Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Ближайшие и отдаленные результаты тромболитической терапии инфаркта миокарда с использованием различных антикоагулянтов и схем базисной терапии

На правах рукописи

БОЛОГОВ СЕРГЕЙ ГЕНРИХОВИЧ

БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ И СХЕМ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Свистов Александр Сергеевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Шишмарев Юрий Николаевич доктор медицинских наук профессор Жирков Анатолий Михайлович

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт МЗ РФ им. В.А. Алмазова

Защита диссертации состоится «20» декабря 2004 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 при Военно-медицинской академии им.С.М. Кирова (адрес: 194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова

Автореферат разослан «19» ноября 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

С.Н. ШУЛЕНИН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Инфаркт миокарда - частое и самое грозное осложнение ишемической болезни сердца (ИБС). Еще в начале 60-х годов летальность при инфаркте миокарда (ИМ) достигала 60-70% (Беленков Ю.Н. с соавт., 1994; Braunwald E., 2001). Создание отделений интенсивной терапии и реанимации, внедрение в практику современных методов лечения привело к снижению летальности в 4 - 5 раз. Однако, не смотря на впечатляющие успехи современной медицины, инфаркт миокарда по-прежнему остается главной причиной инвалидизации и смертности населения России. Летальность больных в первые 20-30 дней ИМ в нашей стране достигает 15%, тогда как в экономически развитых странах умирает 47% госпитализированных с ИМ (Амосова Е.Н., 2001; Руксин В.В., 1999). Это обусловлено, прежде всего, экономическими причинами, отсутствием современных, высокоэффективных тромболитиков во многих стационарах и поздними сроками госпитализации (Крыжановский В.А., 2001).

Чрезвычайно актуальной остается проблема реокклюзии и рецидива ИМ. Реокклюзия после реперфузии развивается в 5-15% инфаркт-связанных артерий (ИСА), что сопровождается удвоением риска смерти в течение первой недели от развития инфаркта и высокой частотой развития повторных неблагоприятных коронарных событий в отдаленном периоде наблюдения (Farrell D.H., 1992; White H. et al.,1994). Поэтому не вызывает сомнения, что введение тромболитика должно сочетаться с применением антикоагулянтов (Нетяженко В.З. с соавт., 2000; Явелов И.С. с соавт., 1999; Collins R.etal., 1997).

Прямой антикоагулянт гепарин улучшает проходимость ИСА. В то же время, он полностью не предотвращает ее реокклюзию после успешного тромболизиса и связанные с этим последующие осложнения (Banner D.W. et al., 1996; Toschi V. et al., 1997). В противоположность гепарину, действие прямого ингибитора тромбина гирудина (рекомбинантный гирулог) не зависит от присутствия в плазме крови многих инактивирующих факторов (антитромбина III; фактора 4 тромбоцитов, гепариназы печени и др). Он эффективно инактивирует тромбин, связанный с фибриновым тромбом, проявляя потенциальные возможности препарата для профилактики ретромбоза (Киричук В. Ф. с соавт., 2000; Яковлев В. М.,1997; Simes R.J. et al.,1994). Однако однозначного ответа на вопрос, улучшает ли клиническое течение ИМ, и влияет ли на отдаленный исход заболевания замена одного антикоагулянта на другой, пока не получено.

Сохраняющийся после реваскуляризации пристеночный тромб с экспонированием таких субэндотелиальных структур, как коллаген, фактор Виллебранда является непосредственным субстратом развития ранней постинфарктной стенокардии (Burke A.P. et al., 1997; Gibbons R.J. et al., 1999). Выделение металлопротеаз и провоспалительных субстанций дестабилизированной атеросклеротической бляшкой создает благоприятную ситуацию для прогрессирования хрош " *""' повторных

осложнений в течение года в 25-35% случаев (Добровольский А.Б., 1995; Davies M.J. et al., 1985, 1990; Farb A. et al., 1996). Публикации последних лет о липидных и плейотропных эффектах статинов позволяют думать о перспективности их использования у таких больных, что также требует дальнейшего изучения (Сусеков А.В. и соавт., 2001, 2002; Serruys P.W. et al., 1999, 2002). Таким образом, вопросы оптимизации схемы лечения ИМ в остром периоде и дальнейшего ведения таких больных, являются чрезвычайно актуальными.

Цель исследования.

Изучить ближайшие (до 30 суток) и отдаленные (до года) результаты системной тромболитической терапии инфаркта миокарда стрептокиназой с использованием различных антикоагулянтов и схем базисной терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние тромболитической терапии инфаркта миокарда с использованием различных антикоагулянтов (гепарина или гирулога) на систему свертывания крови, показатели внутрисердечной гемодинамики, коронарный резерв миокарда и его аритмическую активность.

2. Оценить влияния гепарина и гирулога на развитие повторных неблагоприятных коронарных событий в ближайшем (до 30 суток) и отдаленном (до 1 года) периодах наблюдения.

3. Выделить факторы, способствующие формированию повторных неблагоприятных коронарных событий у больных инфарктом миокарда в ближайший (до 30 суток) и отдаленный (до 1 года) периоды наблюдения.

4. Оценить по данным селективной коронарографии вклад резидуального стеноза коронарных артерий в формирование повторных неблагоприятных коронарных событий в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения.

5. Исследовать влияние 12-месячной терапии статинами (симвастатин, 20 мг) на клиническое течение ишемической болезни сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда и получивших СТЛТ.

Научная новизна исследования.

Изучено влияние СТЛТ стрептокиназой с использованием различных антикоагулянтов (гепарина и гирулога) на клиническое течение ИМ и повторные неблагоприятные коронарные события в ближайший и отдаленный (до года) периоды наблюдения. Показано, что проведение СТЛТ в сочетании с 48-часовым дозированным введением гирулога приводит к достоверному по сравнению с гепарином снижению частоты возникновения ранней постинфарктной стенокардии и реинфарцирования, что связано с более выраженным снижением показателей прокоагуляционной активности плазмы. В то же время, выбор анти коагулянта (гепарина или гирулога) не влияет на частоту повторных неблагоприятных коронарных событий в отдаленном периоде наблюдения.

Впервые определен относительный вклад резидуального стеноза инфаркт-связанной артерии (ИСА) в формирование повторных неблагоприятных коронарных событий в ближайшем (до 30 суток) периоде наблюдения и влияние сопутствующей антикоагулянтной терапии на частоту его развития.

В комплексной терапии больных ИМ после проведения СТЛТ обосновано использование статинов (симвастатина) как эффективных средств профилактики повторных осложнений ИБС. Показано, что 12-месячный курс лечения симвастатином больных ИМ после СТЛТ приводит к достоверному снижению функционального класса стенокардии, повышению коронарного резерва миокарда и снижению суммарной частоты повторных фатальных и не фатальных осложнений ИБС в течение последующего года наблюдения.

Практическая значимость.

Больным ИМ, не имеющим противопоказаний к проведению антикоагулянтной терапии, для профилактики ранних осложнений в остром периоде заболевания показано 48-часовое дозированное введение гепарина или гирулога в сочетании с СТЛТ. При этом использование гирулога в остром периоде ИМ является по сравнению с гепарином предпочтительным в связи с достоверным снижением частоты развития реинфарцирования ранней постинфарктной стенокардии. В то же время, выбор антикоагулянта (гепарина или гирулога) не оказывает влияния на частоту повторных неблагоприятных коронарных событий в отдаленном периоде наблюдения.

Для оценки эффективности СТЛТ и определения дальнейшей тактики лечения показана необходимость назначения селективной коронарографии. Впервые произведена оценка вклада резидуального стеноза в формирование повторных осложнений ИБС и дано обоснование использования статинов (симвастатин, 20 мг) в базисной терапии больных ИМ после СТЛТ на протяжении года, что обусловлено достоверным снижением функционального класса стенокардии, повышением коронарного резерва миокарда и снижением суммарной частоты повторных фатальных и не фатальных осложнений ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. СТЛТ в сочетании с 48-часовым дозированным введением гирулога приводит к достоверному снижению частоты реинфарцирования и ранней постинфарктной стенокардии и не оказывает влияния на частоту повторных неблагоприятных коронарных событий в отдаленном (до года) периоде наблюдения.

2. По данным селективной коронароангиографии до 45% больных ИМ после клинически эффективного тромболизиса имеют признаки резидуального стеноза ИСА, что обуславливает необходимость ангиографической верификации эффективности СТЛТ для определения дальнейшей тактики ведения больных.

3. Применение статинов (симвастатина) в комплексной терапии больных ИМ после СТЛТ на протяжении года приводит к достоверному повышению

коронарного резерва миокарда, снижению функционального класса стенокардии, гиполипидемическому эффекту и урежению суммарной частоты повторных неблагоприятных коронарных событий в отдаленном (до года) периоде наблюдения.

Реализация работы.

Результаты исследования используются в научной и диагностической работе клинических кафедр: общей терапии №1, военно-морской и общей терапии, сердечно-сосудистой хирургии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, кардиологического Центра 442 ОКВГ им. З.П.Соловьева, кардиологического отделения 1 ВМГ ЛенВМБ, в лекционных циклах для 5 -6 курсов факультетов подготовки врачей, в семинарских и практических занятиях для факультета руководящего медицинского состава и клинических ординаторов.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены: на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Кардиология — XXI век» (Санкт-Петербург, 2001).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, 3 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Материалы исследования содержат 29 таблиц, 7 рисунков, 1 фотографию. Библиографический указатель включает 229 источников (75 отечественных и 154 зарубежных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ На базе клиник кафедры общей терапии №1 и кафедры сердечнососудистой хирургии ВМедА проведено 105 операций СТЛТ стрептокиназой пациентам с ИМ, разделенным в зависимости от сопутствующей антикоагулянтной терапии (гепарин или гирулог) и последующей (в течение года) базисной терапии на группы, соответствующие схемам лечения. В 1 и 3 группы были включены больные с ИМ, которым операция СТЛТ стрептокиназой проводилась на фоне гепаринотерапии, 2 группу составили больные ИМ, у которых тромболизис сочетался с внутривенным введением гирулога. В 4 группу (контрольную) вошли больные ИМ, которым системный тромболизис не проводился.

Все группы были однородны по возрасту, полу, длительности анамнеза ИБС к ФК ХСН, предшествующей развитию ИМ.

Условиями проведения СТЛТ являлись: - болевой (стенокардитический) синдром длительностью более 3Q мин., но менее 6 часов, не купируемый нитроглицерином;

- элевация сегмента /ST/ > 1мм в 2 или более стандартных отведениях, или в 2 отведениях V4-V6;

- элевация сегмента /БТ/ > 2мм в 2 и более отведениях Vi-V3;

- появившаяся блокада левой ножки пучка Гиса.

Противопоказанием к CTJIT являлись следующие данные анамнеза заболевания:

- активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе;

- инсульт в анамнезе, слабоумие, повреждение ЦНС или преходящее нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес;

- тяжелое хирургическое вмешательство или серьезные травмы в течение последних 6-ти недель;

- пункция неприжимаемых сосудов в течение последних 2-х недель;

- тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АД > 180/110 мм рт.ст.);

- желудочно-кишечное кровотечение в течение последних 6-ти недель;

- сопутствующий прием анти коагулянтов per os;

- использование ранее стрептокиназы;

- АЧТВ не более 50 сек. при условии, если пациент получил гепарин на догоспитальном этапе;

- назначение низкомолекулярных гепаринов в течение последних 12 часов.

Больным 1 и 3 групп после болюсной инфузии 5000 Ед гепарина, внутривенно в течение 30-45 минут вводилась стрептокиназа в дозе 1,5 млн. Ед. После окончания инфузии стрептазы возобновлялось введение гепарина со скоростью 1000 Ед/час для пациентов весом более 80 кг и 800 Ед/час - для пациентов весом менее 80 кг. Внутривенное введение гепарина продолжалось 48 часов. Скорость инфузии корректировалась с использованием номограммы для поддержания активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в интервале между 50 и 75 сек.

Больным 2 группы после инфузии болюса гирулога в дозе 0,25 мг/кг, внутривенно в течение 30 - 45 минут также вводилась стрептокиназа в дозе 1,5 млн. Ед. После окончания инфузии стрептазы возобновлялось введение гирулога со скоростью 0,5 мг/кг/час. Внутривенное введение гирулога продолжалось 48 часов. Скорость инфузии корректировалась с использованием номограммы под контролем АЧТВ.

Все больные при поступлении в реанимационное отделение получали 325 мг аспирина (per os). Вспомогательная терапия у больных всех групп на стационарном этапе была стандартной и включала: а)нитраты (в/венный нитроглицерин); б) глюкозо-калий-инсулиновую смесь; в) Р-блокаторы; г) ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента; д) диуретики; е) при явлениях миокардиальной недостаточности проводилась инотропная терапия дофамином.

После выписки из стационара и на протяжении последующего года больные 1, 2 и 4 групп получали базисную терапию, включавшую нитропрепараты, р-адреноблокаторы или антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и антиагреганты. В дополнение к указанной схеме всем больным 3

группы назначалась гиполипидемическая терапия симвастатином в дозировке 20 мг в сутки на протяжении 12 месяцев.

Доминирующей локализацией очаговых изменений миокарда являлась передняя стенка, верхушка и боковая стенка ЛЖ. Практически у каждого третьего больного отмечалось массивное и распространенное поражение сердечной мышцы (передний распространенный ИМ). Миомаляция с захватом всех стенок ЛЖ выявлялась у 4-6% обследуемых, и эта категория больных отличалась максимально тяжелыми проявлениями заболевания.

Степень сердечной недостаточности оценивалась по шкале Killip и также достоверных различий в сравниваемых группах не имела.

Общеклиническое и биохимическое исследования крови включало определение количества эритроцитов, лейкоцитов, уровня гемоглобина и скорости оседания эритроцитов, активности кардиотропных ферментов (общая КФК и её MB фракция до СТЛТ и через 4, 12, 24 и 36 часа после), уровня фибриногена (метод Рутберга), С-реактивного белка (преципитация в капиллярах), сиаловых кислот (метод Гесса), иммуноглобулинов, белковых фракций, показателей электролитного баланса (калий, магний, кальций, натрий). Отдельно анализировалось состояние липидного обмена (общий холестерин, липопротеиды высокой, низкой и очень низкой плотности, триглицериды) и показатели гемостаза: свертываемость по Ли-Уайту, время рекальцификации, время спонтанного фибринолиза, активированное время свертывания, тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, толерантность плазмы к гепарину, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Инструментальные методы обследования включали: регистрацию ЭКГ в динамике, эхокардиографию холтеровское мониторирование (ХМ), определение параметров вариабельности ритма сердца и дисперсии интервалов QT, нагрузочную пробу по завершению госпитального этапа реабилитации и селективную коронарографию.

Для статистической обработки показателей была создана матрица данных с использованием электронной таблицы «Excell». Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ CCS версии 3.1 «Statistica for Windows» (Боровиков В.П., Боровиков И.П., 1997). Предварительно оценивалось соответствие исследуемых выборок закону нормального распределения. Использованы следующие методы статистической обработки:

• описательная статистика и оценка значимости различий по t-критерию;

• корреляционный анализ;

• факторный анализ;

• логлинейный анализ (Юнкеров В.И. и соавт, 2001; Григорьев С.Г. и соавт., 2001).

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты исследования показали, что в группах больных ИМ, получивших СТЛТ в сочетании с гепарином и/или гирулогом внутрнгоспитальная летальность была достоверно ниже в 2,3 раза (р<0.05).

чем в контроле, причем минимальный уровень летальности регистрировался в группе больных, которые вместе со стрептокиназой получали гирулог (5,4%). За 30-дневный период наблюдения умерло 15 (10,1%) больных, из них 7,1% пациентов, получивших СТЛТ и 16,6% больных контрольной группы. Все случаи летальных исходов отмечались в первые 7-10 суток ИМ. Основными причинами смерти являлись острая левожелудочковая недостаточность (отек легких и кардиогенный шок) и фатальные желудочковые НРС.

В группе больных, которым СТЛТ проводилась в сочетании с гепарином, реинфарцирование отмечалось у 6 больных (17%). В группе с гирулогом повторный тромбоз ИСА регистрировался только у 3 обследуемых (8%) (р>0,05). Тенденция к снижению частоты развития ранней постинфарктной стенокардии в случае использования гирулога (8%) по сравнению с гепарином (17%) была также выражена в большей мере (р>0,05). Суммарная частота развития обоих осложнений (реинфарцирование ранняя постинфарктная стенокардия) в группе гирулога была меньше (16%) в сравнении с группой гепарина (31%), и различия достигали уровня достоверности (р> 0,05).

СТЛТ оказывала комплексное позитивное влияние на течение заболевания, которое заключалось как в повышении выживаемости, так и в предотвращении развития постинфарктных аневризм, сохранении функционально активного миокарда, уменьшении постинфарктного ремоделирования сердца, снижении стресс-обусловленной ишемизации миокарда, купировании аритмических осложнений ИМ. Частота развития постинфарктных аневризм была достоверно ниже у больных с СТЛТ и гирулогом и пациентов с СТЛТ и гепарином (аневризмы выявлялись в 1,8 раза реже (р<0,05) по сравнению с группой контроля).

Снижение гиперсимпатикотонии после введения стрептокиназы, наряду с уменьшением зоны некроза, по нашему мнению, способствовало и уменьшению признаков электрической нестабильности миокарда. В группах с СТЛТ в сочетании как с гепарином, так и с гирулогом, 24-часовое количество паттернов ЖЭС и НЭС высоких градаций регистрировалось на достоверно более низком уровне, чем у больных без СТЛТ. Такие же различия отмечались и в отношении эпизодов как устойчивой, так и неустойчивой ЖТ. Тромболизис способствовал значительному снижению числа жизнеугрожающих НРС. В то же время, выбор антикоагулянта (гепарина или гирулога) не влиял на частоту их развития (табл. 1).

Сходные данные получены и при анализе нарушений проводимости. После СТЛТ число больных с AV блокадой 1 ст., 2 ст. Мобитц 1, 2 ст., Мобитц 2, полной AV блокадой снизилось на 25% (р<0,05), 40% (р<0,05), 57% (р<0,05) и 50% (р<0,05) соответственно. Встречаемость ПБЛНПГ и ЛНПГ так же была значимо меньше, тогда как у больных ИМ, получавших традиционную терапию, процент лиц с различными блокадами проведения возбуждения в первые 24-48 часов от момента поступления не претерпевал существенных изменений.

Эхокардиографическое исследование показало позитивное влияние системного тромболизиса на глобальную сократительную функцию ЛЖ и его локальную сократимость (табл. 2). По сравнению с группой контроля у больных после СТЛТ отмечалось достоверное повышение ФВ и снижение индекса нарушения региональной сократимости ЛЖ (ИНСР).

Таблица 1.

Нарушения ритма сердца у больных в первые сутки инфаркта миокарда (по данным суточного мониторирования ЭКГ)

Показатели Больные без СТЛТ СТЛТ и гепарин СТЛТ и гирулог

НЭС 345+44 223 + 45 207 + 39

Число паттернов ПНЭС 92+11 51+13* 58+11*

Число паттернов ГрНЭС 44 + 6 15+4* 21+5*

ЖЭС 679 + 78 472 ±49 483+46

Число паттернов ПЖЭС 44 + 7 21 +3* 19 + 4*

Число паттернов ГрЖЭС 23 ±4 7 + 2** 9 + 2*

Эпизоды неустойчивой ЖТ 3,1±0,3 2,2+0,2* 2,1 +0,1*

Эпизоды устойчивой ЖТ 0,7+0,01 0,3+0,01** 0,4 + 0,01**

* р<0,05, **р<0,01 (различия между показателями у больных без СТЛТ и с СТЛТ).

Примечание: ПНЭС - парная наджслудочковая экстрасистолия, ГрНЭС -групповая наджелудочковая экстрасистолия, ПЖЭС - парная желудочковая экстрасистолия, ГрЖЭС - групповая желудочковая экстрасистолия, ЖТ -желудочковая тахикардия.

Таблица 2.

Основные эхокардиографические показатели у обследуемых лиц в под острой стадии заболевания___

Показатели ИМ без СТЛТ СТЛТ Успешная реперфузия

ФВ ЛЖ, % 49±2 55±3 59±3*

ИНСР 1,76 + 0,03 1,56 + 0,04* 1,45 + 0,04**

* - р<0,05, ** - р<0,01 (достоверность различий в сравнении с больными без

СТЛТ

Одним из критериев реканализации тромбированной КА можно считать выраженность снижения сегмента ST после введения стрептокиназы, что может служить мерой оценки успеха тромболизиса (Gressin V. et al..

1992). До проведения СТЛТ подъем сегмента ST в среднем составил 4.6 мм выше изолинии в точке J, его снижение после СТЛТ в этой же точке - 2,5 мм. Наиболее выраженная динамика изменения ЭКГ картины регистрировалась у больных с успешной реперфузией, которой удалось добиться у 32 (37%) больных. У 24(76%) из них наблюдалась нормализация положения сегмента ST, а у 8 (24%) - его снижение в 3,8 раза. Тромболизис был расценен как клинически эффективный у 13 (36%) больных 1 группы, 14(39%) больных 2 группы и 12 (35%) больных 3 группы (р>0,05).

Многоцентровые исследования показали, что СТЛТ способствует сохранению морфофункциональных характеристик сердца (TIMI Study Group, 1987, 1989; CalifTR.M. et al., 1990). Можно думать, что уменьшение постинфарктного ремоделирования сердца у лиц, получивших СТЛТ, также оказывало позитивное воздействие и на частоту встречаемости и тяжесть НРС.

По результатам корреляционного анализа установлено, что большая степень реканализации при СТЛТ достигалась у лиц более молодого возраста (г = 0,80, р<0,01) с коротким анамнезом ИБС (г= - 0,58; р<0,01), что, вероятно, обусловлено меньшей степенью атероскл еретического стенозирования КА, предшествующей тромбозу. Несколько ухудшало реперфузионный прогноз наличие у пациентов сопутствующей артериальной гипертензии (г= - 0,56; р<0,01), что, видимо, связано с ремоделированием миокарда при гипертонической болезни и уже существующей относительной коронарной недостаточностью гипертрофированного миокарда.

Наше исследование подтвердило данные о том, что СТЛТ, независимо от варианта антикоагулянтной терапии, безусловно, позитивно влияет на сохранение инотропизма миокарда. ФВ ЛЖ, определяемая в подострой стадии инфаркта, была достоверно связана с успехом реперфузии (г = 0,67, р<0,01), возрастом пациентов (г = - 0,53; р<0,01), мужским полом (г = 0,47; р<0,05), аритмической активностью миокарда в первые часы инфарцирования (г = - 0,52; р<0,01), повышением плазменной концентрации MB фракции КФК (г= 0,47; р<0,05) и умеренной гиперсимпатикотонией (г = 0,52;р<0,01).

Исследование состояния некоторых звеньев гемостаза выявило определенные особенности, которые зависели от того, проводилась ли СТЛТ и от сопутствующего варианта антикоагулянтной терапии. Гиперкоагуляция проявляется укорочением АЧТВ до 30 - 35 с, ABC до 70 - 80 с, времени свертываемости по Ли-Уайту до 3,5 - 4,5 мин., укорочением тромбинового времени до 24 - 26 с. При гипокоагуляции регистрируется значительное повышение ВСФ, АЧТВ, тромбинового времени, свертываемости по Ли-Уайту.

После нейтрализации гепарина и определения фонового состояния системы гемостаза из 148 обследованных больных с ИМ у 112 регистрировалась гиперкоагуляция и у 36 нормокоагуляция. Больных с фоновым состоянием гипокоагуляции системы темостаза выявлено не было.

Наибольшая встречаемость состояния гиперкоагуляции зарегистрирована в группе больных, не получавших СТЛТ, наименьшая - в группе с гирулогом и

Достаточно высокий процент больных с гиперкоагуляцией отмечен в группе, получившей СТЛТ с гепарином (34%). Данный факт можно объяснить тем, что во время тромболизиса высвобождается большое количество тромбина, связанного с фибриновым сгустком. Тромбин является крайне тромбогенной субстанцией и не инактивируется гепарином.

В группе больных, получивших СТЛТ и гирулог, отмечено не только минимальное количество больных в состоянии гиперкоагуляции (9%, р<0,001), но и что немаловажно - максимальное число больных, у которых показатели системы гемостаза не выходили за пределы нормальных значений

Показатели нагрузочной пробы, выполненной перед переводом в реабилитационное отделение, представлены на рис. 1. Оценивались степень коронарной недостаточности и частота возникновения нагрузочных ишемических НРС.

Как частота выявления ишемических изменений ЭКГ при ВЭМ, так и частота индукции ЖЭС у больных после тромболизиса в сочетании с гепарином при сравнении с пациентами без СТЛТ были достоверно меньше (58 ± 3 и 68 ± 4, 10 ± 5 и 19 ± 4% соответственно, р<0,05). % (р<0,01) и 50% (р<0,01). Проведение СТЛТ способствовало снижению частоты выявления нагрузочной транзиторной ишемии миокарда и значимо понижало уровень выявляемое™ при ВЭМ стресс-обусловленных ЖЭС независимо от выбора антикоагулянтной терапии.

СТЛТ.

(р<0,05).

ОИМ без СТЛТ

СТЛТ + гепарин

СТЛТ + гирулог

)

1 инэс

□ Частота выявл. ишемии

ШЖЭС

)

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

Рис. 1. Частота выявления ишемических изменений на ЭКГ и аритмической активности в ходе велоэргометрии у больных ИМ перед переводом в реабилитационный центр.

Для оценки связи резидуального стеноза коронарных артерий с развитием повторных НКС 42 пациентам 1 и 2 группы (58%), включая всех больных, у которых течение ИМ осложнилось развитием реинфарцирования и ранней постинфарктнон стенокардии (п = 17), в различные сроки (от 3 суток до 2-х недель) была выполнена ангиография венечных артерий.

Из 42 больных с выполненной КГ клинически эффективный тромболизис был зарегистрирован у 19 (45%) и у 23 его проведение нормализацией ЭКГ в ближайшие часы после СТЛТ не сопровождалось. В зависимости от клинического эффекта все больные были разделены на 2 подгруппы: с эффективным тромболизисом (1 подгруппа) и с отсутствием эффекта от СТЛТ (2 подгруппа). Ангиографическая характеристика больных после СТЛТ представлена в табл. 3.

Таблица 3

Ангиографическая характеристика больных после СТЛТ

Ангиографическая характеристика Группа клинически эффективного тром-болизиса (п= 19) Группа неэффективного тромболи-зиса(п=23)

Отсутствие проходимости сосуда - 11

Слабое просачивание контрастного вещества 3 5

Реканализация с плохим контрастированием дистального русла 4 7

Полное восстановление проходимости сосуда 12 т

Как следует из представленных данных, полное восстановление проходимости сосуда в группе клинически эффективного тромболизиса регистрировалось только у 12 (63%) больных, тогда как 7 из них (37%) отмечались признаки резидуального стеноза различной степени выраженности.

В группе неэффективного тромболизиса полного восстановления проходимости ИСА не удалось добиться ни у одного больного, отсутствие проходимости сосуда регистрировалось у 11 (48%) (р<0,001) и признаки резидуального стеноза - у 12 (52%) больных.

Вклад резидуального стеноза в развитие повторных НКС оценивался по таблицам сопряженности. Сравнительному анализу была подвергнута суммарчая частота развития повторных НКС (ранняя постинфарктная стенокардия + рецидивирование ИМ) за период госпитального лечения в зависимости от данных КГ. Относительный риск развития повторных НКС (реинфарцировання и ранней постинфарктной стенокардии) при сохранении резидуального стеноза различной степени выраженности после СТЛТ увеличивается в 3,2 раза (р<0,05).

Учитывая достоверное влияние СТЛТ с использованием гирулога на снижение частоты реинфарктов и ранней постинфарктной стенокардии, мы попытались оценигь, влияет ли выбор сопутствующей антикоагулянтной терапии на полноту реканализации ИСА. Сопряженность резидуального стеноза после СТЛТ с выбором антикоагулянтной терапии представлена в табл. 4.

Таблица 4

Сопряженность резидуального стеною после СТЛТ с выбором антикоагулянтной терапии.

Резидуальный стеноз после СТЛТ

Есть Нет Всего:

Гирулог 7 (А) 7 (В) 14 (А + В)

Гепарин 12 (С) 5 (О) 17 (С + Э)

Всего: 19 (А + С) 12 (В + Б) 31 (А+В+С+В)

Из 31 больного, у которого регистрировались признаки резидуального стеноза ИСА, в схеме СТЛТ гепарин использовался у 17 и гирулог - у 14 больных. Резидуальный стеноз ИСА по данным КГ в подгруппе, получавшей гепарин, выявлен в 12 случаях, в подгруппе, получавшей гирулог - в 7 случаях.

Для оценки возможного влияния выбора сопутствующей антикоагулянтной терапии на частоту развития резидуального стеноза у больных ИМ при проведении СТЛТ использовали стандартные расчетные показатели:

Снижение относительного риска (СОР):

СОР= |ЧИЛ — ЧИК|/ЧИК = 0,28, где ЧИЛ — частота исходов в 1руппе лечения, ЧИК — частота исходов в контрольной группе.

ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного эффекта или предотвратить определенный неблагоприятный исход у одного больного.

ЧБНЛ- 1 / |ЧИЛ — ЧИК| = 5,0.

Как следует из представленных данных, СТЛТ в сочетании с гирулогом приводит к снижению ОР развития резидуального стеноза на 28%, предотвращая его развитие у каждого пятого больного (по сравнению с гепарином).

Таким образом, сравнительный анализ клинического течения ИМ у больных, получавших 2 различных по механизмам действия антикоагулянта в схеме СТЛТ, показал преимущество использования гирулога в отношении снижения суммарной частоты повторных НКС (реинфарцирования и ранней постинфарктной стенокардии) за 30-дневный период наблюдения. Исследование системы гемостаза в пред- и посттромболитическом периодах

позволяет сделать заключение, что применение гирулога, позволяет избежать выраженного нарушения системы гемостаза и, по сравнению с гепарином, значительно снижает прокоагуляционную способность плазмы. В-то же время, по влиянию на общую летальность, аритмические осложнения, показатели глобальной систолической функции ЛЖ и его локальную сократимость, частоту выявления ишемических изменений ЭКГ и индукции ЖЭС при ВЭМ перед переводом больных в реабилитационный центр, использование гирулога в схеме СТЛТ подобных преимуществ за 30-дневный период наблюдения не демонстрировало.

После выписки из стационара, на протяжении последующего года больные 1, 2 и 4 групп получали базисную терапию; включавшую нитропрепараты (изосорбида мононитрат) в сопоставимых дозах, р-адрено-блокаторы (метопролол в среднесуточной дозе 75+25 мг), ингибиторы АПФ (эналаприл в дозе 10+2,5 мг) и антиагреганты (аспирин). В дополнение к указанной схеме всем больным 3 группы назначалась гиполипидемическая терапия симвастатином в дозировке 20 мг в сутки на протяжении 12 месяцев.

Через 1 год после ИМ, независимо от того проводился тромболизис или нет, встречаемость нагрузочной транзиторной ишемии миокарда в 1, 2 и 4 группах достоверным образом не отличалась (р>0,05). В то же время, длительное применение симвастатина приводило к достоверному уменьшению частоты возникновения нагрузочной ишемизации миокарда. У больных 3 группы встречаемость транзиторной ишемии миокарда при ВЭМ отмечалась лишь в 62% случаев. Тогда как у больных 1,2 и 4 групп в 72-74% случаев.

Минимальный уровень стресс-обусловленной аритмической активности миокарда предсердий и желудочков при ВЭМ регистрировался у пациентов, которым после СТЛТ проводилась длительная терапия симвастатином. В сравнении с больными контрольной группы, у лиц 3 группы через 1 год после ИМ в ходе ВЭМ НЭС возникали в 2, а ЖЭС в 1,3 раза реже (р<0,05). При этом у больных, получивших СТЛТ в сочетании с антикоагуляктами, нагрузочная аритмическая активность регистрировалась практически на том же уровне, что и у лиц контрольной группы (р>0,05).

Длительное применение статинов способствовало значимому (р<0,05) снижению встречаемости атриовентрикулярных блокад П-Ш степени, и блокированию проведения возбуждения по левой ножке пучка Гиса. В сравнении с лицами контрольной группы у этих обследуемых частота регистрации эпизодов атриовентрикулярной блокады 2 ст. Мобитц 1 и 2, полной атриовентрикулярной блокады, блокады левой ножки пучка Гиса была меньше в 1,7; 3,2 и 3,5 раза соответственно (р<0,05). У них же по данным ХМ регистрировалось и минимальное время ишемизации миокарда.

Относительно контроля оно было меньше в 2,3 раза (р<0,05). Тогда как у больных 1, 2 и 4 групп данный показатель достоверным образом не различался (р>0,05).

Показатели глобальной систолической функции ЛЖ, нарушения его локальной сократимости по данным эхокардиографии через год после перенесенного ИМ показал, что у больных, которым проводился тромболизис сохраняются все те позитивные изменения, которые были выявлены и при первичном исследовании: ФВ у них составляла 53 - 59%, ИНСР - 1,45 - 1,55 Ед против 46% и 1,75 Ед в группе контроля соответственно- Значимых различий между 1,2 и 3 группами по данным показателям выявлено не было.

Анализ показателей липидного обмена показал, что включение 20 мг симвастатина в схему базисной терапии ИМ после СТЛТ на протяжении года сопровождалось достоверным снижением уровня общего холестерина (5,6 ммоль/л) и ЛПНП (4,0 ммоль/л). У больных, не принимавших симвастатин, средние значения отмеченных показателей были значимо больше (6,7 и 5,1 ммоль/л соответственно, р < 0,01). Уровень фибриногена у больных, принимавших статиновую терапию, был так же значимо ниже (3,4 против 4,2 г/л., р < 0,05).

Для оценки возможного влияния выбора терапии на конечные точки исследования был использован факторный анализ. К конечным точкам исследования относили повторные ИКС, включавшие эпизоды нестабильной (прогрессирующей) стенокардии, потребовавшие повторной госпитализации, повторный (рецидивирующий) ИМ, внезапную коронарную смерть и смерть вследствие прогрессирующей хронической сердечной недостаточности. К числу конечных («суррогатных») точек исследования были также отнесены такие признаки прогрессирования ИБС как увеличение ФК стабильной стенокардии напряжения, увеличение ФК ХСН и появление стойких нарушений сердечного ритма и проводимости, не регистрируемых на стационарном этапе лечения.

В число факторов риска ИБС были включены: возраст, пол, коронарный резерв миокарда, миокардиальный резерв, нарушения глобальной систолической функции ЛЖ, аритмическая активность миокарда, гипертрофия желудочков сердца, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, индекс массы тела, курение, неблагоприятная наследственность по ИБС. Для оценки возможного влияния СТЛТ с использованием различных антикоагулянтов и последующих схем базисной терапии на отдаленные (до года) результаты учитывались такие признаки как использование стрептокиназы, успешность реперфузии, время от дебюта ИМ до СТЛТ, сопутствующий тромболизису вариант антикоагулянтной терапии, последующая схема базисной терапии.

Общее количество перечисленных выше повторных ИКС составило

37случаев (27,8%), из них 28 - мужчины и 9 - женщины. Частота развития НКС была наибольшей в 4 группе (14) и наименьшей (6) - в 3 группе (р<0,05). Для стратификации факторов, повлиявших на течение ИБС все больные, в зависимости от анализируемого исхода, были разделены на 2 подгруппы: не имевшие повторных НКС в отдаленном периоде наблюдения (1 подгруппа) и больные с повторными НКС (2 подгруппа).

Ведущими факторами (82% общей дисперсии признаков), определяющими благоприятный прогноз в отдаленном периоде наблюдения, являлись сохранение коронарного и миокардиального резервов миокарда ЛЖ, невысокая проаритмическая активность ЛЖ, успешность тромболизиса при интенсивной терапии ИМ и включение в схему базисной терапии ИБС на амбулаторном этапе наблюдения гиполипидемических средств. В то же время, выбор антикоагулянта (гепарина или гирулога) на клиническое течение ИБС в постинфарктном периоде влияния не оказывал (данная переменная не вошла в факторную модель).

Ведущими факторами (85% общей дисперсии признаков), определяющими неблагоприятный прогноз в отдаленном периоде наблюдения, имели распространенные очаговые изменения ЛЖ, снижение глобальной систолической функции ЛЖ, ФК ХСН, число ИМ в анамнезе, нарушения локальной сократимости ЛЖ, НРС и неэффективность СТЛТ.

Таким образом, анализ отдаленных результатов СТЛТ инфаркта миокарда с использованием различных антикоагулянтов показал, что замена прямого антикоагулянта гепарина на гирулог в схеме СТЛТ не имеет преимуществ по влиянию на коронарный резерв миокарда, аритмическую активность, глобальную систолическую функцию левого желудочка и его локальную сократимость в отдаленный (до года) период наблюдения. В то же время, включение статинов в схему лечения ИМ после СТЛТ на протяжении года способствовало достоверному уменьшению аритмической активности миокарда предсердий и желудочков, снижению частоты и тяжести эпизодов ишемизации миокарда, значимому улучшению глобальной и локальной сократимости миокарда ЛЖ и сопровождалось достоверным гиполипидемическим эффектом.

Анализ данных, полученных в мультицентровых исследованиях (CARE, WOSCOPS, AFCAPS, LIPID), показывает, что клинический эффект от применения статинов наступает быстрее, чем достигается стабилизация атеросклероза (Грацианский Н.А., 1997; Danchin N. et al., 2000; Fonarow G.C. et al., 2001). Благоприятные эффекты статинов были очевидны как в группах больных с гиперхолестеринемией, так и больных с низким исходным уровнем холестерина ЛПНП (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002). При применении статинов отмечалось значительное улучшение эндотелий-зависимой вазодилатации и антитромботическое действие (Dupuis J. et al.,

1999). У пациентов, принимавших статины, уровень С-реактивного белка был ниже на 38%, чем у тех, кто получал плацебо (Кт1ау S. et а1., 2002). Представленные факты позволяют предположить, что стабилизация клинического течения ИБС у данных больных была связана как с позитивным действием статинов на урозень атерогенных фракций липопротеидов, так и с их влиянием на другие ключевые патогенетические механизмы прогрессирования ИБС (воспаление, адгезия, агрегация, тромбоз), укладывающиеся в концепцию плейотропных эффектов.

ВЫВОДЫ

1. Системный тромболизис в сочетании с 48-часовым дозированным введением гирулога приводит к достоверному (16%) против гепарина (31%) снижению случаев реинфарцирования и ранней постинфарктной стенокардии, что связано с более выраженным его влиянием на показатели коагуляционного каскада и частоту развития рестеноза инфаркт-связанной артерии.

2. По данным селективной коронарографии признаки остаточного стеноза инфаркт-связанной артерии после СТЛТ регистрируются у 45% больных ИМ. При этом относительный средневзвешенный риск развития повторных неблагоприятных коронарных событий при наличии ангиографических признаков резидуального стеноза после СТЛТ увеличивается втрое.

3. Прямой ингибитор тромбина гирулог не имеет преимуществ перед прямым антикоагулянтом гепарином по влиянию на коронарный резерв миокарда, его проаритмическую активность, глобальную систолическую функцию и локальную сократимость левого желудочка, а также не оказывает влияния на частоту повторных неблагоприятных коронарных событий в отдаленном (до 1 года) периоде наблюдения.

4. Ведущими факторами (82% общей дисперсии признаков), определяющими благоприятный грогноз больного, перенесшего ИМ, в отдаленном (до года) периоде наблюдения, является сохранение коронарного и миокардиального резервов миокарда ЛЖ. невысокая проаритмическая активность ЛЖ, успешность тромболизиса при интенсивной терапии ИМ и включение в схему базисной терапии ИБС на амбулаторном этапе наблюдения гиполипидемических средств. К числу факторов (85% общей дисперсии признаков), определяющих неблагоприятный прогноз в отдаленном периоде наблюдения, относятся распространенные очаговые изменения ЛЖ, снижение глобальной систолической функции ЛЖ, высокие градации ФК ХСН, несколько ИМ в анамнезе, нарушения локальной сократимости ЛЖ, НРС и неэффективность СТЛТ.

5. Терапия статинами на протяжении года (симвастатин 20 мг) у больных ИМ после СТЛТ приводит к достоверному снижению суммарной частоты фатальных и нефатальных коронарных событий, к числу которых относятся: эпизоды нестабильной стенокардии, потребовавшие повторной госпитализации; повторный ИМ; внезапная коронарная смерть; смерть вследствие прогрессирующей хронической сердечной недостаточности; увеличение ФК стабильной стенокардии напряжения и ХСН; появление стойких нарушений сердечного ритма и проводимости, не регистрируемых на стационарном этапе лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для профилактики реинфарцирования и ранней постинфарктной стенокардии в остром периоде инфаркта миокарда больным, не имеющим противопоказаний к проведению антикоагулянтной терапии, показано 48-часовое дозированное введение гепарина или гирулога под контролем активированного частично тромбопластинового времени (интервал 50 - 75 сек) в сочетании с СТЛТ.

2. При исходно выраженном синдроме гиперкоагуляции (укорочение активированного частично тромбопластинового времени до 30 - 35 с, активированного времени свертывания - до 70 - 80 с, времени свертываемости по Ли-Уайту - до 3,5 - 4,5 мин., тромбинового времени - до 24 - 26 с) в профилактике развития ранней постинфарктной стенокардии и реинфарцирования ведение гирулога против гепарина является предпочтительным.

3. Для снижения суммарного коронарного риска развития повторных коронарных событий (эпизоды нестабильной стенокардии, потребовавшие повторной госпитализации; повторный ИМ; внезапная коронарная смерть; увеличение ФК стабильной стенокардии напряжения, увеличение ФК ХСН; появление стойких нарушений сердечного ритма и проводимости, не регистрируемых на стационарном этапе лечения) всем больным ИМ после проведения СТЛТ целесообразно назначение гиполипидемической терапии статинами (симвастатин в дозе не менее 20 мг) независимо от исходного уровня ОХ и ХС ЛПНП (для изолированной выборки).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. . Возможности антикоагулянтной терапии в повышении эффективности лечения острого инфаркта миокарда 7 В.В.Тыренко, А.Э.Никитин, А.Б.Белевитин, А.С.Свистов, С.Г.Бологов,"В.С.Никифоров // Мат. конф. кафедры внутренних болезней №2 СПб. гос. мед. академии им.

И.И.Сеченова "Актуальные вопросы внутренних болезней": Тез. докл. -СПб., 2001.-с.46.

2. Ранние результаты тромболизиса с разными схемами антикоагулянтной терапии у больных острым инфарктом миокарда /В.В.Тыренко, А.Э.Никитин, А.Б.Белевитин, А.С.Свистов, С.Г.Бологов // Мат. IV Российской научной конференции с международным участием: Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии: Тез. докл. - М., 2001.-c.246.

3. Возможности антикоагулянтной терапии в повышении эффективности лечения острого инфаркта миокарда / В.В. Тыренко, А.Э. Никитин, М.Е. Коханский, А.Б. Белевитин, А.С. Свистов, С.Г. Бологое // Конф. кафедры внутренних болезней №2 СПб. гос. мед. академии им. И.И. Мечникова «Актуальные вопросы внутренних болезней». - СПб., 2001. -С.46.

4. Терапия статинами после системной тромболитической терапии инфаркта миокарда и ее влияние на развитие повторных неблагоприятных коронарных событий. Свистов А.С, Шуленин С.Н., Бологое С.Г. "Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении": Тез. докл. VI Всерос. научн.-практ. конф. - СПб., 2003. - с.226.

5. Влияние системной тромболитической терапии с использованием различных антикоагулянтов на клиническое течение инфаркта миокарда Свистов А.С, Шуленин С.Н., Бологое С.Г. Тез. докл. - СПб., 2004.

6. Влияние терапии статинами после системной тромболитической терапии инфаркта миокарда на развитие повторных неблагоприятных коронарных событий. Шуленин С.Н., Свистов А.С, Бологое С.Г. Тез. докл. -СПб., 2004.

7. Влияние системной тромболитической терапии с использованием различных антикоагулянтов на отдаленный прогноз инфаркта миокарда. Бологое СП , Свистов А.С, Шуленин С.Н. Тез. докл. - СПб., 2004.

Формат 60x84 '/|6. Заказ № 1181

Подписано в печать 12.11.04. Объем 0.5 пл._Тираж 100 экз

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность исследования

Инфаркт миокарда - частое и самое грозное осложнение ишемической болезни сердца (ИБС). Еще в начале 60-х годов летальность при ИМ достигала 60-70% (Беленков Ю.Н. с соавт., 1994; Braunwald Е., 2001; Tiefenbmnn A. et al., 1989). Создание отделений интенсивной терапии и реаимации, внедрение в практику современных методов лечения, привело к снижению летальности в 4 - 5 раз. Однако, несмотря на впечатляющие успехи современной медицины, инфаркт миокарда по-прежнему остается главной причиной инвалидизации и смертности населения. Летальность больных в первые 20-30 дней ИМ в нашей стране достигает 15%, тогда как в экономически развитых странах умирает 47% госпитализированных с ИМ (Амосова Е.Н., 2001; Руксин В.В., 1999). Данный факт диктует необходимость поиска и внедрения в практику оказания неотложной кардиологической помощи новых эффективных лекарственных средств и схем их применения (Андрианова М. Ю. с соавт., 1998).

Тромболитическая терапия входит в перечень стандартных мероприятий при крупноочаговом ИМ (Голиков А.П., 2001; Califf R.M., 1997; Weaver W., 1993). В тоже время в России введение тромболитиков осуществляется не во всех случаях, при которых оно показано. Это обусловлено, прежде всего, экономическими причинами, отсутствием современных, высокоэффективных тромболитиков во многих стационарах и поздними сроками госпитализации (Крыжановский В.А., 2001).

Не вызывает сомнения, что введение тромболитика должно сочетаться с применением аптикоагулянтов. Комплексное использование системной тромбо-литической терапии (СТЛТ) и прямых антикоагулянтов способствует восстановлению коронарного кровотока, достоверно уменьшает риск ретромбозов и реинфарктов, что в конечном итоге ведет к повышению выживаемости и снижению постинфарктного ремоделирования у больных, перенесших Q-ИМ (Нетяженко В.З. с соавт., 2000; Явелов И.С. с соавт., 1999; Collins R. et al., 1997).

Чрезвычайно актуальной остается проблема реокклюзии и рецидива ИМ. Реокклюзия после реперфузии развивается в 5 - 15% инфаркт-связанных артерий (ИСА), что сопровождается удвоением риска смерти в течение первой недели от развития инфаркта и высокой частотой развития повторных неблагоприятных коронарных событий в отдаленном периоде наблюдения (Farrell D.H., 1992; White Н. et al., 1994). Гепарин улучшает проходимость ИСА. В то же время, он полностью не предотвращает ее реокклюзию после успешного тромболизиса и связанные с этим последующие осложнения (Banner D.W. et al., 1996; Toschi V. et al., 1997). В противоположность прямому антикоагулянту гепарину действие прямого ингибитора тромбина гирудина (рекомбинантный гирулог) не зависит от присутствия в плазме крови многих инактивирующих факторов (антитромбина III; фактора 4 тромбоцитов, гепари-назы печени и др). В отличие от гепарина он эффективно инактивирует тромбин, связанный с фибриновым тромбом, проявляя потенциальные возможности препарата для профилактики ретромбоза (Киричук В. Ф. с соавт., 2000; Яковлев В. М.,1997; Simes R.J. et al.,1994). Однако однозначного ответа на вопрос, улучшает ли клиническое течение ИМ, и влияет ли на ближайший и отдаленный исход заболевания, замена одного антикоагулянта на другой в схеме терапии тромболитиком, пока не получено.

Сохраняющийся после реваскуляризации пристеночный тромб с экспонированием таких субэндотелиальных структур, как коллаген, фактор Виллебранда является непосредственным субстратом развития ранней постинфарктной стенокардии (Burke А.Р. et al., 1997; Gibbons R.J. et al., 1999). Выделение металлоиротеаз и провоспалительных субстанций дестабилизи-рованной атеросклеротической бляшкой создает благоприятную ситуацию для прогрессирования хронической ИБС и развития повторных осложнений в течение года в 25-35% случаев (Добровольский А.Б., 1995; Antman Е.М., 1994; Davies M.J. et al., 1985, 1990; Farb A. et al., 1996). Публикации последних лет о плейотрогшых эффектах статинов позволяют думать о перспективности их использования у таких больных, что также требует дальнейшего изучения (Сусеков A.B. и соавт., 2001, 2002; Serruys P.W. et al, 1999, 2002).

Таким образом, вопросы оптимизации схемы лечения ИМ в остром периоде и дальнейшего ведения таких больных, являются чрезвычайно актуальными.

Цель исследования:

Изучить влияние системной тромболитической терапии стреитокиназой с использованием различных антикоагулянтов (гепарина или гирулога), на течение инфаркта миокарда в остром периоде и развитие повторных неблагоприятных коронарных событий в ближайший (до 30 суток) и отдаленный (до года) сроки наблюдения.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние тромболитической терапии инфаркта миокарда с использованием различных антикоагулянтов (гепарина или гирулога) на систему свертывания крови, показатели внутрисердечной гемодинамики, коронарный резерв миокарда и его аритмическую активность.

2. Оценить влияния гепарина и гирулога на развитие повторных неблагоприятных коронарных событий в ближайшем (до 30 суток) и отдаленном (до 1 года) периодах наблюдения.

3. Выделить факторы, способствующие формированию повторных неблагоприятных коронарных событий у больных инфарктом миокарда в ближайший (до 30 суток) и отдаленный (до 1 года) периоды наблюдения.

4. Оценить по данным селективной коронарографии вклад резидуального стеноза коронарных артерий в формирование повторных неблагоприятных коронарных событий в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения.

5. Исследовать влияние 12-месячной терапии стати нам и (симвастатин, 20 мг) на клиническое течение ишемической болезни сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда и получивших СТЛТ.

Научная новизна

Изучено влияние СТЛТ стреитокиназой с использованием различных антикоагулянтов (гепарина и гирулога) на клиническое течение ИМ и повторные неблагоприятные коронарные события в ближайший и отдаленный (до года) периоды наблюдения. Проведение СТЛТ в сочетании с 48-часовым дозированным введением гирулога приводит к достоверному по сравнению с гепарином снижению частоты возникновения ранней постинфарктной стенокардии и реинфарцирования, что связано с более выраженным снижением прокоагуляционной способности плазмы. В то же время, выбор антикоагулянта (гепарина или гирулога) не влияет на частоту повторных неблагоприятных коронарных событий в отдаленном периоде наблюдения.

Впервые определен относительный вклад резидуального стеноза ИСА в формирование повторных неблагоприятных коронарных событий в ближайшем (до 30 суток) периоде наблюдения и влияние сопутствующей антикоагулянтной терапии на частоту его развития.

В комплексной терапии больных ИМ после проведения СТЛТ обосновано использование статинов (симвастатина) как эффективных средств профилак-тики повторных осложнений ИБС. Показано, что 12-месячпый курс лечения симвастатином больных ИМ после СТЛТ приводит к достоверному снижению функционального класса стенокардии, повышению коронарного резерва миокарда и снижению суммарной частоты повторных фатальных и не фатальных осложнений ИБС в течение последующего года наблюдения.

Практическая значимость

Больным ИМ, не имеющим противопоказаний к проведению антикоагулянтной терапии, для профилактики ранних осложнений в остром периоде заболевания показано 48-часовое дозированное введение гепарина или гирулога в сочетании с СТЛТ. При этом использование гирулога по сравнению с гепарином у больных ИМ является предпочтительным в связи с достоверным снижением риска развития таких осложнений острого и подострого периодов ИМ как реинфарцирование и ранняя постинфарктная стенокардия. В то же время, выбор антикоагулянта (гепарина или гирулога) не оказывает влияния на частоту повторных неблагоприятных коронарных событий в отдаленном периоде наблюдения.

Для оценки эффективности СТЛТ и определения дальнейшей тактики лечения показана необходимость назначения селективной коронарографии. Впервые произведена оценка вклада резидуального стеноза в формирование повторных осложнений ИБС и дано обоснование использования статинов (симвастатин, 20 мг) в базисной терапии больных ИМ после СТЛТ на протяжении года, что обусловлено достоверным снижением функционального класса стенокардии, повышением коронарного резерва миокарда и снижением суммарной частоты повторных фатальных и не фатальных осложнений ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. СТЛТ в сочетании с 48-часовым дозированным введением гирулога приводит к достоверному снижению частоты реипфарцирования и ранней постинфарктной стенокардии и не оказывает влияния на частоту повторных неблагоприятных коронарных событий в отдаленном (до года) периоде наблюдения.

2. По данным селективной коронароангиографии до 45% больных ИМ после клинически эффективного тромболизиса демонстрирует признаки резидуального стеноза ИСА, что обусловливает необходимость ангиографической верификации эффективности СТЛТ для определения дальнейшей тактики ведения больных.

3. Применение статинов (симвастатина) в комплексной терапии больных ИМ после СТЛТ на протяжении года приводит к достоверному повышению коронарного резерва миокарда, снижению функционального класса стенокардии, гиполипидемическому эффекту и урежению суммарной частоты повторных неблагоприятных коронарных событий в отдаленном (до года) периоде наблюдения.

Реализация работы

Результаты исследования используются в научной и диагностической работе кафедры и клиники общей терапии №1, кафедры и клиники сердечнососудистой хирургии Военно-медицинской академии, в лекционных циклах для курсантов факультетов подготовки врачей, семинарских занятиях по циклу «кардиология» для врачей-интернов и клинических ординаторов.

Апробация работы

Основные положения работы доложены: на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Кардиология - XXI век» (Санкт-Петербург, 2001).

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура работы.

выводы

1. Системный тромболизис в сочетании с 48-часовым дозированным введением гирулога приводит к достоверному (16%) против гепарина (31%) снижению случаев реинфарцирования и ранней постинфарктной стенокардии, что связано с более выраженным влиянием гирулога на показатели коагуляционного каскада и частоту развития рестеноза инфаркт-связанной артерии.

2. По данным селективной коронарографии признаки остаточного стеноза инфаркт-связанной артерии после СТЛТ регистрируются у 45% больных ИМ. При этом относительный средневзвешенный риск развития повторных неблагоприятных коронарных событий при наличии ангиографических признаков резидуального стеноза после СТЛТ увеличивается втрое.

3. Прямой ингибитор тромбина гирулог не имеет преимуществ перед прямым антикоагулянтом гепарином по влиянию на коронарный резерв миокарда, его проаритмическую активность, глобальную систолическую функцию и локальную сократимость левого желудочка, а также не оказывает влияния на частоту повторных неблагоприятных коронарных событий в отдаленном (до 1 года) периоде наблюдения.

4. Ведущими факторами (82% общей дисперсии признаков), определяющими благоприятный прогноз больного, перенесшего ИМ, в отдаленном (до года) периоде наблюдения, является сохранение коронарного и миокардиального резервов миокарда ЛЖ, невысокая проаритмическая активность ЛЖ, успешность тромболизиса при интенсивной терапии ИМ и включение в схему базисной терапии ИБС на амбулаторном этапе наблюдения гиполипидемических средств. К числу факторов (85% общей дисперсии признаков), определяющих неблагоприятный прогноз в отдаленном периоде наблюдения, относятся распространенные очаговые изменения ЛЖ, снижение глобальной систолической функции ЛЖ, высокие градации ФК ХСН, ИМ в анамнезе, нарушения локальной сократимости ЛЖ, НРС и неэффективность СТЛТ.

5. Терапия статинами на протяжении года (симвастатин 20 мг) у больных ИМ после СТЛТ приводит к достоверному снижению суммарной частоты фатальных и нефатальных коронарных событий, к числу которых относятся: эпизоды нестабильной стенокардии, потребовавшие повторной госпи-тализации; повторный ИМ; внезапная коронарная смерть; смерть вследствие прогрессирующей хронической сердечной недостаточности; увеличение ФК стабильной стенокардии напряжения и ХСН; появление стойких нарушений сердечного ритма и проводимости, не регистрируемых на стационарном этапе лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для профилактики реинфарцироваиия и ранней постинфарктной стенокардии в остром периоде инфаркта миокарда больным, не имеющим противопоказаний к проведению антикоагулянтной терапии, показано 48-часовое дозированное введение гепарина или гирулога под контролем активированного частично тромбопластинового времени (интервал 50 - 75 сек) в сочетании с СТЛТ.

2. При исходно выраженном синдроме гиперкоагуляции (укорочение активированного частично тромбопластинового времени до 30 - 35 с, активированного времени свертывания - до 70 - 80 с, времени свертываемости по Ли-Уайту - до 3,5 - 4,5 мин., тромбинового времени - до 24 - 26 с) в профилактике развития ранней постинфарктной стенокардии и реинфарцироваиия ведение гирулога против гепарина является предпочтительным.

3. Для снижения суммарного коронарного риска развития повторных коронарных событий (эпизоды нестабильной стенокардии, потребовавшие повторной госпитализации; повторный ИМ; внезапная коронарная смерть; увеличение ФК стабильной стенокардии напряжения, увеличение ФК ХСН; появление стойких нарушений сердечного ритма и проводимости, не регистрируемых на стационарном этапе лечения) всем больным ИМ после проведения СТЛТ целесообразно назначение гиполипидемической терапии статинами (симвастатин в дозе не менее 20 мг) независимо от исходного уровня ОХ и ХС ЛПНП (для изолированной выборки).