Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Дифференциальная диагностика и лечение иммуногенного и неиммуногенного тиреотоксикоза

На правах рукописи

БУЗИАШВИЛИ ИРАКЛИЙ ИРАКЛИЕВИЧ

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ИММУНОГЕННОГО И НЕИММУНОГЕННОГО ТИРЕОТОКСИКОЗА

14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кандрор Виллен Иосифович

доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаилович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Тюменская Государственная Медицинская Академия

Защита состоится 25 марта 2005 года в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д.001.013.01 Эндокринологического Научного Центра РАМН (117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН

Автореферат разослан « » февраля 2005 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Т. В. Семичева

1. Общая характеристика работы 1.1. Актуальность

Заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся синдромом тиреотоксикоза, встречаются примерно у 2% людей, проживающих в регионе легкого и умеренного йодного дефицита. Основными заболеваниями, ведущими к стойкой гиперфункции щитовидной железы, являются болезнь Грейвса (БГ, диффузный токсический зоб, иммуногенный тиреотоксикоз) и функциональная автономия щитовидной железы (ФА, неиммуногенный тиреотоксикоз). Между указанными заболеваниями имеются принципиальные различия по этиологии и патогенезу, обусловливающие различные подходы к их лечению. Основным методом лечения впервые выявленной БГ в России и большинстве стран Европы остается консервативная терапия тиреостатическими препаратами. Вместе с тем, по данным многих авторов вероятность рецидива тиреотоксикоза после отмены лечения достигает 6070%, в связи с чем принципиальным является выявление прогностических факторов, с высокой точностью указывающих на исход терапии. Из-за неудовлетворительных результатов консервативной терапии БГ, а также неэффективности ее при ФА целесообразным является пересмотр показаний и целей радикального лечения тиреотоксикоза (оперативное лечение, терапия радиоактивным йодом), а также выявление достоверных прогностических факторов, указывающих на вероятность ремиссии и рецидива заболевания.

В связи с описанными выше различиями принципиальное значение имеет точная дифференциальная диагностика БГ и ФА. Неверная дифференциальная диагностика указанных заболеваний зачастую приводит к ошибочной постановке клинического диагноза и, как следствие, к назначению неправильного лечения, что обусловливает большую частоту рецидивов тиреотоксикоза. Вместе с тем, в литературе опубликовано сравнительно мало современных исследований, посвященных диагностической ценности основных методов дифференциальной диагностики при синдроме тиреотоксикоза: определения ТПО и антител к рецептору ТТГ, ультразвукового исследования и сцинтиграфии щитовидной железы.

1.2. Цепь и задачи

Целью работы явилась оптимизация дифференциальной диагностики и лечения иммуногенного и неиммуногенного тиреотоксикоза. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить и сопоставить диагностическую ценность клинических, лабораторных и инструментальных методов дифференциальной диагностики БГ и ФА ЩЖ.

2. Оценить отдаленные результаты консервативного лечения БГ и определить прогностические факторы исхода лечения.

3. Оценить отдаленные результаты, определить прогностические факторы и оптимальные цели оперативного лечения БГ и ФА ЩЖ.

1

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С. Петербург

аев<Гр"к

4. Оценить отдаленные результаты, определить прогностические факторы и оптимальные цели терапии1311 при БГ и ФА ЩЖ.

1.3. Научная новизна

1. Впервые проведено сравнение чувствительности, специфичности и прогностической ценности всех использующихся в настоящее время методов дифференциальной диагностики БГ и ФА ЩЖ: клинических (возраст и клиническая картина), лабораторных (определение уровней АТ-рТТГ и АТ-ТПО) и инструментальных (УЗИ и сцинтиграфии ЩЖ).

2. Проведена сравнительная оценка эффективности всех использующихся на сегодняшний день методов лечения БГ и ФА ЩЖ.

3 Выявлены основные предикторы исхода консервативной терапии БГ. 4. На основе изучения отдаленного катамнеза пациентов с БГ и ФА впервые обоснованы цели радикального лечения (оперативное лечение, терапия 1311).

1.4. Практическая значимость

1. Продемонстрирована высокая диагностическая ценность определения уровня АТ-рТТГ методом второго поколения и сцинтиграфии ЩЖ в этиологической диагностике при синдроме тиреотоксикоза.

2. При сравнении результатов определения уровня АТ-ТПО, УЗИ, а также количественной сцинтиграфии ЩЖ показана их ограниченная диагностическая ценность в качестве единственного теста.

3. Пересмотрены показания к консервативной терапии БГ.

4. Обоснована целесообразность максимальной радикализации оперативного лечения БГ и ФА.

5. Продемонстрирована нецелесообразность применения малых активностей 1311 при лечении БГ и ФА; предложен дифференцированный подход в определении целей терапии 1311 указанных заболеваний.

1.5. Апробация работы

Результаты работы доложены на научно-практической конференции кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова в июле 2004 года, а также представлены в виде тезисов на XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» в апреле 2004 года.

1.6. Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано и подготовлено к печати 6 научных работ.

1.7. Объем и структура работы

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц, 29 рисунков. Список литературы содержит 216 источников.

2. Материалы и методы 2.1. Пациенты

Согласно поставленным задачам, в проведенном исследовании можно выделить 4 части. Общая характеристика пациентов, включенных в каждый фрагмент исследования, приведена в табл. 1.

Табл. 1. Общая хара1стеристика пациентов, включенных в исследование

Фрагменты исследования N больных Диагноз N больных

Дифференциальная диагностика БГ и ФА 396 БГ 92

ФА 394

Консервативная терапия 111 БГ 111

Оперативное лечение БГ и ФА 66 БГ 55

ФА 11

Терапия БГ и ФА 1311 103 БГ 78

ФА 25

2.1.1. Дифференциальная диагностика БГ и ФА Фрагмент работы, посвященный дифференциальной диагностике БГ и ФА, был проведен по данным историй болезней 396 пациентов, наблюдавшихся в Клинике ядерной медицины Университета г. Киль (Германия). Единственным критерием включения в исследование было наличие лабораторно подтвержденного тиреотоксикоза.

2.1.1.1. Критерии постановки диагноза Диагноз БГ ставился:

1. при наличии клинически выраженной ЭОП;

2. в отсутствии ЭОП - при сочетании у пациента повышенного уровня АТ-рТТГ с отсутствием узловых образований и/или гомогенным накоплением РФП при сцинтиграфии.

Диагноз унифокальной автономии (УФА) ставился при наличии одного «горячего» очага и невизуализируемой паренхимы при сцинтиграфии. Диагноз мультифо-кальной автономии (МФА) ставился при наличии 2 и более «горячих» очагов и невизуализируемой паренхимы при сцинтиграфии в сочетании с 2 и более узлами в ЩЖ. Критерием постановки диагноза диссеминированной автономии (ДА) являлось наличие:

1. гомогенного накопления РФП и диффузного зоба в сочетании с отсутствием повышенного уровня АТ-рТТГ;

2. ограниченных или диффузных очагов повышенного накопления в ЩЖ по данным сцинтиграфии без соответствующих узловых образований по данным УЗИ.

2.1.1.2. Клиническое обследование больных Клиническое обследование проходили 396 пациентов, при этом тяжесть тиреотоксикоза оценивалась только у лиц, не принимавших на момент обследования ти-реостатических средств или препаратов тиреоидных гормонов (54 лиц с БГ и 207 лиц с ФА). По числу симптомов тиреотоксикоза все пациенты были объединены в 4 группы: с бессимптомным течением (отсутствие симптомов тиреотоксикоза), с моносимптомным течением (наличие 1 из типичных симптомов), с олигосимптом-ным течением (наличие 2-3 симптомов) и с развернутой клинической картиной тиреотоксикоза (4 и более симптомов). Тяжесть и активность ЭОП оценивалась по классификации NOSPECS.

2.1.2. Консервативное и оперативное лечение БГ и ФА

В работу, посвященную консервативному лечению тиреотоксикоза, были включены 111 пациентов с БГ, наблюдавшихся в Клинике эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова. Дифференциальная диагностика иммуногенного и неиммуногенного тиреотоксикоза основывалась на определении уровня классических AT к ЩЖ (АТ-ТПО и/или АТ-ТГ), ультразвуковой картины ЩЖ и характера накопления РФП (гомогенное или негомогенное с наличием «горячих» очагов) при сцинтиграфии с "Тс. При оценке результатов оперативного лечения в исследование были включены 66 больных (55 - БГ, 11 - ФА), которым в различных учреждениях г. Москвы предпринималась субтотапьная резекция ЩЖ. Все пациенты были повторно обследованы на протяжении 2002-2003 годов для оценки результатов лечения.

2.1.3. Терапия радиоактивным йодом

Результаты терапии 1311 анализировались у 103 пациентов (75 - с БГ, 28 - с ФА). Все пациенты направлялись на лечение 1Э11 в отделение радиохирургического лечения открытыми радионуклидами МРНЦ РАМН (г. Обнинск) Перед назначением 1311 большинство пациентов получали тиреостатическую терапию (ММ или ПТУ), которая отменялась за 10-14 дней до приема изотопа.

2.2. Лабораторные исследования

Лабораторные методы исследования, проведенные в различных фрагментах работы, и их нормальные значения приведены в табл. 2.

2.3. Инструментальные исследования

2.3.1. Ультразвуковое исследование Ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ проводилось с помощью аппаратов Philips Sono Diagnost 360 (Philips GmbH, Гамбург, Германия), «Hitachi EUB-405 plus» и TOSHIBA SSA-240A с использованием линейных датчиков 7,5 МГц. Объем ЩЖ рассчитывался по формуле J. Brunn (1981), при этом увеличение ЩЖ определялось при объеме более 18 мл у женщин и более 25 мл у мужчин. При анализе учитывались только узловые образования размером более 1 см в диаметре. Всем

больным с узловым зобом проводилась ТАБ с последующим цитологическим исследованием; у всех включенных в исследование пациентов было исключено наличие злокачественного новообразования.

Табл. 2. Лабораторные методы исследования

Показатель Норма Метод

ТТГ 0,3-4,0 мЕд/л ИРМА, TSH1 DYNOTest, B.R.A.H.M.S. AG, Берлин, Германия

0,4-4,0 мЕд/л Иммунохемилюминесцентный, Immuiite, DPC, LA, США

С8. Tí 11,5-23,2 пмоль/л

0,6-1,8 нг/мл РИА, RIA-mat FT4 и RIA-coat FT3, Byk-Sangtec Diagnostica, Германия

СВ. Tj 2,2 - 5,5 пг/мл

АТ-ТПО 0-60 Ед/мл РИА, anti-TPO„ DYNOTest, B.RA.H.M.S. AG, Берлин, Германия

АТ-рТТГ 0-2 Ед/л PPA, TRAKhuman DYNOTest, B.R.A.H.M.S. AG, Берлин, Германия

2.3.2. Сцинтиграфия ЩЖ Сцинтиграфия ЩЖ проводилась с использованием гамма-камеры Philips с последующим компьютерным анализом данных. Оценка характера накопления РФП была проведена в передней проекции ЩЖ через 15 минут после введения 37-111 МБк (1-3 мКи) ""Тс в монохромной шкале (оттенки серого цвета) с выделением групп больных с гомогенным и негомогенным накоплением РФП. Количественная сцинтиграфия проводилась по методике оценки «зоны интереса» с учетом фонового накопления РФП. При статистическом анализе данных учитывались результаты только супрессионной сцинтиграфии (у всех больных - эндогенная супрессия) при уровне ТТГ менее 0,3 мЕд/л.

2.4. Терапия радиоактивным йодом

С целью РЙТ все пациенты принимали перорально изотонический водный раствор натрия йодида (Na131l). Расчет активности 1311, необходимой для получения назначаемой поглощенной дозы в ЩЖ, проводился с помощью построения кривой накопления-выведения изотопа из железы по формуле Маринелли kxWxD

А =-, где

U X Ьфф

А - активность 1311 в МБк, к - коэффициент, зависящий от объема (массы) ЩЖ и варьирующий от 26,3 на 1 мл до 22,2 на 60 мл, W - вес (объем) ЩЖ в граммах (в мл), D - расчетная поглощенная доза в Гр, соответствующая каждой нозологии, U - захват 1311 через 24 часа в %, и t*^ - эффективный период полужизни 1311 в ЩЖ (в днях).

После РЙТ все пациенты находились под динамическим наблюдением, подразумевавшим лабораторное исследование крови и УЗИ ЩЖ. Исход лечения у каждого из пациентов классифицировался как гипотиреоз (двукратное выявление повышенного уровня ТТГ с интервалом в 3-4 месяца), рецидив тиреотоксикоза (сохранение подавленного уровня ТТГ через 6-12 месяцев после лечения), или эутиреоз (выявление нормального уровня ТТГ на протяжении минимум 8 месяцев после РЙТ).

2.5. Статистический анализ

2.5.1. Оценка диагностической ценности Во фрагменте исследования, посвященном дифференциальной диагностике БГ и ФА, оценка различных критериев дифференциальной диагностики проводилась по следующим показателям (см. схему):

БГ ФА

+ а b a+b

- с d c+d

а+с b+d a+b+c+d

1. Чувствительность (Se) - доля пациентов с БГ и положительным (+) результатом теста среди всех больных БГ: а/(а+с).

2. Специфичность (Sp) - доля пациентов без БГ (т.е. ФА) с отрицательным (-) результатом теста среди всех больных без БГ (т.е. ФА): d/(b+d).

3. Общая точность (ТА) - доля правильных результатов теста (т.е. положительных при наличии БГ и отрицательных при ее отсутствии) среди всех исследуемых больных: (a+d)/(a+b+c+d).

4 Прогностическая ценность положительного результата теста (+PV) - доля пациентов с БГ среди всех больных с положительным результатом теста: а/(а+Ь).

5. Прогностическая ценность отрицательного результата теста (-PV) - доля пациентов без БГ (т.е. с ФА) среди всех лиц с отрицательным результатом теста: d/(c+d).

Кроме вычисления указанных показателей, для того или иного количественного критерия (возраст больных, уровни АТ-рТТГ и АТ-ТПО, объем ЩЖ, захват РФП при сцинтиграфии ЩЖ) был проведен графический анализ диагностической ценности с помощью построения характеристических кривых (ROC-curve) и определения Se и Sp при различных точках разделения (cut-off point). Оптимальной точкой разделения считался результат, при котором достигались максимальные показатели Se и Sp.

2.5.2. Статистическая обработка данных Статистический анализ данных проводился при помощи пакета STATISTICA 6.0 (Stat-Soft, 2001) и программы BIOSTATISTICA 4.03 (S.A. Glantz, McGraw Hill, перевод на русский язык - «Практика», 1998). Для сравнения относительных показателей использовались критерии х2 (хи-квадрат) с поправкой Йейтса и двусторонний вариант точного критерия Фишера (для сравнения небольших групп). Сравнение независимых выборок проводилось по U и Т критериям Манна-Уитни, сравнение повторных изменений - по W критерию Уилкоксона. Несколько групп количественных данных сравнивались по критерию Крускапа-Уоллиса (критерий Н); множественные сравнения проводились с использованием U критерия Манна-Уитни (с поправкой Бонферрони) или Q критерия Данна. Для корреляционного анализа использовался расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г,). Выявление прогностических факторов (предикторов) развития различных исходов лечения проводилось с помощью логистического регрессионного анализа с расчетом регрессионных коэффициентов, статистики Вальда х2 (хи-квадрат), отношения шансов и индивидуальных показателей риска. Данные приведены в виде медианы Ме [25; 75] (1-ый и 3-ий квартили). Различия считались достоверными при р < 0,05.

3. Результаты исследования

3.1. Дифференциальная диагностика болезни Грейвса и функциональной

автономии щитовидной железы При дифференциальной диагностике БГ и ФА диагностическая ценность определялась для показателей, по которым были обнаружены достоверные различия мееду группами при сравнительном анализе (табл. 3). Ценность (Se, Sp, ТА, +PV, -PV) различных критериев диагностики при использовании оптимальных точек разделения показана в табл. 4.

Табл. 3. Характеристика пациентов с БГ и ФА

Критерий БГ ФА Значимость различий

Количество 92 (23%) 304(77%)

Возраст, годы 50,8 [38,8; 63;3] 64,8 [57,3; 73,7] U = 6823,5; р < 0,0001

Пол (ж' м) 6,7:1 (8012) 4,1:1 (244:60) Х* = 1,7; р = 0,19

ТТГ, мМЕ/л 0,07(0,02; 0,4] 0,06 [0,03; 0,2] р = 0,8

СВ. Т|, нг/мл 1,1 [0,9; 1,6] 1,3 [1,0; 1,6] р = 0,052

св. ТЧ, пг/мл 4,2 [3,8; 5,1] 4.2 [3,8; 4,8] р = 0,36

АТ-ТПО, Ед/мл 344,2 [42,0; 1028,4] 13,1 [4,7; 25,1] U = 3132,5; р < 0,0001

АТ-рТТГ, Ед/л 7,6 [4,4; 12,9] 0,1 [0,0; 0,6] U = 594,5; р < 0,0001

Объем ЩЖ, мл 25,0 [18,0; 34,5] 35,8 [25,0; 52,0] U = 8236; р < 0,0001

Количество узлов в ЩЖ 1,0 [1,0; 2;0] 2,0 [1,0; 3,0] U = 2557,5; р = 0,003

Диаметр макс, узла, см 1,5 [1,1; 2,2] 2,9 [2,2; 3,5] U = 1166; р< 0,0001

Объем макс, узла, мл 1,4 [0;5; 3,1] 6,0 [3,3; 11,1] U = 1213,5; р< 0,0001

Захват РФП ЩЖ, % 2,9 [1,9; 5,7] 1,8 [1,3; 2,6] U = 652; р = 0,004

3.1.1. Возраст

По указанным выше критериям 92 из 396 пациентов поставлен диагноз БГ, 304 -ФА. В исследование были включены больные в возрасте от 20,3 до 88,2 года (Ме = 63,2 [52,4; 71,8]), при этом возраст больных БГ был достоверно меньше такового у больных ФА (табл. 3). При анализе данных следует учитывать то, что большинство больных БГ были обследованы после неудачной длительной консервативной терапии, в связи с чем можно предположить, что возраст их при манифестации заболевания был еще меньше.

Табл. 4. Ценность различных методов исследования в дифференциальной диагностике БГ и ФА

Критерий диагностики Оптим. точка разделения ве Эр +РУ -РУ ТА

Возраст, годы <60 63/92; 68,5% 208/304; 88,4% 63/159; 39,6% 208/237, 87,8% 271/396; 68,4%

Развернутая клиническая картина - 48/54, 88,9% 93/207; 44,9% 48/162; 42,1% 93/99, 93,9% 141/263; 54%

АТ-ТПО, Ед/мл 2 43 74/92; 80,4% 243/300; 81% 74/131; 58,5% 243/261; 93,1% 317/392; 80,1%

АТ-рТТГ, Ед/л 2 2,0 88/92; 95,7% 286/301; 95% 88/103; 85,4% 286/290; 98,6% 374/393; 95,2%

Отсутствие узловых образований - 63/90, 70% 279/296; 94,3% 63/80; 78,8% 279/306; 91,2% 342/386; 88,8%

Объем ЩЖ, мл <30 60/90; 88,7% 196/302; 84,9% 60/166; 36,2% 196/226, 86,7% 256/392; 85,3%

Гомогенное накопление РФП - 67/72; 93,1% 218/240; 90,8% 67/89; 75,3% 218/223; 97,8% 285/312; 91,4%

Захват РФП, % 2 2,7 11/17; 84,7% 103/135; 78,3% 11/43; 25,8% 103/108; 95,4% 114/152; 75%

АТ-ТПО г 43 Ед/мл + отсутствие узловых образований 51/56; 91,1% 227/232; 97,9% 51/56; 91,1% 227/232; 97,9% 278/288; 96,6%

АТ-ТПО а 43 Ед/мл + гомогенное накопление РФП 54/55; 98,2% 180/184; 97,8% 54/58; 93,1% 180/181; 99,5% 234/239; 97,9%

Отсутствие узловых образований + гомогенное накопление РФП 48/50; 96% 213/220; 96,8% 48/55; 87,3% 213/215; 99,1% 261/270; 96,7%

АТ-ТПО 2 43 Ед/мл + отсутствие узлов + гомогенное накопление РФП 39/39; 100% 174/175; 99,4% 39/40; 97,5% 174/174; 100% 213/214; 99,5%

Методом построения характеристической кривой было выявлено, что оптимальной точкой разделения при дифференциальной диагностике БГ и ФА является возраст в 60 лет, при этом Эе, Эр и ТА критерия составляют 68% (рис. 1). Возраст старше 60 лет с высокой долей вероятности отвергал диагноз БГ (-РУ - 87,8%) (табл. 4). Диагностическая ценность критерия не отличалась для мужчин и женщин (68%).

Рис. 1. Диагностическая ценность возраста больных Специфичность, %

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 О

3.1.2. Клиническая картина

У пациентов с БГ по сравнению с ФА гораздо чаще наблюдалась развернутая клиническая картина тиреотоксикоза (89% и 55% соответственно, х2 = 19,4; р < 0,0001), тогда как при ФА чаще встречалось олигосимптомное течение заболевания (6% и 27% соответственно, х2 = 10,1; р = 0,002). Бессимптомное и моносим-птомное течение тиреотоксикоза также несколько преобладали при ФА, однако различия меледу группами были незначимыми (р >0,1). Несмотря на высокую Бе критерия при диагностике иммуногенного тиреотоксикоза (88,9%), Бр, +Р\/ и ТА при выявлении выраженного тиреотоксикоза составляли всего 44,9%, 42,1% и 54% соответственно в связи с частым наличием выраженного тиреотоксикоза и у больных ФА. Отсутствие выраженной клинической картины с высокой вероятностью свидетельствовало об отсутствии БГ (-Р\/ - 93,9%) (табл. 4). Признаки ЭОП встречались у 49 из 92 больных БГ (53,3%).

3.1.3. Уровни ТТТ и тиреоидных гормонов

Значимых различий в уровнях ТТГ и тиреоидных гормонов между БГ и ФА выявлено не было (табл. 3). Субклинический тиреотоксикоз значительно чаще встречался в группе больных ФА по сравнению с БГ (69,9% и 43,5% соответственно, х2 - 16,8; р < 0,0001), в то время как манифестный тиреотоксикоз преобладал в группе больных БГ (17,4% и 8,9% соответственно, х2 = 4,4; р = 0,04).

3.1.4. Уровень АТ-рТТГ

Уровень АТ-рТТГ методом 2 поколения (с использованием человеческого реком-бинантного рецептора к ТТГ) был определен у 393 больных. Как и ожидалось, по-

9

казатель был значительно повышен при БГ и достоверно превосходил таковой при ФА (р < 0,0001; табл. 3, рис. 2а). При использовании точки разделения, равной 2 Ед/л, Бе и вр критерия при диагностике БГ составляли соответственно 95,7% и 95% (рис 2а) При точке разделения в 2,1 Ед/л эти критерии еще больше сближались и составляли 95,6% и 95,4% соответственно. Вероятность наличия заболевания при положительном результате теста составляла более 85%, вероятность его отсутствия при отрицательном результате - более 98% (табл. 4).

Рис. 2. Диагностическая ценность определения уровня АТ-рТТГ и АТ-ТПО

100

Специфичность, %

90 80 70

Специфичность, %

60

100

90

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 100 г

X л

Л

т

80

70

60

1 <5^*1.0 гФ2,0 $0-95, 4.0 , I -1-

10

20 !

30& т

0 10 20 30

1 - специфичность,

40

40

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

1 - специфичность, % б. АТ-ТПО

а. АТ-рТТГ

3.1.5. Уровень АТ-ТПО

В связи с тем, что при количественном анализе данных не учитывались результаты, выходящие за пределы определяемых значений (более 3000 Ед/мл), обработке подвергались результаты исследования уровня АТ-ТПО у 365 больных. Уровень АТ-ТПО у лиц с БГ был значительно выше аналогичного показателя при ФА (р < 0,0001; табл. 3). При использовании рекомендованных производителем границ нормальных показателей (менее 60 Ед/мл), Эе метода при диагностике БГ составляла 77%, а вр - 84,2%. При уменьшении точки разделения наблюдалось повышение Эе критерия при незначительном снижении Эр. Уровнем антител, при котором наблюдались максимальная диагностическая ценность критерия, являлся уровень 43 Ед/мл (общая точность - около 80%) (табл. 4, рис. 26)

3.1.6. Ультразвуковое исследование

Определение объема ЩЖ производилось у 392 больных, при этом при расчете средних показателей не учитывался результат исследования более 200 мл (у 2 больных). У пациентов с БГ был достоверно меньше общий объем ЩЖ (р < 0,0001) (табл 3) При построении характеристической кривой была выявлена поч-

ти обратная линейная взаимосвязь между Se и Sp метода (рис. За). Максимальная диагностическая ценность метода (Se и Sp - около 65%) достигалась при объеме железы менее 30 мл (рис. За, табл. 4). У 389 пациентов фиксировались все узловые образования более 1 см в диаметре, при этом по формуле Brunn (1981) рассчитывался также объем максимального узла. При сравнении с БГ, у больных ФА были достоверно больше количество узловых образований, а также диаметр и объем максимального узла (табл. 3). Несмотря на это, узловые образования диаметром более 1 см обнаруживались у 27 из 90 больных БГ (Se - 30%). Таким образом, вероятность наличия у пациента БГ при отсутствии узлов (+PV) составляла всего 78,8%. Тем не менее, Sp критерия была довольно высока (94,3%), а наличие узлового образования в ЩЖ с большой вероятностью свидетельствовало против иммуногенного тиреотоксикоза (-PV- 91,2%) (табл. 4).

3.1.7. Сцинтиграфия ЩЖ Диффузное гомогенное накопление РФП было одним из критериев диагностики не только БГ, но и ДА ЩЖ. Тем не менее, при диагностике БГ исследование обладало довольно высокой Se и Sp (93,1% и 90,8% соответственно). Из-за наличия гомогенного накопления у 22 больных ДА, вероятность наличия БГ при диффузном захвате РФП составляла немногим более 75%, тогда как негомогенное накопление с более чем 97%-ной вероятностью свидетельствовало о наличии ФА (табл. 4).

Рис. 3. Диагностическая ценность определения объема ЩЖ и захвата РФП Специфичность, % Специфичность, %

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 83 90 100

1 - специфичность, % 1 - специфичность, %

а. Объем ЩЖ б. Захват РФП

В связи с тем, что захват РФП был значительно выше при приеме ТСП у всех больных (р < 0,0001), нами приведены результаты сцинтиграфии, проведенной у больных, не принимавших указанные препараты или препараты тиреоидных гормонов (152 пациента). Накопление РФП в результате количественной сцинтигра-

фии было достоверно выше при БГ (р = 0,004) (табл. 3). Оптимальной точкой разделения при дифференциальной диагностике БГ и ФА является накопление 2,7%, с общей точностью 70,8% (рис. 36). Из-за небольшого количества больных БГ, не принимавших ТСП, +РУ накопления более 2,7% в отношении выявления заболевания составляла всего 25,6%, -РУ - 95,4% (табл. 4).

3.1.8. Сочетание различных факторов

Сочетание уровня АТ-ТПО выше 43 Ед/мл с отсутствием узловых образований в ЩЖ встречалось у 56 больных, в том числе у 51 больного БГ (Эе - 91,1%). Эр комбинации указанных факторов при выявлении заболевания также была высока и составляла 97,9%. Сочетание уровня АТ-ТПО выше оптимальной точки разделения и гомогенного накопления РФП встречалось у 54 больных БГ и обладало еще большей Эе и аналогичной вр (98,2% и 97,8% соответственно). Несколько менее информативным при диагностике иммуногенного тиреотоксикоза было сочетание отсутствия узловых образований и гомогенного накопления РФП (ТА - 96,7%). Максимальной диагностической ценностью обладало сочетание всех 3 указанных критериев с Эе и Эр в 100% и 99,4% соответственно (табл. 4).

3.1.9. Сравнение различных типов ФА

Сравнительная характеристика УФА, МФА и ДА представлена в табл. 5.

Табл. 5. Характеристика больных УФА, МФА и ДА

Критерий УФА МФА ДА Значимость

Количество 68 (22,4%) 141 (46,4%) 95(31,2%)

Возраст 63,6 [55,2; 70,7]* 66,3 [59,8; 74,4]' 64,1 [54,6; 74,2] Н = 6,2; р = 0,045

ТТГ, мкЕд/мл 0,04 [0,02; 0,12]" 0,06 [0,03; 0,1]с 0,1 [0,05; 0,3]" Н = 20,9; р < 0,0001

св. Т<, нг/мл 1,2 [1,1; 1,5] 1,3 [1,0; 1,6] 1,2 [1,0; 1,5] Н = 1,1; р = 0,58

С8. Тз, ПГ/МЛ 4,4 [4,0; 5,0] 4,2 [3,8; 4,7] 4,1 [3,6; 4,8] Н = 3,4; р = 0,18

АТ-ТПО, Ед/мл 8,8 [4,1; 23,9] 11,9 [4,7; 23,9] 13,6 [5,4; 48,1] Н = 2,5; р = 0,29

АТ-рТТГ, мЕд/мл 0,2 [0,0; 0,45] 0,08 [0,0; 0,4] 0,2 [0,0; 0,7] Н = 3,8; р = 0,15

Объем ЩЖ, мл 28,2 [19,5,41,5]° 42,0 [33,0, 57,0]" 31,0 [22,3; 48,0]' Н = 29,2, р < 0,0001

Количество узлов 1,0 [1,0; 2,0]''° 3,0 [2,0; 3,5],п 1,0 [1,0; 2,0]°й Н = 92,2; р < 0,0001

Диаметр узла, см 3,3 [2,7; 3.9]4 2,8 [2,2; 3,4]" 2,7 [2,0; З.ЗУ Н = 15,1; р = 0,0005

Объем узла, мл 9,2 [5,0; 16,6Г 5,6 [3,2; 10,2Г 5,1 [2,4; 9,1]* Н = 16,7; р = 0,0002

Захват РФП, % 1,6 [1,0; 2,7] 2,0 [1,4; 2,5] 1,8 [1,3; 2,6] Н = 4,7; р = 0,1

" р = 0,03 0 р < 0,0001 ® р < 0,05 1 р < 0,001 ь р < 0,0005 * р < 0,05 * р < 0,0001 "р = 0,002 с р < 0,005 ' р < 0,0001 ' р < 0,005 1 р < 0,0005

3.2. Консервативное и оперативное лечение БГ и ФА

Общая характеристика больных, получавших тиреостатическую терапию, представлена в табл. 6. Подавляющее большинство пациентов составляли женщины в

возрасте 35-50 лет. В большинстве случаев у больных определялся диффузный зоб, при этом у 13 больных (11,7%) выявлялись узловые образования размером более 1 см в диаметре. У 53 больных (47,8%) выявлялись клинические признаки ЭОП, при этом в 40 случаях (75,5%) она манифестировала одновременно, а в 13 случаях (24,5%) - после появления симптомов тиреотоксикоза.

3.2.1 Схема, длительность и эффективность консервативной терапии Данные о схеме и длительности тиреостатической терапии представлены в табл. 7. 90 больных получали один курс тиреостатической терапии, в 11 случаях длительная консервативная терапия была назначена дважды, а 2 больных получали 3 курса лечения. В большинстве случаев лечение проводилось на протяжении 18-20 месяцев (табл. 6).

В ходе повторного обследования больных было выявлено, что частота стойкой ремиссии заболевания спустя в среднем 18 [10; 52] месяцев (от 1 года до 4,5 лет) после отмены терапии невысока и составляет 29,7%. Более чем у 70% больных наблюдался рецидив заболевания, в большинстве случаев - на протяжении первого года после отмены лечения (медиана длительности периода от окончания лечения до диагностики рецидива - 2 [0; 9,5] мес.; от 0 до 4 лет).

Табл. 6. Общие данные о пациентах с БГ, получавших тиреостатическую терапию

Факторы Данные на момент диагностики БГ

Женщины: мужчины 94:17(5,5.1)

Возраст манифестации, лет 42,5 [34,7; 48,8]

Объем ЩЖ, мл 26,2 [19,2; 37]

ММ . ПТУ 105:6

«Блокируй и замещай» / «Блокируй» / Короткие прерывистые курсы 68 / 30/13

Кол-во курсов терапии 1 курс - 90; 2 курса-11; 3 курса-2

Общая продолжительность лечения 19,3 [15,2; 25,7] месяца

Эндокринная офтапьмопатия 47,8% (53/111)

ЭОП - степени: 1:2:3 (отеч. классификация) 35:17:1

3.2.2. Прогностическая ценность различных факторов Эффективность тиреостатической терапии не зависела от пола больных (ремиссия - у 29,4% мужчин и 29,8% женщин, х2 = 0,06; р = 0,8). В отличие от этого, больные с последующим рецидивом заболевания были достоверно моложе лиц с ремиссией (41,5 и 45,5 лет соответственно, Т = 2163; р = 0,042) (рис. 4а). Другим достоверным прогностическим фактором, указывавшим на исход лечения, являлся исходный объем ЩЖ, при этом он был значительно ниже у лиц с последующей ремиссией БГ (19,4 [15; 23] мл против 30,3 [22,5; 38,2] мл у больных с рецидивом, Т = 1211,5; р < 0,001) (рис. 46). Как видно из рис. 46, вероятность ремиссии БГ минимальна при объеме более 40 мл (5,9%), несколько выше - при объеме ЩЖ 3013

40 (17,9%) и 20-30 мл (24,3%), тогда как при фактическом отсутствии зоба (менее 20 мл) вероятность благоприятного исхода лечения довольно высока (около 60%).

Рис. 4. Возраст манифестации БГ и исходный объем ЩЖ у пациентов с рецидивом и ремиссией заболевания после лечения (а) и вероятность развития ремиссии заболевания в зависимости от объема ЩЖ (б)

70

60

з f 50

40

б

я а 30

<0

о со 20

10

0

-i- ___ Т=121%б;р<0/>01

41,5

30,3

Т=2163; рх 0,042 -1~

70 60

60 I 40 §

30 s

а> 20 ¿

10°

о

2

ф

о 30 ш

Р 20

® 5

я с

к

§

ct

\57.6% (19/33)

\ х*- 19,2, Р< 0,001

24,3%*—_ 17,9% (5/28)

mi) 5,9%

(1/17)*

<20мл 20-30мп 30-40мл >40МП Объем ЩЖ, мл б

1 ремиссия □ рецидив

а

В группе больных с ремиссией заболевания отмечалось статистически значимое уменьшение объема ЩЖ за время лечения (с 19,4 [15; 23] мл до 16,1 [13,4; 20,5] мл, = 326; р < 0,001), чего не было выявлено у пациентов с рецидивом после отмены терапии (27,4 [20,7; 35,9] мл до лечения, 24 [17,9; 34,5] мл в конце терапии, УЧ = 295; р = 0,22]. Наличие ЭОП (х2 = 0,9; р = 0,35), ее степени (х2 = 0,003; р = 0,95), а также узловых образований в ЩЖ (х2 = 0,17; р = 0,8) не отражались на результатах консервативного лечения.

В связи с тем, что всего 6 из 111 больных получали терапию ПТУ, не представлялось возможным сравнение эффективности различных тиреостатических препаратов. Эффективность лечения не зависела от длительности приема и дозы ТСП (20 [14,4; 24,1] месяцев у больных с рецидивом, 19,3 [14,4; 22,3] месяцев с ремиссией заболевания, Т = 1723; р = 0,4; табл. 7). Эффективность лечения была достоверно выше при проведении комбинированной терапии ТСП + левотироксин по сравнению с монотерапией ТСП, несмотря на отсутствие различий в дозе принимаемого ТСП. Лечение короткими прерывистыми курсами у 92% больных приводило к рецидиву заболевания после ее отмены (табл. 7).

3.2.3. Результаты оперативного лечения тиреотоксикоза 66 больным (55 - с БГ и 11 - с ФА) была проведена субтотальная резекция ЩЖ (по данным выписных эпикризов; табл. 8). Между 3 указанными группами проводилось сравнение объемов тиреоидного остатка. Следует отметить, что последний не отражал объем ткани, оставленной в ходе операции (поскольку в дальнейшем не исключалось изменение его при любом результате лечения), а являлся объе-

14

мом, определенным при заключительном УЗИ спустя длительное время после операции. Тем не менее, объем тиреоидного остатка у лиц с рецидивом заболевания был достоверно выше такового у больных с гипотиреозом или эутиреозом после оперативного лечения (различия между двумя последними группами отсутствуют; табл. 8).

Табл. 7. Влияние различных схем лечения и доз ТСП на риск рецидива БГ

Вариант терапии п Длительность терапии, мес. Доза ММ, мг Рецидив, % Достоверность различий

Комбинир. терапия 68 20 [17; 24] 10 [5; 10] 60,3 X2 = 4,0; X*= 8,7;

Монотерапия 30 21 [15;29] 10 [5; 10] 83,3 р = 0,045 р = 0,013

Кор. прерыв. курсы 13 12 [4; 18] 20 [10; 30] 92

ММ < 10 мг 38 21 [17; 28] 5 [5; 5] 58 Х2 = 2,8;р = 0,1

ММ 2 10 мг 73 19 [15; 24] 10 [10; 15] 75,4

Табл. 8. Отдаленные результаты субтотальной резекции ЩЖ при лечении БГ и ФА

Объем операции п Отдаленный прогноз

Гипотиреоз Рецидив Эутиреоз

Всего 66 51 (77,3%) 10 (15,2%) 5 (7,5%)

Объем остаточной ткани, мл - 3,1 [2; 4]*1 11,8 [6,2; 18]*2 4,5 [3,3; 5]*'

Длительность катамнеза, мес. - 9 [7; 14] 33 [13,5; 44,8] 24 [20; 28]

БГ 55 44(80%) 7 (12,7%) 4 (7,3%)

ФА 11 7 (63,6%) 3(27,3%) 1 (9,1%)

*Н = 20,5; р < 0,0001; при множественных сравнениях по критерию Данна отличия между группами 1 и 3 отсутствуют, отличия между группами 1 и 2 (О = 4,5), а также 2 и 3 (О = 2,7) - статистически значимы

3.3. Терапия БГ и ФА радиоактивным йодом

Характеристика больных, которым было проведено лечение 1311, представлена в табл. 9.

Табл. 9. Общая характеристика пациентов с БГ и ФА, включенных в исследование

л Муж/ жен Возраст, годы Операции наЩЖв анамнезе Зоб ЭОП

диффузный узловой / мн -узловой

БГ 75 14/61 44 [38,5; 54,5]' 9 (12%) 59 16 25 (33,3%)

ФА 28 1/27 63,5 [54,8; 70]1 5(17,9%) 1 27 -

' Т = 2129; р < 0,001

Эффективность РЙТ при БГ и ФА представлена в табл. 10. У1/3 больных БГ и 1/10 больных ФА наблюдался рецидив заболевания. Напротив, эутиреоз после лечения наблюдался более чем у 46% больных ФА и только у 13% больных БГ. Частота гипотиреоза среди больных обеих групп не отличалась (примерно в половине случаев).

Табл. 10. Результаты терапии1311 в зависимости от этиологии тиреотоксикоза

Заболевание п Рецидив Гипотиреоз Эутиреоз

п % п % п %

БГ 75 25 33,31 40 53,4' 10 13,3"

ФА 28 3 10,71 12 42,9* 13 46,4"

1 X* = 4,2; р = 0,04 ' = 0,53; р = 0,47 'jf = 11,0; р < 0,001

При определении назначаемой активности 1311 расчетные поглощенные дозы в большинстве случаев варьировали от 50 до 200 Гр, составив в целом по группе 120 [100; 120] Гр. Активность 1311, использованная для лечения больных, варьировала от 1 до 42,8 мКи (37-1584 МБк), с медианой 5,5 [4,0; 9,05] мКи (203,5 МБк) у всех больных. Как это следует из данных, приведенных в табл. 11, назначаемая активность и расчетная поглощенная доза 1311 не влияли на эффективность лечения как БГ, так и ФА.

Табл. 11. Зависимость результатов РЙТ от

131.

назначаемой активности и поглощенной дозы I

Активность / поглощенная доза Рецидив, п (%) Гипотиреоз п (%) Эутиреоз п (%)

БГ ФА БГ ФА БГ ФА

* i < 5 мКи 5 (20%) 1 (7,7%) 13 (32,5%) 5 (45,5%) 7 (70%) 7 (50%)

5 -10 мКи 14 (40%) 2 (22,2%) 19(47,5%) 4 (36,4%) 2 (20%) 3(21,4%)

> 10 мКи 6 (40%) - 8 (20%) 2(18,1%) 1 (10%) 4 (28,6%)

5 100Гр 4 (19%) 2 (28,5%) 13(33,3%) 2 (16,6%) 4 (40%) 3 (23%)

* I 120 Гр 16 (39%) - 20(51,3%) 5(41,7%) 4 (40%) 5 (38,5%)

150 и 200* Гр 5 (38,5%) 1 (9,1%) 6(15,4%) 5(41,7%) 2 (20%) 5 (38,5%)

* с учетом 200 Гр расчетной поглощенной дозы лечение получили только 2 пациента с БГ и 2 пациента с ФА

3.3.1. Прогностическая ценность различных факторов Исход терапии как при БГ, так и ФА не зависел от уровней ТТГ или тиреоидных гормонов до лечения. Объем ЩЖ, определенный при УЗИ, был достоверно больше у больных с рецидивом заболевания как при БГ (Т = 1161,5; р = 0,018), так и при ФА (Т = 74; р = 0,02). В результате лечения у пациентов обеих групп наблюдалось уменьшение объема ЩЖ, значительно более выраженное при БГ (на 59 [50,4; 71] % от исходного), чем при ФА (на 48 [38; 49,2]% от исходного) (Т = 50; р = 0,02). Методом логистического регрессионного анализа было выявлено, что про-

гностическая ценность различных дозиметрических параметров, а также объема железы в отношении результатов РЙТ низка (табл. 12).

Табл 12 Прогностическая ценность различных критериев в отношении результатов РЙТ

Показатель Терапевтическая активность Расчетная погл доза Объем ЩЖ Фактическая погл доза

our 0,93 1,01 1,07 0,98 1,0

*ОШ - отношение шансов (odds ratio) Логистический регрессионный анализ; для всей модели: х2 11,6; р = 0,008

Спустя 1 месяц после РЙТ, на протяжении которого никому из больных не назначалась тиреостатическая терапия, оценивался уровень св. Т4. Рецидив тиреотоксикоза достоверно чаще развивался у пациентов с БГ и повышенным уровнем св. Т4 (60,7% по сравнению с 17%; табл 13). Пациентам с повышенным уровнем гормона на 2-3 месяца назначались ТСП, при этом необходимость их назначения являлась указанием на неэффективность лечения (в 20 из 22 случаев; 90,9%).

Табл. 13. Результат РЙТ в зависимости от уровня св. Т4 через 1 месяц после приема1311

Уровень св. Т4 БГ, П (%) ФА, п (%)

Гипотиреоз или зутиреоз Рецидив Гипотиреоз или зутиреоз Рецидив

Снижен или в норме 39 (83,0%) 8(17,0%)' 21 (95,5%) 1 (4,5%)

Повышен 11 (39,3%) 17 (60,7%)' 4 (66,7%) 2 (33,3%)

1 х2* 13,2; р< 0,0001

3.3 2. Скорость развития стойкого гипотиреоза и частота транзиторного гипотиреоза

Как было сказано ранее, стойкий гипотиреоз развивался у 53,4% больных БГ и 42,9% больных ФА. Скорость развития гипотиреоза не отличалась между группами (5 [3; 7] при БГ, 3,5 [3; 6,8] месяца при ФА, различия недостоверны). Была выявлена достоверная корреляция сроков развития гипотиреоза и уровня св. Т4 через 1 месяц после лечения как при БГ (г, = 0,34; р = 0,034), так и при ФА (г, = 0,68; р = 0,015). Напротив, корреляционной зависимости скорости развития гипотиреоза с радиометрическими показателями (активностью 1311, расчетной или фактической поглощенной дозами, Ц>ф) выявлено не было.

Транзиторный гипотиреоз (в первые месяцы после лечения с восстановлением функции ЩЖ через 6-9 месяцев) был выявлен у 5 из 103 (4,9%) больных. У 4 из 5 указанных больных имелась БГ, при этом у 2 из них наблюдался рецидив тиреотоксикоза. У остальных 2 больных БГ, а также у одного больного ФА наблюдалось сохранение эутиреоза на протяжении всего времени наблюдения.

4. Выводы

1. Определение уровня АТ-рТТГ и характера распределения РФП в ЩЖ по данным сцинтиграфии обладает высокой чувствительностью и специфичностью для дифференциальной диагностики БГ и ФА (более 90%); диагностическая ценность клинических данных (возраст, тяжесть тиреотоксикоза), а также изолированного определения уровня АТ-ТПО, УЗИ и количественной сцинтиграфии относительно низка (чувствительность и специфичность - 60-80%); соче-танное проведение указанных исследований примерно в 50% случаев позволяет поставить правильный диагноз с точностью более 99%.

2. К факторам риска рецидива БГ после отмены тиреостатической терапии относятся: молодой возраст пациента (моложе 30 лет), большой размер зоба (более 30 мл), а также отсутствие уменьшения или увеличение объема ЩЖ на фоне консервативной терапии; пол больных, наличие ЭОП или узловых образований ЩЖ, а также доза тиреостатических препаратов не влияют на результаты лечения, при этом терапия по схеме «блокируй и замещай» обладает преимуществом по отношению к схеме «блокируй» в плане риска развития рецидива.

3. Целью оперативного лечения БГ и ФА является достижение стойкого гипотиреоза с последующей заместительной терапией препаратами тиреоидных гормонов; проведение субтотальной резекции ЩЖ сопровождается высоким риском рецидива тиреотоксикоза (более 15%).

4. Терапия1311 с применением небольших активностей изотопа (исходя из целевой поглощенной дозы 100-120 Гр) сопровождается высоким риском рецидива, особенно при БГ (33,3%); основными предикторами рецидива тиреотоксикоза после терапии 1311 являются исходный большой объем железы, повышенный уровень св. Т4 и необходимость назначения тиреостатической терапии спустя месяц после лечения.

5. Практические рекомендации

1. С целью дифференциальной диагностики БГ и ФА в комплекс обследований пациентов с тиреотоксикозом целесообразно включить определение уровня АТ-рТТГ методом второго поколения и сцинтиграфию ЩЖ.

2. Показания для назначения курса тиреостатической терапии по поводу БГ, которую более целесообразно проводить по схеме «блокируй и замещай» (комбинация тиреостатака и левотироксина) следует ограничить пациентами с отсутствием зоба или небольшим увеличением ЩЖ (до 30 мл).

3. В качестве объема оперативного лечения БГ и ФА рекомендуется проведение тиреоидэктомии (предельно-субтотальной резекции ЩЖ), гарантирующей невозможность послеоперационного рецидива тиреотоксикоза.

4. Лечение БГ радиоактивным йодом целесообразно проводить, исходя из расчетной поглощенной дозы не менее 200-250 Гр, которая гарантирует достижение стойкого гипотиреоза; при лечении ФА ЩЖ рекомендуется назначение активностей 1311, исходя из поглощенной дозы в 300-400 Гр (на объем автономной ткани), при этом в качестве цели лечения рекомендуется рассматривать достижение стойкого эутиреоза или гипотиреоза с последующей заместительной терапией.

6. Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бузиашвили И.И., Фадеев В.В., Абрамова Н.А., Брехуненко Т.Ф., Мельниченко Г.А. Отдаленные результаты консервативного и оперативного лечения болезни Грейвса (диффузного токсического зоба). // XI Российский Национальный Конгресс «Человек и Лекарство». Тезисы докладов. - М., 2004 - С 13-14.

2. Бузиашвили И.И., Фадеев В.В., Дроздовский Б.Я., Гусева Т.Н., Гарбузов П.И., Мельниченко Г.А. Отдаленные результаты лечения токсического зоба радиоактивным йодом. // XI Российский Национальный Конгресс «Человек и Лекарство». Тезисы докладов. - М., 2004. - С. 505-506.

3. Бузиашвили И.И., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Лечение токсического зоба. // Врач. - 2005. - №3. - С. 32-35.

4. Фадеев В.В., Бузиашвили И.И., Абрамова Н.А., Брехуненко Т.Ф., Мельниченко Г.А. Отдаленные результаты консервативного и хирургического лечения токсического зоба. // Пробл. эндокринол. - 2004. - Т. 50, №6. - С. 3-9.

5. Фадеев В.В., Моргунова Т.Б., Захарова С.М., Бузиашвили И.И., Усачёва В.Ю., Мельниченко ГЛ. Современные принципы диагностики и лечения гипотиреоза. // Тер. архив. - 2004. - N»10. - С. 49-53.

6. Фадеев В.В., Дроздовский Б.Я., Гусева Т.Н., Гарбузов П.И., Бузиашвили И.И., Мельниченко Г.А. Отдаленные результаты лечения токсического зоба радиоактивным йодом 1311. //Пробл. эндокринол.-2005.-Т. 51, №1. -С. 3-9.

t

i

Список принятых сокращений

-PV Прогностическая ценность отрицательного результата (Negative Prognostic Value)

1 +PV Прогностическая ценность положительного результата

(Positive Prognostic Value)

f Se Чувствительность (Sensitivity)

Sp Специфичность (Specificity)

. ТА Общая точность (Total Accuracy)

; АТ-рТТГ Антитела к рецептору ТТГ

АТ-ТПО Антитела к пероксидазе тироцитов

БГ Болезнь Грейвса

ДА Диссеминированная автономия

ИРМА Иммунорадиометрический анализ

КСС Количественная супрессионная сцинтифафия

' ММ Метимазол

МФА Мультифокальная автономия

1 ОШ Отношение шансов

ПСТР Предельно-субтотальная резекция

ПТУ Пропилтиоурацил

РИА Радиоиммунный анализ

РЙТ Радиойодтерапия

РРА Радиорецепторный анализ

' рТТГ Рецептор тиреотропного гормона

РФП Радиофармпрепарат

св. Т4 (Тз) Свободный тироксин (трийодтиронин)

^ СТР Субтотальная резекция

Т4 (Т3) Тироксин (трийодтиронин) (тиреоидные гормоны)

ТПО Тиреоидная пероксидаза

ТСП Тиреостатические препараты

ТТГ Тиреотропный гормон

ТЭ Тиреоидэктомия

УЗИ Ультразвуковое исследование

УФА Унифокальная автономия

ФА Функциональная автономия

ЩЖ Щитовидная железа

ЭОП Эндокринная офтальмопатия

)

г

РНБ Русский фонд

2005-4 47725

I

»

Заказ № 32. Объем \fl пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО « Петрорущ» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел 250-92-06 www. postator. ш

2 2 MAP 2005

iou

1.1. Актуальность

Заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся тиреотоксикозом, встречаются примерно у 2% людей, проживающих в регионе легкого и умеренного йодного дефицита [135]. Основными нозологиями, ведущими к стойкой гиперфункции щитовидной железы, являются болезнь Грейвса (БГ, диффузный токсический зоб, иммуногенный тиреотоксикоз) и функциональная автономия щитовидной железы (ФА, неиммуногенный тиреотоксикоз). Необходимо отметить, что между указанными заболеваниями имеются принципиальные различия по этиологии и патогенезу, обусловливающие различные подходы к их лечению. В последнее время во многих центрах происходит пересмотр взглядов на применение основных методов лечения тиреотоксикоза: консервативную терапию, оперативное лечение и терапию радиоактивным йодом. Длительный прием тиреостатических препаратов, гарантирующий стойкое устранение тиреотоксикоза не более чем у 50% больных БГ, бесперспективен в случае ФА [155]. Имеются принципиальные различия в подходах к оперативному лечению БГ и различных форм неиммуногенного тиреотоксикоза. В связи с неудовлетворительными результатами консервативного и оперативного лечения, в последнее время наблюдается расширение показаний к терапии радиоактивным йодом как при БГ, так и при ФА.

В связи с описанными выше различиями, принципиальное значение имеет точная дифференциальная диагностика БГ и ФА. Несмотря на некоторые отличия в клинической картине указанных заболеваний, они не обладают достаточной диагностической ценностью. Традиционно диагноз БГ (диффузного токсического зоба) ставится на основании обнаружения лабораторных признаков тиреотоксикоза и диффузного зоба у больных. Вместе с тем, указанные лабораторные и инструментальные данные не являются строго специфичными для иммуногенного тиреотоксикоза и встречаются у многих больных с диссе-минированной автономией ЩЖ. С другой стороны, обнаружение узлового зоба также не исключает БГ. Неверная дифференциальная диагностика заболеваний, сопровождающихся тиреотоксикозом, зачастую приводит к ошибочной постановке клинического диагноза и, как следствие, к назначению неправильного лечения, что обусловливает большую частоту рецидивов тиреотоксикоза. Вместе с тем, в литературе опубликовано сравнительно мало современных исследований, посвященных диагностической ценности основных методов дифференциальной диагностики при синдроме тиреотоксикоза: определения антител к рецептору ТТГ и ТПО, ультразвукового исследования и сцинтиграфии щитовидной железы.

Основным методом лечения впервые выявленной БГ в России и большинстве стран Европы остается консервативная терапия тиреостатическими препаратами. Вместе с тем, по данным многих авторов вероятность рецидива тиреотоксикоза после отмены лечения достигает 60-70%, в связи с чем принципиальным является выявление прогностических факторов, с высокой точностью указывающих на исход терапии. С целью улучшения результатов консервативной терапии целесообразным может являться сужение показаний к консервативной терапии, а также выделение группы больных с максимальной вероятностью ремиссии заболевания. В связи с неудовлетворительными результатами консервативной терапии БГ, а также неэффективностью ее при ФА целесообразным является пересмотр показаний и целей радикального лечения тиреотоксикоза (оперативное лечение, терапия радиоактивным йодом), а также выявление достоверных прогностических факторов, указывающих на вероятность ремиссии и рецидива заболевания.

1.2. Цель и задачи

Целью работы явилась оптимизация методов дифференциальной диагностики и лечения иммуногенного и неиммуногенного тиреотоксикоза. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить и сопоставить диагностическую ценность клинических, лабораторных и инструментальных методов дифференциальной диагностики БГ и ФА ЩЖ.

2. Оценить отдаленные результаты консервативного лечения БГ и определить прогностические факторы исхода лечения.

3. Оценить отдаленные результаты, определить прогностические факторы и оптимальные цели оперативного лечения БГ и ФА ЩЖ.

4. Оценить отдаленные результаты, определить прогностические факторы и оптимальные цели терапии радиоактивным йодом при БГ и ФА ЩЖ.

1.3. Научная новизна

1. Впервые проведено сравнение чувствительности, специфичности и прогностической ценности клинических (возраст и клиническая картина), лабораторных (определение уровней АТ-рТТГ и АТ-ТПО) и инструментальных (УЗИ и сцинтиграфии ЩЖ) методов дифференциальной диагностики БГ и ФА ЩЖ.

2. Проведена сравнительная оценка эффективности всех использующихся на сегодняшний день методов лечения БГ и ФА ЩЖ.

3. Выявлены достоверные предикторы исхода консервативной терапии БГ.

4. Изучение катамнеза пациентов с БГ и ФА позволило впервые обосноni вать цели радикального лечения (оперативное лечение, терапия I).

Выводы

1. Определение уровня АТ-рТТГ и характера распределения РФП в ЩЖ по данным сцинтиграфии при дифференциальной диагностике БГ и ФА обладает высокой чувствительностью и специфичностью (более 90%); диагностическая ценность клинических критериев (возраст, клиническая картина тиреотоксикоза), а также изолированного определения уровня АТ-ТПО, УЗИ и количественной сцинтиграфии относительно низка (чувствительность и специфичность — 60-80%); тогда как сочетанное проведение указанных исследований в половине случаев позволяет поставить правильный диагноз с точностью более 99%.

2. К факторам риска рецидива после тиреостатической терапии при БГ относятся: молодой возраст пациента (моложе 30 лет), большой размер зоба (более 3 0 мл), а также отсутствие уменьшения или увеличение объема ЩЖ на фоне консервативной терапии; пол больных, наличие ЭОП или узловых образований, а также длительность и доза препаратов не влияют на результаты лечения, тогда как терапия по схеме «блокируй и замещай» снижает риск рецидива тиреотоксикоза после отмены лечения.

3. Целью оперативного лечения БГ и ФА является достижение стойкого гипотиреоза, при этом проведение субтотальной резекции ЩЖ сопровождается высоким риском рецидива тиреотоксикоза (более 15%); остаточный объем тиреоидной ткани является достоверным прогностическим фактором неблагоприятного исхода лечения.

4. Терапия 1311 с применением небольших активностей изотопа (из расчета 100-120 Гр) сопровождается высокой частотой рецидивов, особенно при наличии БГ (33,3%), при этом основным предиктором рецидива тиреотоксикоза после лечения является большой объем железы; наличие повышенного уровня св. Т4 и необходимость назначения тиреостатической терапии также указывают на неблагоприятный исход лечения.

Практические рекомендации

1. С целью дифференциальной диагностики БГ и ФА в комплекс обследований пациентов с тиреотоксикозом целесообразно включить определение уровня АТ-рТТГ методом второго поколения и проведения супрес-сионной сцинтиграфии.

2. Показания для назначения курса тиреостатической терапии по поводу БГ, которую более целесообразно проводить по схеме «блокируй и замещай» (комбинация тиреостатика и левотироксина) следует ограничить пациентами с отсутствием зоба или небольшим увеличением ЩЖ (до 30 мл).

3. В качестве оперативного лечения БГ и ФА рекомендуется проведение тиреоидэктомии (предельно-субтотальной резекции ЩЖ), гарантирующей развитие гипотиреоза с последующей заместительной терапией препаратами тиреоидных гормонов.

4. Лечение БГ радиоактивным йодом целесообразно проводить при небольшом объеме ЩЖ (менее 30 мл), исходя из расчетной поглощенной дозы в 200-250 Гр, которые гарантируют достижение стойкого гипотиреоза с последующей заместительной терапией; при лечении ФА ЩЖ рекомендуется назначение активностей 1311, исходя из поглощенной дозы в 300-400 Гр (на объем автономной ткани), при этом в качестве цели лечения рекомендуется рассматривать достижение стойкого эутиреоза или гипотиреоза с необходимостью дальнейшей заместительной терапии.