Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Депрессивные расстройства при болезни Альцгеймера

На правах рукописи

ПОНОМАРЁВА Елена Валерьевна

003454172

ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

14.00.18 - «Психиатрия»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 5 ДЕН 2008

Москва 2008

003454172

Работа выполнена в Научном центре психического здоровья Российской Академии Медицинских Наук

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор

Гаврилова Светлана Ивановна

Официальные оппоненты -

доктор медицинских наук

Медведев Александр Владимирович

доктор медицинских наук, профессор

Рохлина Майя Леоновна

Ведущая организация -

ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет РосЗдрава

Защита состоится 2008года

в часов на заседании диссертационного совета Д 001.028.01

в Научном центе психического здоровья РАМН по адресу: 115522, г. Москва, Каширское шоссе, д. 34.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра психического здоровья РАМН

Автореферат разослан /2? _2008г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность исследования

Проблема сочетания депрессии и деменции, в частности, обусловленной болезнью Альцгеймера (БА), привлекает к себе внимание специалистов в области психо- и нейрогериатрии в связи с высокой частотой такой сочетанной патологии и возникающими на ее фоне диагностическими и терапевтическими трудностями.

По данным разных авторов показатели распространенности депрессивных расстройств (ДР) при БА колеблются в диапазоне от 5 до 86% (Payne J.L. et al., 2000; Merrian A. et al., 1988). Такой разброс показателей обусловлен скорее всего неоднородностью диагностических подходов и методов оценки пациентов. Проведенные в Англии популяционные исследования когорты пациентов с БА показали, что большая депрессия является одним из наиболее частых психопатологических расстройств в структуре заболевания: она наблюдалась у 24% больных, тогда как бредовые расстройства выявлялись у 16% пациентов, галлюцинации - у 17%, мания - у 3,5%, агрессия - у 20%, блуждание - у 19%, апатия - у 41% больных (Bums А., Jacoby R., Levy R-, 1990).

Длительное время внимание исследователей было сосредоточено на психопатологической структуре синдрома деменции при БА, при этом сравнительно меньше акцентировалось внимание на коморбидных ДР.

Остаются малоизученными аспекты, касающиеся психопатологических особенностей ДР при БА и течения заболевания в присутствии ДР, а также прогностических критериев данных состояний. Мало освещен вопрос и о механизмах развития ДР, и о роли биологических (конституциональных) и социально-психологических факторов в их формировании.

Изучение ДР при БА представляет большой теоретический интерес как модель взаимодействия между деменцией, обусловленной БА, и депрессивным расстройством, как в аспекте влияния деменции на развитие

депрессии, так и в аспекте взаимодействия между депрессией и течением нейродегенеративного процесса. Вместе с тем изучение клиники и течения БА, протекающей с ДР, имеет и важное практическое значение в плане совершенствования критериев ранней и дифференциальной диагностики БА. Вопросы, касающиеся лечения данной патологии, также до настоящего времени далеки от окончательного разрешения. Таким образом, многие принципиально важные аспекты проблемы ДР в клинике БА к настоящему времени остаются неразрешенными и требуют дальнейшего изучения.

В связи со сказанным актуальность настоящего исследования приобретает важное значение, поскольку оно позволит не только приблизиться к пониманию клинической сущности изучаемых расстройств, но и помочь преодолеть существующие разногласия в диагностических и терапевтических подходах ДР в структуре БА. Таким образом, изучение ДР на основе проспективного двухлетнего исследования когорты больных представляется весьма актуальной задачей как в теоретическом, так и практическом отношении.

Цели н задачи исследования

В клинико-психопатологическом исследовании когорты пациентов с БА изучить особенности психопатологической структуры коморбидных ДР, уточнить основные клинические закономерности развития заболевания, протекающего с ДР и определить возможные биологические и социальные факторы, оказывающие влияние на их формирование, а также оценить терапевтические возможности в лечении БА, протекающей с ДР.

В соответствии с указанной целью в исследовании были поставлены следующие основные задачи:

1. изучение клинических характеристик ДР у пациентов с БА, разработка синдромальной типологии депрессий в структуре деменции, обусловленной БА;

2. анализ закономерностей развития БА, протекающей с ДР на разных этапах деменции, уточнение корреляций между ДР и деменцией;

3. изучение особенностей прогрессирования деменции при БА, протекающей с ДР;

4. исследование роли различных факторов, влияющих на манифестацию и течение ДР при БА;

5. совершенствование лечебно-реабилитационных подходов с учетом особенностей клиники заболевания и общебиологических возрастных изменений.

Научная новизна работы

Впервые на репрезентативном материале было проведено обследование когорты больных с БА и сопутствующими ДР с использованием клинико-проспективного и клинико-ретроспективного анализа. Такой подход позволил изучить клинику ДР при БА во всем диапазоне их развития, выявить основные клинико-синдромальные типы ДР при БА, а также определить основные тенденции развития заболевания, протекающего с ДР, на разных его этапах и при разных клинических типах БА. Проспективное наблюдение когорты больных с БА и коморбидными ДР позволило выявить и проанализировать ряд закономерностей формирования и течения депрессивных расстройств в структуре заболевания. Изучение психопатологической структуры ДР в динамике позволило получить ряд новых данных, не освещенных до настоящего времени в литературе. Впервые было показано патогенетическое влияние конституционально-биологических и социальных факторов на развитие ДР при БА. Установлена неоднородность коморбидных ДР по психопатологической структуре и возможным патогенетическим механизмам развития, а также по длительности и степени их тяжести. Впервые проведено сравнительное исследование течения БА в двух группах больных: с ДР в структуре деменции и без таковых. Распределение пациентов в сравниваемых группах было аналогичным по численности, клиническому типу и этапу течения БА. Полученные данные свидетельствуют о том, что присутствие ДР в структуре БА коррелирует с более ранним началом и с большей прогредиентностью течения заболевания.

Впервые проведена оценка эффективности антидепрессивной терапии (коаксил и пиразидол), а также оценка значимости методов патогенетической терапии БА (холинергической и глутаматергической) для лечения ДР у пациентов с Б А.

Практическая значимость работы

В результате исследования уточнены клинические особенности ДР на разных этапах течения и при различных клинических типах БА. Полученные данные углубляют представления о клинике и течении ДР при БА. В результате исследования разработана синдромальная типология депрессий в структуре деменции, обусловленной БА, и установлены их клинические особенности, в том числе, в зависимости от типа (сенильный -пресенильный) и этапа течения БА, что позволило усовершенствовать критерии ранней и дифференциальной диагностики БА. Исследованы конституциональные и средовые факторы, влияющие на развитие ДР в структуре БА, коррекция которых может повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий. Представленная в работе типологическая дифференциация ДР информативна в отношении оценки изученной патологии. Оценка эффективности лечения коаксилом и пиразидолом, а также оценка влияния методов патогенетической (холинергическая и глутаматергическая) терапии на течение ДР при БА, позволило разработать дифференцированные подходы к лечению БА, протекающей с ДР. Полученные результаты исследования внедрены в практическую деятельность отдела по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН и КПБ № 15 Москвы. Результаты проведенного исследования использованы при разработке протокола ведения больных «Деменция при болезни Альцгеймера» в рамках Национального стандарта Российской Федерации. Результаты исследования могут быть использованы в работе врачей-психиатров как специализированных учреждений, так и в общей медицинской сети, в целях совершенствования диагностики и адекватной терапии пациентов с депрессиями при БА.

Результаты, полученные в исследовании, могут быть использованы в учебном процессе и педагогической деятельности кафедр психиатрии в системе постдипломного образования и в высших медицинских учебных заведениях. Показано, что результаты исследования можно рассматривать как определенный вклад в практическое здравоохранение, так как они позволяют усовершенствовать критерии ранней и дифференциальной диагностики БА на разных этапах течения заболевания, протекающего с ДР, и дают возможность усовершенствовать выбор адекватной терапии данных состояний.

Публикации результатов исследования

По материалам исследования опубликовано 8 работ, список которых приводится в конце автореферата. Апробация диссертационной работы состоялась 14 октября 2008 года на межотделенческой научной конференции ГУ НЦПЗ РАМН.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на страницах машинописного текста

(основной текст указатель литературы - ), состоит из введения,

пяти глав (обзор литературы; характеристика клинического материала и методов исследования; клиническая характеристика депрессивных расстройств при болезни Альцгеймера; клинико-патогенетические корреляции между депрессивными расстройствами и течением болезни Альцгеймера; опыт применения антидепрессивной терапии при болезни Альцгеймера), заключения и выводов. Библиографический указатель содержитр^Х5~наименований (из них отечественных - ^/¿З зарубежных -авторов). Приведено -3е/ таблиц, У рисунков, приложений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Настоящее исследование выполнено в Отделе по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦГО РАМН. Изучение проводилось на выборке, сформированной из числа больных, амбулаторно наблюдавшихся в Отделе по изучению болезни Альцгеймера, а также среди пациентов геронтологических отделений КПБ №15 г. Москвы за период с 2003 по 2006 год. Кроме того, по результатам анализа данных медицинской документации 550 больных с БА, наблюдавшихся в Отделе по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ГУ НЦГТЗ РАМН на протяжении 3 лет, было установлено, что ДР имели место у 176 пациентов, т.е. у 32%. В соответствии с целями и задачами диссертационной работы в настоящее исследование были включены 65 пациентов, соответствующих диагностическим критериям Международной классификации болезней десятого пересмотра для деменции при болезни Альцгеймера с ранним началом и с другими симптомами, преимущественно депрессивными (F00.03) и для деменции при болезни Альцгеймера с поздним началом и с другими симптомами, преимущественно депрессивными (F00.13), у которых на момент обследования были выявлены депрессивные расстройства (ДР) различной степени выраженности.

В обследованной когорте больных преобладали женщины, в соотношении 2:1 (44 жен. 21 муж.). Основная часть пациентов была старше 65 лет (69,2%).

Все обследованные пациенты на момент осмотра не работали, большинство из них имели пенсию по возрасту или по инвалидности в связи с БА. У 31 больного (47,7%) семейный статус оказался неблагополучным (17 пациентов были вдовыми, 11 состояли в разводе, 3 никогда в браке не состояли). Большинство больных получили высшее образование (61,5%), этот показатель был одинаково высоким как у мужчин, так и у женщин.

Основная часть работа была построена по принципу проспективного наблюдения. Учитывая цели и задачи исследования, динамика психопатологических проявлений ДР и течение БА в целом рассматривались на четырех этапах: клиническое обследование больных, включая психометрическую оценку состояния когнитивных функций, проводилось па момент включения в исследование, через 6, 12 и 24 месяца. Через 6 месяцев обследовано 64 больных (98,5% от общего числа включенных в когорту), через 12 месяцев - 49 больных (75,4%) и через 24 месяца - 30 пациентов (46,2%). Остальных больных не удалось повторно обследовать по причине смерти (40,0%) или в связи с изменением ими места проживания.

Основными методами исследования являлись психопатологический и психометрический. В качестве оценочных инструментов использовалась шкала минимальной оценки психического статуса - MMSE (Mini-Mental State Examination), шкала нарушений когнитивных функций при болезни Альцгеймера - ADAS-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive), шкала оценки нарушений повседневной активности - IADL (Instrumental Activities of Daily Living), шкала оценки поведенческих и психопатологических симптомов деменции - NPI (Neuropsychiatrie Inventory), а также показатели оценки депрессии по шкале Гамильтона - HDRS-17 (Hamilton Psychiatrie Rating Scale for Dépression). Оценка психического статуса пациентов на протяжении всего периода наблюдения проводилась одним исследователем.

Для изучения возможного влияния ДР на течение БА в рамках данного исследования дополнительно было проведено сравнительное двухлетнее катамнестическое исследование течения БА в контрольной группе больных с БА, но без ДР в стругагуре деменции. Группа контроля была подобрана таким образом, чтобы соответствовать по численности и по распределению больных основной группы по возрасту, клиническому типу БА и этапу деменции.

Все больные проходили сомато-неврологическое обследование. Кроме того, анализировались объективные анамнестические сведения, полученные в результате бесед с больными, их родственниками, данные поликлинических медицинских карт, амбулаторных и стационарных историй болезни.

Установлено, что у большинства больных (59 человек - 90,8%) имелись признаки одного или нескольких соматических заболеваний, которые в период наблюдения соответствовали состоянию клинической ремиссии. Наиболее часто встречались заболевания сердечно-сосудистой системы - у 48 больных (73,8%), а также болезни пищеварительного тракта - у 34 (52,3%) и патология мочевыделительной системы - у 24 больных (36,9%). Легочная патология выявлена у 9 (13,8%) и эндокринные заболевания - у 8 (12,3%) больных.

В соответствии с критериями отбора, для исключения деменции, обусловленной иными причинами (церебральными или внецеребральными), проводилось обследование больных с привлечением параклинических методов - всем больным проводилась компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга, клинические и биохимические анализы крови, общий анализ мочи, серодиагностика сифилиса и ВИЧ инфекции, по показаниям - ультразвуковая доплерография магистральных артерий головы и шеи, дуплексное сканирование церебрального сосудистого бассейна. Сведения о соматической патологии собирались из амбулаторных карт и выписок из истории болезни больного.

Характеристика семейного отягощения психической патологией в настоящем исследовании ограничивается анализом генеалогических данных о наличии психопатологической отягощенности в изученных семьях.

Все пациенты получали базисную терапию, направленную на основные звенья патогенеза БА (холинергическая и глутаматергическая терапия), а часть больных - также нейропротективную и нейротрофическую терапию. В исследуемой группе пациентов с БА и ДР курс антидепрессивной терапии в течение двух месяцев прошли 35 человек, из них 24 пациента лечились

пиразидолом, 8 - коаксилом, 2 - ципрамилом, 1 - ремероном. В ходе данного исследования была оценена эффективность двух антидепрессантов: пиразидола (24 больных) и коаксила (8 больных). Учитывая малое число пациентов, принимавших ципрамил и ремерон, эффективность этих препаратов не оценивалась. У 30 человек, не получавших антидепрессивной терапии и лечившихся только с помощью холинергической (нейромидин, экселон, реминил, арисепт) или глутаматергической терапии (акатинол мемантин), также была проведена психометрическая оценка как показателей когнитивного и повседневного функционирования (по шкалам ММБЕ, АБА8-со£, 1АЭЬ), так и тяжести депрессивного состояния (оценка по шкалам ШЖ8и№>1).

Анализ полученных в ходе исследования данных проводился методом компьютерной обработки с использованием статистической программы (^айзНса 6,0». Статистическая обработка материала включала применение преимущественно непараметрических методов: использовался корреляционный анализ Спирмена. Сравнение частот исследуемого признака в разных разделах исследования проводилось с применением Описательная статистика применялась для вычисления среднего значения исследуемых показателей и их среднеквадратичных отклонений. Эффективность лечения оценивалась с применением параметрических методов, в частности I критерия Стьюдента. Различия признавались достоверными при критерии «Ъ> равном не менее 2, что обеспечивает достаточный уровень значимости р<0,05. Результаты исследования

Симптомы депрессии выявлены у пациентов с БА, находящихся на разных этапах течения заболевания. К моменту первичного обследования состояние большинства пациентов - 32 из 65 больных (49,2%) соответствовало умеренно выраженной, 19 (29,2%) - мягкой и только 14 (21,6%) - тяжелой деменции.

БА с ранним началом (пресенильный тип) была установлена у 37 (56,9%) больных, с поздним началом (сенильный тип) - у 28 (43,1%). ДР у больных с пресенильным типом Б А чаще (у 21 из 37 больных, т.е. в 56,8% от общего числа больных с пресенильным типом БА) отмечались на стадии умеренной деменции, а при сенильномтипе БА - на стадии мягкой деменции (у 13 из 28 больных, т.е. в 46,4% от общего числа больных с сенильным типом БА).

Изучение особенностей ДР на различных этапах течения БА позволило выявить многообразие их клинических проявлений и особенностей развития. В зависимости от психопатологической структуры синдрома депрессии были выделены 5 ее основных клинических типов: тревожная, ипохондрическая, апатическая, тоскливая и депрессия с бредом.

Наиболее часто у пациентов с БА встречались тревожные депрессии (у 35,4% от общего числа обследованных больных), в этих случаях депрессивный аффект обычно сопровождался чувством внутреннего беспокойства за состояние собственного здоровья и благополучие близких, тревожными ожиданиями мрачного будущего, а в ряде случаев -паническими атаками.

Несколько реже у пациентов с БА встречались апатические депрессии (29,2%), которые проявлялись апатией и безучастностью к окружающему и собственному положению.

В структуре депрессий с бредом (16,9%) на фоне сниженного настроения имели место идеи материального ущерба (обкрадывания, посягательства на имущество), реже отмечались бредовые идеи отношения, в одном случае был выявлен нигилистический бред. Бред, как правило, был монотематичен, ограничивался бытовой тематикой, а на этапе тяжелой деменции отличался фрагментарностью.

Состояние пациентов с ипохондрической депрессией (10,8%) определялось чаше жалобами на тягостные или болезненные телесные ощущения, локализованные в желудочно-кишечном тракте, сердце или

голове (преимущественно гомономного характера) на фоне сниженного настроения и/или ощущением вялости, подавленности и озабоченности состоянием собственного здоровья.

Наиболее редкая у пациентов с БА - тоскливая депрессия (7,7%) -определялась выраженным витальным чувством тоски, моторной и идеаторной заторможенностью, а в ряде случаев сопровождалась характерными для депрессии соматовегетативными расстройствами.

У больных с мягкой и умеренной деменцией встречались все 5 указанных клинических типов депрессий, с преобладай!.ем тревожных ДР (соответственно 42,1% и 34,4% от числа больных с мягкой и умеренной деменцией). При этом для депрессий, возникающих на этапе умеренно выраженной БА, была характерна более развернутая и «яркая» депрессивная симптоматика, а также наиболее продолжительные ДР, нежели те, которые имели место у пациентов с мягкой деменцией. На этапе тяжелой деменции ДР встречались реже всего и были представлены лишь 3 типами: тревожной, апатической депрессией и депрессией с бредом, с преобладанием апатических депрессий (57,1%). ДР на этапе тяжелой деменции характеризовались наименьшей длительностью и выраженностью, носили фрагментарный или однообразный, монотонный характер.

В ходе исследования была выявлена неоднородность психопатологической структуры депрессий у пациентов с разными клиническими типами БА. Только тревожная депрессия оказалась наиболее частым типом ДР как при пресенильном, так и при сенильном типе БА. Депрессия с бредом и ипохондрическая депрессия чаще выявлялись у пациентов с поздним началом БА (сенильный тип), а тоскливая и апатическая депрессии преобладали у больных с ранним началом БА (пресенильный тип). У страдающих БА женщин выявлена большая подверженность к синдромам тревожной депрессии и к депрессии с бредом, а у мужчин - к апатической депрессии.

При анализе возможных патогенетических механизмов развития ДР при БА были выделены 3 возможных варианта их формирования: депрессии, обусловленные преимущественно реактивно-ситуационными механизмами (38,5%), возникающие спонтанно, т.е. вне связи с психотравмирующими факторами (27,7%), и промежуточные между этими двумя вариантами ДР (33,8%), при которых наряду с реактивно-ситуационным содержанием переживаний часто присутствовал отчетливо выраженный аффект тоски или тревоги, первичное чувство вины, характерный циркадный ритм с ослаблением симптомов депрессии ближе к вечеру, идеаторная и моторная заторм оженность.

Среди предшествующих развитию депрессии негативных жизненных событий чаще всего отмечалась утрата близких родственников (34,0%) и переживание собственной несостоятельности в профессиональной деятельности или повседневной жизни (27,7%), значительно реже -конфликтная ситуация в семье или во взаимоотношениях с соседями, потеря работы, утрата здоровья и госпитализация в стационар (от 12,8 до 6,4%).

Анализ распределения различных по механизмам формирования ДР в зависимости от этапа течения БА показал, что для пациентов с мягкой и умеренной деменцией были наиболее характерны реактивно-ситуационные депрессии (42,1% и 43,7% соответственно), а для этапа тяжелой деменции -спонтанно возникающие ДР (42,9%). Таким образом, по мере прогрессирования деменции влияние негативных жизненных событий на развитие ДР у пациентов с БА постепенно нивелировалось, депрессии все чаще развивались вне связи с реактивно-ситуационным факторами.

ДР реактивно-ситуационного характера оказались наиболее частым вариантом ДР у больных с БА, независимо от их пола и клинического типа БА. ДР с промежуточным механизмом развития были более характерны для пресенильного типа БА, а возникающие вне связи с психотравмирующими факторами ДР - для сенильного типа БА.

В соответствии с критериями Б8М-1У выявленные у пациентов с БА депрессии были разделены на большие (т.е. включающие более 5 следующих признаков: подавленность, апатия, ангедония, изменения веса, инсомния или гиперсомния, психомоторное возбуждение или заторможенность, повышенная утомляемость, чувство вины, снижение концентрации внимания, суицидальные мысли) и малые, соответствующие от 2 до 5 перечисленных выше признаков. Данное разделение депрессий по степени тяжести у пациентов с БА также соответствовало показателям шкалы Гамильтона для депрессии. В большинстве случаев у пациентов исследованной группы депрессии были оценены как малые (64,6%). Большие депрессии выявлены только у 35,4%. При этом наибольшая частота малых депрессий не зависела ни от пола, ни от клинического типа БА.

Как малые, так и большие ДР встречались на всех этапах течения БА, при этом наибольшая частота и тех и других была характерна для этапа умеренно выраженной деменции.

Анализ распределения ДР в зависимости от их тяжести и психопатологической структуры показал, что малые депрессии явно преобладали по сравнению с большими при всех типах ДР, и особенно среди апатических или тревожных депрессий (73,7% и 65,2% соответственно).

В зависимости от длительности депрессий были условно выделены короткие (продолжительностью до 1 месяца), средние (до 6 месяцев), и длительные (более 6 месяцев) ДР. В исследованной группе больных с БА преобладали ДР средней длительности. Они чаще встречались среди пациентов с пресенильным вариантом БА и среди больных мужского пола вообще. Аналогичные закономерности были выявлены и для наиболее редкого варианта ДР - коротких депрессий. Длительные ДР, напротив, оказались более характерны для пациентов с сенильным типом БА и для больных женщин.

Сравнительный анализ средней тяжести и средней продолжительности депрессии на разных этапах развития деменции показал их наибольшую

выраженность и длительность на этапе умеренно выраженной деменции (16,6+4,94 балла по шкале оценки депрессии Гамильтона и 9,3+3,2 месяца соответственно) и наименьшую их выраженность и длительность на стадии тяжелой деменции (13,3+3,9 балла по шкале оценки депрессии Гамильтона и 6,8+2,3 месяца соответственно). Таким образом, по мере прогрессирования деменции ДР утрачивали свою выраженность и становились более кратковременными.

Сопоставление выраженности ДР и их длительности показало, что малые депрессии чаще имели среднюю продолжительность, в то время как большие депрессии отличались более длительным течением. Длительность депрессий различной психопатологической структуры также различалась. Для ипохондрических ДР и депрессий с бредом было характерно длительное течение. Тревожные, тоскливые и апатические депрессии чаще характеризовались средней продолжительностью.

Среди реактивно-ситуационных ДР преобладали депрессии средней продолжительности, тогда как депрессии, возникающие вне связи с психотравмирующими факторами, и промежуточные по механизму своего развития чаще имели длительный характер течения.

Установлено, что по мере прогрессирования деменции отмечалось не только нарастание когнитивного дефицита, но и патоморфоз коморбидных ДР: для этапа мягкой деменции были характерны тревожные, преимущественно длительные, малые по степени выраженности депрессии, чаще всего реактивно-ситуационного характера. ДР на этапе умеренно выраженной деменции характеризовались наибольшим разнообразием синдромальных типов депрессий (тревожные, тоскливые, ипохондрические и депрессии с бредом). В большинстве случаев депрессии на этом этапе течения БА также возникали по реактивно-ситуационным механизмам, но отличались большей тяжестью и большей продолжительностью. На этапе тяжелой деменции, как правило, доминировали апатические депрессии, малые по тяжести и средние по длительности, возникающие вне связи с

психотравмирующими факторами. По мере прогрессирования деменции роль негативных жизненных событий в развитии депрессии постепенно снижалась.

По ретроспективным данным у 26 пациентов (40%) ДР предшествовали манифестации когнитивных клинических симптомов БА, в связи с чем такие ДР предположительно можно рассматривать либо как доклиническое проявление исподволь развивающегося нейродегенеративного процесса, либо как провоцирующий фактор, способствующий срыву компенсаторных механизмов и ускорению клинической манифестации БА. Подтверждением последней трактовки могут служить данные сравнительного исследования течения заболевания и его исхода на протяжении двухлетнего периода наблюдения у пациентов с ДР в структуре деменции и в аналогичной группе пациентов без ДР, распределение пациентов в которой по численности, клиническому типу БА и этапу заболевания не отличалось от основной группы. При анализе течения БА в сравниваемых группах установлено, что как при пресенильном, так и при сенильном типах БА средний возраст больных к началу этапа мягкой деменции был достоверно меньшим у пациентов с ДР по сравнению с группой пациентов без ДР (соответственно: 55,2+7,3 и 58,3+3,7 для пациентов с пресенильным типом и 69,5+4,2 и 72,7+4,1 для пациентов с сенильным типом).

Д лительность этапа мягкой деменции у больных с ДР оказалась также достоверно меньшей по сравнению с группой пациентов без ДР (соответственно 3,82+1,62 и 5,6+2,6). Длительность этапа умеренно выраженной деменции не имела статистически достоверных различий в сравниваемых группах (соответственно 3,24+1,6 и 3,3+1,2), а продолжительность этапа тяжелой деменции оказалась одинаковой в обеих изучаемых группах (соответственно 2,35+1,35 и 2,35+1,65).

Однако, в отличие от больных с пресенильным типом БА и коморбидными ДР, у пациентов с сенильным типом болезни более быстрый

переход к следующему, более тяжелому этапу деменции, отмечался на всех этапах деменции.

Таким образом, в ходе исследования было показано, что присутствие ДР в структуре БА коррелирует с более ранним началом БА и с большей прогредиентностыо течения на этапе мягкой деменции независимо от клинического типа БА. На последующих этапах развития БА корреляция между наличием в структуре деменции ДР и прогредиентностыо течения заболевания была выявлена лишь для пациентов с сенильным типом болезни.

О более прогредиентном течении БА при наличии в ее структуре ДР также свидетельствуют более высокие показатели смертности в этой группе больных. На протяжении двухлетнего катамнестического наблюдения в когорте больных с ДР показатель смертности после одного года наблюдения оказался почти в раза выше аналогичного показателя для когорты пациентов без депрессий (23,1 и 12,3% соответственно). По окончании двухлетнего периода наблюдения показатель смертности в группе больных с ДР составил 40 %, что в 1,4 раза превышало показатель смертности среди пациентов без ДР (27,7%). В группе пациентов с ДР наиболее высокой показатель смертности за этот период был установлен среди женщин (19 человек), тогда как в группе пациентов без ДР показатель смертности для больных женщин и мужчин (по 9 человек) не различался.

Наибольшая смертность отмечена среди пациентов с апатической и тоскливой депрессией, а также при депрессии с бредом (47,4, 40,0 и 45,5% соответственно). Причем показатель смертности оказался максимальным (50,0%) у больных с ДР, развившимися вне связи с психотравмирующими факторами, несколько ниже этот показатель был у пациентов с промежуточным вариантом развития депрессии (40,9%) и наименьший показатель смертности установлен у больных с реактивно-ситуационным ДР (32,0%).

Таким образом, результаты настоящего исследования дают основание утверждать, что наличие ДР в структуре БА (вне зависимости от клинического типа болезни) коррелирует с ее более ранним началом, а возможно даже провоцирует манифестацию болезни на начальном ее этапе. В дальнейшем присутствие ДР у пациентов с БА определяет более прогредиентный характер течения заболевания с ускоренным переходом к более тяжелым этапам заболевания, что особенно характерно для больных с сенильным типом БА и что в свою очередь коррелирует с увеличением показателей смертности у пациентов с ДР независимо от типа БА. Можно предположить, что своевременное выявление и коррекция ДР у пациентов с БА, в том числе, на ее наиболее раннем (доклиническом) этапе развития может способствовать замедлению как клинической манифестации БА, так и дальнейшего ее прогрессирования и тем самым позволит улучшить качество жизни как самих пациентов с БА, так и лиц, осуществляющих уход за ними. Полученные результаты согласуются с данными ряда зарубежных исследователей (Rovner B.W. et al., 1989;Steele С. et al., 1990; Stern Y. et al., 1997; Katschning H., 1997; Lyketsos C.G. et al., 1997; Gonzales-Salvador T. et al., 2000; Steffens D.C. et al., 2004), которые обнаружили связь депрессии с более быстрым когнитивным снижением и нарушениям функциональных способностей у пациентов с БА, с более ранним средним возрастом начала деменции (Rovner B.W. et al., 1989) и с более высокими показателями смертности у этих больных (Rubin E.H. and Kinscherf D. A., 1989; Hoch C.C., 1993; Ballard G.S., 1996; Stek M.L. et al., 2005; Shirley P.S. et al., 2000). Отмечено также, что присутствие ДР повышает нагрузку на лиц, ухаживающих за больными с БА, из-за чего возникает необходимость в госпитализации пациентов, а следовательно увеличивается ежегодная стоимость ухода за ними (Steele С. et al., 1990; Giacobini Е. et al., 1997; Kopetz E.S. et al., 2000; Cuinmings J.L. and Chung J.A., 2001; Rabins P.V. et al., 1991; Tariot P.N., 1999; Lyketsos C.J. and Olin J., 2002; Murman D.L. et al., 2002).

Однако существует и противоположное мнение, отрицающее связь депрессии с ухудшением когнитивных функций пациентов с БА (Lopez O.L. et al., 1990).

Несмотря на то, что в рамках настоящего исследования не проводилось клинико-экспериментального изучения различных методов лечения ДР в структуре БА, мы сочли необходимым проанализировать наш клинический опыт, учитывая исключительную важность данного вопроса в геронтопсихиатрической практике. В исследуемой группе пациентов в период наблюдения курс антидепрессивной терапии длительностью не менее двух месяцев прошли 35 больных с мягкой, умеренно выраженной и тяжелой деменцией. Из них 24 пациента лечились пиразидолом (50-75 мг/сут) и 8 -коаксилом (25-37,5 мг/сут). Из-за малого числа пациентов, получавших другие антидепрессанты, была оценена эффективность лечения только этими препаратами.

Анализ полученных данных показал статистически достоверную эффективность как пиразидола, так и коаксила при лечении ДР у пациентов с БА (оценка по шкалам HDRS и NPI). Наряду с этим у больных, леченных пиразидолом, было установлено улучшение показателей когнитивного функционирования, не достигавшее однако уровня статистической достоверности (оценка по шкалам MMSE и ADAS-cog).

У 30 человек, не получавших антидепрессивной терапии и лечившихся только с помощью холинергической (нейромидин, экселон, реминил, арисепт) или глутаматергической терапии (акатинол мемантин), также была проведена психометрическая оценка как показателей когнитивного функционирования (оценка по шкалам MMSE и ADAS-cog, IADL), так и тяжести депрессивного состояния (оценка по шкалам HDRS и NPI). Проведенный анализ показал снижение выраженности депрессии у пациентов, принимавших только базисную терапию, однако, статистически достоверное улучшение показателей установлено лишь при оценке тяжести ДР по шкале NPI. Полученные результаты позволяют прийти к заключению,

что применение патогенетической терапии таюке вносит позитивный вклад в лечение ДР у пациентов с БА.

Выводы

1. По результатам анализа клинических данных в когорте пациентов с БА, наблюдавшихся в отделе по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН за период с 2003 по 2006г., установлено, что ДР различной тяжести, длительности и психопатологической структуры встречаются у трети больных, страдающих БА (32%).

2. Клинико-психопатологическое обследование пациентов с БА, у которых в момент обследования имели место проявления синдрома депрессии, показало, что ДР встречаются на разных этапах течения БА и при разных ее клинических типах.

2.1. В обследованной когорте пациентов с БА ДР относительно чаще встречались на этапе умеренно выраженной деменции по сравнению с этапами мягкой и тяжелой деменции (соответственно 49,2%, 29,2% и 21,6%).

2.2. У пациентов с пресенильным типом БА ДР наиболее часто наблюдались на этапе умеренной деменции (56,8%), а у больных с сенильным типом болезни - на этапе мягкой деменции (46,4%).

3. ДР в структуре синдрома деменции, обусловленной БА, различаются по своей психопатологической структуре.

3.1 В когорте пациентов с БА имели место (с убывающей частотой) следующие синдромальные типы депрессий: тревожная (35,9%), апатическая (29,2%), депрессия с бредом (16,9%), ипохондрическая (10,8%) и тоскливая депрессия (7,7%).

3.2 У пациентов с пресенильным и сенильным типами БА была выявлена предпочтительная частота синдромальных типов ДР: для пациентов с пресенильной БА оказались более характерны тоскливые и апатические

депрессии, а для больных с сенильным типом БА - ипохондрические депрессии и депрессии с бредом. Частота наиболее распространенного при БА тревожного варианта депрессий не обнаруживала корреляции с клиническим типом БА.

4. ДР в структуре деменции при БА различались как по тяжести (большие и малые), так и по длительности течения (короткие, средней длительности и длительные). У пациентов с пресенильным типом БА чаще наблюдались короткие и средней длительности ДР, а у больных с сенильным типом БА - длительные ДР.

5. В зависимости от возможных патогенетических механизмов развития ДР при БА выделены 3 основных их варианта: ДР, обусловленные преимущественно реактивно-ситуационным механизмами (25 больных -38,5%), ДР возникающие спонтанно, т.е. вне связи с психотравмирующими факторами (18 больных - 27,7%) и промежуточные по своим патогенетическим механизмам ДР (22 больных - 33,8%).

6. Среди предшествующих развитию ДР негативных жизненных событий чаще всего отмечались утрата близких родственников и переживание собственной несостоятельности в профессиональной деятельности или повседневной жизни, значительно реже - конфликтная ситуация в семье или во взаимоотношениях с соседями, потеря работы, утрата здоровья и госпитализация в стационар.

7. Коморбидные с деменцией ДР претерпевают патоморфоз по мере прогрессирования деменции, обусловленной БА.

7.1 На этапе мягкой деменции преобладают тревожные, преимущественно длительные, малые по степени выраженности депрессии, чаще всего реактивно-ситуационного характера;

7.2 Для этапа умеренно выраженной деменции характерна наибольшая частота и многообразие психопатологических типов ДР: на этом этапе развития деменции ДР чаще возникают по реактивно-ситуационным

механизмам (как реакция на психотравмирующие события или собственную несостоятельность), отличаются большей тяжестью и длительностью;

7.3 На этапе тяжелой деменции наиболее часто встречались апатические депрессии, малые по выраженности и средние по длительности, и, как правило, не обнаруживавшие связи с реактивно-ситуационными факторами.

8. Присутствие ДР в структуре БА коррелирует с более ранней клинической манифестацией БА, с большей прогредиенгкостью течения на этапе мягкой деменции как у больных с пресенильным, так и с сенильным типом БА. На последующих этапах развития БА корреляция между коморбидными ДР и более прогредиентным течением заболевания была выявлена лишь у пациентов с сенильным типом БА.

9. У пациентов с БА и коморбидными ДР установлен более высокий показатель смертности: после одного года наблюдения он почти в 2 раза, а после двухлетнего наблюдения - в 1,4 раза превышал соответствующий показатель в когорте пациентов с БА, аналогичных по поло-возрастному распределению, тяжести деменции и клиническому типу БА и близких по отягощенности соматическими заболеваниями, но не имевших ДР в структуре деменции.

10. У пациентов с ДР в структуре деменции был установлен статистически достоверный терапевтический эффект как пиразидола, так и коаксила (при продолжительности курса антидепрессивной терапии не менее двух месяцев). Лечение пиразидолом, кроме того, сопровождалось улучшением показателей когнитивного функционирования. Применение только средств патогенетической терапии БА, наряду с улучшением когнитивного функционирования, приводит к уменьшению выраженности ДР, что позволяет говорить о позитивном вкладе патогенетической терапии этого заболевания также и в лечение ДР у этой категории пациентов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Пономарёва Е.В. «Депрессивные расстройства при болезни Альцгеймера», Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2008, том 108, №2, с.4-11.

2. Селезнева Н.Д., Пономарева Е.В. Депрессивные расстройства в структуре деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера: корреляции с динамикой когнитивного дефицита. Сборник научных материалов симпозиума «Современное состояние исследований, диагностика и терапия нейродегенеративных заболеваний, Москва, 17-18 ноября 2005г. Институт биохимической физики им. Н.М. Эммануэля РАН, с. 15-22.

3. Ponomareva E.V. Depression co-morbid with Alzheimer's disease: the role of stress factors. Психофармакология и биологическая наркология, 2005, №2, с. 926-927.

4. Пономарева Е.В. Психопатологические особенности депрессивных расстройств в структуре деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера: корреляции с динамикой когнитивного дефицита. Тезисы XIV съезда психиатров, Москва, 15-18 ноября 2005г., стр. 237.

5. Пономарёва Е.В. Депрессивные расстройства при болезни Альцгеймера: особенности клиники и лечения. Сборник научных материалов IV Российской научно-практической конференции: «Болезнь Альцгеймера и когнитивные нарушения в пожилом возрасте: достижения в нейробиологии и терапии», Москва, 4 -5 июня 2008г, стр. 233-241.

6. Пономарёва Е.В. «Клинико-патогенетические корреляции между депрессивными расстройствами в структуре деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера, и ее течением», Журнал «Психиатрия», 2008, № 3 (cTp.f^-jg).

7. Пономарёва Е.В. «Депрессивные расстройства при болезни Альцгеймера: особенности клиники и лечения», Журнал «Психиатрия», 2008, № 4 (в печати).

8. Пономарёва Е.В. «Депрессивные расстройства при болезни Альцгеймера (обзор литерагуры)», Журнал «Психиатрия», 2008, №4 (в печати).

ПОНОМАРЁВА Елена Валерьевна

ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЛИЦЕНЗИЯ ПД № 00608

Формат 60x84/16 1,4 усл. п.л.

Бумага офсетная 80 гр. Тираж 100 экз. Заказ № 173 подп. в печать 10.11.2008

Отпечатано с готовых о/м в типографии ООО «Медина-Принт» ул. Новослободская д. 14/19 стр. 5 тел./факс: 787-62-21

Проблема сочетания депрессии и деменции, в частности, обусловленной болезнью Алыдгеймера (БА), привлекает к себе внимание специалистов в области психо- и нейрогериатрии в связи с высокой частотой такой сочетанной патологии и возникающими на ее фоне диагностическими и терапевтическими трудностями.

По данным популяционного исследования когорты пациентов с БА, проведенного в Англии, большая депрессия оказалась одним из наиболее частых психопатологических расстройств: она наблюдалась у 24% больных, тогда как бредовые расстройства выявлялись у 16% пациентов, галлюцинации -у 17%, мания - у 3,5%, агрессия - у 20%, блуждание - у 19%, апатия - у 41% больных (Burns A., Jacoby R., Levy R., 1990) Эти данные нашли подтверждение и в выполненных в США популяционных исследованиях больных с деменцией, согласно которым у четверти (24%) таких пациентов имеют место симптомы депрессии, что в 3 раза превышает показатели частоты аналогичных расстройств у лиц того же возраста без деменции (Lyketsos C.G., Olin J., 2002, Lyketsos C.G., et al., 2000). Наряду с мнением о том, что депрессии на ранних этапах БА довольно распространенное явление, существуют и данные о крайней редкости депрессивных расстройств (ДР) при БА (Knesevich J.W., Martin R.I., Berg L., 1983) Разброс показателей распространенности ДР при БА очень велик - от 5 до 86% (Селезнева Н.Д.,1999, Merrian A., Aronson М., Gaston Р., 1988, Sim М., Sussman I., 1962), что обусловлено скорее всего неоднородностью применяемых диагностических подходов и методов оценки пациентов.

В настоящее время вопрос о генезе ДР в структуре деменции, обусловленной БА остается открытым. Существует мнение о генетической предрасположенности к развитию депрессии (Agbayewa М.О. et al., 1986, Fahim

S. et al., 1998), что основано на данных о связи между частотой генотипа АроЕ 4/4 и поздним началом депрессии (Krishnan K.R.R. et al., 1996, Steffens D.C. et al., 1997, Kim D.H. et al., 2002). Другие исследователи приводят данные о связи развития депрессии в структуре БА с повреждением гена транспортера серотонина (Mossner R., et al, 2001). Существует мнение и о возможном обострении латентного «дремлющего» эндогенного процесса, субклинические проявления которого иногда удается выявить на более раннем этапе жизни больных, на фоне развивающегося нейродегенеративного заболевания - БА (Weitbrecht Н. J., 1967). По мнению ряда авторов, распространенный характер нейродегенеративного процесса при БА определяет не только развитие собственно когнитивных расстройств, но и симптомов депрессии (Forstl Н. et al., 1992, Heun R. et al., 1998), в связи с развитием множественной, в том числе, и серотонинергической нейротрансмиттерной недостаточности.

Выявив статистически достоверную связь между депрессией и риском развития в позднем возрасте БА, некоторые авторы рассматривали поздние депрессии как наиболее ранние проявления, или как продром БА (Alexopoulos G.S. et al., 1990, Steffens D.C. et al., 2000). Рассматривается и предположение о том, что развившаяся по реактивно-ситуационным или эндореактивным механизмам депрессия может играть роль провоцирующего фактора или триггерного механизма, запускающего или ускоряющего клиническую манифестацию нейродегенеративного процесса (Geerlings M.I. et al., 2000; Schweitzer I. et al., 2001). Ряд исследователей акцентируют внимание на том, что у пациентов с БА депрессия скорее всего обусловлена эмоциональной реакцией пациентов на появление когнитивного дефицита (Молчанова Е.К. и др., 1986), на осознание факта наличия БА и невозможности излечения, на утрату трудоспособности и появление функциональных нарушений, ухудшающих качество их жизни или даже вызывающих необходимость госпитализации или нахождения в учреждениях по уходу (Smith G.E. et al., 2000).

Многие исследователи отмечали связь симптомов депрессии в структуре деменции с быстрым прогрессированием БА (Stern Y. et al., 1997) и соответственно с более ранним наступлением нетрудоспособности и утратой возможности самостоятельного проживания пациентов (Steele С. et al., 1990; Katschning Н., 1997; Lyketsos C.G. et al., 1997; Gonzales-Salvador T. et al., 2000; Steffens D.C. et al., 2004). Ряд авторов связывали с наличием депрессии у пациентов с БА повышение нагрузки на лиц, осуществляющих уход за пациентами (Katzman R., 1986; Rabins P.V. et al., 1991; Hope T. et al., 1997; Gonzales-Salvador T. et al., 1999; Lyketsos C.G. and Olin J., 2002; Hochang B. L. and Lyketsos C.G., 2003). Многие авторы полагали, что ДР могут стать поводом для госпитализации (Steele С. et al., 1990; Giacobini Е. et al., 1997; Kopetz E.S. et al., 2000) или существенным аргументом в принятии решения о помещении больных в учреждения по уходу (Cummings J.L. and Chung J.А.'; 2001). По мнению Rabins P.V. et al., 1991; Tariot P.N., 1999; Lyketsos C.G! and Olin J., 2002; Murman D.L. et al., 2002, присутствие депрессии в структуре деменции значительно увеличивает ежегодную стоимость ухода за пациентами с БА.

Актуальность исследования. Длительное время внимание исследователей было сосредоточено на психопатологической структуре синдрома деменции при БА, при этом сравнительно меньше акцентировалось внимание на коморбидных ДР. Остаются малоизученными аспекты, касающиеся психопатологических особенностей ДР при БА и течения заболевания в присутствии ДР, прогностических критериев данных состояний. Мало освещен вопрос и о механизмах развития ДР, и о роли биологических (конституциональных) ' и социально-психологических факторов в их формирование. Особый интерес представляет изучение влияния ДР на течение БА. Вместе с тем изучение влияния депрессий на клинику и течение БА, помимо теоретического интереса имеет и важное практическое значение в плане совершенствования критериев ранней и дифференциальной диагностики БА. Проблемы, касающиеся лечения данной патологии, также до настоящего времени далеки от окончательного разрешения. Таким образом, многие принципиально важные аспекты проблемы ДР к настоящему времени остаются неразрешенными и требуют дальнейшего изучения.

В связи со сказанным актуальность предпринятого исследования приобретает особое значение. Проведенная работа позволяет не только приблизиться к пониманию клинической сущности изучаемых расстройств, но и помочь преодолеть разногласия в терапевтических подходах к проблеме ДР в структуре БА. Таким образом, изучение ДР на основе невыброчного проспективного двухлетнего исследования когорты больных представляется весьма актуальной задачей как в теоретическом, так и практическом отношении.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования являлось изучение на репрезентативном материале особенностей психопатологической структуры ДР при БА, изучение основных клинических закономерностей развития заболевания, протекающего с ДР, установление возможных биологических и социальных факторов, оказывающих влияние на их формирование и исходы. Соответственно этой цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучение особенностей психопатологической структуры ДР, выявление их наиболее характерных диагностических критериев и разработка психопатологической типологии этих состояний;

2. Анализ закономерностей динамики ДР на разных этапах деменции, уточнение корреляций между ДР и деменцией;

3. Изучение особенностей прогрессирования деменции при БА, протекающей с ДР;

4. Исследование роли различных факторов, влияющих на манифестацию и течение ДР.

-75. Совершенствование лечебно-реабилитационных подходов с учетом особенностей клиники заболевания и общебиологических возрастных изменений.

Научная новизна исследования. Впервые на репрезентативном материале было проведено невыборочное обследование больных с ДР при БА с использованием клинико-проспективного и клинико-ретроспективного анализа. Такой подход позволил изучить клинику ДР при БА во всем диапазоне их развития, выявить основные клинико-синдромальные типы и разработать типологию ДР при БА, а также определить основные тенденции развития заболевания, протекающего с ДР, на разных его этапах. Изучение психопатологической структуры ДР в динамике позволило получить ряд данных, не освещенных до настоящего времени в литературе. Впервые было показано патогенетическое влияние конституционально-биологических и социальных факторов на развитие ДР. Рассмотрена прогностическая значимость структуры ДР. Показано, что результаты исследования можно рассматривать как определенный вклад в практическое здравоохранение, так как они позволяют усовершенствовать критерии ранней и дифференциальной диагностики БА на разных этапах течения деменции, в структуре которых присутствуют ДР и дают возможность усовершенствовать выбор адекватной терапии данных состояний.

Практическая значимость исследования. В результате исследования уточнены клинические особенности ДР на разных этапах течения БА, и уточнена их прогностическая зависимость и возможное влияние на темп его прогредиентности. Полученные данные углубляют представления о закономерностях развития ДР при БА. Выделены конституциональные и средовые факторы, влияющие на развитие ДР в структуре БА. В результате исследования разработана клиническая типология депрессий и описаны особенности их клиники и течения в зависимости от клинического типа (сенильный - пресенильный) и этапа течения БА, что позволило усовершенствовать критерии ранней и дифференциальной диагностики БА. Представленная в работе типологическая дифференциация ДР информативна в отношении оценки изученной патологии и позволяет оптимизировать воздействия, направленные на редукцию ДР и компенсацию состояний. Полученные данные могут использоваться как в стационарной, так и амбулаторной практике, способствуя оптимизации лечебно-профилактических и реабилитационных подходов.

Работа состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы. В первой главе проводится анализ работ отечественных и зарубежных исследователей, посвященных изучению ДР при БА, отражается актуальность темы диссертационной работы. Во второй главе дается краткая общая характеристика материала и методов исследования. В третьей главе представлены результаты изучения психопатологической структуры ДР на разных этапах течения БА пресенильного и сенильного типа, а также характеристика ДР в зависимости от возможных патогенетических механизмов их развития. В рамках данного исследования дополнительно были изучены клинико-статистические корреляции между ДР и прогрессированием деменции у больных с БА. В четвертой главе приводятся результаты исследования клинико-патогенетических корреляций между ДР и течением БА. В пятой главе описан опыт применения антидепрессивной терапии у больных БА с коморбидными ДР. В заключении излагаются основные положения работы, полученные в результате исследования. В выводах кратко отражены итоги диссертационной работы. В конце приводится список литературы. Указатель литературы содержит 457 источников, из них 48 отечественных и 409 зарубежных. Работа содержит 37 таблиц, 5 рисунков и 5 клинических наблюдений, иллюстрирующих выделенные клинические группы.

- 106-выводы

1. По результатам анализа клинических данных в когорте пациентов с БА, наблюдавшихся в отделе по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН за период с 2003 по 2006г., установлено, что ДР различной тяжести, длительности и психопатологической структуры встречаются у трети больных, страдающих БА (32%).

2. Клинико-психопатологическое обследование пациентов с БА, у которых в момент обследования имели место проявления синдрома депрессии, показало, что ДР встречаются на разных этапах течения БА и при разных ее клинических типах.

2.1. В обследованной когорте пациентов с БА ДР относительно чаще встречались на этапе умеренно выраженной деменции по сравнению с этапами мягкой и тяжелой деменции (соответственно 49,2%, 29,2% и 21,6%).

2.2. У пациентов с пресенильным типом Б А ДР наиболее часто наблюдались на этапе умеренной деменции (56,8%), а у больных с сенильным типом болезни — на этапе мягкой деменции (46,4%).

3. ДР в структуре синдрома деменции, обусловленной Б А, различаются по своей психопатологической структуре.

3.1 В когорте пациентов с Б А имели место (с убывающей частотой) следующие синдромальные типы депрессий: тревожная (35,9%), апатическая (29,2%), депрессия с бредом (16,9%), ипохондрическая (10,8%) и тоскливая депрессия (7,7%).

3.2 У пациентов с пресенильным и сенильным типами БА была выявлена предпочтительная частота синдромальных типов ДР: для пациентов с пресенильной БА оказались более характерны тоскливые и апатические депрессии, а для больных с сенильным типом БА - ипохондрические депрессии и депрессии с бредом. Частота наиболее распространенного при БА тревожного варианта депрессий не обнаруживала корреляции с клиническим типом БА.

4. ДР в структуре деменции при БА различались как по тяжести (большие и малые), так и по длительности течения (короткие, средней длительности и длительные). У пациентов с пресенильным типом БА чаще наблюдались короткие и средней длительности ДР, а у больных с сенильным типом БА -длительные ДР.

5. В зависимости от возможных патогенетических механизмов развития ДР при БА выделены 3 основных их варианта: ДР, обусловленные преимущественно реактивно-ситуационным механизмами (25 больных -38,5%), ДР возникающие спонтанно, т.е. вне связи с психотравмирующими факторами (18 больных - 21,1%) и промежуточные по своим патогенетическим механизмам ДР (22 больных - 33,8%).

6. Среди предшествующих развитию ДР негативных жизненных событий чаще всего отмечались утрата близких родственников и переживание собственной несостоятельности в профессиональной деятельности или повседневной жизни, значительно реже - конфликтная ситуация в семье или во взаимоотношениях с соседями, потеря работы, утрата здоровья и госпитализация в стационар.

7. Коморбидные с деменцией ДР претерпевают патоморфоз по мере прогрессирования деменции, обусловленной БА.

7.1 На этапе мягкой деменции преобладают тревожные, преимущественно длительные, малые по степени выраженности депрессии, чаще всего реактивно-ситуационного характера;

7.2 Для этапа умеренно выраженной деменции характерна наибольшая частота и многообразие психопатологических типов ДР: на этом этапе развития деменции ДР чаще возникают по реактивно-ситуационным механизмам (как реакция на психотравмирующие события или собственную несостоятельность), отличаются большей тяжестью и длительностью;

7.3 На этапе тяжелой деменции наиболее часто встречались апатические депрессии, малые по выраженности и средние по длительности, и, как правило, не обнаруживавшие связи с реактивно-ситуационными факторами.

8. Присутствие ДР в структуре Б А коррелирует с более ранней клинической манифестацией БА, с большей прогредиентностью течения на этапе мягкой деменции как у больных с пресенильным, так и с сенильным типом БА. На последующих этапах развития БА корреляция между коморбидными ДР и более прогредиентным течением заболевания была выявлена лишь у пациентов с сенильным типом БА.

9. У пациентов с Б А и коморбидными ДР установлен более высокий показатель смертности: после одного года наблюдения он почти в 2 раза, а после двухлетнего наблюдения — в 1,4 раза превышал соответствующий показатель в когорте пациентов с БА, аналогичных по поло-возрастному распределению, тяжести деменции и клиническому типу Б А и близких по отягощенности соматическими заболеваниями, но не имевших ДР в структуре деменции.

10. У пациентов с ДР в структуре деменции был установлен статистически достоверный терапевтический эффект как пиразидола, так и коаксила (при продолжительности курса антидепрессивной терапии не менее двух месяцев). Лечение пиразидолом, кроме того, сопровождалось улучшением показателей когнитивного функционирования. Применение только средств патогенетической терапии БА, наряду с улучшением когнитивного функционирования, приводит к уменьшению выраженности ДР, что позволяет говорить о позитивном вкладе патогенетической терапии этого заболевания также и в лечение ДР у этой категории пациентов.

- 109

3 АКЛЮЧЕНИЕ

В когорте пациентов с БА, наблюдавшихся на протяжении 3 лет в отделе по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН, у 176 из 550 больных выявлялись ДР, что составило 32% от общего числа больных, включенных в когорту наблюдения.

В данное исследование были включены 65 пациентов, состояние которых соответствовало диагностическим критериям МКБ-10 для деменции при болезни Альцгеймера с ранним началом, с другими симптомами, преимущественно депрессивными (F00.03) и для деменции при болезни Альцгеймера с поздним началом, с другими симптомами, преимущественно депрессивными (F00.13), у которых на момент обследования были выявлены ДР различной степени выраженности. В рамках данного исследования дополнительно было проведено сравнительное исследование двух групп больных БА - с ДР в структуре деменции (основная группа) и без таковых (контрольная группа). Группа контроля была подобрана таким образом, чтобы соответствовать распределению больных в основной группе по возрасту, клиническим типам БА и этапам деменции.

В обследованной когорте преобладали женщины, в соотношении 2:1 (44 женщины и 21 мужчина). Основная часть пациентов была старше 65 лет (69,2%).

Все обследованные пациенты на момент осмотра не работали, большинство из них имели пенсию по возрасту или по инвалидности в связи с Б А. У 31 больного (47,7%) семейный статус оказался неблагополучным (17 пациентов были вдовыми, 11 состояли в разводе, 3 никогда в браке не состояли). Большинство больных получили высшее образование (61,5%) и этот показатель был одинаково высоким как у мужчин, так и у женщин.

Симптомы депрессии выявлены у пациентов с БА, находящихся на разных этапах течения заболевания. К моменту первичного обследования состояние большинства пациентов - 32 из 65 больных (49,2%) соответствовало умеренно выраженной, 19 (29,2%) - мягкой и только 14 (21,6%) - тяжелой деменции.

Б А с ранним началом (пресенильный тип) была установлена у 37 (56,9%) больных, с поздним началом (сенильный тип) - у 28 (43,1%). ДР у больных с пресенильным типом Б А чаще (у 21 из 37 больных, т.е. в 56,8%) от общего числа больных с пресенильным типом БА) отмечались на стадии умеренной деменции, а при сенильном типе Б А - на стадии мягкой деменции (у 13 из 28 больных, т.е. в 46,4% от общего числа больных с сенильным типом БА).

Изучение особенностей ДР на различных этапах течения БА позволило выявить многообразие их клинических проявлений и особенностей развития.

В зависимости от психопатологической структуры синдрома депрессии были выделены 5 ее основных клинических типов: тревожная, ипохондрическая, апатическая, тоскливая и депрессия с бредом.

Наиболее часто у пациентов с БА встречались тревожные депрессии (у 35,4% от общего числа обследованных больных), в этих случаях депрессивный аффект обычно сопровождался чувством внутреннего беспокойства за состояние собственного здоровья и благополучие близких, тревожными ожиданиями мрачного будущего, а в ряде случаев - паническими атаками.

Несколько реже у пациентов с БА встречались апатические депрессии (29,2%), которые проявлялись апатией и безучастностью к окружающему и собственному положению.

В структуре депрессий с бредом (16,9%) на фоне сниженного настроения имели место идеи материального ущерба (обкрадывания, посягательства на имущество), реже отмечались бредовые идеи отношения, в одном случае был выявлен нигилистический бред. Бред, как правило, был монотематичен, ограничивался бытовой тематикой, а на этапе тяжелой деменции отличался фрагментарностью.

Состояние пациентов с ипохондрической депрессией (10,8%) определялось чаще жалобами на тягостные или болезненные телесные ощущения, локализованные в желудочно-кишечном тракте, сердце или голове (преимущественно гомономного характера) на фоне сниженного настроения и/или ощущением вялости, подавленности и озабоченности состоянием собственного здоровья.

Наиболее редкая у пациентов с БА - тоскливая депрессия (7,7%) -определялась выраженным витальным чувством тоски, моторной и идеаторной заторможенностью, а в ряде случаев сопровождалась характерными для депрессии соматовегетативными расстройствами.

У больных с мягкой и умеренной деменцией встречались все 5 указанных клинических типов депрессий, с преобладанием тревожных ДР (соответственно 42,1% и 34,4% от числа больных с мягкой и умеренной деменцией). При этом для депрессий, возникающих на этапе умеренно выраженной БА, была характерна более развернутая и «яркая» депрессивная симптоматика, а также наиболее продолжительные ДР, нежели те, которые имели место у пациентов с мягкой деменцией. На этапе тяжелой деменции ДР встречались реже всего и были представлены лишь 3 типами: тревожной, апатической депрессией и депрессией с бредом, с преобладанием апатических депрессий (57,1%). ДР на этапе тяжелой деменции характеризовались наименьшей длительностью и выраженностью, носили фрагментарный или однообразный, монотонный характер.

В ходе исследования была выявлена неоднородность психопатологической структуры депрессий у пациентов с разными клиническими типами БА. Только тревожная депрессия оказалась наиболее частым типом ДР как при пресенильном, так и при сенильном типе БА.

Депрессия с бредом и ипохондрическая депрессия чаще выявлялись у пациентов с поздним началом БА (сенильный тип), а тоскливая и апатическая депрессии преобладали у больных с ранним началом БА (пресенильный тип). У страдающих БА женщин выявлена большая подверженность к синдромам тревожной депрессии и к депрессии с бредом, а у мужчин - к апатической депрессии.

При анализе возможных патогенетических механизмов развития ДР при БА были выделены 3 возможных варианта их формирования: депрессии, обусловленные преимущественно реактивно-ситуационными механизмами (38,5%), возникающие спонтанно, т.е. вне связи с психотравмирующими факторами (27,7%), и промежуточные между этими двумя вариантами ДР (33,8%), при которых наряду с реактивно-ситуационным содержанием переживаний часто присутствовал отчетливо выраженный аффект тоски или тревоги, первичное чувство вины, характерный циркадный ритм с ослаблением симптомов депрессии ближе к вечеру, идеаторная и моторная заторможенность.

Среди предшествующих развитию депрессии негативных жизненных событий чаще всего отмечалась утрата близких родственников (34,0%) и переживание собственной несостоятельности в профессиональной деятельности или повседневной жизни (27,7%), значительно реже -конфликтная ситуация в семье или во взаимоотношениях с соседями, потеря работы, утрата здоровья и госпитализация в стационар (от 12,8 до 6,4%).

Анализ распределения различных по механизмам формирования ДР в зависимости от этапа течения БА показал, что для пациентов с мягкой и умеренной деменцией были наиболее характерны реактивно-ситуационные депрессии (42,1%) и 43,7% соответственно), а для этапа тяжелой деменции -спонтанно возникающие ДР (42,9%). Таким образом, по мере прогрессирования деменции влияние негативных жизненных событий на развитие ДР у пациентов с БА постепенно нивелировалось, депрессии все чаще развивались вне связи с реактивно-ситуационным факторами.

ДР реактивно-ситуационного характера оказались наиболее частым вариантом ДР у больных с БА, независимо от их пола и клинического типа БА. ДР с промежуточным механизмом развития были более характерны для пресенильного типа БА, а возникающие вне связи с психотравмирующими факторами ДР - для сенильного типа БА.

В соответствии с критериями DSM-IV выявленные у пациентов с БА депрессии были разделены на большие (т.е. включающие более 5 следующих признаков: подавленность, апатия, ангедония, изменения веса, инсомния или гиперсомния, психомоторное возбуждение или заторможенность, повышенная утомляемость, чувство вины, снижение концентрации внимания, суицидальные мысли) и малые, соответствующие от 2 до 5 перечисленных выше признаков. Данное разделение депрессий по степени тяжести у пациентов с БА также соответствовало показателям шкалы Гамильтона для депрессии. В большинстве случаев у пациентов исследованной группы депрессии были оценены как малые (64,6%). Большие депрессии выявлены только у 35,4%. При этом наибольшая частота малых депрессий не зависела ни от пола, ни от клинического типа БА.

Как малые, так и большие ДР встречались на всех этапах течения БА, при этом наибольшая частота и тех и других была характерна для этапа умеренно выраженной деменции.

Анализ распределения ДР в зависимости от их тяжести и психопатологической структуры показал, что малые депрессии явно преобладали по сравнению с большими при всех типах ДР, и особенно среди апатических или тревожных депрессий (73,7% и 65,2% соответственно). В зависимости от длительности депрессий были условно выделены короткие (продолжительностью до 1 месяца), средние (до 6 месяцев), и длительные (более 6 месяцев) ДР. В исследованной группе больных с БА преобладали ДР средней длительности. Они чаще встречались среди пациентов с пресенильным вариантом БА и среди больных мужского пола вообще. Аналогичные закономерности были выявлены и для наиболее редкого варианта ДР коротких депрессий. Длительные ДР, напротив, оказались более характерны для пациентов с сенильным типом БА и для больных женщин.

При пресенильном типе БА чаще по сравнению с сенильным типом встречались депрессии средней длительности (56,8 и 39,3% соответственно). Длительные депрессии были наиболее характерны для сенильного типа БА (57,1%).

Сравнительный анализ средней тяжести и средней продолжительности депрессии на разных этапах развития деменции показал наибольшую выраженность и длительность ДР на этапе умеренно выраженной деменции (16,6+4,94 балла и 9,3+3,2 месяца соответственно) и наименьшую их выраженность и длительность на стадии тяжелой деменции (13,3+3,9 балла и 6,8+2,3 месяца соответственно). Таким образом, по мере прогрессирования деменции ДР утрачивали свою выраженность и приобретали более кратковременный характер.

Сопоставление выраженности ДР и их длительности показало, что малые депрессии чаще имели среднюю продолжительность, в то время как большие депрессии отличались более длительным течением. Длительность депрессий различной психопатологической структуры также различалась. Для ипохондрических ДР и депрессий с бредом было характерно длительное течение. Тревожные, тоскливые и апатические депрессии чаще характеризовались средней продолжительностью.

Среди реактивно-ситуационных ДР преобладали депрессии средней продолжительности, тогда как депрессии, возникающие вне связи с психотравмирующими факторами, и промежуточные по механизму своего развития чаще имели длительный характер течения.

Установлено, что по мере прогрессирования деменции отмечалось не только нарастание когнитивного дефицита, но и патоморфоз коморбидных ДР: для этапа мягкой деменции были характерны тревожные, преимущественно длительные, малые по степени выраженности депрессии, чаще всего реактивноситуационного характера. ДР на этапе умеренно выраженной деменции характеризовались наибольшим разнообразием синдромальных типов депрессий (тревожные, тоскливые, ипохондрические и депрессии с бредом). В большинстве случаев депрессии на этом этапе течения БА также возникали по реактивно-ситуационным механизмам, но отличались большей тяжестью и большей продолжительностью. На этапе тяжелой деменции, как правило, доминировали апатические депрессии, малые по тяжести и средние по длительности, возникающие вне связи с психотравмирующими факторами. По мере прогрессирования деменции роль негативных жизненных событий в развитии депрессии постепенно снижалась.

По ретроспективным данным у 26 пациентов (40%) ДР предшествовали манифестации когнитивных клинических симптомов БА, в связи с чем такие ДР предположительно можно отнести к доклиническим проявлениям исподволь развивающегося нейродегенеративного процесса, либо как провоцирующий фактор, способствующий срыву компенсаторных механизмов и ускорению клинической манифестации БА. Подтверждением последней трактовки могут служить данные сравнительного исследования течения заболевания и его исхода на протяжении двухлетнего периода наблюдения у пациентов с ДР в структуре деменции и в аналогичной группе пациентов без ДР, распределение пациентов в которой по численности, клиническому типу БА и этапу заболевания не отличалось от основной группы. При анализе течения БА в сравниваемых группах установлено, что как при пресенильном, так и при сенильном типах БА средний возраст больных к началу этапа мягкой деменции был достоверно меньшим у пациентов с ДР по сравнению с группой пациентов без ДР (соответственно: 55,2+7,3 и 58,3+3,7 для пациентов с пресенильным типом и 69,5+4,2 и 72,7+4,1 для пациентов с сенильным типом).

Длительность этапа мягкой деменции у больных с ДР оказалась также достоверно меньшей по сравнению с группой пациентов без ДР (соответственно 3,82+1,62 и 5,6+2,6). Длительность этапа умеренно выраженной деменции не имела статистически достоверных различий в сравниваемых группах (соответственно 3,24+1,6 и 3,3+1,2), а продолжительность этапа тяжелой деменции оказалась одинаковой в обеих изучаемых группах (соответственно 2,35+1,35 и 2,35+1,65).

Однако, в отличие от больных с пресенильным типом БА и коморбидными ДР, у пациентов с сенильным типом болезни более быстрый переход к следующему, более тяжелому этапу деменции, отмечался на всех этапах деменции.

Таким образом, в ходе данного исследования было показано, что присутствие ДР в структуре БА коррелирует с более ранним началом БА и с большей прогредиентностью течения на этапе мягкой деменции независимо от клинического типа БА. На последующих этапах развития БА корреляция между наличием в структуре деменции ДР и прогредиентностью течения заболевания была выявлена лишь для пациентов с сенильным типом болезни.

О более прогредиентном течении БА при наличии в ее структуре ДР также свидетельствуют более высокие показатели смертности в этой группе больных. На протяжении двухлетнего катамнестического наблюдения в группе больных с ДР показатель смертности после одного года наблюдения оказался почти в раза выше аналогичного показателя для группы пациентов без депрессий (23,1 и 12,3% соответственно). После двулетнего наблюдения показатель смертности в группе больных с ДР составил 40 %, что в 1,4 раза превышало показатель смертности среди пациентов без ДР (27,7%). В группе пациентов с ДР наибольший показатель смертности был установлен среди женщин (19 человек), тогда как в группе пациентов без ДР показатель смертности для больных женщин и мужчин (по 9 человек) не различался.

Наибольшая смертность наблюдалась среди пациентов с апатической и тоскливой депрессией, а также при депрессии с бредом (47,4, 40,0 и 45,5% соответственно). Причем показатель смертности оказался максимальным (50,0%) у больных с ДР, развившимися спонтанно, несколько ниже этот показатель был у пациентов с промежуточным вариантом развития депрессии (40,9%) и наименьший показатель смертности установлен у больных с реактивно-ситуационными ДР (32,0%).

Таким образом, результаты настоящего исследования дают основание утверждать, что наличие ДР в структуре БА (вне зависимости от клинического типа болезни) коррелирует с ее более ранним началом, а возможно даже провоцирует манифестацию болезни на начальном ее этапе. В дальнейшем присутствие ДР у пациентов с БА определяет более прогредиентный характер течения заболевания с ускоренным переходом к более тяжелым этапам заболевания, что особенно характерно для больных с сенильным типом БА и что в свою очередь коррелирует с увеличением показателей смертности у пациентов с ДР независимо от типа БА. Можно предположить, что своевременное выявление и коррекция ДР у пациентов с БА, в том числе, на ее наиболее раннем (доклиническом) этапе развития может способствовать замедлению как клинической манифестации БА, так и дальнейшего ее прогрессирования и тем самым позволит улучшить качество жизни как самих пациентов с БА, так и лиц, осуществляющих уход за ними. Полученные результаты согласуются с данными ряда зарубежных исследователей (Rovner B.W. et al., 1989; Steele С. et al., 1990; Stern Y. et al., 1997; Katschning H., 1997; Lyketsos C.G. et al., 1997; Gonzales-Salvador T. et al., 2000; Steffens D.C. et al., 2004), которые обнаружили связь депрессии с более быстрым когнитивным снижением и нарушениям функциональных способностей у пациентов с БА, с более ранним средним возрастом начала деменции (Rovner B.W. et al., 1989) и с более высокими показателями смертности у этих больных (Rubin Е.Н. and Kinscherf D. А., 1989; Hoch С.С., 1993; Ballard G.S., 1996; Stek M.L. et al., 2005; Shirley P.S. et al., 2000). Отмечено также, что присутствие ДР повышает нагрузку на лиц, ухаживающих за больными с БА, из-за чего возникает необходимость в госпитализации пациентов, а следовательно увеличивается ежегодная стоимость ухода за ними (Steele С. et al., 1990; Giacobini Е. et al.,

- 1041997; Kopetz E.S. et al., 2000; Cummings J.L. and Chung J.A., 2001; Rabins P.V. et al., 1991; Tariot P.N., 1999; Lyketsos C.J. and Olin J., 2002; Murman D.L. et al., 2002). Однако существует и противоположное мнение, отрицающее связь депрессии с ухудшением когнитивных функций пациентов с БА (Lopez O.L. et al., 1990).

Несмотря на то, что в рамках настоящего исследования не проводилось клинико-экспериментального изучения различных методов лечения ДР в структуре БА, мы сочли необходимым проанализировать наш клинический опыт, учитывая исключительную важность данного вопроса в геронтопсихиатрической практике. В исследуемой группе пациентов в период наблюдения курс антидепрессивной терапии длительностью не менее двух месяцев прошли 35 больных с мягкой, умеренно выраженной и тяжелой деменцией. Из них 24 пациента лечились пиразидолом (50-75 мг/сут) и 8 -коаксилом (25-37,5 мг/сут). Из-за малого числа пациентов, получавших другие антидепрессанты, была оценена эффективность лечения только этими препаратами.

Анализ полученных данных показал статистически достоверную эффективность как пиразидола, так и коаксила при лечении ДР у пациентов с БА (оценка по шкалам HDRS и NPI). Наряду с этим у больных, леченных пиразидолом, было установлено улучшение показателей когнитивного функционирования, не достигавшее однако уровня статистической достоверности (оценка по шкалам MMSE и ADAS-cog).

У 30 человек, не получавших антидепрессивной терапии и лечившихся только с помощью холинергической (нейромидин, экселон, реминил, арисепт) или глутаматергической терапии (акатинол мемантин), также была проведена психометрическая оценка как показателей когнитивного функционирования (оценка по шкалам MMSE и ADAS-cog, IADL), так и тяжести депрессивного состояния (оценка по шкалам HDRS и NPI). Проведенный анализ показал снижение выраженности депрессии у пациентов, принимавших только базисную терапию, однако, статистически достоверное улучшение показателей установлено лишь при оценке тяжести ДР по шкале NPI. Полученные результаты позволяют прийти к заключению, что применение патогенетической терапии также вносит позитивный вклад в лечение ДР у пациентов с БА.