Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Депрессивные нарушения в клинике эндогенных психозов (клинико-фармакотерапевтическое исследование)

На правах рукописи

МАЗО ГАЛИНА ЭЛЕВНА

»

ДЕПРЕССИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ В КЛИНИКЕ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХОЗОВ (КЛИНИКО-ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

Специальность: 14.00.18 - Психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург - 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт имени В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Бовин Руслан Яковлевич доктор медицинских наук Иванов Михаил Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Фролов Борис Серафимович доктор медицинских наук, профессор Микиртумов Борис Емсльянович доктор медицинских наук, профессор Петрова Наталья Николаевна

'Защита диссертации состоится «_» ______ 2005 г. в 13 часов на заседании диссертационно! о совета (Д.208.093.01) по защите докторских диссертаций при Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт имени В.М. Бехтерева» МЗ и СР РФ по адресу: 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д.З

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Автореферат разослан .» С '-.'Я'СУа 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Тупицын Юрий Яковлевич

AcOGzX

3

¡ti?£>W

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Систематизированное научное изучение депрессивного феномена как психопатологического образования обусловлено: с одной стороны высокой распространенностью депрессивных нарушений при различных нозологических квалификациях, с другой - многое дойностью и многогранностью депрессивного психопатологического пространства.

Синдромальная структура депрессивных состояний весьма разнообразна, о чем свидетельствует и множество подходов к классификации депрессии. При разработке типологии депрессии традиционный акцент делается на выделение доминирующего аффекта и депрессивной триады [Авербух Е.С., 1962; Вертоградова О.П., 1980; Бовин Р.Я., Аксенова И.О., 1982; Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н., 1988]. Однако депрессивная триада не охватывает всей широты депрессивного психопатолог ического пространства. Под тенью доминирующего аффекта могут скрываться дополнительные проявления, которые оказывают существенное влияние на результативность терапии и течение заболевания.

Частое сосуществование депрессии и таких расстройств как обсессив-но-компульсивные, панические, пищевые нарушения, деперсонализация, ал-гические синдромы и др. позволило ряду исследователей [Akiskal H.S. et al., 1983; Cassano G.B. et al., 1988; Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990], используя принцип интегральной классификации, обозначить их как заболевания депрессивного спектра. Исследования последних лет показываю! участие в патогенезе заболеваний депрессивного спектра нарушений в серотониновой трансмиссии [Montgomery G.A., et al., 1991; Leonard B.E., 1993]. Учитывая высокую представленность обсессивно-компульсивных нарушений у больных шизофренией и специфические особенности течения заболевания, J. Zohar [1997] выделяет особую когорту процессуальных больных - «шизообсессив-ные» пациенты.

Еще с начала XX века, со времен Е. Krepelin [1912] и Е. Bleuler [1927], обсуждается проблема взаимосвязи депрессии и шизофрении. До настоящего времени актуальными остаются не только соотношение депрессивного аффекта и продукшвной симптоматики, не только разграничение депрессивных нарушений и тимических проявлений негативного симптомокомплекса, но и вопрос, оказывает ли присутствие депрессии в структуре шизофрении влияние на течение заболевания в целом. В клиническом мышлении термин «эффективность», как правило, ассоциируется с термином «периодичность», что означает благоприяшый прогноз. Но при появлении депрессивных нарушений у процессуальных больных (включая постприступную депрессию), по данным Р.Я Бовина с соавт., [1986J; O.B. I усевой, [1989]; S. Cooper, С. Kelly, [1995], регистрируется склонность к затяжному [ечению психоза В некоторых работах описывают депрессию как рефрактерный симптом шизофрении. Однако возможные связи депрессивных нарушений с особенностями условий формирования заболевания до сих пор не выявлены.

Несмотря на значительный рост количества препаратов, обладающих тимоаналептической активностью, все еще актуален вопрос о терапевтической резистентности, т.к. эффективность новых антидепрессантов не превышает эффективности препаратов, созданных 30-40 лег назад.

По существующим в отечественной психиатрии представлениям, клиническая структура состояния несет в себе информацию, необходимую для подбора терапевтической тактики [Тиганов А.С , 1999; Пантелеева Г.П., 1999, Морозова М.А, 2003], однако влияние отдельных клинических признаков на результативность использования даже монотерапии оценивается неоднозначно. При анализе работ обращает на себя внимание, что авторы, уделяя большое внимание вопросам эффективности и переносимости, не учитывают динамику и терапевтические преобразования в процессе лечения. Необходимо отметить, что в последние юды в литературе появляются предложения при выборе препарата руководствоваться в первую очередь спектром побочных

эффектов, а выделение синдромальной структуры расценивается как неинформативный признак [Anderson I.M., Nutt D.J., Deakin J.F., 2000].

С введением МКБ-10 в психиатрическую практику, в отличие от свойственного отечественной психиатрии нозологического подхода, диагностическая оценка строится с опорой на синдромологический принцип. В научных исследованиях преобладает многоосевая диагностика с выделением иерархии симптомов. Одним из действенных путей в преодолении формальной синдромальной рубрификации является концепция их коморбидности. Преде твле-ние, предполагающее множественность причинно-следс!венных корреляций, регулирующих внутренние взаимосвязи психопатологических расстройств -основополагающий принцип этой концепции. Инструментом, вскрывающим коморбидность и возможную ее пачо1енетическую основу, служит клинико-психофармакотерапевтический метод.

Этот подход наиболее рационален на данном этапе из-за активного развития психофармакологии. Появление антидспрессантов, обладающих селективным механизмом действия, и атипичных антипсихотиков, с преимущественным действием на серотониновую трансмиссию, дает возможность комплексного изучения депрессивных нарушений

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Цель настоящей работы - выявление клинических закономерностей формирования и терапевтической динамики психопатологических синдромов при эндогенных психозах с ведущим депрессивным аффектом.

В РАБОТЕ РЕШАЛИСЬ СЛЕДУЮЩИЕ ЗАДАЧИ:

1. Определение закономерностей взаимодействия коморбидных нарушений с базовой болезненной симптоматикой у пациентов, страдающих шизофренией и аффективным расстройством.

2. Анализ взаимосвязи депрессивных нарушений и шизофрении на различных стадиях процессуального заболевания.

3. Выделение пропюстических факторов при присутствии коморбидных симптомов в клинической картине шизофрении и аффективного расстройства.

4. Выявление роли аффективного компонента в терапевтическом процессе при использовании традиционных нейролептиков и атипичных антипси-хотиков у больных шизофренией.

5. Определение зависимости эффективности атипичных антипсихотикон от присугсгвия депрессивной симптоматики в структуре актуального приступа шизофрении.

6. Выделение ранних предикторов I ерапевтической эффективности при использовании различных ] ерапевтических подходов при эндогенных психозах.

7. Оценка эффективности комбинированной терапии при лечении депрессивных нарушений.

8. Разработка математических моделей на основе комплексного подхода, включающего клинико-психопатоло! ический, психофармакологический и многофакторный анали! для выбора оптимальной терапевтической тактики.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА-

1. Впервые применен метод ступенчатой оценки психопатологического состояния пациентов с эндогенными расстройствами, на основании которого получены данные о тропности определенных базовых синдромов к развитию коморбидных связей.

2. На основании изучения депрессивных нарушений на различных с/адиях развития шизофрении получены данные о депрессивной уязвимое 1и пациентов, которая может проявляться на определенных этапах и в процессе терапии.

3. Впервые получены количес! венные оценки параметров влияния клинических факторов на течение эндогенных нарушений.

4. Проведен сравнительный анализ внутрисиндромальных отношений отдельных элементов клинической картины шизофренического психоза и аффективной составляющей при использовании атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков. На основании клинических и статистических данных разработаны варианты взаимовлияния депрессии и процессуальных нарушений.

5. Получены данные о про1 ностическом значении для терапии в целом не отдельных симптомов стартовою состояния, а определенных симптомокомплексов.

6. На ранних этапах лечения выявлены префиксные симптомы, свидетельствующие о верояшостной результативности проводимой терапии.

7. Научно-обоснованный подход к выбору терапевтической тактики, базирующийся на результатах разработки экспертных статусметри-ческих моделей, позволил сблизить лечебную вариативность с современными положениями доказательной медицины.

I ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Практическая значимость проведенного исследования определяется, прежде всего, его терапевтической направленностью.

Выявленные закономерности развития заболевания и синдромокинеза легли в основу разработки моделей терапевтического прогноза при исполыова-нии различных тактик лечения. Результаты исследования, основанные па комплексной оценке клинических показателей, и созданные модели терапевтического нрошоза позволяют формировать терапевтические ожидания у практикующих врачей и пациентов.

Полученные данные дают возможность при аффективном расстройстве уже на диагностическом этапе выделять показания для назначения либо монотерапии антидепрессантами, либо их комбинаций с другими психофармаколо-

гическими препаратами, а при проведении монотерапии определять степень целесообразности перевода больного на комбинированное лечение.

Сравнительный анализ особенное гей терапевтической динамики при использовании атиничных ашипсихотиков и традиционных нейролептиков позволил определить различия спектра психотропной акшвности этих препаратов, а также выделить симптомокомплексы, имеющие прогносшческое значение. Использование полученных в исследовании результатов дает возможность оптимизировать терапию эндогенных нарушений.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Разработанные подходы к формированию обоснованных терапевтических

ожиданий и прошоза терапевтического ответа у больных с шизофренией и аффективным расстройством внедрены в практику Психо-неврологических диспансеров Петроградского, Фрунзенского и Центрального районов Санкт-Петербурга, Психиатрической больницы №1 Санкт-Петербурга.

АПРОБАЦИЯ

Данные диссертационной работы изложены: на научной конференции с международным участием «Психиатрические аспекты общемедицинской иракшки» Санкт-Петербург, 2005; на конгрессе «Человек и лекарство» Москва, 2004; на Всероссийском конгрессе психиафов, октябрь 2003, Москва; на научной конференции с международным участием «Клинические, психосоциальные и психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе», Санк1-Пе1ербург, 2003; на Научной конференции с международным участием «Современные проблемы психоневрологии. (Диагностика, лечение и реабилитация больных нервными и психическими расстройствами)» Санкт-Петербург, 2002; International Congress, Madrid, 2001; на XITT Съезде психиатров России, 2000, Москва; на Научно-практической конференции «Аффективные и шизоаффективные психозы. Современное состояние проблемы» Москва, 1998; XXI CINP Congress, 1998, Glasgow; Xth World Congress of Psychiatry, Madrid, August 23-28 1996.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ Диссертация изложена на 384 страницах машинописного текста (308

страниц основного теста, 55 страниц - указатель цитируемой литературы, 21 с граница - приложения). Работа состоит из следующих глав: введение, обзор литературы, характеристика материала и методов исследования, трех глав результатов исследования, обсуждения и выводов, а также списка литературы, который содержит 502 источника, из них 150 отечественных и 352 зарубежных. Работа иллюстрирована 38 рисунками и 24 таблицами.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ IIA ЗАЩИТУ:

1. Структура депрессивных нарушений при эндогенных психозах несет в себе прогностическую информацию как о течении заболевания, так и терапевтическом прогнозе при использовании различных терапевтических подходов.

2. У ряда пациентов, страдающих шизофренией, имее гея депрессивная уязвимость, которая реализуется на различных этапах течения заболевания.

3. Терапевтическая доступность шизофренического приступа с наличием депрессивных проявлений зависит от того, в какой структурной психопатологической конфигурации находится депрессивный аффект.

4. При использовании атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков для терапии шизофрении выявлены маркеры отрицательного терапевтического прогноза, касающиеся действия препаратов на аффективную симптоматику. В случаях лечения атипичными аншпеихотиками префиксной симптоматикой отрицательного терапевтического прогноза является нарастание тревоги в структуре болезненного состояния. При применении традиционных нейролептиков увеличение депрессивных проявлений.

5. Использование комбинированной терапии - эффективный способ преодоления терапевтической резистентности эндогенных депрессивных нарушений. Совместное применение селективных серотонинергических ан-

тидепрессантов и атипичных аптипсихотиков имеет ряд преимуществ, касающихся скорости наступления терапевтического эффекта и переносимости.

МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЯ Настоящее исследование выполнено в отделении биологической терапии

психически больных (научный руководитель - д.м.н. М.В. Иванов) Научно-исследовательского Психоневрологического Института им. В.М. Бехтерева (директор - д.м.н., профессор Н.Г. Незнанов).

Изучаемую выборку составили пациенты, из числа прошедших стационарное лечение в отделении биологической терапии НИПНИ им. В.М. Бехтерева в период с 1998 по 2004 гг. Согласно поставленным в исследовании задачам, отбор пациентов проводился по двум диагностическим направлениям:

• верифицированный диагноз шизофрения (согласно диагностическим критериям МКБ-10). Учитывая, что депрессивные симптомы могут регисгрироваться на различных этапах течения шизофрении, а также выявляться в ходе проводимой терапии, включение больных в исследование проводилось вне зависимости от регистрации актуальных депрессивных нарушений на стартовом визите;

• верифицированный диагноз аффективного расстройства (соответствие МКБ-10 рекуррентное депрессивное расстройство или депрессивный эпизод).

В исследование включались пациенты, у которых на стартовом визше имелись симптомы манифестации или обострения психического заболевания.

Возраст изучаемых пациентов находился в диапазоне от 18 до 60 лет, чю позволяло в определенной степени минимизировать влияние факторов созревания и старения организма на структуру депрессивной симптоматики и динамику заболевания в целом. Пациенты, в анамнезе которых был зарегистрирован алкоголизм, участвовали в исследовании только в случае ремиссии этого расстройства в течение не менее 1 года.

В исследование было включено 302 пациент. Из них 121 больной (61 -мужчина, 60 - женщин) страдал аффективным расстройством (F33; F32; F 31.8 по МКБ 10). Средний возраст пациентов, страдавших аффективным расстройством, составил 39.9±4.3 лет, длительность заболевания - 7 1 ± 2.4 лет. Возраст манифестации болезни равнялся 21.5 ± 5 3 лет. Среднее количество перенесенных в анамнезе приступов депрессии - 3.4 ± 1.8. Продолжительность актуального депрессивного эпизода на момент включения пациента в исследования была 4.6 ± 2.1 месяца.

Группу больных шизофренией (F20.0; F20 2; F20 3; F20.6 по МКБ 10) составили 181 пациент (109 мужчин, 72 женщины). Большинство пациентов (69.7%) были расценены в рамках параноидной формы шизофрении.

Средний возраст больных шизофренией составил 29.1±6,8 лет. Возраст манифестации болезни равнялся 22.4 А 4.1 лет. Среднее количество перенесенных в анамнезе приступов - 4.2±2.1. Продолжи 1ельность актуального болезненного состояния на момент включения пациента в исследования составила 3.7 ± 2.8 месяца.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные методы данного исследования - клинический и психометрический с использованием оценочных шкал. Совместное применение этих двух методов позволяет получить данные о клиническом состоянии пациентов и его изменении в процессе терапии на основании доказательных количественных оценок.

На 3iane планирования работы была создана формализованная Kapia исследования пациентов, включающая основные клинические параметры: наследственная отягощенность психическими расстройствами, личностные особенности, нозонеспецифические доманифесшые нарушения, психопатологическая структура болезненных эпизодов в анамнезе и результативность терапии, клинический диагноз, сфуктура текущего болезненного эпизода с учетом комор-бидных нарушений, методы используемой терапии и оценка их эффективности.

Заполнение карты предусматривало изучение анамнега, который был верифицирован по медицинским сведениям, отражающим предшествующие госпитализации, и данным, полученным из психоневрологических диспансеров об амбулаторном периоде течения заболевания. В процессе проведения представляемой работы проведен анализ клинической структуры 787 манифестных приступов и экзацербаций эндогенных расстройств по медицинской документации.

Результаты фармакогерпии шизофрении проанализированы у 154 пациентов. У 122 пациентов терапия акдальнего обострения или манифеста заболевания проводилась атипичными антипсихотиками, и 32 больных (пациентов), получали терапию традиционным нейролептиком галоперидолом Курс лечения составлял во всех терапевтических группах 8 недель. Из атипичных антипсихо-тиков были использованы: рисперидон (2 - 12 м(/сут, средняя до^ — 5,56 мг/сут.), кветиатшн (50 - 700 мг/сут, средняя доза — 582,6 мг/сут.) и оланзапин (5 - 20 мг/сут, средняя доза —- 14.2 мг/сут). Традиционный нейролептик гало-перидол применялся юлько перорально (5 - 50 мг/сут, средняя доза 37.8 мт в сутки).

В работе использовалась монотерапия одним из вышеперечисленных ан-типсихожков. В случаях острого возбуждения, тяжелой бессонницы, неожиданно возникших экстрапирамидных расстройств или акатизии допускалось назначение бензодиазепиновых и ан I ихолинергических препаратов.

При 1ерапии аффективного расстройства использовались селективные се-ротонинергические антидепрессанты - флуоксетин (от 20 до 60 мг/сут , средняя доза 38,9 мг/сут.), серфалин (от 50 до 150 мг/сут , средняя дош 86,7 мг/сут.) и флувоксамин (от 50 до 200 мг/су| , средняя доза 124,9 мг/сут.) И5 трицикличе-ских антидепрессантов применялся амитриптилин (от 50 до 350 мг/сут., средняя доза 235,8 м1/сут.). Терапия селективными серотонинергическими аптидепрес-сантами была проведена у 76 пациентов, амигриптилином - у 45 больных.

При недостаточном терапевтическом эффекте использовались различные варианты комбинированной терапии: селективные серотонинергические анти-

депрессанты в сочетании с трициклическими антидепрессантами (CCA i ТЦА) - 34 пациента; селективные серотонинергические аитидепрессанты i традиционный нейролептик трифтазин от 5 до 20 мг/сут. (CCA + ТН) - 32 пациента; селективные серотонинергические антидепрессанты + атипичные антипсихотики (ССА +ААП) - 35 пациентов.

Для данного фрагмента работы был определен показатель «терапевтический курс». Под терапевтическим курсом понималось применение одной iepa-певтической тактики не менее 4-х недель. Данный период признается репрезентативным сроком для регистрации терапевтической резистентности [Мосолов С. Н., 1995; Яничак Ф. Дж„ Дэвис Д. М„ Айд Ф. Дж„ 1999].

Всего с использованием психометрических шкал было проанализировано 222 терапевшческих курса. Использование психометрических шкал дает возможность количественно оценить результат терапевтического воздействия, что является важным аспектом доказательного подхода.

Учитывая, что дизайн исследования предполагал изучение пациентов с различными нозолошческими кагеюриями, динамика в каждой из изучаемых групп оценивалась по соответствующей психометрической шкале. Для анализа закономерностей влияния атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков при терапии шизофрении применялась шкала PANSS [Kay S.R., Fiszbain A., Opler L.A. 1987] на различных терапевтических срезах (до нашаче-ния изучаемого npenapaia; спустя 2 недели и в конце 8-й недели течения) Критерием эффективности проводимой терапии являлось снижение рейтинга по используемой шкале в [ечение терапии на 20% от первоначальных показателей. Для определения особенностей психотропной активности препаратов и их влияния на аффективную сферу проведен анализ чода динамики на основании 5-факторной модели шизофрении с выделением основных пяти подписал шкалы PANSS, соответствующим пяти основным факторам шизофрении [Lindenmayer J.P., el al, 1995]. Эта модель была подтверждена рядом независимых работ на различных культуральных группах [Lepine J.P., et al., 1989;

Kawasaki Y., et al., 1994]. Методическая особенность данной работы - определение терапевтической подвижности отдельных симптомов, составляющих шкалу PANSS на различных эшпах терапии.

Для оценки пациентов, страдающих аффективным расс гройст вом, была использована Шкала Депрессии 1 амильтона (HDRS-17) и ее основные подшка-лы: меланхолия, тревога, заторможенность, диссомнические нарушения и идеа-торные нарушения [Hamilton М.А., I960!. Критерием эффективности было выбрано снижение суммарного рейтин/а по I1RDS на 50% в течение курса терапии. Кроме эюго, был предусмотрен показатель оценки эффекта терапии на основе шкалы CGI-I [Gay W., 1976]. Оценки проводились до назначения изучаемого препарата; спустя 2 недели и в конце 4-й недели лечения.

Обработка данных, полученных в резулыа(е комплексного обследования больных, проводилась на персональном компьютере Pentium Celeron Для решения задач исследования кроме традиционно! о статистического анализа (t/%2 для оценки достоверности различий средних; уровень значимости 1-р, корреляционный и кластерный анализ) был использован метод счатусметрии как ина-румент количественного анализа межгрупповых различий объектов по комплексу признаков. Данный меюд позволяет перейти от анализа отдельных показателей к анализу состояний объект в целом по всему комплексу изученных показателей и нацелен на характеристику биологических обьектов с большим количес!вом признаков [Разоренов I .И. 1979: Раторенов Г И., Поддубский Г А 1986]. Статусметрия использует следующий комплекс математических методов:

метод дискриминаптпого анализа для построения моделей алыерна-тивных состояний сложных объектов,

авюматищрованный компьютерный эксперимент методы матемашческой теории эксперимента, - меюды отбора и ранжирования наиболее информативных нокагателей,

- методы построения шкал обобщенных показателей и статусметриче-ских информационных систем, являющихся оригинальной ветвью экспертных систем и предназначенных для комплексной количественной опенки, диагно-С1ики, прогнозирования и анализа состояний сложных объектов.

Точность полученных статусметрических моделей была проверена по проценту ошибочных классификаций при выполнении «скользящего контроля».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В работе применен ступенчатый метод оценки структуры актуального

психического состояния пациентов. На первом этапе у пациентов с аффективным расстройством использован традиционный в психиатрии принцип оценки ведущего депрессивного аффекта. Сходный принцип группировки приводится в работах О.П. Вертоградовой с соавт., [1980] и К).Л. Нуллера с соавт., [1988]. Были выделены три основных синдрома: меланхолический синдром доминировал у 32,2% больных. Тревожно-депрессивный синдром наблюдался у 56.2% пациентов. Апато-анер! ический синдром был зарегистрирован у 11.6% пациентов. Выделенные синдромы, не охватывали полностью палитру депрессивной симптоматики. По современным предаавлениям обсессивно-фобические нарушения, генерализованная тревога, различные фобии связаны с нарушениями в серотониновом обмене [Klein D. et al., 1991; Stahl S.M., 2000; Blier P., Abbott F.V. . 2001]. ню указывает на патогенетические особенности сложных депрессивных симптомов. Таким образом, коморбидная депрессии дополнительная симптоматика не шлько придает иные оттенки депрессивному состоянию, но и может влиять на терапевтический прогноз. Это обусловило переход ко второму этапу - оценке коморбидной симшомагики, которая присутствовала у 47.9% больных, диагностированных в рамках аффективного расстройства. Выделены следующие нарушения коморбидные основным депрессивным синдромам. Се-несто ипохондрические проявления зарегистрированы у 22.3% пациентов, об-

сессивная симптоматика - у 10.7% пациентов, тревожные нарушения в качестве коморбидной симшомашки (фобии, панические ашки) у 15 7% больных.

В группе пациентов, счрадавших различными формами шизофрении, на основании клинической оценки выделены следующие основные психопатологические структуры в актуальных психотических состояниях- параноидный синдром был зарегистрирован > 32.4% больных, негативный синдром как ведущее нарушение в сгруктуре ак^ального приступа шизофрении у 9.9% пациентов, депрессивно-параноидный синдром 39.1% больных. Экспансивно-параноидное состояние было зарегистрировано > 11.5 % пациентов. Аффекшв-но-иараноидный симптом был зарегистрирован у 7 1% больных. У этих больных отмечались мерцания аффекта, по этому, скорее все! о, 4десь умес I но было говорить о лабильном варианте смешанного аффекта

Дополнительная симптоматика присутствовала > 48.9% пациентов, страдавших шизофренией. Сенесто-ипохондрические проявления были зарегистрированы у 18.2% пациентов; обсессивные нарушения - у 16.5% пациентов; фобии как коморбидные нарушения регисфировались \ 7.6% пациентов; деперсо-нализационно-дереализационные нарушения регистрировались в сгруктуре шизофренической симптоматики у 6.5% больных.

Анализируя соотношение между основным (базовым) синдромом и коморбидной симшоматикой у больных шизофренией и аффективным расстройством, было сделано предположение, что структура основною синдрома имеет фопноегь к сосуществованию с коморбидтшми включениями Обнаруженная сочетанность структуры базового синдрома и коморбидных нарушений при аффективном расстройстве приведены на рисунке № 1

У 80.8% пациентов структура основного синдрома была оценена как тревожно-депрессивная, регистрировались та или иная форма коморбидных нарушений. При меланхолической и апато шгсргичсской структуре лидирующего нарушения представленное [ь коморбидной симптоматики была существенно меньше. Проявления деперсонализации имели место при всех трех домини-

рующих аффективных синдромах, но чаще деперсонализация регистрировалась при апато-анергических нарушениях (14.3% против 5 8% при тревожно-депрессивном и 7.6% при меланхолической синдроме). Значительное место при /депрессивных синдромах занимала коморбидная сенесто-ипохондрическая симптоматика. Наиболее часто она была представлена в тревожно-депрессивной структуре ведуще] о депрессивного аффекта (30.8%) При меланхолической структуре фазы этот показатель составил - 12.8%, при апато-анергической - 7 1% Обсессии регистрировались при тревожно-депрессивных (16.1%) и меланхолических расстройствах (5 1%) Фобии и панические нарушения были зарегистрированы только при тревожно-депрессивных нарушениях.

Рисунок № 1

Структура депрессивных приступов при аффективном расстройстве (ступенчатый подход)

100%

тревожно -депрессивный синдром

меланхолический апато-анергическии сищром синдром

■ деперсонализация

□ панические нарушения

■ фобии Вобсессии

□ сенесто-ипохонлрнческая симптоматика

□ без коморбндных нарушений

Таким образом, изучение типологии депрессивных расстройств показало, что тревожно-депрессивный синдром является полиморфным, и на его фоне чаще развиваются сложные депрессии, имеющие в своей структуре коморбидные включения.

На рисунке № 2 представлены коморбидные нарушения при различных вариантах доминирующею психопатологического синдрома в структуре шизофрении. Коморбидные нарушения редко сопутствовали основному параноидному (11.8%) и экспансивно-параноидному синдрому (9.5%). Синдромы, несу-

щие в своей структуре депрессивный радикал, характеризовались высокой ко-морбидной насыщенностью. Это касалось как депрессивно-параноидного (74.7%), так и аффективно- параноидного синдрома (76.9%) Высокая комор-бидная нагрузка при шизофрении отмечалась в группе пациентов, в актуальном психотическом состоянии которых доминировали проявления негативною симптомокомплекса. Лишь у 16.6% больных из этой группы отсутствовали какие либо дополнительные коморбидные включения.

Рисунок № 2

Структура приступов при шизофрении (ступенчатый подход)

В деперсонашзация

□ панические нарушения

■ фобии

@ опсессгш

□ сепесто-

чпокоцдрическаи симптоматика

□ Ьез ьочороидных нар) шснчи

Таким образом, как при шизофрении, так и при аффективном расстройстве су шествуют различная коморбидная насыщенность основных синдромов. Причины коморбидной насыщенности мотут лежать и в общности патогенетических механизмов. При этом для понимания причин развития коморбидных отношений между различными патологическими проявлениями можно предположить- либо оба состояния - результат единого психопатологическою процесса и представляют собой различные ею клинические отражения, либо на высоте развития одного состояния создаются условия для клинической реализации коморбидной патологии

На основании изучения доманифестного периода был проведен анализ условий формировании шизофрении и аффективного расстройства. Статистически значимые различия (1-р < 0.05) в исследуемых группах получены по показателям «заострение личностных черт», «характерологический сдвиг» и «дисморфофобические нарушения», которые были чаще представлены у больных шизофренией. Аффективные колебания невротического уровня в домани-фестном периоде регистрировались в обеих нозологических группах, но статистически достоверных различий между представленностью не выявлено. Получены достоверные различия (1-р = 0.03), касающиеся полярности аффективных колебаний в доманифестном периоде. Так, у пациентов, страдавших шизофренией, субклинические биполярные аффективные колебания регистрировались чаще (71.1% против 34.2% при аффективном расстройстве; расчет проводился от количества больных, имевших аффективные колебания в доманифестном периоде).

Как при шизофрении, так и при аффективном расстройстве следует отметить частое сочетание аффективных колебаний с другими нозонеснецифиче-скими доманифестными нарушениями. Так обсессивная симптоматика в доманифестном периоде была зарегистрирована лишь у 4.9% аффективных пациентов и 9.3% больных, страдавших шизофренией. Эти значения не имеют статистически достоверных различий (р = 0.180). Фобическая симптоматика в изучаемых ipynnax в доманифестном периоде была представлена примерно одинаково: 12.3% при шизофрении и 9.3% при аффективном расстройстве

Таким образом, изучение доманифестного периода аффективного расстройства и шизофрении показало схожесть основных клинических характеристик. Некоторые особенности, зарегистрированные в доманифестном периоде, характерны как для одного, так и для другого расстройства и указывают на отдельные тенденции при формировании патологических проявлений. Учитывая, что встречаемость депрессивных проявлений при шизофрении достаточно высока, вызывает интерес изучение возможных префиксных проявлений в добо-

лезнеином периоде, указывающих на вероятность развития в структуре шизофрении депрессивных сенсаций. В рабо!е проводился сравнительный анализ случаев шизофрении с наличием на каком-либо этапе проявлений аффективного полюса и бе) них. Больные были разделены на 2 группы. В первую группу были включены пациенты, у коюрых хотя бы на одном этапе болезни (исключая доманифестные аффективные колебания) регистрировались депрессивные сенсации (147 человек) Во вторую группу вошли больные бе* депрессии в течение шизофрении (35 человек). Основные различия у пациентов изучаемых групп относились к решефации нозонеспецифических доманифестных нарушений. У пациентов с присутствием депрессивных включений чаще регистрировались доманифестные психопатологические проявления (1-р = 0.001). Это относилось к аффективным колебаниям невро!ического уровня в доболезнен-ном периоде (1-р = 0.04). Они отмечались у 64 больных 1-ой (руппы и 6-ти пациентов второй. Наиболее выраженные различия заре! истрированы по представленности фобической симптоматики в доманифеснюм периоде, которая отмечена только у пациентов 1-ой 1руппы (17 человек). Обсессивные проявления также были характерны для пациентов первой группы (1-р = 0 007). Эта симптоматика была отмечена у 15-ти больных с проявлениями депрессии в рамках шизофрении и только у 2-х пациентов из альтернативной группы.

Таким образом, в доманифестном периоде выделена группа симптомов, которые могут быть обозначены как префиксная симптоматика К ним относятся аффективные колебания невротического уровня, обсессивные и фобические нарушения Эти симптомы, не являясь по своим характеристикам нозоспеци-фическими, могут считаться предикторами развития депрессивных проявлений у пациентов с процессуальными нарушениями.

Анализ депрессивной симтомашки у больных шизофренией был проведен на различных этапах заболевания. Выявление проявлений депрессии у больных шизофренией проводилось на основе данных анамнеза и анализа течения актуальною психотического эпизода. Депрессивные проявления на каком-

либо этапе заболевания были отмечены у 147 больных (80 7% от числа страдавших шизофренией). Депрессивные сенсации наблюдались на различных этапах течения шизофрении. Анализ совместной представленности депрессивных сенсаций был проведен на различных этапах течения болезни.

Результаты исследований показали, что аффективная сенсация только на одном этапе заболевания была зарегистрирована у 25.1% пациентов. У подавляющего большинства больных аффективные сенсации регистрировались на двух и более этапах болезни. Причем у 40.7% больных аффективные нарушения регистрировались на трех различных этапах течения заболевания. Эти данные позволяют предположить, что у ряда пациентов имеется определенная тенденция к развитию аффективных сенсаций в ходе течения шизофрении.

В работе рассмотрен вопрос о влиянии клинических показателей, включая депрессивные нарушения, на течение шизофрении. Был применен метод медицинской статусмстрии. Выбор именно этого метода обусловлен возможностью комплексной оценки, которая не шлько позволяла анализировать влияние группы клинических признаков на течение заболевания, но и выявлять наиболее информативные клинические показатели и ранжировать количественное влияние каждого из них на течение шизофрении

Для решения этого вопроса сформировано две обучающие выборки:

• 47 больных с непрерывной формой течения шизофрении;

• 99 больных с периодическими формами течения заболевания (периодическая форма со стабильным дефектом; периодическая форма с нарастающим дефектом; ремитирующая форма шизофрении)

Для выяснения наиболее значимой группы показателей, сочетание которых создает предпосылки для формирования определенного течения болезни, построена статусметрическая модель (1). Были отобраны 9 наиболее информативных показателей (индекс соответствует номеру показателя в базе данных): Х/2 «наследственная отягощенность аффективным заболеванием»; Хц — «наследственная отягощенность алкоголизмом»; А'/гл - «доманифестные наруше-

ния - фобии»; Xirr - «доманифеспше нарушения - заострение личностных черт»; Хю9 - « доманифестные нарушения - сомато вегетативные»; Х14: - «суицидные попытки в анамнез; Х^и - «энергическая депрессия»: Х^н, - «экспансивно-параноидная структура актуального состояния»; Xi- «обсессии в структуре актуального приступа» (индекс соогвегс!вуег номеру в базе данных) Доверительная вероятность полученной модели составляет 70% ¿нспр-пер*«.® 0.644 - 1.324 Xjj+l.3í9 X,, - 1.015 Х,п, +0.857 Х,„ - 1.693 Хт - 1.343 Хш +2.186 Х-.ы +1.232 Х,20 +1 476 Xj-. (1)

^нспр период _ критерий межгрупповых различий непрерывтгого и периодического течения шизофрении С помощью модели I получено также решающее правило классификации сопоставляемых объектов:

если Zmnp-„cpmJ > -0. 047, то объект принадлежит к группе 1 (непрерывное течение шизофрении), J если ZHenp „ерио! < ~0 . 105, то объект принадлежит к группе 2 (периодическое течение шизофрении);

при - 0.047 <= Z11Uip_IKp,KU <=-0.105 - неопределенное решение Решающему правилу не подчинились J3 пациентов с непрерывной формой течения заболевания и 28 больных с периодическими формами течения шизофрении. Полученные результаты подчеркивают вероятностную возможность изменения течения заболевания, т.е. перехода одной формы в друтую.

После приведения модели к вид), удобному для анализа, была оценена весомость вклада каждого из первичных показателей в критерий межгрупповых различий Z„e,,p „ер,ют по абсолютной величине и знаку коэффициентов Ь, при соответствующих показателях. Найденные значения коэффициентов Ь, ранжированы по убыванию абсолютной величины, чш позволяет также оценить по степени уменьшения роли соответствующих им показателей на различия состояний пациентов при непрерывном и периодическом течении шизофрении. Знак коэффициента Ь, показывает, какой ipynne пациентов характерен данный показатель. Индекс / соответствует номеру показателя в используемой базе данных.

Положительный знак показателя обозначает, что эта группа симптомов наиболее характерна пациентам с непрерывным течением шизофрении. Положительный ряд показателей составляют следующие признаки: анергическая депрессия (Ъ2!4 "0.510,); обсессивная симптоматика в структуре актуального психотического состояния (b?ii = 0.371), наследственная отягощеиность алкоголизмом (Ъц = 0.307), экспансивно-параноидная структура приступа (Ъ22о = О 287), заострение личностных черт в до манифестно и периоде (Ъщ- = 0.200)

Отрицательные значения показателя Л, характеризуют признаки, чаще встречающиеся у пациентов, страдающих периодической формой шизофрении: сомато-вегетативные нарушения в доманифестном периоде (Ъщд 0 395), суицидные попытки в анамнезе (bNi ~ -0 313), насчедственная отягощен-ность аффективным заболеванием (Ь:: = -0 309) фобии невротического уровня в доманифестном периоде (Ь/щ - -0.237).

Анализ полученной модели показал, что особенности доманифестного периода и структура психопатологического состояния - наиболее информативные показатели для прогнозирования течения шизофрении. Об этом свидетельствуют высокие численные значения коэффициентов при соответствующих показателях. Значительную прогностическую нагрузку несет показатель, характеризующий присутствие коморбидной обсессивной симптоматики в структуре актуального приступа шизофрении. Этот показатель характерен для группы больных с непрерывной формой течения шизофренического процесса. В этой же группе пациентов важную роль играет показатель, харакгеризующий регистрацию анер1ических депрессивных нарушений в структуре заболевания. Анергическая депрессивная симгиоматика являе1ся психопатологическим проявлением, относящимся к разряду нарушении негативной эффективности [Сму-левич А.Б., 2004]. Присутствие депрессивных симптомов энергической структуры не исключав! их родство с негативными нарушениями. Наличие экспансивного аффекта в структуре шизофреническою приступа проявило себя как один из наименее весомых показателей неблагоприят ного прогноза.

Проведенный анализ выявил группы факторов, оказывающих влияние на течение шизофрении, которые включают не только информацию об аффективных нарушениях, но и о симптомах аффективного спектра, тк. они попати в число наиболее информативных на различных этапах заболевания. Таким образом, анализ статусметрической модели показа (. чю прогностическую нагрузку течения заболевания несет не столько наличие или отсутс!вие депрессии, сколько ее структурные особенности, включая коморбидные нарушения.

ФЛРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИ? АСПЕКТЫ ШИЗОФРЕНИИ При рассмотрении фармакотерапевтическнх вопросов шизофрении основной акцент был сделан на изучении роли депрессивных нарушений в ходе терапевтического процесса при использовании атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков. На основании данных шкалы PANSS была проанализирована терапевтическая подвижность симптомов на различных терапевтических этапах при различных терапевтических подходах.

Для систематизации полученных данных были выделены три вида терапевтической подвижности симптомов на начальных этапах лечения при использовании атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков. В группу симптомов с высокой терапевтической чувствительностью отнесены показатели, редукция которых в течение первых 2-х недель лечения произошла более чем на 20% от исходного уровня В группу симптомов с умеренной терапевтической подвижностью вошли показатели, снизившие свое значение в период между 1-м и 2-м визитом в диапазоне от 10% до 20%. Терапевтически инертными считались показатели, уменьшившиеся менее чем на 10% в течение 2-х недель лечения. Полученные результаты приведены в таблице №1.

На начальных этапах использования атипичных антипсихотиков в труппу симптомов с выраженной терапевтической подвижностью вошли нарушения, характеризующие изменения в аффективной сфере, причем, высокая терапевтическая подвижность была характерна как для тревоги, так и для депрессии. Быстрая редукция была присуща и симптомам, характеризующим напряжен-

ность, возбуждение и враждебность. При использовании атипичных антипсихо-гиков отмечается различная )ерапевтическая подвижность у симптомов позитивного фактора: высокая терапевтическая подвижность у показателей «бред», «галлюцинации», «подозрительность/идеи преследования» и «необычное содержание мыслей» и, напротив, терапевтическая инертность у показателя «идеи величия».

Таблица № 1

Терапевтическая подвижность симшомов на начальных этапах терапии

при испольшвании ААТ1 и ТН

Терапевтическая подвижность Античные аитипспхотики Традиционные нейролептики

Высокая терапевтическая подвижность Тревога, Напряженность. Возбуждение, Подозригельность/идеи преследования, Враждебнос1Ь, Бред. Галлюцинации, Депрессия. Необычное содержание мыслей Подозрительность идеи престс-лования, Отказ от сотрудничества, Тревот а, Бред, Напряженность, Возбуждение, Враждебность. Агрессивность, Загруженность. Идеи величия

Умеренная терапевтическая подвижность Пассивно-апатическая социальная отгороженное 1 ь, Затру женность, Соматическая озабоченность. Чувство вины, Трудности в обшении, Нарушения внимания. Моторная заторможенность, Активная социальная усфаненность, Эмоциональная отгороженность, Отказ от сотрудничества Когшсшла 1ьная дезорганизация, Снижение критичности, Нарушение спонтанности и плавности обшения, Манерность Стереотипное мышление, Нарушения воли Т аллюцинации, Притуплённый аффект Необычное содержание мыслей, Концептуальная дезор-ганшация. Эмоциональная отгороженность, Нарушения внимания, Манерность, Пассивно-апатическая социальная оноро-/кенность. Нарушения абстракт-нем о мышления. Депрессия

Терапевтически инершмс Агрессивность, Прикупленный аффект, Нарушения абстрактного мышления. Идеи величия, Дезориентация Чу вс гво вины, Снижение критичности. Моторная итормо-женность, Трудности в общении. Активная социальная устранен-ность, Соматическая озабоченное гь, Нарушение спонтанности и птавности общения, Нарушения воли, Дезориентация, Стереотипное мышление

При использовании фадиционных нейролептиков на начальных этапах лечения высокая терапевтическая подвижность в большей степени относилась к симптомам из группы продукшвных расстройств Причем, необходимо отметить более полную редукцию большинства компонентов и? фактора позитивных нарушений. Значимое влияние на продуктивную симптоматику косвенно подтверждается и высокой терапевтической подвижностью показа!еля, характеризующего загруженность психическими переживаниями. При использовании традиционных нейролептиков существенно ниже терапевтическая подвижность депрессивных проявлений. Этот показатель вошел в группу симптомов с умеренной терапевтической подвижностью, в то время как чувство вины (симптом, тесно связанный с депрессий) оказался терапевтически инертным.

С целью определения особенностей структурных взаимоотношений между депрессивными нарушениями и другими шизофренически проявлениями при альтернативных терапевтических подходах был проведен корреляционный анализ показателей шкалы РА^Б. При расчое корреляции рассматривались только те, у которых уровень доверительной верояжосш р 0.05. На с Iарто-вом обследовании в обеих терапевтических фуплах депрессию можно было рассматривать как достаточно изолированную симптоматику, которая имела значимые связи с чувством вины, как проявлением депрессивной идеаторики. На начальном этапе терапии (через 2 недели) при применении традиционных нейролептиков было зарегистрировано появление отрицательных корреляций депрессии с продуктивными симптомами, что дало возможность предположить регистрацию у ряда пациентов демаскированной депрессии. На этом эгапе появилась тенденция к связи депрессии с негативными шизофреническими проявлениями.

При использовании атипичных антипсихотиков обнаружены на начальном этапе терапии положительные корреляционные связи между тревогой и депрессией (г ~ 0,5) дают основание предположить наличие у атипичных антипсихотиков влияния, как на проявления февоги. 1ак и депрессии.

Анализируя корреляционные связи симптома «депрессия», можно отметить при использовании атипичных аншпсихотиков нестойкие отрицательные корреляции с позитивными проявлениями. Однако выраженность этих корреляций была существенно меньше, чем при использовании традиционных нейролептиков. Это позволяет предположить, что демаскированная депрессия выявлялась реже. Возможно, этот факт являем ся косвенным подтверждением наличия антидепрсссивной активности у изучаемых препаратов

В следующей таблице приведен анализ влияния ра ¡личных терапевтических подходов в период между 2 и 3 визитом и? терапевтическую подвижность 01 дельных симптомов.

Таблица № 2

Характеристика терапевтической подвижности симптомов на втором эта-пс лечении при использовании альтернативных терапевтических подходов

Терапевтическая подвижность Атипичные ангипсихотики Традиционные нейролептики

Высокая терапевтическая подвижность Бред Бред. Напряженность, Подозри-те.тьность/идеи преследования, Третюта. Возбуждение, Галлюцинации

Умеренная терапевтическая подвижность Затру ценность, Соматическая озабоченность, Пассивно апатическая социальная отгороженность, Галлюцинации, Нар\-шение спон шнносги и плавности общения, Подофите шность идеи преследования, Тревога, Притуплённый аффект, Чувство вины, Напряженность, Концептуа 1ьная дезорганизация, Эмоциональная отгороженное к, Активная социальная устраненное! ь, Моторная заторможенность, Снижение критичности, Нарушения внимания, 1 рудноеIи в общении. Нарушения воли, Депрессия. Идеи величия, возбуждение Концептуальная дезорганизация, Необычное содержание мыслей, Притуплённый аффект, Загруженность Нарушения абстрактного мши тения, Враждебность, Идеи т.е тичия. Стереотипное мышление, Снижение критичности, Моторная заторможенность, Нарушения воли Пассивно апатическая социальная отгороженность, Нарушения внимания Нарушение спонтанности и плавности общения, Активная социальная устранение кль. Трудности в общении, Манерность

Тераиев1ически инертные 11еобычное содержание мыстей Стереотипное мышление, Нарушения абстрактною мышления, Откат от сотрудничества. Манерность. Агрессивность, Враждебность, Дезориентация Ч\встьо вины, Эмоциональная отгороженность, Дезориентация, Депрессия Отказ ог сотрудничества. Соматическая озабоченность, Ат-рессивность

На втором этапе терапии при использовании атипичных антипсихотиков высокая терапевтическая подвижность сохранилась только по редукции бредовой симптоматики. У большинства показателен отмечена умеренная терапевтическая подвижность Терапевтически инертными при использовании атипичных антипсихотиков были показатели, характеризующие копнет у-альную дезорганизацию, агрессивность, враждебность и дезориентацию.

При использовании традиционных нейролетиков высокая терапевтическая подвижность была присуща показателям из фактора позитивных нарушений, а 1акже тревоге и связанным с ней возбуждению. Вместе с тем, необходимо отметить, что в этой группе пациентов депрессивные нарушения были терапевтически инертными. Анализ корреляционной матрицы показал, что к окончанию терапии традиционными нейролептиками депрессия утратила корреляции с чувешом вины, но появились значимые корреляционные связи с симптомами негативного симптомокомплекса.

Учитывая полученные данные об антидепрессивной активности атипичных антипсихотиков, изучено влияния этих препаратов на проявления депрессии в ходе 8-недельной терапии. Анализ проводился по соответствующему пункту шкалы РАЫ8Б.У 35% больных происходила редукция депрессивной симптоматики в течение 2 педель приема атипичных антипсихотиков. 29% пациентов освобождались 01 симптомов депрессии в течение 8 недель лечения У 25% пациентов в отношении проявлений депрессии применение атипичных антипсихотиков оказалось нерезультативным, тк депрессивные проявления сохранялись на всем протяжении терапии. При использовании атипичных антипсихотиков у 11% пациентов, у которых на старювом визите проявления депрессии не отмечались, в процессе терапии возникала депрессивная симптоматика. У болыиинс1ва из этих пациентов депрессия развилась на поздних этапах терапии. Уровень депрессии варьировался от средней тяжести до выраженных депрессивных проявлений. Анализ результатов показал, что в целом эффективность (по редукции суммарного показа 1еля шалы РА N55) использования ати-

пичных антипсихотиков практически не зависит от присутствия депрессии на момент назначения лекарственной терапии. Так у пациентов с депрессивными нарушениями на стартовом визите результативность терапии составила 68% В группе больных без проявлений депрессии на момент назначения атипичных антипсихотиков эффективность составила 66 6% С иелыо прогнозирования терапевтического ответа у пациентов с депрессивными симптомами на стартовом визите в процессе терапии атипичными антипсихотиками был использован метод медицинской статусметрии.

В базе данных выбраны следующие труппообразующие признаки:

1. стартовый визит, уровень депрессии от 3 до 7 баллов;

2. респондеры к терапии или нонреспондеры к терапии

Были сформировали 2 группы сравнения:

1 группа - респондеры к атипичным антипсихотикам;

2 группа - нонреспондеры к атипичным антипсихотикам;

Уровень депрессии при стартовом визи те в обеих группах 3-7 баллов.

С помощью процедуры минимизации отобраны 7 наиболее информативных показателей- X? - «бред», Х6 «идеи величия». Хч - «нарушения абстрактного мышления», Хц- «нарушения спонтанности и плавности речи», X¡6- «соматическая озабоченность», Х<к - «чувство вины», X.,, - «нарушения внимания» На основании этих признаков была построена модель для обобщенного показателя ZR \R в 7ц критерия межгрупповых различий респондеров и нонреспондеров с регистрацией актуальных депрессивных симптомов на стартовом визиге.

ZR \Н,уч.13~7Н - 4.171+0.543 0.743 Л;- 1.056 Хп + 0.754 Хы + + 0.550 Х/б + +0.414^^+0.794 ^ (2)

Ошибка модели составляет 18%.

С помощью модели получено также решающее правило классификации сопоставляемых объектов:

г если ZR.sRfX2i (-3-7), > 0 .213, i о объект принадлежит к группе 1 (респондеры),

J если ZR _v« (Х21 (-з~7)> <-0.444, го объект принадлежит к группе 2 (нонреспондеры);

при-0.444 <= ZR sr(X2k з-7)) <= -0 . 213 - неопределенное решение. По этому решающему правилу неверно классифицированы 9 пациентов (6 пациешов из группы респондеров и 3 - из труппы нонреспондеров).

Анализ модели проведен по абсолютной величине и знаку коэффициентов Ъ,. Положительный знак при коэффициенте означает, чго эта группа симптомов наиболее характерна пациентам с депрессией на стартовом визите, которые в последствии проявят хорошую чувствительное гь к терапии атипичными антипсихотиками. К ним относятся: Нарушение внимания (bjfj =0 4561); Бред (Ьг = 0.3741); Нарушение спонтанности и шавности общения (Ьы = 0 3462 ■ Соматическая озабоченность (Ь/6 - 0.3155)¡Чувство вины (Ь>\ = 0 2849).

Отрицательные значения коэффициента Ъ, характерны для признаков, чаще встречающихся у пациентов группы нонреспондеров: Нарушение абстрактного мышления (bis = -0.4850); Идеи величия (Ьь =-0.3410)

Анализ полученных результатов показывает, чго для пациентов труппы респондеров характерна более гармоничная депрессивная симптоматика, которая сочеталась с соматической озабоченностью и чувством вины. В некоюрых случаях соматическая озабоченность и идеи виновности достигали бредового уровня, о чем свидетельствуют высокие значения показателя, характеризующего бред, у этих пациентов. В группе респондеров наибольшее значение коэффициента Ь, зарегистрировано у показателя «нарушение внимания», который является интегральным, зависящим как от выраженности позитивных шизофренических симптомов, так и проявлений аффективного регистра.

Нарушение абстрактного мышления - самый весомый показатель, харак-(еризующий группу нонреспондеров Он относится к фактору дезорганизации мышления и характеризует более глубокие специфические процессуальные нарушения. Обращает на себя внимание высокая артикуляция показателя «идеи величия» Изучаемая группа пациентов отобрана по наличию депрессивной симптоматики в структуре актуального психотического состояния. Одновременное присутствие в клинической картине актуальной депрессии и идей величия свидетельствует о неконгруэнтности позитивной симптоматики ведущему аффекту. Как показал анализ модели, определяющим фактором терапевтической чувствительности к атипичным антипсихотикам является не наличие или отсутствие собственно депрессивных проявлений, а конгруэнтность депрессии составляющим психопатологического пространства

ПСИХОФАРМЛКОТСРАПИЯ ДЕПРЕССИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

В РАМКАХ АФФЕКТИВНОГО РАССТРОЙСТВА При изучении монотерапевгических подходов показатели редукции суммарных шкальных оценок демонстрируют сравнимую антидепрессивную активность. Так у пациентов, получавших амитриптилин, снижение суммарного рейтинга по шкале HDRS-Псоставило 51.3%, а при использовании селективных серотонинергических антидепрессантов - 48.6%.

Сравнительный анализ спектра психотропной ССА и ТЦА проведен на основании подшкал шкалы HDRS-17 В группе пациентов, получавших амитриптилин, наиболее завершенной быта релукпия диссомнических нарушений (12%) и меланхолии (42.1%). Менее значима ретукция показателей, характеризующих тревогу, которая к четвертой неделе терапии достигла 34.8% по соответствующей подшкале шкалы HDRS-17. Явно недостаточной быча эффективность препарата в способности купировать идеагорные нарушения и симптомы заторможенности. Редукция по этим показателям составила соответственно 21% и 28%. У пациентов, принимавших селективные серотонинергические антидепрессанты, отмечалась более равномерная редукция депрессивных прояв-

лений. У этих препаратов па первый план выступало втияние па общую заторможенность. Снижение рейтинга по этой подшкале составило 49% Необходимо отметить значимый анксиолитический эффект селективных серотонинерги-ческих антидепрессантов (38.1%), а также существенное влияние на депрессивную идеаторику (38.4%). В меньшей степени изучаемые препараты оказывали влияние на проявления меланхолии (33.3%) и диссомнические нарушения (27%).

При лечении селективными серотопинсргическими антидепрессантами в изменении терапевтической тактики нуждались 63 иациета (82.8%) больных), а при использовании амитриптилина - 38 больных (84 4%) Был проведен анализ причин изменения терапевтических подходов при использовании ССА и ТЦА У пациентов, получавших терапию селективными серотонинергическими антидепрессантами, одной из причин изменения терапевтического подхода стали тревожные нарушения (15.8%), которые в альтернативной группе регистрировались как редкое явление (2.6%). В группе больных, лечение которых проводилось амитрипгилином, несколько чаще как причина ишенения терапевтического подхода регистрировалась заторможенность (21%), но в альтернативной группе она была представлена весьма весомо (11.1%).

В обеих группах недостаточность терапевтическою эффекта была связана с присутствием дополнительных коморбидных включений (46% при исполью-вании селективных серотонинергических антидепрессантов и 52.6% в случаях использования амитриптилина) Необходимо отметить, что у этих пациентов зачастую регистрировались по шкале HDRS-17 значимые уменьшения в выраженности собственно депрессивных проявлений, и в то же время увеличивался удельный вес дополнительных симптомов в боле щепной картине. В терапевтических изменениях нуждались 52.6% больных с ипохондрическими включениями, у которых они регистрировались до назначения терапии селективными серотонинергическими антидепрессантами. В случаях использования трииик-лических антидепрессантов у 87.5% больных с ипохондрией монотерапия была

недостаточной. При монотерапии селективными сероюнинергическими антидепрессантами депрессии с коморбидными обсессивно фобическими расстройствами в дополнительной терапии нуждались 68 1% пациентов. Трицикличе-ские антидепрессан гы были менее эффективны для курации данных симптомов, т.к. 90% больным требовались дополнительные терапевтические воздействия Использование монотерапии для ведения больных с депрессией, в структуру которой входят проявления деперсонализации было недостаточным, т.к 80% были резистентны к селективным серотошшергичсским антидепрессантам, а 100%- к амитриптилину.

Завершая анализ монотерапии депрессивных состояний с использованием селективных серотонинергических антидепрессантов ити трициклических антидепрессантов, необходимо отметить, что этот метод терапии является ограниченным. Результаты, полученные по редукции среднего рейтинга шкалы те-прессии Гамильтона (снижение рейтинга на 50%) в течение 4-х недель, указывают на значимое количество пациентов, составляющих группу респондеров (44 7% при использовании селективных серотонинергических антидепрессантов и 42.2% при приеме амитриптилина). Однако, массивная остаточная симптоматика, включающая как проявления доминирующего аффекта, так и ко-морбидной симптоматики, требует подключения тактики наслоения для оптимизации терапии.

При использовании полифармаколотического подхода во всех изучаемых группах на основании редукции общего рейтинга шкалы депрессии Га-милыона зарегистрирован достаточно высокий уровень эффективности лечения. В 1 группе в группу респондеров вошли 19 пациентов (55 8%), во второй группе - 20 пациентов (62,5%). в третьей труппе - 26 пациентов (74.3%).

Были зарегистрированы особенности действия различных терапевтических подходов, которые отличались активностью к различным составляющим депрессивного аффекта, оцениваемым по подшкалам шкалы депрессии Гамильтона (рисунок № 3).

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С Петербург

При сочстанном использовании ССА + ТЦА терапевтическая активность была более выражена по параметрам подшкал меланхолия и заторможенность, где снижение рейтинга составило соответственно 59.1 % и 58 6% Данный терапевтический подход был не столь результативным для курации проявлений тревог, т.к. снижение рейтинга данной подшкалы составило 11 2% Влияние наслоения селективных серотонинсргических и трипиклических антидепрессантов на диссомнические нарушения можно расценить как ограниченное, т.к. выраженность этой симптоматики уменьшилась на 38% в течение 4-х недель терапии. Наименее значимая редукция была отмечена по подшкале идеаторные нарушения, что означает резистентность этих проявлений к комбинированной терапии селекшвными серотонинергическпми и трипиктическими антидепрессантами.

Рисунок № 3

Сравнительный анализ спектра психотропной активности иснользованных терапевтических подходов (по снижению еоогвеичвующих поникал Гамильтона)

диссомнические нарушения

В случаях использования наслоения на селективные серотонинергические антидепрессанты традиционных нейролептиков отмечалась избирательная активность к отдельным составляющим депрессивного аффект Это касалось в первую очередь влияния терапевтической схемы на проявления тревоги и нарушений сна, снижение рейтинга по соотве!ствующей подшкалс составило соответственно 76.2% и 87.9%). Достаточно значимой чанная терапевтическая схема оказалась по воздействию на идеаторные депрессивные нарушения, снижение которых в течение четырехнедельного к)рса прочюшло на 49%. Проявления заторможенности и меланхолические нарушения плохо поддаются терапии данной схемой лечения (снижение рейтиш а 22% и 29% соответственно)

При наслоении на селективные серотонинергические антидепрессанты атипичных антипсихотиков отмечалась выраженная активность в отношении идеаторных депрессивных нарушений Снижение реГпинга по этой подшкале составило 69.3% При рассмотрении данной терапевшческой тактики, обраша-ет на себя внимание гармоничность редукции всех составляющих депрессивного психопатологического пространс1ва, снижение которых проходило равномерно.

Сравнительный анализ показал, что ССА+ТН имеют статистически значимые преимущества (1-р ^ 0.05) в сравнении с двумя другими терапевтическими такшками по влиянию на тревожную симптоматику при депрессивных расстройствах. Такие же тенденции зарегистрированы по воздействию изучаемых препаратов и на диссомнические нарушения По действию на меланхолические нарушения лучшие результаты зарегистрированы при использовании ССА + ТЦА. Сравнимые данные зарегистрированы в третьей группе пациентов (ССА + ЛАП). Добавление к селективным серотопинергическим аншдепрес-сантам традиционных нейролептиков менее эффективно, и различия носили статистически значимый характер (1 -р < 0.05)

Влияние на идеаторные депрессивные нарушения при добавлении к селективным серотонинергическим антидепрессантам атипичных антипсихоти-

ков было более выражено, чем при добавлении традиционных нейролептиков, но эти различия лишь приближаются к статистически значимому уровню и могут расцениваться как тенденции. С'очетанное использование селективных се-ротонинергических и трициклических антидепрессантов было менее результативно, чем два остальные терапевтических подхода, но различия не достигали статистической значимости Заторможенность достаючно хорошо подавалась лечению как ССА + Т1{А, так и ССА -+ AAIT Эти данные значимо превосходили результаты, полученные при наслоении на сетективные серотонинергиче-ские антидепрессанты традиционных нейролептиков

ВЫВОДЫ

1.1. Выявлены закономерности взаимодействия в формировании комор-бидных связей при аффективном расстройстве и при шизофрении. Установлено, что синдромальная коморбиднос1ь реализуется в пределах определенных базовых синдромологических структур, специфичных для каждого из этих заболеваний.

1 2. При аффективном расстройстве у пациентов с тревожно-депрессивным базовым синдромом зарегистрирована наибольшая коморбидная нагрузка обсессивно фобической симптоматикой Меланхолические и апато-анергические базовые депрессивные структуры имеют тги?кую тропность к формированию сложных коморбидных синдромов

1.3. У пациентов, страдавших шизофренией, преобладание в клинической структуре доминирующей негативной симптоматики чаще вело к образованию коморбидных нарушений. Достаточно значимые коморбидные связи прослеживаются между аффективной симптоматикой в структуре шизофрении и обсес-сивно-фобическими нарушениями

2 1 Депрессивные нарушения рет истрировались на различных этапах течения шизофрении: доманифестном, инициальном (как первого приступа, так и экзацербации заболевания), в структуре боле.шенного состояния, на этапах редукции шизофренической симптоматики в втгле демаскированной, постпсихо-

тической и постприступной депрессии. Это позволяет рассматривать депрессию в качестве осевого симптома шизофрении.

2.2. У ряда пациентов, страдающих шизофренией, имеется депрессивная уязвимость, которая реализуется на различных этапах течения заболевания,

2.3 В доманифестном периоде выделены префиксные симптомы, которые являются ориентирами наиболее вероятного развития депрессии при шизофрении. К ним относятся регистрация аффективных колебаний невротического уровня и присутствие обсессивно фобических нарушений.

3.1 Выявлены общие закономерности в формировании неблат оприятного течения шизофрении и аффективного расстройства. Прогностическую нагрузку при шизофрении несе1 не столько наличие или отсутствие депрессии, сколько ее структурные особенности, включающие коморбидные нарушения. Обсес-сивно-компульсивная и депрессивная симптоматика энергической структуры -наиболее информативные показатели непрерывного течения шизофренического процесса. Структура депрессивной фазы при аффективном расстройстве имеет прогностическое значение для течения заболевания. Присутствие апатической симптоматики - предиктор неблагоприятного течения. Усложнение структуры депрессивной фазы с присоединением коморбидных нарушений является префиксной симптоматикой, свидетельствующей об ухудшении течения аффективного заболевания.

4.1 Терапевтическая подвижность шизофренических симптомов зависит от этапа лечения и используемой терапевтической тактики. Выделена труппа симптомов, терапевтическая подвижность которых зависит в большей степени от этапа лечения и сравнима при использовании атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков К ним относятся тревога и негативные нарушения. Депрессия имеет избирательную терапевтическую подвижность, которая существенно больше при использовании атипичных антипсихотиков уже на начальных этапах лечения.

4.2 Выявлены разные закономерности редукции психопатологической симптоматики при использовании традиционных нейролешиков и атипичных антипсихотиков, чю отражает отличия в спектре психотропной активности изучаемых препаратов. Отрицательные корреляции между депрессией и проявлениями позиIивного круга существенно меньше при использовании атипичных антипсихотиков на ранних этапах тераш/и. Это свидетельствует о меньшей вероятности регистрации демаскированной депрессии в процессе терапии Связь депрессии с негативными симптомами нарастала в процессе герапии традиционными нейролептиками. Эта тенденция выявлялась спустя 2 недели терапии и сохранялась на всем протяжении терапии

5.1 Эффективность использования атипичных антипсихотиков не зависит от присутствия депрессии на момент назначения лекарственной терапии У пациентов с депрессивными нарушениями в аруктуре актуального прис1упа результативность терапии составите 68% В группе ботъных без проявлений депрессии на момент назначения атипичных антипсихотиков эффективность составила 66.6%.

5.2. Терапевтическая доступность шизофренического приступа с наличием депрессивных проявлений зависит от того, в какой структурной психопатологической конфигурации находится депрессивный аффект. Определяющим факюром терапевтической чувствительности к атипичным антипсихотикам является не наличие или отсутствие собс1венно депрессивных проявлений, а конгруэнтность депрессии другим составляющим психопатологического пространства. При конгруэнтности депрессии проявлениям позитивного фактора (депрессивные идеи виновности, бред, сомажческая озабоченность) велика вероятность благоприятного терапевтического про! ноза при использовании атипичных антипсихотиков. Напротив, при отсутствии кошруэнтных отношений депрессивного аффекта и тематики позитивных симптомов имеются основания предположить неблагоприятный терапевтический про) ноз при использовании препаратов из группы атипичных антипсихотиков.

6. При использовании атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков для терапии шизофрении определяются маркеры отрицательного терапевтического прогноза, касающиеся действия препаратов на аффективную симптоматику. В случаях лечения атипичными аи гипсихотиками префиксной симптоматикой отрица!ельного терапевтического прогноза является нарастание тревоги в структуре болезненною состояния При применении традиционных нейролептиков-увеличение депрессивных проявлений.

7. Использование комбинированной терапии является эффективным способом преодоление терапевтической резистентноеги ^ндсненных депрессивных нарушений. Совместное использование селективных серотонинергических антидепрессантов и атипичных нейролептиков имеет ряд преимуществ, касающихся скорой и наступления терапевтического эффекта и переносимости.

8. Метод математического моделирования по ¡воли т выявить, что исходная психопатологическая картина содержит в себе информацию о характере будущей динамики состояния. Г помощью моделей выделена группа клинических признаков, влияющих на эффективность терапии депрессии при исполыо-вании различных терапевтических подходов Анализ моделей показал ряд особенностей. Структура депрессивною симптома, включая коморбидную симптоматику, определяет выбор селективных терапевтических воздействий При использовании комбинированных терапевтических тактик большее значение приобретают показатели, характеризующие течение *або тевания в целом (длительность болезни, количество перенесенныч ф;н заболевания, наследственная отягощенное ть).

СПИСОК РАЬОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО TFMb ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнительная эффективность применения серотонинергических антидепрессантов в лечении депрессий // Социальная и клиническая психиатрия, М., 1995, 1 - С. 72-73. (Соавторы Вовин Р.Я., Иванов М.В. и др)

2. The Study of the SSRls Psychotropic Activity Spectrum / Abstracts of the Xth World Congress of Psychiatry, Madrid, August 23-28 1996, vol.2, - P.319. (Соавторы Vovin R., Ivanov M., Kotchovcky A.)

3. Выбор терапевтической тактики с использованием статусметрической экспертной системы при лечении эндогенных депрессий // Журнал Неврологии и психиатрии имени Корсакова, i. 97, №12. 1997 - С.32-35. (Соавторы Вовин Р.Я., Разоренов Г.И., Разоренова Т.С.)

4. The Computer Models for Choice Tactics at Treatment Major Depressions // European Psychiatry, vol. 12, sappl. 2, 1997. - P.1795. (Соавторы Vovin R„ Ivanov M.)

5. The Differential Treatment of Major Depressions //' Biological Psychiatry, vol. 42, sappl. 1 - P 239. 1997. Abstracts of the б"1 World Congress of Biological Psychiatry. Nice, France. June 22 - 27.(№457), (Соавторы Vovin R., Ivanov M.)

6. Селективный серотонинергический ан i идепрессант Золофт: клиническое применение / Пособие для врачей. СПб, 1998 - 16 е.. (Соавторы Вовин Р.Я., Иванов М.В.)

7. Лечение эндогенных депрессий: Сёротонинергические или Трицикличе-ские антидепрессанты / Научно-практическая конференция «Аффективные и шизоаффективные психозы (современное состояние проблемы)» Москва, 1998, - С.410-411 (Соавторы Вовин Р Я . Иванов М.В., Разоренова Т.С., Разоренов Г.И.)

8. Treatment of major depression: sertraline or amitriptylinc / XXI CINP Congress, 1998, Glasgow - P.260. (Соавторы Vovin R., Ivanov M.)

9. Методика дифференцированного применения ссротонинергических антидепрессантов при лечении депрессивных состояний / Пособие для врачей, СПб, 1998- 16с. (Соавторы Бовин Р.Я., Иванов М.В.)

10..How do the comorbidity affect on efficiency thciapy depression? / XI World Congress of Psychiatry, Hamburg, Abstracts Volume II, August 1999 P.239. (Соавторы Vovin R., Ma/o G„ Ivanov M et al)

11 .Применение рисполепта для лечения терапевтически резис!ентных случаев шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. - М., 2000, том 10, выпуск 1, - С.46 - 49. (Соавторы Костсрин Д.Н , Иванов М.В )

12.Therapy treatment-resistant depression '/. J European Ncuropsychopharmacol-ogy, V 15, Suppl 2, 2000 - P425.

13.Treatment of depression and anxiety by SSRI: clinical changes and prognosis // J European Neuropsychopharmacology , V 10, Suppl 2, 2000; - P.43. (Соавтор Vovin R.)

14.Alternate monotherapy amitriptylin-rcsistant depressions. J European Neuropsychopharmacology, V 10, Suppl 2, 2000; - P 48.

15.Влияние коморбидности на эффективное¡ь 1ерапии эндогенных депрессий / «Психологические и психиатрические проблемы клинической медицины» Сборник трудов, посвященный 100-летию кафедры психиатрии и наркологии СПбГМУ имени акад. И.И. Павлова СПб, 2000 - С. 50 - 54

16.Предикторы терапевтическою прогноза при лечении селективными серо-юнииергическими антидепрсссантами / XIII Съезт психиатров России Материалы съезда Москва 2000, - С 185

17.Полифармакотерапевтический подход к к-рапии депрессивных расстройств / XIII Съезд психиатров России. Материалы съезда Москва 2000, - С. 172. (Соавтор Банщиков Ф.Р )

18.Применение Рисполепга для копирования обострений шизофрении '/ Социальная и клиническая психиатрия. - 2000, N"4 С.64-67. (Соавторы Вовин Р.Я., Иванов М.В., Костерин Д.Н )

19.Применение антидепрессантов нового поколения в терапии аффективных расстройств. Пособие для врачей. СПб. 2000 - 20с (Соавторы Иванов М.В., Коцовский А.Д. и др.)

20.Эффективность и переносимость атипичного нейролептика сероквеля при лечении больных гггизофренией // Российский психиатрический журнал. №1 2000, - С.36-42 (Соавторы Мосолов С Н . Александровский Ю.А. и ДР-)

21.Применение Рисполепта для вторичной профилактики рецидивов шизофрении (данные кагамнестического исследования) // Социальная и клиническая психиатрия 2001, 2, С. 76 - 78,_(Соавторы Бовин Р Я., Иванов М В., Костерин Д.Н.)

22.Depressive symptoms in schizophrenia: The tieatment strategy / International Congress, Madrid 2001.Abstracts Book - P.257. (Соавторы Vovin R„ Kos-terin D. и др.)

23.Постприступная депрессия при шизофрении' подходы к терапии // Приложение к журналу «Социа тьная и клиничеекзя психиатрия», 2002 - С.18 - 23. (Соавторы Вовин Р.Я., Иванов М.В и др.)

24.Депрессивные нарушения в структуре приступов шизофрении. / Сборник тезисов научной конференции «Современные проб темы психоневрологии (диагностика, лечение и реабилитация больных нервными и психическими расстройствами)», СПб., 2002 - С.104 (Соавторы Иванов М.В., Костерин Д.Н.)

25.Динамика показателей качества жизни больных шизофренией в процессе лечения рисполептом. // Психиатрия и психофармакотерапия, №5, 2002 -С.194-195 (Соавторы Незнанов Н.Г., Иванов М В и др.)

26.Терапевтически резистентные депрессии: потходы к терапии / Современные аспекты клиники и терапии эндогенных психических расстройств, СПб., 2003 - С 107-109

27.Терапевтическая динамика и предикторы ответа на терапию при использовании селективных серотонинергических антидепрессантов. // Психиатрия и психофармакотерапия т.5, № 2 , 2003 - С. 49 - 52. (Соавторы Иванов М.В., Бовин Р.Я.)

28.Депрессивная симптомашка в структуре шизофрении: / Вопросы терапевтического подхода. Материалы Российской конференции Аффективные и шизоаффективные расстройства. Москва 2003 - С. 147 - 148.

29.Влияние терапии сероквелем на депрессивную симптоматику в структуре шизофрении. // Психиатрия и психофармакогерапия т.5, № 6 , 2003, С. 259 - 262.

30.Терапевтически резистентные депрессии- подходы к терапии // Социальная и клиническая психиатрия 2004, 4 - С.59 - 64.

31 .Применение ашпичного ангипсихотика риснолепта в стационарной и амбулаторной терапии больных шизофренией. Часть !. // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им В М Бехтерева, №1, 2004 - С. 1014. (Соавторы Иванов М.В., Бовин Р Я , Костерин Д Н.)

32.Применение рисполепта для лечения терапевтически резистентных больных шизофренией. Часть 2. // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева, №2, 2004 - С. 20 - 22. (Соавторы Иванов М.В., Вовин Р.Я., Костерин Д.Н.)

33.Эффективность применения рисполеша при лечении когнитивных расстройств у больных с первыми эпизодами шизофрении // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М Бехтерева Том 01/К 3/2004, С. 11-13. (Соавторы Вассерман Л И., Ильина О.Г и др )

34.Динамика состояния больных шизофренией в процессе терапии сероквелем. Российский психиатрический журнаи №1, 2005 С. 45-52 (Соавтор Разоренова Т.С.)

35.Современные подходы к терапии депрессий Психиатрические аспекты общемедицинской практики./ Сборник тезисов научной конференции с международным участием . май 2005, с.112 - 117 (Соавтор Иванов М.В.)

36.Депрессивные состояния с коморбидной сенесто-ипохондрической симптоматикой: Психиатрические аспекты общемедицинской практики. / Сборник тезисов научной конференции с международным участием . май 2005,-С. 162-163

37.Депрессия как осевой симптом шизофрении // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. №2 (36), 2005 - С.23-26

38.Способ диат носгики эндогенных психозов Патент РФ на изобретение. СПб НИПИ им. В.М.Бехтерева.- Патент РФ на изобретение № 2153290, М„ 27 июля 2000. / Бовин Р.Я., Иванов М.В., Акименко М.Л., Разоренов Г.И., Разоренова Т.С., Мазо Г.Э.

39.Способ диагностики аффективных психозов СПб НИПИ им. В.М.Бехтерева. Патент РФ на изобретение К" 2170056. М . 10 июля 2001 / Бовин Р.Я , Иванов М В., Акименко М Л , Раюренов Г.И., Разоренова Т.С., Мазо Г.Э.

Маю Г.Э. Депрессивные нарушения в клинике эндогенных психозов (клинико-фармакотерапевтическое исследование): Лв'орсф. дисс. до кг. мед. паук / ТУ ШбНИПНИ им В М.Ьехтерева. - СПб., 2005. 44 с

Подписано в печать 07.09.2005 Формат 60x84/16. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии П16 НИПНИ им В М Ьехтерева

Печать ризографическая Заказ № 67. Тираж 100 экз

Типография СПб НИПНИ им В М Бехтерева 192019, Санкт-Петербург, >л. Бехтерева, д 3. тел 265-2<>-Ь0

Г IB 2*1

РНБ Русский фонд

2006-4 12513

Актуальность исследования: Систематизированное научное изучение депрессивного феномена как психопатологического образования обусловлено: с одной стороны высокой распространенностью депрессивных нарушений при различных нозологических квалификациях, с другой - многослойностыо и многогранностью депрессивного психопатологического пространства.

Синдромальная структура депрессивных состояний весьма разнообразна, о чем свидетельствует и множество подходов к классификации депрессии. При разработке типологии депрессии традиционный акцент делается на выделение доминирующего аффекта и депрессивной триады [Авербух Е.С., 1962; Вертоградова О.П., 1980; Бовин Р.Я., Аксенова И.О., 1982; Нул-лер Ю.Л., Михаленко И.Н., 1988]. Однако депрессивная триада не охватывает всей широты депрессивного психопатологического пространства. Под тенью доминирующего аффекта могут скрываться дополнительные проявления, которые оказывают существенное влияние на результативность терапии и течение заболевания.

Частое сосуществование депрессии и таких расстройств как обсессив-но-компульсивные, панические, пищевые нарушения, деперсонализация, ал-гические синдромы и др. позволило ряду исследователей [Akiskal H.S. et al., 1983; Cassano G.B. et al., 1988; Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990], используя принцип интегральной классификации, обозначить их как заболевания депрессивного спектра. Исследования последних лет показывают участие в патогенезе заболеваний депрессивного спектра нарушений в серотониновой трансмиссии [Montgomery G.A., et al., 1991; Leonard B.E., 1993]. Учитывая высокую представленность обсессивно-компульсивных нарушений у больных шизофренией и специфические особенности течения заболевания, J. Zohar [1997] выделяет особую когорту процессуальных больных — «шизооб-сессивные» пациенты.

Еще с начала века, со времен Е. Krepelin [1912] и Е. Bleuler [1927], обсуждается проблема взаимосвязи депрессии и шизофрении. До настоящего времени актуальными остаются не только соотношение депрессивного аффекта и продуктивной симптоматики; разграничение депрессивных нарушений и тимических проявлений негативного симптомокомплекса, но и вопрос, оказывает ли присутствие депрессии в структуре шизофрении влияние на течение заболевания в целом. В клиническом мышлении термин «эффективность», как правило, ассоциируется с термином «периодичность», что означает благоприятный прогноз. Но при появлении депрессивных нарушений у процессуальных больных (включая постприступную депрессию) по данным Р.Я Бовина с соавт., [1986]; О.В. Гусевой, [1989]; S. Cooper, С. Kelly, [1995] регистрируется склонность к затяжному течению психоза. В некоторых работах описывают депрессию как рефрактерный симптом шизофрении. Однако возможные связи депрессивных нарушений с особенностями условий формирования заболевания до сих пор не выявлены.

Это дает основания предположить, что между депрессией, заболеваниями депрессивного спектра и шизофренией не существует четкой демаркационной линии, а в реальности встречаются многочисленные переходные формы, особенности течения которых и терапевтический подход нуждаются в уточнении.

Несмотря на значительный рост количества препаратов, обладающих тимоаналептической активностью, все также актуален вопрос о терапевтической резистентности, т.к. эффективность новых антидепрессантов не превышает эффективности препаратов, созданных 30-40 лет назад.

По существующим в отечественной психиатрии представлениям, клиническая структура состояния несет в себе информацию, необходимую для подбора терапевтической тактики [Тиганов A.C., 1999; Морозова М.А, 2003], однако влияние отдельных клинических признаков на результативность использования даже монотерапии оценивается неоднозначно. При анализе работ обращает на себя внимание, что авторы, уделяя большое внимание вопросам эффективности и переносимости, не учитывают динамику и терапевтические преобразования в процессе лечения. Необходимо отметить, в последние годы в литературе появляются предложения при выборе препарата руководствоваться в первую очередь спектром побочных эффектов, а выделение сиидромалыюй структуры расценивается как неинформативный признак [Anderson I.M., Nutt DJ., Deakin J.F., 2000].

С введением МКБ-10 в психиатрическую практику, в отличие от свойственного отечественной психиатрии нозологического подхода, диагностическая оценка строится с опорой на синдромологический принцип. Преобладает многоосевая диагностика с выделением иерархии симптомов. Одним из действенных путей в преодолении формальной синдромалыюй рубрифика-ции является концепция их коморбидности. Представление, предполагающее множественность причинно-следственных корреляций, регулирующих внутренние взаимосвязи психопатологических расстройств - основополагающий принцип этой концепции. Инструментом, вскрывающим коморбид-ность и возможную ее патогенетическую основу, служит клинико-психо-фармакотерапевтический метод.

Этот подход наиболее рационален на данном этапе из-за бурного развития психофармакологии. Появление антидепрессантов, обладающих селективным механизмом действия, и атипичных антипсихотиков, с преимущественным действием на серотониновую трансмиссию, дает возможность комплексного изучения депрессивных нарушений.

Цель исследования: Цель настоящей работы - выявление клинических закономерностей формирования и терапевтической динамики психопатологических синдромов при эндогенных психозах с ведущим депрессивным аффектом.

В работе решались следующие задачи:

1. Определение закономерностей взаимодействия коморбидных нарушений с базовой болезненной симптоматикой у пациентов, страдающих шизофренией и аффективным расстройством.

2. Анализ взаимосвязи депрессивных нарушений и шизофрении на различных стадиях процессуального заболевания.

3. Выделение прогностических факторов при присутствии коморбидных симптомов в клинической картине шизофрении и аффективного расстройства.

4. Выявление роли аффективного компонента в терапевтическом процессе при использовании традиционных нейролептиков и атипичных анти-психотиков у больных шизофренией.

5. Определение зависимости эффективности атипичных антипсихотиков от присутствия депрессивной симптоматики в структуре актуального приступа шизофрении.

6. Выделение ранних предикторов терапевтической эффективности при использовании различных терапевтических подходов при эндогенных психозах.

7. Оценка эффективности комбинированной терапии при лечении депрессивных нарушений.

8. Разработка математических моделей на основе комплексного подхода, включающего клинико-психопатологический, психофармакологический и многофакторный анализ, для выбора оптимальной терапевтической тактики.

Научная новизна:

1. Впервые применен метод ступенчатой оценки психопатологического состояния пациентов с аффективными нарушениями, на основании которого получены данные о тропности определенных базовых синдромов к развитию коморбидных связей.

2. На основании изучения депрессивных нарушений на различных стадиях развития шизофрении получены данные о депрессивной уязвимости пациентов, которая может проявляться на определенных этапах и в процессе терапии.

3. Впервые получены количественные оценки параметров влияния клинических факторов на течение эндогенных нарушений.

4. Проведен сравнительный анализ внутрисиндромальных отношений отдельных элементов клинической картины шизофренического психоза и аффективной составляющей при использовании атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков. На основании клинических и статистических данных разработаны варианты взаимовлияния депрессии и процессуальных нарушений.

5. Получены данные о прогностическом значении для терапии в целом не отдельных симптомов стартового состояния, а определенных симптомокомплексов. Такой подход можно рассматривать как модернизацию теории симптомов-мишеней.

6. На ранних этапах лечения выявлены префиксные симптомы, свидетельствующие о вероятностной результативности проводимой терапии.

7. Научно-обоснованный подход к выбору терапевтической тактики, базирующийся на результатах разработки экспертных статусмет-рических моделей, позволил сблизить лечебную вариативность с современными положениями доказательной медицины.

Практическая значимость Практическая значимость проведенного исследования определяется прежде всего его терапевтической направленностью.

Выявленные закономерности развития заболевания и синдромокинеза легли в основу разработки моделей терапевтического прогноза при использовании различных тактик лечения. Результаты исследования, основанные на комплексной оценке клинических показателей и созданные модели терапевтического прогноза, позволяют формировать терапевтические ожидания у практикующих врачей и пациентов.

Полученные данные дают возможность при аффективном расстройстве уже на диагностическом этапе выделять показания для назначения либо монотерапии антидепрессантами, либо их комбинаций с другими психофармакологическими препаратами, а при проведении монотерапии определять степень целесообразности перевода больного на комбинированное лечение.

Сравнительный анализ особенностей терапевтической динамики при использовании атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков позволил определить различия спектра психотропной активности этих препаратов, а также выделить симптомокомплексы, имеющие прогностическое значение. Использование полученных в исследовании результатов дает возможность оптимизировать терапию эндогенных нарушений.

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу Психоневрологических диспансеров Петроградского, Фрунзенского и Центрального районов Санкт-Петербурга, Психиатрической больницы №1 Санкт-Петербурга.

Апробация

Данные диссертационной работы изложены: на научной конференции с международным участием «Психиатрические аспекты общемедицинской практики» Санкт-Петеребург, 2005; на конгрессе «Человек и лекарство» Москва, 2004; на Всероссийском конгрессе психиатров, октябрь 2003, Москва; на научной конференции с международным участием «Клинические, психосоциальные и психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе», Санкт-Петербург, 2003, на Научной конференции с международным участием «Современные проблемы психоневрологии. (Диагностика, лечение и реабилитация больных нервными и психическими расстройствами)» Санкт-Петербург, 2002; International Congress,

Madrid, 2001; на XIII Съезде психиатров России, 2000, Москва, на Научно-практической конференции «Аффективные и шизоаффективные психозы. Современное состояние проблемы» Москва, 1998; XXI CINP Congress, 1998, Glasgow; Xth World Congress of Psychiatry, Madrid, August 23-28 1996.

Положения, выносимые на защиту:

1. Структура депрессивных нарушений при эндогенных психозах несет в себе прогностическую информацию, как о течении заболевания, так и терапевтическом прогнозе при использовании различных терапевтических подходов.

2. У ряда пациентов, страдающих шизофренией, имеется депрессивная уязвимость, которая реализуется на различных этапах течения заболевания.

3. Терапевтическая доступность шизофренического приступа с наличием депрессивных проявлений зависит от того, в какой структурной психопатологической конфигурации находится депрессивный аффект.

4. При использовании атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков для терапии шизофрении определяются маркеры отрицательного терапевтического прогноза, касающиеся действия препаратов на аффективную симптоматику. В случаях лечения атипичными антипси-хотиками префиксной симптоматикой отрицательного терапевтического проноза является нарастание тревоги в структуре болезненного состояния. При применении традиционных нейролептиков - увеличение депрессивных проявлений.

5. Использование комбинированной терапии — эффективный способ преодоления терапевтической резистентности эндогенных депрессивных нарушений. Совместное применение селективных серотонинергических антидепрессантов и атипичных нейролептиков имеет ряд преимуществ, касающихся скорости наступления терапевтического эффекта и переносимости.

10

305 ВЫВОДЫ

1.1. Выявлены закономерности взаимодействия в формировании коморбидных связей при аффективном расстройстве и при шизофрении. Установлено, что синдромальная коморбидность реализуется в пределах определенных базовых синдромологических структур, специфичных для каждого из этих заболеваний.

1.2. При аффективном расстройстве у пациентов с тревожно-депрессивным базовым синдромом зарегистрирована наибольшая коморбидная нагрузка обсессивно-фобической симптоматикой. Меланхолические и апато-анергиче-ские базовые депрессивные структуры имеют низкую тропность к формированию сложных коморбидных синдромов.

1.3. У пациентов, страдавших шизофренией, преобладание в клинической структуре доминирующей негативной симптоматики чаще вело к образованию коморбидных нарушений. Достаточно значимые коморбидные связи прослеживаются между аффективной симптоматикой в структуре шизофрении и обсес-сивно-фобическими нарушениями.

2.1. Депрессивные нарушения регистрировались на различных этапах течения шизофрении: доманифестном, инициальном (как первого приступа, так и экзацербации заболевания), в структуре болезненного состояния, на этапах редукции шизофренической симптоматики в виде демаскированной, постпсихотической и постприступной депрессии. Это позволяет рассматривать депрессию в качестве осевого симптома шизофрении.

2.2. У ряда пациентов, страдающих шизофренией, имеется депрессивная уязвимость, которая реализуется на различных этапах течения заболевания.

2.3. В доманифестном периоде выделены префиксные симптомы, которые являются ориентирами наиболее вероятного развития депрессии при шизофрении. К ним относятся регистрация аффективных колебаний невротического уровня и присутствие обсессивно-фобических нарушений.

3.1 Выявлены общие закономерности в формировании неблагоприятного течения шизофрении и аффективного расстройства. Прогностическую нагрузку при шизофрении несет не столько наличие или отсутствие депрессии, сколько ее структурные особенности, включающие коморбидиые нарушения. Обсес-сивно-компульсивная и депрессивная симптоматика анергической структуры — наиболее информативные показатели непрерывного течения шизофренического процесса. Структура депрессивной фазы при аффективном расстройстве имеет прогностическое значение для течения заболевания. Присутствие апатической симптоматики - предиктор неблагоприятного течения. Усложнение структуры депрессивной фазы с присоединением коморбидных нарушений является префиксной симптоматикой, свидетельствующей об ухудшении течения аффективного заболевания.

4.1 Терапевтическая подвижность шизофренических симптомов зависит от этапа лечения и используемой терапевтической тактики. Выделена группа симптомов, терапевтическая подвижность которых зависит в большей степени от этапа лечения и сравнима при использовании атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков. К ним относятся тревога и негативные нарушения. Депрессия имеет избирательную терапевтическую подвижность, которая существенно больше при использовании атипичных антипсихотиков уже на начальных этапах лечения.

4.2 Выявлены разные закономерности редукции психопатологической симптоматики при использовании традиционных нейролептиков и атипичных антипсихотиков, что отражает отличия в спектре психотропной активности изучаемых препаратов. Отрицательные корреляции между депрессией и проявлениями позитивного круга существенно меньше при использовании атипичных антипсихотиков на ранних этапах терапии. Это свидетельствует о меньшей вероятности регистрации демаскированной депрессии в процессе терапии. Связь депрессии с негативными симптомами нарастала в процессе терапии традиционными нейролептиками. Эта тенденция выявлялась спустя 2 недели терапии и сохранялась на всем протяжении терапии.

5.1 Эффективность использования атипичных антипсихотиков не зависит от присутствия депрессии на момент назначения лекарственной терапии. У пациентов с депрессивными нарушениями в структуре актуального приступа результативность терапии составила 68%. В группе больных без проявлений депрессии на момент назначения атипичных антипсихотиков эффективность составила 66.6%.

5.2. Терапевтическая доступность шизофренического приступа с наличием депрессивных проявлений зависит от того, в какой структурной психопатологической конфигурации находится депрессивный аффект. Определяющим фактором терапевтической чувствительности к атипичным антипсихотикам является не наличие или отсутствие собственно депрессивных проявлений, а конгруэнтность депрессии другим составляющим психопатологического пространства. При конгруэнтности депрессии проявлениям позитивного фактора (депрессивные идеи виновности, бред, соматическая озабоченность) велика вероятность благоприятного терапевтического прогноза при использовании атипичных антипсихотиков. Напротив, при отсутствии конгруэнтных отношений депрессивного аффекта и тематики позитивных симптомов имеются основания предположить неблагоприятный терапевтический прогноз при использовании препаратов из группы атипичных антипсихотиков.

6. При использовании атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков для терапии шизофрении определяются маркеры отрицательного терапевтического прогноза, касающиеся действия препаратов на аффективную симптоматику. В случаях лечения атипичными антипсихотиками префиксной симптоматикой отрицательного терапевтического прогноза является нарастание тревоги в структуре болезненного состояния. При применении традиционных нейролептиков - увеличение депрессивных проявлений.

7. Использование комбинированной терапии является эффективным способом преодоление терапевтической резистентности эндогенных депрессивных нарушений. Совместное использование селективных серотонинергических антидепрессантов и атипичных нейролептиков имеет ряд преимуществ, касающихся скорости наступления терапевтического эффекта и переносимости.

8. Метод математического моделирования позволил выявить, что исходная психопатологическая картина содержит в себе информацию о характере будущей динамики состояния. С помощью моделей выделена группа клинических признаков, влияющих на эффективность терапии депрессии при использовании различных терапевтических подходов. Анализ моделей показал ряд особенностей. Структура депрессивного симптома, включая коморбидную симптоматику, определяет выбор селективных терапевтических воздействий. При использовании комбинированных терапевтических тактик большее значение приобретают показатели, характеризующие течение заболевания в целом (длительность болезни, количество перенесенных фаз заболевания, наследственная отягощенность).