Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Диагностика инфекции HELICOBACTER PYLORI и лечение хронического HELICOBACTER PYLORI ассоциированного гастрита

На правах рукописи УДК 616.33 -002-07-08

РГ6 од

i 3 СЕН га

НИКИТИНА ЕЛЕНА ИГОРЕВНА

ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI И ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО HELICOBACTER PYLORI АССОЦИИРОВАННОГО ГАСТРИТА

14.00.47. - гастроэнтерология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1999

Диссертация выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова

Научные руководители:

академик РАМН, профессор Ивашкин В.Т. кандидат физико-математических наук Степанов Е. В.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Калинин A.B. доктор медицинских наук, профессор Никифоров П. А.

Ведущая организация:

Главный военный клинический госпиталь имени H.H. Бурденко

Защита состоится « ,1 i » 1999 года в «)3 » часов на

заседании диссертационного совета Д 074.05.03. при Московской медицинской академии имени И М. Сеченова (119881 Москва, Б. Пироговская ул., д. 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И М. Сеченова (Зубовская пл., д1).

Автореферат разослан « I ß » \JjuOuS._1999 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент С И. Эрдес

/

О

Актуальность темы.

Установлено, что в 90% случаев развитие хронического гастрита обусловлено персистенцией инфекции Helicobacter pylorifH. pylori) в слизистой оболочке желудка. Изучение последовательности «хронический гастрит -атрофический гастрит - кишечная метаплазия - рак желудка» позволило отнести Я pylori к 1 классу (достоверных) канцерогенов [E.J. Kuipers et al.,1995, P. Sipponen, К. Seppala,1999], Результаты исследований показали, что инфекция обнаруживается в 95% случаев при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и более чем в 80% случаев при язвенной болезни желудка и является причиной рецидивирования этих заболеваний [G.N.J. Tytgat,1993; Л.И. Аруин,1998]. Эрадикация Я pylori приводит к восстановлению нормальной структуры слизистой оболочки желудка, обеспечивает ремиссию язвенной болезни, приводит к регрессии МАЬТлимфом и возможно служит профилактикой развития карцином желудка [D.Y. Graham,1993; Л.И. Аруин с соавт.,1998]. Это обуславливает необходимость своевременной и надежной диагностики инфекции и проведение курсов терапии, направленных на ее эрадикацию.

Одним из методов диагностики инфицированности Я. pylori являются уреазные дыхательные тесты с использованием мочевины, меченной 13-м изотопом углерода (13С-УДТ), которые зарекомендовали себя как высоко чувствительные, специфичные и точные (чувствительность - 98,7%, специфичность - 98,3%) [R.P.N. Logan,1991]. Кроме того, они неинвазивны, просты в исполнении, не имеют противопоказаний к применению и позволяют проводить количественную оценку колонии Я. pylori. Однако, в России до сих пор отсутствовала практика применения дыхательных тестов, что обусловлено в основном высокой стоимостью аналитического оборудования, необходимого для их проведения. Одной из возможностей удешевления дыхательных тестов и их внедрения в Российскую клиническую практику является использование для этих целей лазерных методов газового анализа. В нашей стране рядом исследовательских институтов разработаны методы и приборы для проведения лазерного анализа изотопического отношения углерода в выдыхаемом воздухе. Актуальным является проведение клинических испытаний этих приборов.

В настоящее время предлагается много различных схем эрадикационной

3

терапии, но ни одна из них не обладает 100% эффективностью, что обусловлено низкой активностью применяемых антибиотиков в кислой среде желудка, высокой резистентностью Н. pylori к компонентам схем. В то же время применение комплексной терапии приводит к развитию большого числа побочных явлений. Результаты исследований показали высокую эффективность нового препарата пилорида (ранитидин висмут цитрата) в эрадикации Н .pylori, терапии язвенной болезни [A.T.R. Axon,1997; С.А. Булгаков, 1997]. Однако недостаточно изучены его эффективность в зависимости от комбинации с различными антибиотиками, спектр возникающих побочных явлений, влияние 1-недельного курса терапии на состояние слизистой оболочки желудка у пациентов хроническим гастритом.

Цель настоящей работы заключалась в проведении клинических испытаний 13С-уреазного дыхательного теста, основанного на применении диодной лазерной спектроскопии, в диагностике инфекции Н. pylori; апробации и внедрении новых схем терапии Н. ду/о/7-ассоциированного хронического гастрита.

В соответствии с указанной целью были определены следующие задачи:

1. Сравнить диагностические характеристики (чувствительность, специфичность и точность) 13С-УДТ, проводимого с использованием газоанализатора на основе диодной лазерной спектроскопии, относительно - масс-спектрометрического метода;

2. Оценить диагностическую значимость данных "С-УДТ в сравнении с результатами гистологического исследования (численность колонии Н. pylori, активность хронического гастрита, выраженность воспаления, атрофии, кишечной метаплазии);

3. Определить возможности 13С-УДТ на основе диодной лазерной спектроскопии, как метода контроля эффективности эрадикационной терапии;

4. Определить показания и разработать протокол проведения 13С-УДТ на основе диодной лазерной спектроскопии;

5. Оценить эффективность эрадикации Н. pylori при применении схем лечения, включающих пилорид в зависимости от комбинации с различными

антибиотиками; оценить безопасность и переносимость данных схем лечения; 6. Определить влияние 1-недельного курса тройной эрадикационной терапии на основе пилорида на состояние слизистой оболочки желудка у пациентов, страдающих, хроническим Н. /ту/оп'-ассоциированным гастритом.

Научная новизна. В ходе исследований впервые в клинической практике для определения инфицированное™ Н. pylori и оценки эффективности эрадикационной терапии были применены |3С-уреазные дыхательные тесты с использованием методов диодной лазерной спектроскопии. Определены диагностические характеристики и возможности данной методики в сопоставлении с масс-спектрометрическим методом проведения 13С-УДТ, данными гистологического исследования. Выявлена высокая степень корреляции между показателями 13С-УДТ полученными с помощью диодной лазерной спектроскопии относительно масс-спектрометрии. Установлено, что данные ,3С-УДТ коррелируют с результатами гистологического исследования (степень обсемененности Н. pylori слизистой оболочки желудка, активность хронического гастрита). Определены возможности лазерного 13С-УДТ как метода оценки эффективности эрадикационной терапии. Определены показания к применению данного диагностического метода и апробирован протокол исследования.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности схем 1-недельной тройной эрадикационной терапии на основе пилорида в зависимости от сочетания с различными антибиотиками применительно к терапии хронического Н. pylori-ассоциированного гастрита. Определены спектр и частота возникающих побочных явлений при применении пилорида в зависимости от используемого антибиотика.

Практическая значимость. 13С-УДТ с использованием диодной лазерной спектроскопии внедрены в клиническую практику. Установлено, что данный метод является точным, специфичным и чувствительным методом выявления активной инфекции II. pylori, позволяющим проводить не только качественную диагностику, но также судить и о численности колонии Н. pylori, активности вызываемого ею воспалительного ответа. Лазерный 13С-УДТ является оптимальным методом контроля эффективности эрадикационной терапии.

Установлено, что схемы терапии, содержащие пилорид в комбинации с

кларитромицином и метронидазолом, высокоэффективны, практически не вызывают побочных явлений и могут быть рекомендованы для эрадикации инфекции Н. pylori.

Выявлено, что схемы терапии пилоридом в сочетании с метронидазолом и амоксициллином или тетрациклином не обладают необходимым антихеликобактерным эффектом, приводят к развитию большого числа побочных явлений, что делает их применение в широкой клинической практике не рациональным.

Внедрение в практику. Основные положения работы нашли свое практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Материалы диссертации доложены на VI сессии Национальной школы гастроэнтерологов, гепатологов (Международный курс «Helicobacter pylori сегодня»), 28-29 марта 1998 года, Москва; Четвертой Российской Гастроэнтерологической Неделе, 14-20 ноября 1998 года, Москва; XI Всемирном Гастроэнтерологическом конгрессе, 6-11 сентября 1998 года, Вена, Австрия.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Апробация работы. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Работа выполнялась в соответствии с планами НИР ММА им. И.М. Сеченова, имеющими государственную регистрацию № 01970007207 «Изучение патогенеза, разработка и лечение заболеваний пищеварительного тракта и печени».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя; иллюстрирована рисунками и таблицами. Библиографический указатель включает 52 отечественных и 92 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Обследовано 53 пациента, страдающих хроническим Н. pylori-ассоциированным гастритом, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в клинике пропедевтики внутренних болезней ММА им. И М. Сеченова. Из них 33 - мужчины и 20 - женщин. Возраст обследованных больных был в пределах от 17 до 76 лет (средний возраст составил 40,7+4,3 года).

Критериями включения в исследование были:

•Наличие характерных изменений слизистой оболочки желудка, выявленных при проведении эндоскопического обследования (гиперемия, отек, эрозивные поражения);

•Положительная реакция быстрого уреазного CLO-теста, выполненного на 2-х биоптатах, взятых при проведении эндоскопии из антрального отдела желудка. Оценка теста проводилась в течение 24 часов.

Критериями исключения из исследования были:

• Наличие язвенного дефекта желудка или двенадцатиперстной кишки, выявленного при проведении ЭГДС;

• Наличие критериев исключения для проведения дыхательных тестов (нарушение моторной функции желудка, резекция желудка в анамнезе, прием в течение 30 дней до исследования препаратов, активных в отношении инфекции Н. pylori: антибиотиков, препаратов на основе солей висмута, блокаторов протонной помпы).

Верификация диагноза хронический гастрит осуществлялась при проведении гистологического исследования биоптатов, взятых из антрального отдела и тела желудка. Оценка состояния слизистой оболочки желудка проводилась в соответствии с визуально-аналоговой шкалой, предложенной при пересмотре Сиднейской классификации хронических гастритов в Хьюстоне в 1996 году.

Включенным в исследование пациентам проводились клинические, лабораторные и инструментальные исследования, а также уреазные дыхательные тесты с использованием мочевины, меченной 13-м изотопом углерода, проводимые с помощью масс-спектрометрии ("С-УДТ MC) и диодной лазерной

7

спектроскопии (13С-УДТ ДЛС).

Для проведения дыхательного теста использовался стандартный протокол, принятый в мире [R.P.N.Logan,1993].

13С -УДТ MC был проведен 33 пациентам при первичном обследовании, через 4 и 12 недель после окончания курса эрадикационной терапии. Образцы выдыхаемого воздуха анализировались в лаборатории стабильных изотопов Corning Hazleton Europe (Великобритания). Использовался Europa Scientific Isotope Ratio Масс-спектрометр с RoboPrep G автоматическим анализатором.

13С-УДТ ДЛС проведен 36 пациентам при первичном обследовании, 19 - через 4 недели и 28 пациентам через 12 недель. Анализ газовой смеси проводился в лаборатории лазерной диагностики Института Общей Физики Академии Наук.

Для проведения лазерного анализа изотопического состава воздуха впервые применялся газоанализатор, разработанный российскими учеными.

Принцип действия анализатора основан на высокоточном измерении спектров поглощения СОг в среднем инфракрасном диапазоне. Измерение интенсивности линий поглощения 13СОг и 12С02, проводимое до и после приема меченной 13С-мочевины позволяет выявить увеличение концентрации 13СОг в выдыхаемом воздухе, обусловленное гидролизом 13С-мочевины под воздействием уреазы, вырабатываемой Н. pylori. Получаемая разность концентраций - Д513С, выражается в единицах промилле и является результатом анализа. Установлено, что значения Д613С меньше 3.5%о обусловлены естественными метаболическими вариациями суточной экскреции 13СОг. Значения Д513С больше 5%о свидетельствуют о наличии Н. pylori в организме. В случае получения ответа в интервале 3.5%о-5%о и сомнениях в трактовке результата, рекомендуется применение дополнительных методов диагностики.

Всем пациентам назначался 1-недельный курс тройной эрадикационной терапии, включавший в себя пилорид 400мг х 2р, метронидазол 400мг х 2р и антибиотик. В зависимости от применяемого антибиотика пациенты рандомизированы на 3 группы: первую группу составили 22 пациента, получавшие терапию кларитромицином 250мг х 2р; вторую группу - 18 пациентов

- амоксициллином 1000мг х 2р и третью группу - 13 человек - тетрациклином 500мг х 2р. Эффективность проводимой терапии оценивалась на основании данных "С-УДТ через 4 и 12 недель после завершения лечения.

Анализ результатов исследования проводился с использованием методов математической статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

1. Сопоставление данных дыхательных тестов, полученных с помощью масс-спектрометрии и диодной лазерной спектроскопии.

В ходе работы оценивались чувствительность, специфичность и точность данных ДЛС относительно принятого за стандарт метода МС с учетом количества истинноположительных, истинноотрицательных, ложноположительных и ложноотрицательных результатов анализа. Сопоставлялись данные дыхательных тестов, полученные при первичном обследовании пациентов, через 4 и 12 недель после завершения курса терапии. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1. Сопоставление данных диодной лазерной спектроскопии

относительно масс-спектрометрии.

Параметр 1 тест 2 тест 3 тест

Чувствительность ИП/(ИП+ЛП)х 100%; 100% 100% 82±5%

Специфичность ИО/(ИО+ЛО)хЮО% 100% 93 ±5% 88±5%

Точность (ИП+ИО)/(ЛП+ЛО+ИО+ИП) х100% - 83±5% 100%

Установлено, что по всем параметрам сравнения получены высокие показатели (от 83 % до 100% ). Некоторые различия полученных значений дыхательных тестов могут быть объяснены техническими особенностями забора, хранения и транспортировки проб.

Статистический анализ полученных результатов выявил высокую степень

совпадения данных дыхательных тестов, основанных на применении масс-спектрометрии и диодной лазерной спектроскопии. Коэффициент корреляции составил г = 0,78; ошибка коэффициента корреляции шг = 0,03; р <0,01. Отношение коэффициента корреляции к его ошибке r/mr = 25>3. Была установлена сильная достоверная корреляционная связь между данными 13С-УДТ MC и 13С- УДТ ДЛС. Таким образом, значения, получаемые при проведении дыхательных тестов с применением двух различных методик, практически идентичны, что говорит о взаимозаменяемости этих методов и возможности непосредственного сопоставления их результатов.

2. Сопоставление результатов дыхательных тестов с данными гистологического исследования.

Данные гистологического исследования показали, что у всех пациентов выявлялись характерные изменения слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка: отечность стромы, дистрофические изменения и апоптоз поверхностного эпителия, выраженная нейтрофильная и лимфоцитарная инфильтрация. На поверхности эпителия и в желудочных ямках визуализировались Н. pylori. Степень выраженности изменений варьировала с учетом градаций визуально-аналоговой шкалы, от 0 (в теле желудка) до 3+ (в антральном отделе).

Актуальным представляется сопоставление данных, полученных в результате проведения лазерного 13С-УДТ с результатами гистологического исследования. Это позволит выяснить, существуют ли взаимосвязи между уреазной активностью колонии Н. pylori и выраженностью изменений слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите, т.е. определить дополнительные диагностические свойства лазерного уреазного дыхательного теста. При этом учитывались следующие особенности принятого за «золотой стандарт» гистологического исследования: необходимость проведения множественных биопсий из различных отделов желудка для повышения точности ответа; особенности подготовки биоптатов для гистологического исследования, квалификация, опыт и особенности субъективного восприятия специалиста, проводящего анализ.

2.1. Сопоставление данных полуколичественной оценки степени обсемененности Н. pylori слизистой обточки антралыюго отдела желудка с результатами, полученными при проведении дыхательных тестов.

50408 30-

о"4*

О

п

9 20" 1000 12 3 4

Степень колонизации Н. pylori

Рисунок 1. Средние значения дыхательных тестов у пациентов с разной степенью колонии Н. pylori.

Получена прямая линейная зависимость между результатами дыхательных тестов и данными по оценке степени колонизации: чем больше количество Н. pylori на поверхности слизистой оболочки, тем выше показатели дыхательных тестов. Причем, при продолжении прямой, проходящей через имеющиеся экспериментальные точки, в область нулевого значения обсемененности Н. pylori слизистой оболочки, значение дыхательного теста так же соответствует нулю.

Анализ данных показал, что существуют статистически достоверные различия между усредненными значениями дыхательных тестов при 1+ и 2+ степени колонизации Н. pylori слизистой оболочки. Причем, эти различия справедливы как для масс-спектрометрии (критерий Стьюдента t = 5,2; р<0,01) так и для диодной лазерной спектроскопии (t = 9,1; р<0,01).

2.2. Сопоставление данных полуколичественной оценки степени активности гастрита с результатами, полученными при проведении дыхательных тестов.

60 55 50 45 40 .8 35

о*30

5 25 ^ 20 15 10 5

• ДЛС о мс -

(7/31) [ 1

1 (15/44) _

(29/44) 5 ' .'■•9 (23/31)

Ж -

1 2 Активность гастрита

Рисунок 2. Средние значения дыхательных тестов у пациентов с различной степенью активности гастрита.

Сопоставление данных дыхательных тестов у пациентов с различной степенью активности гастрита выявило также практически линейную закономерность. Установлено, что у пациентов со 2+ степенью активности гастрита регистрируются значения дыхательных тестов выше, чем у пациентов с 1+ степенью. При построении интерполяционной прямой через имеющиеся экспериментальные точки нулевому значению активности гастрита соответствует близкий к нулю показатель дыхательного теста.

Проведенный статистический анализ выявил достоверные различия между показателями дыхательных тестов при 1+ и 2+ степени активности воспалительного процесса (критерий Стьюдента I = 7,03; р <0,01).

2.3. Сопоставление данных полуколичественной оценки степени выраженности мононуклеарной инфильтрации слизистой оболочки антрального отдела желудка с результатами, полученными при проведении дыхательных тестов.

50-

45-

40-

35-

ЗП-

. О

О

- 25 -1

о

п

к> 20-

<

15-

10-

5-

0-

- ДЛС о МС

1 2 Степень мононуклеарной инфильтрации

о

Рисунок 3. Средние значения дыхательных тестов у пациентов с разной степенью мононуклеарной инфильтрации.

На графике представлены средние значения дыхательных тестов у пациентов с различной степенью выраженности мононуклеарной инфильтрации. Анализ результатов показал, что не существует статистически достоверных различий в показаниях дыхательных тестов у пациентов при 1+ и 2+ степени мононуклеарной инфильтрации (критерий Стьюдента I <2, р>0,05).

2.4. Сопоставление данных полуколичественной оценки степени выраженности атрофических процессов слизистой оболочки антрального отдела желудка с результатами, полученными при проведении дыхательных тестов.

50

40-

30

О

2 20

9

10

• ДЛС

д мс * (16/28)

(8/14)

> (12/28)

' (6/14)

Атрофия

Рисунок 6. Средние значения дыхательных тестов у пациентов с различной стадией атрофии.

На графике представлены средние значения дыхательных тестов у пациентов с разной степенью выраженности атрофических процессов. Анализ результатов выявил статистически достоверные различия между показаниями дыхательного теста при нулевой атрофии и атрофии 1 степени (критерий Стьюдента I = 2,1; р<0,05). Необходимо отметить, что исследуемая группа пациентов характеризовалась минимально выраженными атрофическими изменениями, что отразилось на полученных результатах.

В наблюдаемой группе не выявлено пациентов с кишечной метаплазией слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка.

Таким образом, сопоставление полученных результатов показало, что лазерный 13С-УДТ являются не только качественным, но и количественным методом диагностики инфекции, позволяющими проводить интегральную оценку колонии Н. pylori и судить о степени активности вызываемого ею воспалительного процесса.

З.Применение дыхательных тестов для оценки эффективности проводимой терапии.

В соответствии с планом исследования оценка эффективности эрадикационной терапии проводилась по данным дыхательных тестов через 4 и 12 недель после завершения курса лечения. На рисунке 5 показана динамика средних значений дыхательных тестов у пациентов, применявших различные схемы лечения.

Недели

Рнсунок 5. Оценка эффективности разных схем терапии по данным дыхательных тестов.

Установлено, что не зависимо от назначенной схемы терапии, наблюдается снижение средних показателей дыхательных тестов через 4 недели после завершения лечения, обусловленное подавлением колонии Н. pylori. Наиболее значительный результат наблюдается при назначении пилорида в комбинации с

15

метронидазолом и кларитромицином. Через 12 недель наблюдается увеличение средних значений дыхательных тестов, обусловленное восстановлением колонии микроорганизма в случаях неуспешно проведенной эрадикационной терапии. Анализ данных показал, что ни одна из назначенных схем не обладает 100% эффективностью. Применение пилорида и метронидазола в комбинации с амоксициллином и тетрациклином оказалось наименее эффективным.

4. Лечение хронического хеликобактерного гастрита с применением 1-недельного курса тройной эрадикационной терапии на основе пилорида.

В соответствии с задачами исследования проводилась оценка эффективности и безопасности 1-недельного курса тройной эрадикационной терапии на основе пилорида в зависимости от сочетания с различными антибиотиками применительно к терапии хронического Н. ру1оп-ассоциированного гастрита.

4.1. Динамика клинических проявлений.

В целом на фоне проведения 1-недельного курса терапии отмечалось значительное улучшение самочувствия пациентов.

>s 50

X

X

а> et 40

Я

с

о со 30

X

о

m 20

Б

а>

т х 10

с;

о

ü

0

CL

Боль

Тошнота Изжога

Симптомы

Рвота

Рисунок 6. Динамика жалоб пациентов на фоне 1-недельного курса терапии.

Анализ результатов показал, что не зависимо от использованного антибиотика на фоне проведенной терапии боль в области эпигастрия перестала беспокоить 87% пациентов (t = 5,3 >3, р<0,01), изжога 57% (t = 3,9>3, р<0,01) и тошнота 34% (критерий Стьюдента t = 2,2 >2, р<0,05) больных. Рвота после

проведения курса терапии пациентов не беспокоила.

Контрольное эндоскопическое исследование рекомендовалось пациентам, у которых сохранялись или появлялись вновь жалобы. Результаты представлены на рисунке 7.

<» ю

3

s

с, ю

с £

□До лечения

□ После лечения

_п

О

et

О

г

о

S

I—

я

-е-

о

(О

О

Рисунок 7. Динамика данных ЭГДС после курса терапии.

Анализ результатов показал, что в целом на фоне проводимой терапии наблюдалось улучшения состояния слизистой оболочки желудка: уменьшилось количество эрозивных поражений. В тоже время у пациентов, эрадикация Н. pylori у которых не была достигнута, зафиксировано увеличение количества случаев развития эзофагита. Однако, проведенный статистический анализ полученных результатов достоверных различий между данными

эндоскопического исследования до и после курса проведенной терапии не выявил (критерий Стьюдента t<2, р>0,05).

Во время ЭГДС проводилось взятие биоптатов слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка для проведения контрольного гистологического исследования. Отмечалось снижение степени колонизации Н. pylori слизистой оболочки желудка: после проведенного курса терапии количество пациентов со 2+ и 3+ степенью обсемененности уменьшилось. Параллельно с этим происходило снижение степени активности хронического гастрита (уменьшилось количество пациентов с 2+ и 3+ степенью активности),

выраженности мононуклеарной инфильтрации и атрофических процессов. Перераспределения колонии Н. pylori из антрального отдела в тело желудка на фоне неудачно проведенной терапии при контрольном гистологическом исследовании выявлено не было.

Тщательный анализ жалоб пациентов, изменений анализов крови до и после 1-недельного курса терапии, позволили выявить побочные эффекты, которые возникли на фоне лечения у 29 пациентов. Отмечено появление тошноты, изжоги, диареи, головокружения, дерматита, гипертрансаминаземии (повышение ACT и AJIT в 1,5 раза выше верхней границы нормы по сравнению с исходным уровнем), лимфоцитопениии (снижение до 1,0г/л при норме 1,5г/л после курса терапии). Однако, степень выраженности возникших явлений была невысокой, они достаточно легко переносились пациентами и, за исключением 1 случая - развитие лекарственного дерматита на фоне терапии амоксициллином - не требовали отмены препаратов.

4.2. Сравнительная оценка эффективности и безопасности схем терапии на основе пилорида в зависимости от применяемого антибиотика.

Эффективность схем лечения в зависимости от назначенного антибиотика по данным дыхательных тестов представлена на рисунке 8.

80%

П+М+К П+М+А П+М+Т

Схема терапии

Рисунок 8. Сравнительная оценка эффективности различных схем терапии по данным УДТ.

Установлено, что максимально эффективной оказалась терапия

18

пилоридом в сочетании с метронидазолом и кларитромицином: антихеликобактерный эффект получен у 75 % пациентов по данным 13С-УДТ MC и у 77% пациентов по данным 13С-УДТ ДЛС.

Сочетание пилорида с метронидазолом и амоксициллином оказалось менее удачным. При использовании данной схемы эрадикация Н. pylori достигнута лишь у 45 % больных по данным 13С-УДТ MC и у 34% по данным "С-УДТ ДЛС.

Применение пилорида в комбинации с метронидазолом и тетрациклином оказалось практически неэффективным: эрадикация Н. pylori составила 10% по данным 13С-УДТ ДЛС и 8,3% по данным |3С-УДТ MC.

Установлено, что при применении различных схем терапии регистрировались практически идентичные побочные явления, которые возникли у 8 из 19 (42%) пациентов в 1 (П+М+К) группе, у 10 из 18 (55,5%) пациентов во 2 (П+М+А) группе и - у 12 из 13 (92,3%) пациентов в 3 (П+М+Т) группе. Проведенный статистический анализ показал, что частота возникновения побочных эффектов на фоне терапии П+М+Т достоверно выше, чем на фоне применения других комбинаций терапии П+М+К (t >2, р<0,05) или П+М+А (t >2, р<0,05). На рисунке 9 показана частота развития побочных эффектов в зависимости от применяемой схемы лечения.

Рисунок 9. Регистрируемые побочные эффекты при назначении различных схем терапии.

выводы.

1. 13С-уреазный дыхательный тест с использованием лазерного анализа изотопического отношения углерода является чувствительным, специфичным и точным методом выявления активной инфекции Н. pylori. При сопоставлении данных 13С-УДТ ДЛС и 13С-УДТ MC в ходе клинического исследования коэффициент корреляции составил 0,78 (р<0,01), а чувствительность, точность и специфичность13С-УДТ ДЛС - более 82%, 88% и 83%, соответственно. Таким образом, использованные аналитические методы можно признать идентичными.

2. Сопоставление результатов, полученных при проведении дыхательных тестов, с данными гистологического исследования показало, что существует достоверная прямая зависимость между количеством Н. pylori на слизистой оболочке желудка, активностью гастрита и показателями дыхательных тестов. Пропорционально росту степени колонизации Н. pylori и активности вызываемого ею воспалительного ответа регистрируются более высокие показатели дыхательных тестов. Зависимости результатов дыхательных тестов от степени мононуклеарной инфильтрации слизистой оболочки желудка и ее атрофии не выявлено.

3. Установлено, что дыхательные тесты являются оптимальными методами выявления инфекции Н. pylori до и после курса эрадикационной терапии, т.к. обладают высокой чувствительностью и точностью анализа (100% относительно результатов гистологического исследования и быстрого уреазного теста), являются неинвазивными, исключают риск реинфекции, просты и удобны в исполнении.

4. Комбинация пилорида (400мг х 2р) с метронидазолом (400мг х 2р) и кларитромицином (250мг х 2р) является наиболее оптимальной из изученных схем терапии, т.к. приводит к эрадикации Н. pylori в 75% случаев и сопровождается относительно небольшой частотой развития побочных эффектов.

5. Комбинация пилорида (400мг х 2р) с метронидазолом (400мг х 2р) и амоксициллином (1000мг х 2р) показала меньшую эффективность: эрадикация

H. pylori достигнута лишь в 45% случаев при более частом развитии побочных эффектов.

6. Комбинация пилорида (400мг х 2р) с метронидазолом (400мг х 2р) и тетрациклином (500мг х 2р) является наименее эффективной - эрадикация инфекции достигнута лишь у 10% пациентов и фиксируется высокая частота развития побочных эффектов.

7. Применение 1-недельного курса терапии на основе пилорида у пациентов хроническим Н. /^/«/"/-ассоциированным гастритом приводит к значительному улучшению самочувствия: исчезновение болевого синдрома отмечено у 86,8% больных (р<0,01), изжоги у 56,6% больных (р<0,01) и тошноты у 34% больных (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать 13С-уреазные дыхательные тесты, основанные на применении диодной лазерной спектроскопии в качестве надежного, точного и чувствительного метода диагностики активной инфекции Н. pylori.

2. Для проведения 13С-УДТ ДЛС может быть рекомендован стандартный, принятый в мире, протокол исследования. Необходимая точность анализа обеспечивается строгим выполнением правил проведения дыхательных тестов (соблюдение сроков после проведенного курса терапии, отсутствие гипермоторных нарушений желудка т.д.).

3. Получаемые при проведении дыхательных тестов результаты рекомендуется рассматривать не только как качественный ответ о Н. ру/оп-статусе, но так же с позиций количественной характеристики колонии микроорганизма и активности вызываемого ею воспаления.

4. Курс 1-недельной тройной эрадикационной терапии с применением пилорида (400мг х 2р) в сочетании с метронидазолом (400мг х 2р) и кларитромицином (250мг х 2р) может быть рекомендован для эрадикации Н. pylori, т.к. является эффективным в 75% случаев.

5. Курсы 1-недельной тройной терапии с применением пилорида (400мг х 2р) в

сочетании с метронидазолом (400мг х 2р) и амоксициллином (1000мг х2р) или тетрациклином (500мг х 2р) не должны применяться вследствие их низкой эффективности в отношении эрадикации Н. pylori - 45% и 10% соответственно и высокой частоты возникновения побочных эффектов - 55,5% и 92% соответственно.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. 13С-уреазный дыхательный тест на основе лазерной спектроскопии: клиническая апробация // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатолгии, колопроктологии -1999,-№2,-с. (соавторы: В.Т. Ивашкин, Е.В. Степанов, Ю.Г. Селиванов)

2. Диагностика инфекции Helicobacter pylori с применением |ЭС-уреазного дыхательного теста: сопоставление данных диодной лазерной спектроскопии и масс-спектрометрии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1998.-Том 8.-№-5.-Абстр.187. Приложение №5 Материалы Четвертой Российской Гастроэнтерологической недели. (Соавторы: В.Т.Ивашкин, Е.В.Степанов, Ю.Г.Селиванов).

3. Применение 15С-уреазного дыхательного теста, базирующегося на диодной лазерной спектроскопии, для диагностики инфицированности Helicobacter pylori // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1998.-Том 8.-№-5.-Абстр.191. Приложение №5 Материалы Четвертой Российской Гастроэнтерологической недели. (Соавторы: В.Т. Ивашкин, Е.В. Степанов, Ю.Г. Селиванов).

4. Analysis of recurrence rate of peptic ulcer disease with and without eradication of H. pylori // Digestion 1998;59 (suppl 3): 1-757, Exhblll3.(coautor M.I. Sekatheva, E.K. Baranskaya, T.L. Lapina, V.T. Ivashkin).

5. Use of C-13 UBT based on tunable diode laser spectroscopy for Helicobacter pylori infection diagnostics // Digestion 1998,59 (suppl 3): 1 -757, FoLM3331. (V.T. Ivashkin, Yu.G. Selivanov, E.V.Stepanov).

6. Helicobacter pylori infection diagnostics with use of C-13 UBT: comparison of data obtained by tunable diode laser spectroscopy and mass-spectrometry // Digestion

1998,59 (supp! 3): 1-757, FoLM3332. (V.T. Ivashkin, Yu.G. Selivanov, E.V.Stepanov).

7 nC02/,2C02 ratio analysis in exhaled air by lead-salt MIR tunable diode lasers for noninvasive diagnostics in gastroenterology, SPIE Selected Papers, Laser Application in Medicine, 1999, Vol.3021, 12 p. (accepted for publication, E.V.Stepanov, P.V.Zyrianov, V.A.Miliaev, Y.G. Selivanov, E.G.Chizhevskii, S.Os'kina, V.T Ivashkin).