increased risk of head tremor in essential tremor: a community-based study in northern Manhattan / E. D. Louis, B. Ford, S. Frucht // Mov.Disord. 2003. - Vol.18. - P. 432-436.
210. Lukyanetz E. A. Selective blockade of N-type calcium channels by levetira-cetam / E. A. Lukyanetz, V. M. Shkryl, P. G. Kostyuk // Epilepsia.- 2002. -Vol.43.-P. 9-18.
211. Lyons K. E. Benefit and risks of pharmacological treatment for essential tremor / K. E. Lyons // Drug Saf. 2003. - Vol.26. - P. 461-481.
212. Ma S. Familial essential tremor with apparent autosomal dominant inheritance: should we also consider other inheritance modes? / S. Ma, T.L. Davis, M.A. Blair et al. // Mov. Disord. 2006. - Vol.21. - P. 1368-74.
213. Madeja M. Reduction of voltage-operated potassium currents by levetirace-tam: a novel antiepileptic mechanism of action? / M. Madeja// Neuropharmacol. -2003.-Vol.45.-P. 661-671.
214. Margineanu D. G. Inhibition of neuronalhypersynchrony in vitro differentiates levetiracetam from classical antiepileptic drugs / D. G. Margineanu, H. Klitgaard // Pharmacol. Res. 2000. - Vol.42. - P. 281-285.
215. Melmed C. Treatment of essential tremor with the barbiturate t2000 (1,3-dimethoxymethyl-5,5-diphenyl-barbituric acid) / C. Melmed, D. Moros, H. Rutman // Mov.Disord. 2007. - Vol.22. - P. 723-727.
216. Milanov I. Clinical and electromyographic examinations of patients with psychogenic tremor /1. Milanov //Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 2002. -Vol.42.-P. 387-392.
217. Molinari M. Visuospatial abilities in cerebellar disorders / M. Molinari// J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. - Vol. 75. - P. 235-240.
218. Munhoz R. P. Acute effect of transcutaneous electrical nerve stimulation on tremor / R. P. Munhoz // Mov. Disord. 2003. - Vol. 18 - P. 191-194.
219. Mussadig S. Olfactory tests in the diagnosis of essential tremor / S. Mussa-dig // Parkinsonism and Related Disorders. 2008. - Vol.14.- P. 563-568
220. Nahab F. B. Essential tremor, deceptively simple / F. B. Nahab, E. Peckham, M. Hallett // Practical Neurol. 2007. - Vol.7. - P. 222-233.
221. Niespodziany I. Levetiracetam inhibits the high-voltage-activated Ca (2+) current in pyramidal neurones of rat hippocampal slices / I. Niespodziany, H. Klitgaard, D. G. Margineanu // Neurosci. Lett. 2001. - Vol.306. - P. 5-8.
222. O'Suilleabhain P. Randomized trial comparing primidone initiation schedules for treating essential tremor / P. O'Suilleabhain, R. B. Dewey // Mov. Disord. -2002. Vol.17. - P. 383-386.
223. Ondo W. G. Topiramate for essential tremor / W. G. Ondo // Neurology -2004.-Vol. 62. LBS004.
224. Ondo W. Gabapentin for essential tremor: a multiple — dose, double-blind, placebo-controlled trial / W. Ondo // Mov. Disord. 2000. - Vol.15. - P. 678682.
225. Packer M. Concensus recommendations for the management of chronic heart failure / M. Packer // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol.83. - P. 1A-38A.
226. Pagan F. L. Evaluation of essential tremor with multi-voxel magnetic resonance spectroscopy / F. L. Pagan, J.A. Butman, J.M. Dambrosia. , et al. // Neurology 2003. - Vol.60. - P. 1344-1347.
227. Pahwa R. Double-blind controlled trial of gabapentin in essential tremor / R. Pahwa, K. Lyons, J. P. Hubble // Mov. Disord. 1998. - Vol.l3(3). - P. 465467.
228. Patsalos P. N. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics / P. N. Patsalos // Pharmacol. Ther. 2000. - Vol.85. - P. 77-85.
229. Rajput A. Essential tremor course and disability: a clinicopathologic study of 20 cases / A. Rajput, C. A. Robinson, A. H.Rapjut // Neurology. 2004. -Vol.62.-P. 932-936.
230. Rajput A. H. Relative efficacy of alcohol and propranolol in action tremor / A. H. Rajput // The Canadian J. of Neurological sciences. 1975. - Vol.2. - P. 31-35.
231. Rajput A. H. Increased noradrenaline levels in essential tremor / A. H. Rajput // Neurology 2001. - Vol.56, Suppl.3 - P. A302.
232. Rajput A: H. Significance of parkinsonian manifestations in essential tremor / A. H. Rajput // Can. Neurol. Sci. 1993. - Vol.20. - P. 114-117.
233. Rektor Ii How to treat tremor / 1. Rektor, I. Rektorova, V. Suchy // J. Neurol.2004. Vol. 251. - P.-525-528.
234. Restuccia D. Abnormal gating of somatosensory inputs in essential tremor / D. Restuccia, M. Valeriáni, C. Barba et al. // Clin. Neurophysiol. 2003. -Vol.114.-P. 120-129.
235. Rigo J. M. The anti-epileptic drug levetiracetam reverses the inhibition by negative allosteric modulators of neuronal GAB A- and glycine-gated currents / J. M. Rigo // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol.136. - P. 659-672.
236. SataloffR. T. Vocal tremor reduction with deep brain stimulation: a preliminary report / R. T. Sataloff//J. Voice-2002. Vol.196. - P. 132-135.
237. Sazci A. Assotiation of the C6777T and A1298C polymorphisms of methy-lenetetrahydrofolate reductase gene in patients with essential tremor in Turkey/ A. Sazci, E. Erguí, K. Bayulkem // Mov. Disord. 2004. - Vol.19, N.12 - P. 1472-1476.
238. Schauer R. Supression of cortical myoclonus by levetiracetam / R. Schauer, M. Singer, L. Saltuari et al. I J Mov. Disord. 2001. - Vol.16. - P. 407-423.
239. Schuurman P. R. A comparison of continuous thalamic stimulation and thalamotomy for suppression of severe tremor / P. R. Schuurman // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 461-468.
240. Serrano-Duenas M. Clonidine versus propranolol in the treatment of essential tremor. A double-blind trial with a one-year follow-up / M. Serrano-Duenas //Neurologia. -2003. Vol.18. -P.248-254.
241. Shahed J. Exploring the relationship between essential tremor and Parkinson's disease / J. Shahed* J. Jancovic // Parkinsonism Relat. Disord: 2007. -Vol. 13.-P. 67-76. '
242. Shim H. A; Open-label dose-escalation study of oral 1-octanol in patients with essential tremor / H. A. Shill // Neurology. 2004. - Vol.62. - P. 23202322
243. Siderowf A. Emergence of compliex, involuntary movements after gamma knife radiosurgery for essential tremor / A. Siderowf // Mov. Disord. — 2001. -Vol.16-P. 965-967.
244. Sills G. J. Neurochemical studies with the novel anticonvulsant levetirace-tam in mouse brain / G. J. Sills // Eur. J; Pharmacol. 1997. - Vol.325. - P. 3540.
245. Sohn Y. H. Effect of levetiracetam on human cortispinal excitability / Y. H; Sohn//Neurology.-2001. Vol.57. - P. 858-863.
246. Stolze H. The gait disorders of advanced essential tremor / H. Stolze, G. Petersen, J. Raethjen et al. // Brain. 2001. - Vol. 124. - P. 2278-2286.
247. Tanner C. M. Essential tremor in twins: an assessment of genetic vs environmental determinants of etiology / G. M. Tanner // Neurology. 2001. -Vol.57.-P. 1389-1391.
248. Tasker R. R. Deep brain stimulation is preferable to thalamotomy for tremor suppression / R. R. Tasker // Surg.Neurol. 1998. - Vol.49. - P. 145-153.
249. Tong X. A microdialysis study of the novel antiepileptic . drug levetiracetam: extracellular pharmacokinetic and effect on taurine in rat brain / X. Tong, P. N. Patsalos //Br. J; Pharmacol. 2001. - Vol.133. - P. 867-874.
250. Troster A. Neuropsychological deficits in essential tremor: an expression of cerebello-thalamo-cortical pathophysiology? / A. Troster // Eur. J. Neurol. -2002. -Vol.9.-P. 143-151.
251. Vermilion K. Cognition and affect in idiopathic essential,tremor- / K. Vermilion, A. Stone, D. Duane // Mov. Disord. 2001. - Vol.l6.Suppl.l. - P. 30.
252. Warrick P. Botulinum toxin for essential4 tremor of the voice with multiple anatomical sites of tremor: a crossover design study of unilateraLversus bilateral injection / P: Warrick // Laryngoscope. 2000. - Vol.110. - P. 1366-1374.
253. Wasielewski P. Pharmacological treatment of tremor / P. Wasielewski, J. Burns, W. Koller // Mov. Disord. 1998. - Vol-13 (suppl.3).-P. 90-100.
254. Wenning G. K. Prevalence of movement disorders in man»and woman aged 50-89 years (Bruneck Study cohort): a population based study / G. K.Wenning, S. Kiechl, K. Seppi et al. // Lancet Neurol. - 2005. - Vol.4. - P. 815-820.
255. Wichmann T. Functional and pathophysiological models of basal ganglia / T. Wichmann, M. R. De Long // Curr. Opin. Neurol. 1996. - Vol.6. -P. 751758.
256. Wilms H. Animal models of tremor / H. Wilms, J. Sievers, G. Deuschl // Mov. Disord. 1999. - Vol. 14(4). - P. 557-571.
257. Wissl J. Quantitative assessment of botulinum toxin treatment in 43 patients with head tremor / J. Wissl // Mov. Disord. 1997. - Vol.12. - P. 722-726.
258. Yahr M. D. Co-occurrence of essential tremor and Parkinson's disease: clinical study of a large kindred with autopsy finding / M. D. Yahr, D. Orosz, D. P. Purohit // Parkinsonism Relat. Disord. 2003. - Vol.9, N4. - P. 225-231.
259. Yelnik J. Functional anatomy of the basal ganglia / J. Yelnik // Mov. Disord. -2002. Vol.17. - P. S15-S21.
260. Young R. F. Gamma knife thalamotomy for treatment of tremor: long-term results / R. F. Young // J. Nerosurg. 2000. - Vol.93. - P. 128-135.
261. Zesiewicz T. A. Practice parameter: therapies for essential tremor: report of the quality standarts Subcommittee of the American Academy of Neurology / T. A. Zesiewicz, R. Elble, E. D. Louis, et al. // Neurology. 2005. - Vol.64. -P. 2008-2020.
262. Zeuner K. E. Accelerometry to distinguish psychogenic from essential tremor or parkinsonian tremor / K. E. Zeuner, R. O. Shoge, S. R Goldstein, et al. // Neurology. 2003. - Vol.61. - P. 548-550.
263. Zona C. Levetiracetam does not modulate neuronal voltage-gated Na+ and T-type Ca2+ currents / C. Zona, I. Niespodziany, C. Marchetti, et al. // Seizure. 2001. - Vol.10. - P. 279-286.