Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Атипичные антипсихотики в терапии приступообразно-прогредиентной шизофрении: структурно-динамический анализ

Глубокое изменение основных психопатологических категорий, таких как «течение», «исход», целостность синдрома, произошедшее в связи с внедрением в широкую клиническую практику психотропных лекарств, привели к созданию нового быстро развивающегося клинического направления в психиатрии -клинической психофармакологии.

Эта дисциплина имеет самостоятельный объект исследования -клиническую реализацию биологического действия фармакологического агента, и метод, который, в отличие от принятого в клинической психиатрии описательного подхода, скорее может быть назван экспериментальным. Несмотря на то, что развитие клинической психофармакологии происходит стремительно, а объем фактической базы существенно превосходит количество данных, полученных во всех других областях психиатрии, многое здесь остается неясным.

В частности, отсутствие единообразного взгляда на нозологические границы шизофрении, сложность и многообразие этиопатогенетических механизмов и структуры клинических проявлений при этом заболевании, во многих случаях условность оценки рамок расстройств и их тяжести порождают большие проблемы как на этапе разработки адекватной поставленным целям методологии исследований, так и на этапе интерпретации полученных фактов. Кажется, что круг спорных тем, обсуждавшихся в момент зарождения психофармакотерапии, актуален и сегодня, формируя наряду с новыми проблемами широкое дискуссионное поле. Так, все еще не решены ключевые проблемы терапии шизофрении: действительно ли нейролептики могут непосредственно и специфически влиять на характерные для шизофрении симптомы и синдромы; существует ли терапевтически не доступное центральное шизофреническое ядро; можно ли влиять на исходно неблагоприятный шизофренический процесс, или принципиально изменить что-либо в развитии заболевания при помощи лекарственных средств нельзя, а можно лишь облегчить клиническое проявление тяжести расстройств.

Уже первые попытки определить, являются ли нейролептические средства нозоспецифичными, то есть затрагивающими патогенетические механизмы развития шизофрении, привели к расхождениям во взглядах. Так, Janzarik

Janzarik W, 1957) приводил факты в пользу общего «нозотропного» эффекта нейролептиков, хотя при этом не отрицал значение характера синдрома как важного фактора прогноза терапевтического ответа. Он показал особенную эффективность нейролептической психофармакотерапии при острых параноидных приступах и галлюцинозах и описал последовательность редукции бредовой и галлюцинаторной симптоматики, характерную для шизофрении: «в начале редуцируется бредовая настроенность, а затем содержание бреда, / галлюцинации бледнели, отступали и наконец совсем угасали» (Janzarik W, 1957). Мюллер (Мюллер, 1967), напротив, считал, что этот терапевтический эффект реализуется при всяком состоянии, где есть двигательное возбуждение, внутренняя напряженность, повышенная эмоциональность, усиленная импульсивность, независимо от генеза этих расстройств. Он полагал, что при выборе метода терапии необходимо сконцентрировать внимание только на характере синдрома, но не на нозологической форме. По мнению Мюллера, для терапии нейролептиками существуют предпочтительные особенности клинических состояний, но не нозологические формы. Отличительной их особенностью является внутреннее напряжение, психомоторное возбуждение, агрессивность, маниакальные нарушения, страх, кататонический ступор, отрешенность от реальности и недоступность.

Сходный вывод о том, что не целостный клинический синдром, не его нозологическая принадлежность, а отдельные психопатологические признаки являются терапевтическими мишенями, при адекватном воздействии на которые можно получить изменение всей психопатологической картины, был сделан еще до открытия фармакологического способа терапии. Barahona-Femandes и Polonio (Barahona-Fernandes и Polonio, 1936) предполагали, что для лечения необходимо учитывать лишь некоторые аспекты психопатологического состояния вне зависимости от рамок заболевания, в которых оно возникло. Так, эти авторы показали, что инсулиношоковая терапия имеет преимущества при бредовом фантазировании и растерянности, с амбивалентностью и утратой спонтанности, а также при галлюцинациях, которые тесно связаны с бредовыми состояниями, идеями отношения. ЭСТ, по их мнению, обладала большей эффективностью при депрессивных и маниакальных состояниях, экспансивных формах возбуждения, деперсонализации, соматогенном страхе, акинетических и гиперкинетических состояниях. Пытаясь интерпретировать полученные данные, авторы пришли к выводу, что инсулиновая терапия действует на личность в целом, особенно на ее наиболее дифференцированные функции («динамическое и духовное восприятие», внутреннюю активность, интересы и мотивацию, «обращенность к другим людям»), а ЭСТ - на изменения в области инстинктов, аффектов и сознания. , /

В отечественной психиатрии психофармакология всегда являлась составной частью клинической психиатрии (А.С.Тиганов, 2002), наследуя традиционную методологию. Эффекты психофармакологических средств изучались в контексте нозологической принадлежности расстройства, на которое направлена терапия. Исследовалась связь динамики синдрома с закономерностями развития заболевания в целом. Объектом изучения являлось движение как компонентов одного синдрома, так и «целых этапов развития заболевания» (Г.Я.Авруцкий, 1981). Важнейшим фактором, влияющим на характер терапевтического ответа, была признана нозологическая принадлежность психог атологического состояния. В рамках психопатологического метода была предпринята попытка разработать клинические критерии дифференцированного назначения нейролептиков (Пантелеева Г.П., 1999). В работах ряда исследователей нозологический принцип формирования терапевтической стратегии дополнялся таким ориентиром как тяжесть расстройства, его уровень (невротический-психотический) (Пантелеева Г.П., 1999, Смулевич А.Б., 1999).

Помимо сложности самого объекта изучения, задача исследователей в области психофармакотерапии шизофрении осложнялась недостаточно разработанными методологическими подходами. Хотя в рамках повседневной практики позитивное действие нейролептиков на психоз дало основание считать их антипсихотическими средствами, проблема научно корректных доказательств наличия именно фармакогенного эффекта долгое время не имела решения.

Трудно было оценить величину и устойчивость действия препаратов из-за неопределенности сведений о спонтанном течении шизофрении. М.Блейлер указывал, что у 25-30% больных с диагнозом шизофрения ремиссия наступает самопроизвольно (Bleuler М., 1941). Особенно часто это бывает после первого приступа. Затем число таких больных прогрессивно убывает с возрастанием количества перенесенных эпизодов и увеличением длительности болезни. В настоящее время имеются убедительные данные об эффективности нейролептической фармакотерапии, так как на фоне использования нейролептиков ремиссия формируется в три раза чаще, чем у нелеченых больных (Kaplan, 1999). t

О методологических проблемах, связанных с оценкой клинического эффекта заговорили практически после первых же публикаций результатов фармакотерапии шизофрении. К работам предъявлялись претензии в отсутствии математической обработки данных, нечеткости критериев оценки эффекта, нечеткости критериев отбора больных, вплоть до неопределенности самого понятия «шизофрения» (Lopez-Ibor, 2000). Остро встал вопрос о необходимости хотя бы условных границ, которые позволили бы ставить вопрос о показаниях и противопоказаниях (Muller, 1967). Большой эмпирический материал, накопленный уже в первое десятилетие использования нейролептиков, оказался малопригоден для строгого научного анализа. Результаты клинических наблюдений оставались скорее описанием отдельных случаев. Их трудно было сопоставить даже тогда, когда исследователи принадлежали к одной научной школе, а еще труднее понять и воспроизвести представителям других научных течений в психиатрии.

Описательный клинический метод показал, что при сходных психопатологических состояниях результаты лечения неоднозначны: встречаются как случаи благоприятной динамики, так и случаи неустойчивых или парциальных реакций. Поэтому неоднократно предпринимался поиск ориентиров, позволяющих прогнозировать характер терапевтического ответа. Тщательный анализ психопатологической картины показал, что благоприятными в отношении реакции на терапию бывают чаще случаи, где превалируют симптомы, отражающие «высокую интенсивность психической деятельности» в виде острых психотических нарушений (Мюллер, 1967). Наличие чувственного бреда в клинической картине указывает на высокую вероятность хорошего терапевтического эффекта нейролептиков даже в случае непрерывного течения заболевания с выраженным снижением социальной адаптации. Предполагалось, что плохой прогноз терапии был сопряжен с ранней манифестацией шизофрении (ранее 15 лет), накоплением личностных аномалий (асоциальность, инфантильность, эмоциональная неустойчивость) в преморбидном периоде, медленным развитием заболевания на фоне личностного расстройства и постепенным, плавным началом болезни. Предпринимались попытки использовать не только клиническую описательную оценку состояния, но и экспериментально-психологические подходы. Таким образом удалось выявить важный терапевтически недоступный феномен - так называемое «скрытое расстройство мышления», проявляющееся в слабости побуждения к мыслительному процессу и символического понимания (Мюллер, 1967). Этот симптом с трудом можно было обнаружить при клиническом обследовании: в процессе разговора или наблюдения за поведением больного, но он устойчиво проявлялся в когнитивных тестах.

Попытка составить перечень благоприятных и неблагоприятных для терапевтического воздействия симптомов были предприняты Arnold (Arnold, 1955). К благоприятным симптомам он отнес скачку мыслей, «религиозные и космические переживание, под которыми понимал, видимо, онейроидную кататонию, амбивалентные эмоции, «напряженный ступор» (по всей видимости, люцидная кататония). Неблагоприятными были названы такие психопатологические проявления, как разорванность мышления, чувственные, физически-телесные галлюцинации, слуховые галлюцинации в виде голосов в третьем лице, а также аффективная диссоциация.

Механизм клинической реализации действия нейролептиков представлялся таким образом: при сохранной когнитивной деятельности наблюдается общее снижение внутренней импульсивности, побуждений, эмоционального напряжения, а в связи с этим происходит снижение интенсивности и\или исчезновение аффективно окрашенных переживаний.

Если открытие нейролептиков дало начало новой психофармакологической психиатрии, то открытие антагонистов допамина-серотонина, или атипичных антипсихотиков, можно по праву считать второй важнейшей вехой, которая разделила теперь уже психофармакологическую эпоху на два периода: нейролептиков и атипичных антипсихотиков. Оказалось, что представление о характере реализации клинического эффекта и существовании терапевтически не доступных расстройств в большой степени зависит не от особенностей заболевания как такового, но от особенностей действия психофармакологических средств. Так, с появлением атипичных антипсихотиков стало очевидным, что нейролептический и антипсихотический эффекты не связаны друг с другом. Если введение в практику нейролептиков существенно поколебало представление о шизофреническом дефекте как необратимом состоянии, то результаты использования атипичных антипсихотиков практически вывело из обращения этот термин, заменив его более адекватным понятием «дефицит». Одно только уменьшение выраженности нейролei: i ических побочных эффектов существенно изменило облик пациента, отношение к нему окружающих и его к себе самому. Оказалось, что негативные и когнитивные нарушения, характерные для шизофрении и считающиеся наиболее рефрактерной к терапии группой расстройств, оказались курабельными (Tollefson и Sangler, 1998, Cavallaro и др, 2001). В качестве цели лечения на первый план наряду с психотическими и дефицитарными симптомами выступили показатели социального функционирования пациентов, качества жизни, а также анализ отношения пациента к терапии и осознанному участию в терапевтическом процессе. Встал вопрос не только купирования приступа и профилактики рецидива, но и удовлетворенности пациента получаемой терапией. Таким образом, иной способ действия на биологический субстра \ вновь существенно изменил не только представления о границах возможного влияния на психопатологические нарушения, но и о значении тяжести того или иного расстройства и его терапевтической динамики для общего состояния больного и уровня его функционирования.

Прогресс последних десяти лет касался не только разработки принципиально новых препаратов, но и методов психофармакологических исследований. Возможности получать данные, которые можно было достаточно легко подвергать математической обработке и сопоставлять между собой, представились после внедрения в исследовательскую практику психометрических методов. Стандартизованное «измерение» в условных единицах некоторых, но строго одинаковых на протяжении всего исследования аспектов состояния больного, неизменный и однозначный способ их оценки на протяжении длительного времени, учет не только актуальных у конкретного пациента, но всех без исключения симптомов, включенных в шкалу, позволил с высокой степенью единообразия оценивать большие группы больных, исследовать динамику состояния, получать сопоставимые результаты, независимо от клинической школы и личного взгляда исследователя. Не удивительно, что некоторые, особенно удачно составленные шкалы получили мировое признание и сейчас явля! тся обязательным инструментом психофармакологических исследований.

Развитие техники проведения клинических испытаний, а также расширение возможностей нейрофизиологических и нейропсихологических методов исследования, показали, что не все ранее сложившиеся представления о действии психотропных средств оказались в равной степеьи справедливы. О том, что клинические эффекты являются следствием не только биологического действия препарата, но и многих других факторов, было известно давно. Хорошо спланированные исследования позволили тщательно отделить эффекты, связанные с биологическим действием препарата, от так называемых плацебо-эффектов и показать степень их влияния на впечатление об эффективности препарата. Большая роль плацебо-эффекта была выявлена при фармакотерапии даже таких тяжелых состояний как психоз в рамках шизофрении, где, по данным Bech, до 50% больных реагировали на «пустышку» почти так же, как и на антипсихотик. В работах, посвященных фармакотерапии депрессивных нарушений доля плацебо-реактивных больных достигает 45%, а тревожных расстройств - 60% (Bech, 1989).

Оказалось, что роль, которую приписывали той или иной составляющей действия препарата, не всегда в действительности такова. Примером этому могут служить седативныи и стимулирующий эффекты. До создания первых психотропных средств со специфической психотропной активностью (нейролептиков, антидепрессантов и транквилизаторов) выраженность седации или стимуляции была в большой степени критерием эффективности. В связи с этим долгое время седативный эффект антипсихотиков расценивался как наиболее ценный и практически эквивалентный антипсихотическому. Здравый смысл подсказывал, что при наличии в структуре психоза возбуждения нейролептик с выраженным седативным действием будет более эффективным. Однако результаты сравнительных исследований опровергли это представление. У нейролептиков с отчетливым седативным эффектом не выявилось преимуществ в лечении психотического возбуждения по сравнению с препаратами, где этого компонента действия не было. Таким образом, было доказано, что собственно антипсихотическое действие и седация не связаны друг с другом и проделывают под воздействием препаратов различную динамику (Marder, 2000). В настоящее время отсутствие седации расценивается многими клиницистами как положительное свойство современных антипсихотических средств практически во всех клинических ситуациях.

Как уже упоминалось, еще одно представление о нейролептических проявлениях как необходимой составной части антипсихотического действия (Авруцкий Г.Я.,Недува A.JT. 1981) также оказалось необоснованным. Введение в практику атипичных антипсихотиков позволило получать антипсихотический эффект без экстрапирамидных расстройств, а в ряде случаев и других побочных эффектов, свойственных классическим нейролептикам. Функциональные нейрофизиологические исследования больных, получающих антагонисты допамина-серотонина показали, что морфофункциональные структуры, участвующие в патогенезе психоза и развитии экстрапирамидных расстройств различны.

Не оправдались и надежды на эффекты нейролептизации - быстрым наращиванием доз нейролептика до мегадоз (Авруцкий Г.Я., 1982, Смулевич А.Б. и Пантелеева Г.П., 1983, Авруцкий Г.Я. и др., 1984). Оказалось, что антипсихотический эффект достигается блокадой не более 70% допаминовых рецепторов, а специфические терапевтические эффекты в любом случае развиваются постепенно и не имеют линейной зависимости от степени воздействия вещества на те или иные структуры мозга (Waddington, 1995; Pickar, 1988; Farde, 1992; Cohen, 1992). В то же время степень блокады рецепторов не может полностью объяснить развитие антипсихотического эффекта антипсихотиков, так как у больных с терапевтической резистентностью к этим препаратам и у пациентов с хорошим антипсихотическим эффектом число заблокированных рецепторов не различается (Gur и Gur, 2000).

Не нашло своего подтверждения и представление о целесообразности комбинированного лечение средствами одной психофармакологической группы, основанное на предположении, что эффекты препаратов могут потенцироваться (Снежневский А.В., 1961).

Таким образом, как новые способы воздействия на биологический субстрат, так и новые методы оценки результатов этого воздействия иной раз принципиально меняют наши представления о степени ф^рмакогенной доступности тех или иных проявлений шизофрении и значении их редукции для общего состояния больного.

Результаты многочисленных исследований, проведенных учеными разных школ с использованием новых антипсихотиков и новых методов клинических исследований, дали возможность подвести такой общий знаменатель в отношении некоторых значимых для терапии факторов (Blacker, 2000). На основании анализа многочисленных контролируемых и сравнимых по методу проведения исследований были выделены следующие значимые для выбора антипсихотического средства факторы (Marder, 2000): -субъективное отношение пациента,

-чувствительность к нейролептическим побочным эффектам (экстрапирамидным и поздним дискинезиям),

-преобладание в клинической картине негативных расстройств, -преобладание в клинической картине когнитивных нарушений, -склонность пациента к некомплаентности, -беременность для пациентов-женщин.

Как следует из этих положений, лишь некоторые аспекты актуальной клинической картины играют роль в оценке терапевтической перспективы. При этом тяжесть и общий характер не психотических, а дефицитарных нарушений должны оказывать влияние на выбор препарата. Однако многие отечественные исследователи, проводя тщательный сравнительный клинико-психопатологический анализ изменений состояния больных под влиянием тех или иных антипсихотиков, обнаружили, что некоторые особенности психотического и аффективного компонентов психопатологического синдрома могут быть информативными при выборе способа терапии (Титанов А.С., 1999, ПантелееваТ.П., 1999, Смулевич А.Б., 2000, Нуллер Ю.Л., 2002). Другие авторы, также считая, что клинические проявления должны учитываться в выборе конкретного препарата, склоняются к тому, что не особенности ихопатологического синдрома, а характер изменения элементарных психических функций может здесь служить ориентиром (Apter и др., 1990, van Praag НМ.1997, 2001)

С одной стороны, очевидно, что не может быть жесткой прямой связи между биологическими явлениями, функционированием нейротрансмитгерных систем, и психическими проявлениями, в том числе психопатологическими симптомами, но с другой стороны, исходя из эмпирически полученных фактов, полностью отказаться от признания, пусть опосредованных, причинно-следственных отношении между ними представляется неверным.

При анализе возможности выделить более надежные, чем существующие, клинические ориентиры фармакогенно обусловленной динамики состояния больных нельзя обойти вопрос о характере структуры психопатологических нарушений. Предположение о системной и иерархической организации психической деятельности вообще и психической патологии в частности высказывалось исследователями еще в начале XX века; причем факты, подтверждающие эту идею, продолжают накапливаться (Janet, К.Ясперс, 1997; Н. Jackson, 1927; А.В.Снежневский,1999; TJ Crow, 1980; NC. Andreasen, 1982). Если психопатологическая картина является иерархически организованной системой, то влияние лекарственных средств на разные составляющие ее части может неравнозначно отражаться на динамике состояния в целом. Так, если в круг биологического действия препарата попадают элементы психопатологического расстройства, лежащие в основании иерархии, то лекарственно обусловленное изменение состояния должно быть устойчивым и многопланово отражаться на динамике клинической картины; если же нет -изменение также возможно, но оно будет кратковременным и частичным. Эти элементы не обязательно определяют клиническую картину состояния больных. Хорошей иллюстрацией рассогласования между наиболее бросающимися в глаза клиническими симптомами и важными для характеристики состояния признаками могут служить симптомы первого ранга Курта Шнайдера. Описывая их, он обращал особое внимание на то, что эти нарушения важны

У ' только с диагностической точки зрения и не обязательно определяют актуальное состояние больного (Шнайдер К., 1999).

Таким образом, для лучшего понимания фармакогенно обусловленных процессов, отражающихся в изменении психопатологической картины под действием психофармакологического средства, более обоснованного формирования ожиданий и прогноза терапевтического ответа требуется знать, какое из нарушений составляет иерархическую основу состояния, а также насколько полно и непосредственно оно попадает в поле действия биологического агента, антипсихотика. В рамках настоящего исследования предложен принцип поиска таких расстройств, а также показаны его возможности на моделях острого психотического приступа и ремиссии при приступообразно-прогредиентной шизофрении.

Актуальность исследования

Изучение проблемы значения фармакогенной динамики отдельных психопатологических нарушений для формирования устойчивого терапевтического ответа состояния в целом актуально, так как полученные результаты могут стать основой для более надежного прогноза эффектов терапии, а также для более ясного понимания характера взаимосвязи расстройств внутри клинического синдрома, определяющих их динамические свойства.

12

Разработка новых методов исследования, направленных на более детальное распознавание характера фармакогенного влияния становится важной задачей в связи с быстрым расширением спектра психофармакологических препаратов с качественно новыми терапевтическими возможностями. Разделение клинических признаков на более полно и непосредственно попадающие в поле фармакогенного действия и реагирующих на терапию опосредованно, в рамках динамики других психопатологических нарушений, позволяет выделить и описать обусловленные близкими биологическими нарушениями психопатологические образования. Выявление нарушений, факт терапевтической динамики которых в наибольшей степени связан с изменением состояния в целом, позволяет обоснованно формировать терапевтические ожидания и разработать инструмент раннего прогноза терапевтического ответа.

В фокусе настоящего исследования находится характеристика связи фармакогенной динамики тяжести отдельных симптомов с особенностями конфигурации синдрома, элементом которого является изучаемое нарушение. Для этого был разработан метод, в рамках которого все симптомы состояния больного оценивались как равноценные, вне зависимости от места, которое они занимали в психопатологической картине при клиническом обследовании. Изучению подвергались не особенности целостной психопатологической картины, а отличия, наблюдающиеся в ней в зависимости от того, регистрировалась ли редукция отдельного симптома. В ходе исследования прослеживалось изменение выраженности каждого симптома. В том случае, если тяжесть нарушения уменьшалась, симптом определялся как «подвижный». Если же динамики не было, или она была отрицательной, нарушение предложено называть «инертным». В каждом случае проводилось сравнение особенностей структуры синдрома при подвижном и инертном варианте симптома в начале и конце исследования.

По нашим представлениям, такой подход позволил выявить как известные, так и менее очевидные связи внутри синдрома и сформировать новые, динамически обусловленные, симптомокомпл? < сы.

Научная новизна работы

1. Впервые разработан и применен метод структурно-динамического анализа психопатологических характеристик при приступообразно-прогредиентной шизофрении, позволивший в рамках статистического анализа установить ключевые для терапии серотонин-допаминовыми блокаторами признаки состояния.

2. В рамках нового методологического подхода клинические факты, полученные стандартизованным образом, в условиях единообразного фармакогенного воздействия на клинически близкие состояния использовались для создания прогностически ориентированных психопатологических моделей.

3. Впервые проведен сравнительный анализ внутрисиндромальных отношений отдельных элементов клинической картины шизофренического психоза и выявлено значение особенностей этих связей для динамических характеристик симптомов.

4. Впервые динамические характеристики отдельных элементов состояния больных приступообразно-прогредиентной шизофренией положены в основу предикции целостного терапевтического ответа.

5. Впервые такая характеристика состояния, как качество динамических связей, формирующихся в условиях терапии атипичным антипсихотиком, была использована как инструмент изучения сродства клинических проявлений.

6. Впервые проведено сравнительное исследование динамики психопатологической картины в условиях монотерапии атипичным антипсихотиком у пациентов с приступообразно-прогредиентной формой течения шизофрении в разные периоды заболевания: как в ходе острого психотического эпизода, так и в период ремиссии.

7. Впервые у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией в состоянии ремиссии было изучено влияние динамических характеристик отдельных элементов состояния на уровень социального функционирования и качества жизни.

Практическая значимость работы

1. Позитивный результата настоящего исследования дает основания для использования такого методологического подхода к изучению других клинических моделей.

2. Полученные данные позволяют обоснованно формировать терапевтические ожидания для больных приступообразно-прогредиентной шизофренией при использовании атипичных антипсихотиков как в отношении качества изменения психопатологического состояния, так и в отношении сроков терапевтического ответа.

3. Результаты исследования, выявляющие особенности клинической картины больных приступообразно-прогредиентной шизофренией в состоянии ремиссии, где отчетливо проявились преимущества монотерапии атипичными антипсихотиками по сравнению с комбинированной терапией и где различий в эффективности того и другого вида терапии не было, позволяют производить отбор наиболее перспективной в отношении повышения качества ремиссии группы пациентов.

4. Выявленные в ходе исследования закономерности показывают, что клинические предикторы фармакогенной реактивности клинической картины не соответствую! определяющим клиническую тяжесть актуального состояния большого психопатологическим нарушениям. Своевременная диагностика этих прогностически важных клинических расстройств способствует оптимизации терапевтического процесса.

5. Рост уровня функциональных возможностей больных с приступообразно-прогредиентной шизофренией в состоянии ремиссии при переводе их с комбинированной терапии на монотерапию атипичным антипсихотиком указывает на повышенное значение сочетанной фармакотерапии с психокоррекционными и социо-реабилитационными мероприятиями для оптимизации терапевтического эффекта и устойчивого повышения качества жизни этой категории больных.

Цели и задачи исследования

Цель настоящей работы состоит в выявлении клинических признаков, наличие терапевтической динамики которых в наибольшей степени влияет на степень улучшения состояния в целом, а также в определении отличительных признаков синдрома, где фармакогенной редукции подвергалось большинство из его элементов, у больных с приступообразно-прогредиентной формой шизофрении в период острого психотического эпизода и в период ремиссии в условиях монотерапии атипичным антипсихотиком.

В работе решаются следующие задачи: *

1. Разработать метод исследования лекарственно обусловленных динамических процессов в состоянии выбранной категории больных.

2. Определить, все ли элементы клинической картины, выделенные психометрическим методом, подвергаются фармакогенной динамике.

3. Определить, зависит ли лекарственно обусловленная подвижность клинического симптома от структурных особенностей синдрома, частью которого изучаемый признак является.

4. Определить, существуют ли в изначальной психопатологической картине признаки-маркеры, динамика которых сочетается с многоплановой лекарственной динамикой психопатологического состояния.

5. Определить, существуют ли в клинической картине на момент окончания исследования признаки-маркеры, отсутствие динамики которых сочетается с терапевтической рефрактерностью общего состояния больных.

6. Провести сравнительный анализ лекарственно обусловленных динамических характеристик состояния больных, переживающих острый психотический приступ, и в состоянии ремиссии.

7. Установить связь динамики уровня социального функционирования и показателей качества жизни для больных в ремиссии с особенностями динамики психопатологической картины

Методы исследования

Для решения поставленных задач был разработан особый дизайн исследования, который существенно отличался от традиционных. Это не было клинико-психопатологическое исследование, где изучению подвергаются особенности вариантов целостного синдрома или синдромов и проводится сопоставление характера спонтанной или фармакогенной их трансформации в зависимости от клинической типологии синдрома. Это не было и сравнительным психофармакологическим исследованием, где в центре внимания находится анализ сходства и различия эффективности и безопасности двух или нескольких" препаратов при выбранной патологии. В данном исследовании объектом являлись динамические характеристики отдельных симптомов и их связь со структурными особенностями синдрома в зависимости от признака их подвижности в условиях фармакогенного воздействия. Этот подход был назван структурно-динамическим анализом. Новый метод давал возможность выявить наиболее динамичные компоненты состояния больных, прояснить их внутрисиндромальные отношения, сформировать новые, динамические, синдромы, обусловленные не спонтанной, а «принудительной» динамикой, и на основе признака фармакогенной подвижности или инертности показать большую или меньшую биологическую обусловленность психопатологического проявления.

Дизайн настоящего исследования имел еще одну важную особенность. Было сделано допущение, что препараты, относящиеся к одному фармакологическому классу, имеют больше сходства, чем различий. Так например, в основу выделения класса атипичных антипсихотиков был положен показатель их сравнительной аффинности к D2 и 5НТ2 рецепторам. Это соотношение воздействия на рецепторы по современным представлениям является основой для наиболее характерных, общих для всех препаратов, как для единой группы, особенностей действия, что было доказано многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями (Мосолов С.Н. и др.2002; Яничак и др., 1999; Kerwin et Taylor, 1996; Love, 1996; Beasley и др., 1997; Meltzer, 1995; Leysen и др., 1994; Huttunen, 1995; Corbett et al, 1993; Moore et al, 1992; Tran et al, 1997; Schatzberg и Nemeroff,1998; Parker и Malhi, 2001). Так как выбранные лекарственные средства использовались в исследовании как биологические агенты, стимулирующие синдромокинез, и изучению подвергались возможные клинические изменения, возникающие при наиболее широком из доступных в настоящее время воздействии на заинтересованные биологические структуры, различия между препаратами были признаны незначимыми для поставленных целей, в связи с чем данном случае ими пренебрегали.

На первом этапе формирования модели исследования был использован клинический метод, позволивший выделить относительно гомогенную группу больных, которые удовлетворяли критериям диагноза «Шизофрения» и имели сходный, приступообразно-прогредиентный, тип течения. Затем из числа выбранных больных с помощью психопатологического метода были выделены две группы пациентов: группа больных, переживающих острый психотический эпизод с близкой психопатологической картиной, и группу больных, находящихся в состоянии ремиссии.

Для оценки динамики картины ремиссии был использован катамнестический метод - динамическое наблюдение пациентов в течение года.

Психофармакологический метод был использован для получения «принудительного движения» симптомов под влиянием фармакогенного фактора.

Основным метод or 1 исследования была психометрическая оценка состояния больных. Результаты этой оценки явились основой формирования доказательной базы. Так как для больных в состоянии ремиссии одной из важнейших характеристик состояния, в дополнение к психопатологическим нарушениям, является уровень функционирования, здесь использовались специальные инструменты оценки этого аспекта состояния больных: опросник качества жизни (Heinrichs и Carpenter, 1984) и шкала глобального функционирования (Startup М.,2002). Если суммировать сказанное выше, то в порядке убывания широты использования примененные методы можно расположить следующим образом

1. Психометрический

2. Психофармакологический

3. Клинический

4. Психопатологический

5. Катамнестический

Материал

Работа была выполнена в лаборатории психофармакологии НЦПЗ РАМН в сотрудничестве с ПБ №3 им. Гиляровского и КПБ №14. В исследование было включено 186 больных шизофренией с приступооразно-прогредиентной формеой течения. У 89 больных в начале исследования состояние определялось острым психотическим приступом. Девяносто семь больных находились в состоянии ремиссии, которая была сформирована на фоне лечебной схемы, включающей в себя, наряду с типичными нейролептиками, холинолитические средства, а в большинстве случаев транквилизаторы и антидепрессанты. В ходе исследования все больных получали монотерапию одним из атипичных антипсихотиков: рисперидоном, клозапином или оланзапином.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Клиническая картина содержит в себе информацию о характер будущего терапевтического ответа.

2. Симптомы, являющиеся наиболее информативными в отношении характера будущего терапевтического ответа, не обязательно совпадают с симптомами, определяющими клиническую картину состояния.

3. На модели острого приступа шизофрении при приступообразно-прогредиентном течении показано, что динамика общего состояния больных на фоне монотерапии атипичным антипсихотиком в наибольшей степени определялась исходной тяжестью и дальнейшей динамикой дезорганизации мышления.

4. На модели ремиссии у пациентов с приступообразно-прогредиентной формой течения шизофрении выявлено, что при переводе с лечебной схемы, включающей типичный нейролептик, на монотерапию атипичным антипсихотиком происходят существенные изменения психопатологической картины.

5. На модели ремиссии у пациентов с приступообразно-прогредиентной формой течения шизофрении выявлено, что динамика общего состояния на фоне монотерапии атипичным антипсихотиком в ранний период терапии в наибольшей степени определяется динамикой выраженности рудиментарных психотических расстройств, а в последующем -когнитивных нарушений.

6. Положительная динамика когнитивных нарушений в наибольшей степени влияет на различные аспекты социального функционирования больных приступооразно-прогредиентной формой шизофрении в ремиссии.

Выводы

1. Исходная психопатологическая картина как острого психотического приступа, так и состояния ремиссии у больных приступообразно-прогредиентной шизофренией содержит в себе информацию о характере будущей динамики состояния в условиях монотерапии атипичным антипсихотиком. Эта информация заложена в различиях структурной конфигурации психопатологического синдрома при фармакогенно подвижном и инертном варианте каждого из составляющих его симптомов. Эти различия специфичны для каждого отдельного расстройства. *

2. Среди всех элементов психопатологического синдрома выделяются расстройства, фармакогенная подвижность которых связана с наиболее выраженной позитивной динамикой общего состояния. При этом эти нарушения не обязательно определяют клиническую картину. Наиболее ярко это обнаруживается у больных с острым психотическим приступом (в рамках приступообразно-прогредиентной шизофрении), где, несмотря на то, что клинически состояние определяется галлюцинаторно-бредовой или бредовой симптоматикой, динамика состояния в целом зависит от редукции дезорганизации мыслительных процессов.

3. Предложенный метод структурно-динамического анализа оказался продуктивным подходом к изучению закономерностей синдромокинеза путем исследования структурно-динамических отношений между симптомами. Он позволил выявить особенности структуры синдрома, отражающие его динамические свойства. Это дало возможность сформировать представление о фармакогенных динамических симптомокомплексах, отличающихся от известных психопатологических синдромов и на этом основании детализировать прогноз терапевтического ответа, как в отношении отдельных нарушений, так и в отношении синдрома в целом.

4. Одно и то же клинической проявление в зависимости от того, в какой структурной конфигурации оно исходно находится, имеет разную фармакогенную доступность, что, вероятно, отражает разную степень связи с биологической дисфункцией, на которую действует препарат.

5. У больных с острым психотическим приступом (в рамках приступообразно-прогредиентной шизофрении) большая выраженность психоаической дезорганизации мышления в сочетании с большей выраженностью других расстройств мышления, таких как нарушение способности к абстрактному мышлению, нарушение внимания, а также коммуникативных нарушений (нарушение способности поддерживать беседу и намеренное избегание общения), является маркером общего хорошего терапевтического ответа на воздействие атипичного антипсихотика. Большая выраженность дезорганизации мышления в конце исследования сочетается с фармакогенной инертностью психопатологической картины.

6. У больных с острым психотическим приступом, клинически определяющимся бредовой или галлюцинаторно-бредовой симптоматики, закономерности динамики бредовых и галлюцинаторных нарушений на фоне монотерапии атипичным антипсихотиком существенно различаются. Редукция бредовых расстройств происходит в первую очередь за счет сьижения тяжести когнитивных и других психотических нарушений, в то время как галлюцинаторные нарушения преимущественно редуцируются совместно со снижением выраженности дефицитарных расстройств, включающих как когнитивные, так и эмоциональные аспекты психического дефицита.

7. В структуре острого психотического приступа обнаруживаются два вида психотических нарушений, различающихся особенностями своей динамики на фоне монотерапии атипичным антипсихотиком. Одни симптомы в подвижном варианте (подвижные варианты галлюцинаторных и бредовых расстройств, подозрительности), будучи исходно более выражены, чем инертные, к концу исследования редуцируются лишь до уровня инертных. В то же время подвюкные варианты других симптомов (подвижные варианты дезорганизации мышления и враждебности), будучи более выражены в начале исследования, к его концу имеют значительно меньшую степень тяжести, чем инертные. Возможно, в отношении первого вида нарушений специфическое действие антипсихотика в ходе кратковременного терапевтического курса не реализуется, в то время как для второго вида достигается полный терапевтический эффект.

8. У больных приступообразно-прогредиентной формой шизофрении в состоянии ремиссии при переводе их с традиционной лечебной схемы, включающей типичные нейролептики, на монотерапию атипичным антипсихотиком происходит улучшение различных аспектов психического состояния.

9. Выявляются разные закономерности редукции симптомов, образующих психопатологическую картину у больных в ремиссии. Часть нарушений, таких как аффективные, моторные и коммуникативные расстройства, в течение первых недель терапии атипичным антипсихотиком подвергались наиболее значительной редукции, дальнейшая динамика была незначительной. Другие расстройства, представленные преимущественно признаками психического дефицита, проделывали несущественную динамику на начальном этапе терапии, но выраженно редуцировались при более длительном курсе лечения.

10. У больных в состоянии ремиссии при переводе их с традиционной лечебной схемы на монотерапию атипичным антипсихотиком психопатологическая картина оказывается подвижной в отношении многих аспектов в том случае, если изначально в статусе больных выявляется большая выраженность конкретных способов мышления (нарушение способности к обобщению и формированию абстрактных категорий) и инертной - если изначально в статусе больных обнаруживается сочетание признаков эмоционального дефицита и слабости побуждений.

11. Принципиальных различий между нарушениями - маркерами будущей подвижности психопатологического состояния у больных приступообразно-прогредиентной формой течения шизофрении в остром психотическом эпизоде и в ремиссии на фоне монотерапии атипичным антипсихотиком, не выявляется. В том и другом случае наиболее характерным признаком терапевтической подвижности состояния являются когнитивные нарушения. В случае острого психотического эпизода этим маркером является дезорганизация мышления, а в случае состояния ремиссии - нарушение способности больных к абстрактному мышлению. Можно предположить, что в рамках выбранной клинической модели влияние атипичного антипсихотика на когнитивные процессы является фундаментальным механизмом, который способствует наиболее полной и разносторонней реализации его терапевтического эффекта.

12. Редукция когнитивных нарушений оказывает наиболее значительное положительное действие на разные аспекты состояния больных, включая не только психотические и дефицитарные нарушения, но и общий уровень социального и профессионального функционирования, а также их способность к более разнообразному и удовлетворительному взаимодействию с другими людьми, более адаптивному повседневному поведению, более целенаправленной и устойчивой деятельности в целом.

Заключение

Основанием для настоящего исследования послужили клинические наблюдения за больными шизофренией, получавшими атипичные антипсихотики в разные периоды заболевания. Некоторые из явлений, обнаруженных в ходе этого наблюдения, не возможно было предвидеть, исходя из известных представлений о прогностически значимых признаках терапевтического ответа. Так например, в ходе монотерапии препаратами этой группы встречались случаи, когда структура клинической картины, по мнению врача, менялась незначительно, однако пациенты отмечали существенное облегчение, и, напротив, иногда даже выраженная редукция психотических и дефицитарных расстройств не приносила больному ожидаемого чувства удовлетворения от положительной динамики состояния и не приводила к значительному улучшения уровня функционирования.

Довольно часто возникала ситуация, когда, несмотря на большое сходство клинической картины, больные по-разному реагировали на лечение, как в отношении сроков терапевтического ответа, так и в отношении полноты редукции психопатологических нарушений. Это указывало на то, что клинически сходные состояния могут иметь, возможно, незначительные различия, которые, однако, приводят к тому, что в одном случае в патогенетическом механизме расстройства есть звено, попадающее в сферу действия препарата, а в другом случае - его нет

Исходя из приведенных фактов, мы сделали предположение, что при тщательном исследовании динамических свойств отдельных элементов психопатологической картины в ней могут быть обнаружены признаки, которые, не определяя состояние больных при клиническом обследовании, являются маркерами чувствительности состояния к действию антипсихотика. Описание таких особенностей могло стать важной характеристикой статуса больных, ориентированной на прогноз терапевтического ответа. Кроме того, в случае, если бы такие признаки были выявлены, можно было бы прояснить вопрос о реальности существования фармакогенно динамических симптомокомплексов, где симптомы связаны между собой сходными показателями динамики в условиях психофармакотерапии.

При формировании подходов к проверке выдвинутой гипотезы требовалось учесть целый ряд обстоятельств. Во-первых, известно, что реакция на терапию представляет собой результат многих процессов, из которых редукция тяжести психопатологических проявлений вследствие биологического действия препарата является важными, но все же не единственным. Наряду с ними развиваются процессы компенсации, включающих в себя психологические механизмы, которые позволяют больным «справляться» с болезненными переживаниями. А.В. Снежневский (Снежневский А.В., 1972) считал, что компенсаторный процесс развивается тем интенсивнее, чем медленнее течет патологический процесс. Иными словами, эффективность компенсаторных механизмов может быть разной, а их роль в формировании динамики клинической картины в условиях психофармакотерапии - неоднозначной. Если их работа низкоадаптивна, то вместо одного патологического нарушения может образовываться другое (его можно было бы назвать компенсаторным симптомом), что и отражается в медленном течении болезни. Снижение выраженности такого симптома, может парадоксальным образом приводить к ухудшению уровня функционирования, например, снижение уровня тревоги может приводить к росту выраженности агрессивности (Бениашвили А.Г. и Морозова М.А., 2001). Определить и учесть роль этих феноменов при анализе динамических характеристик состояния представлялось сложной, но важной задачей.

Во-вгорых, большие трудности были связаны с формированием адекватной клинической модели, обеспечивающей единообразие материала по ключевому и при этом клинически реальному принципу. Предположение о ненадежности синдромальной характеристики для отбора гомогенных групп больных было высказано А.С. 9Тигановым (Тиганов А.С., 1977). Им подчеркивалось, что внешнее синдромологическое сходство не может служить доказательством истинной идентичности больных. Сходная мысль была высказана Г.Я.Авруцким, который выделял эндоформные состояния, под которыми понимал такие расстройства, которые при одинаковой психопатологической картине имеют разные патогенетические или, даже, этиологические корни (Авруцкий Г.Я. и Недува А.А., 1981).

В качестве такой модели были выбраны случаи шизофрении приступообразно-прогредиентной формы течения с примерно сходной длительностью заболевания, возрастом манифестации, количеством приступов в анамнезе. Наличие в рамках этой формы болезни двух клинически разных состояний, приступов и ремиссий, позволило более полно изучить фармакогенно индуцированные динамические процессы.

Для детальной и стандартной оценки динамики психопатологической картины больных был использован психометрический метод. Адекватность использования этого метода требует обоснования. Клиническая картина является целостной системой, где все составляющие ее части находятся в сложном взаимодействии. Как и в отношении любой системы, здесь существуют отличия между качеством отдельно взятого элемента и того же элемента, но в рамках целого. Поэтому вполне справедливо мнение о том, что существует большая опасность искажения представления о состоянии больного при попытке механически разделить синдром на отдельные части и изучать их как самостоятельные единицы. Однако опыт показал, что описательный метод, который позволяет преодолеть такого рода загруднения в отдельном случае, оказался недостаточно эффективен при анализе динамики состояния больших групп пациентов. Этот метод дает объемный, многоплановый образ расстройства у конкретного больного. Его можно сопоставить с образом нарушений у другого больного или нескольких больных. Однако таким образом проводить анализ сходства и различия клинического состояния десятков пациентов даже в статике крайне затруднительно. Поэтому с момента появления средств относительно целенаправленной терапии психических расстройств возникла потребность учета большого количества меняющихся признаков. Большая вариабельность терапевтических ответов и трудности формирования гомогенных групп привели к тому, что убедительный результат можно было получить только при изучении большого количества случаев. Таким образом, для психофармакологических исследований более адекватным оказался статистический вероятностный подход, позволяющий показывать эффективность отдельного лекарственного средства и сравнивать разные способы лечения между собой. Для такого подхода требовались количественно представленные данные, а следовательно некоторое подобие «измерительного инструмента»: унифицированных, достаточно чувствительных, хорошо воспроизводимых методик оценки как статуса больного, так и динамики его состояния. Александровский Ю.А. (Александровский Ю.А.,1973) пишет, что объективизация оценки клинического действия психотропных средств является важной проблемой, одним из решений которой может служить «оценка психопатологических расстройств по принципу градуирования - шкалы суждения, в основу которой кладется четкое определение единицы наблюдения и детализация свойств, которыми должен обладать поведенческий феномен для его зачисления в ту или иную рубрику». Примером такого рода разработок в отечественной психиатрии для оценки эффективности нейролептиков была шкала, предложенная Вдовиченко А А. (Вдовиченко А.А.1973). Р.Я. Бовиным с коллегами (Бовин Р.Я. и др, 1997) была разработана и применена на практике «статусметрическая экспертная система», нацеленную не только на оценку статуса и динамики состояния больных, но и на выбор терапевтической тактики. Г.Я. Авруцким и его сотрудниками была предложена шкала для оценки отдельных аспектов шизофренического дефекта и их реакции на терапевтическое воздействие (Авруцкий Г.Я., Зайцев С.Г., 1975). В зарубежной практике для регистрации динамики психотических симптомов при шизофрении была разработана одна из наиболее популярных и в настоящее время шкал -BPRS (краткая психиатрическая оценочная шкала), которая используется и для оценки терапевтического эффекта и для оценки тяжести психоза. (Overall JE., 1972). В 1983 г были опубликованы шкалы для более дифференцированной оценки позитивных и негативных нарушений (SAPS, SANS), получившие широкую известность (Andreasen NC., 1983).

В то же время, статистический метод, использующий психометрический подход, имеет существенные недостатки: знание вероятности эффекта не вполне удовлетворяет клинициста, имеющего дело с конкретным единичным случаем, а искусственно сформированный перечень признаков не способен описать всего богатства клинической реальности. Тем не менее, он отвечает практическим нуждам исследователей единообразно учитывать и оценивать большое количество меняющихся признаков состояния, и доказал свою пригодность для решения определенных задач.

Для исследования состояния больных шизофренией наиболее распространенным психометрическим инструментом стала шкала PANSS, многократно подтвердившая свою эффективность, валидность, согласованность с клиническим впечатлением психиатров разных школ, а так же достаточную полноту описания наиболее важных аспектов состояния больного. Она была использована и в настоящем исследовании. Этот «инструмент» хорошо отвечал нашим задачам при изучении модели острого приступа, но был не вполне достаточен для анализа модели ремиссии. Здесь требовалось учитывать не только психопатологические особенности, но и уровень адаптации больных. Для оценки характера функционирования пациентов в состоянии ремиссии, использовались шкала глобальной оценки функционирования и опросник качества жизни, в котором особое внимание уделялось способности больных к разным вариантам взаимодействия с другими людьми и их возможности справляться с повседневными делами, иными словами изучалась их интеграция в жизнь.

В основу анализа материала был положен следующий принцип. Оценивалось наличие или отсутствие динамики каждого симптома за выбранный период времени (8 недель монотерапии для больных с острым приступом и три периода 8 и 16 недель и один год монотерапии для больных в состоянии ремиссии), затем проводилось сравнение клинической картины больных с динамикой и без динамики каждого нарушения, и выявлялись различия в структуре синдрома при подвижных и инертных вариантах составляющих его симптомов. Для больных с острым приступом оценивалась значимость признака «подвижности» каждого из расстройств для степени общего улучшения состояния. Для этого проводилось вычисление показателя общего улучшения раздельно при подвижном или инертном варианте каждого из симптомов, и полученные величины сравнивались между собой. У больных в состоянии ремиссии проводился анализ изменения конфигурации клинической картины при переводе пациентов с традиционной лечебной схемы, на которой была достигнута стабилизация ремиссии, на монотерапию атипичным антипсихотиком.

В ходе исследования были получены следующие факты.

Психопатологическая картина у больных с острым психотическим приступом имела два клинических варианта: бредовой и галлюцинаторно-бредовой. В первом варианте состояние определялось интерпретативным бредом с элементами острого чувственного бреда. Галлюцинаторные элементы возникали на короткое время, были неразвернуты и отсутствовали на момент включения пациентов в исследование. Второй вариант был представлен случаями со смешанными истинными и псевдогаллюцинаторными нарушениями в сочетании с интерпретативным бредом, также с элементами острого чувственного бреда, который, в структуре этого типа состояний был более массивным.

На модели острого приступа обнаружилось, что во всех без исключения случаях подвижные варианты симптомов имели большую степень тяжести, чем инертные. Как одно из возможных объяснений этого явления может быть предположение о большем участии малоадаптивных компенсаторных механизмов при формировании фармакогенно инертных вариантов расстройств, которые с одной стороны препятствуют дальнейшему разворачиванию нарушений, но с другой стороны, как бы изолируя его, делают нечувствительным к терапии.

Другим важным результатом исследования было выявление следующей закономерности: на степень улучшения общего состояния больных более всего влияет факт динамики психотической дезорганизации мышления. Это справедливо для любого (бредового и галлюцинаторно-бредового) клинического варианта психотических нарушений. При сопоставлении значения для выраженности общего улучшения состояния больных собственно факта подвижности бредовых и галлюцинаторных расстройств обнаружилось, что наличие редукции галлюцинаций оказывает существенное влияние на степень изменения состояния в целом, в то время как величина показателя улучшения при подвижном и инертном варианте бредовых нарушений практически одинакова. Не велико в этом отношении и значение динамики таких симптомов как возбуждение и импульсивность, а также соматической озабоченности и стереотипности мышления. Интересно, что в то же время, редукция всех негативных нарушений, за исключением стереотипности мышления, оказывала большое влияние на общее улучшение состояния больных. Больше того, оказалось, что критериям респондеров отвечали только больные с подвижными дефицитарными симптомами.

Полученные данные показали, что фармакогенную подвижность каждого симптома определяют особенности структурной конфигурации исходного синдрома, специфичные для каждого отдельного нарушения. Различия связей подвижного ii инертного симптома с другими болезненными проявлениями выявлялись по всем изучаемым признакам в начале исследования. С ходом терапии конфигурация тяжести психопатологических элементов изменялась так, что к концу наблюдения многие различия стирались.

Поиск признаков, указывающих на чувствительность психотических симптомов к терапии, проводившийся другими исследователями (Hwu HG и др., 2002), обнаружил, что большая исходная выраженность негативных симптомов в оценке шкалы по PANSS определяет меньшую подвижность галлюцинаторно -бредовой симптоматики на фоне нейролептической терапии. В нашем исследовании подвижность бредового расстройства обусловливалась его насыщенностью чувством угрозы и опасности, в то время как подвижность галлюцинаторной симптоматики определялась ее сочетанием с выраженным возбуждением, тревогой, депрессией, а также исходно большей выраженностью загруженности своими переживаниями. Несимметричным оказалось и взаимное прогностическое значение исходной тяжести бреда и галлюцинаций для их дальнейшей динамики: если при анализе прогноза редукции галлюцинаций исходно большая выраженность бреда была прогностически благоприятным признаком, то исходная тяжесть галлюцинаций не играла роли для прогноза динамики бреда. Присутствие в клинической картине галлюцинаторных нарушений в конце исследования было ассоциировано с большим числом инертных симптомов и в результате с меньшей эффективностью терапии в целом. Из этих фактов можно сделать вывод, что в отношении фармакогенной динамики бред является более сложным образованием, чем галлюцинации.

Возможно, в формировании бредовых нарушений вторичные компенсаторные механизмы занимают значительно большее место, чем в формировании галлюцинаторных расстройств.

Как уже упоминалось, такая характеристика психотической дезорганизации мышления, как чувствительность к фармакогенному воздействию, играет особую, ведущую, роль в динамике общего состояния больных. Этот факт представляется существенным еще и потому, что сам феномен дезорганизации представляет собой важный аспект патогенеза шизофрении. Он обусловливает отдельную группу характерных шизофренических расстройств. Некоторые исследователи (Buchanan RW и Carpenter WT., 2000) полагают, что дезорганизация психической жизни, элементом которой является дезорганизация мышления, должна быть выделена как фундаментальное нарушение наряду с психотическими и дефицитарными расстройствами при этом заболевании.

Исследователи, проводившие сравнение характера клинической картины больных шизофренией и бредовыми формами биполярного расстройства, выделили пять параметров, включающих в себя эмоциональные и поведенческие нарушения, когнитивную дезорганизацию, устойчивость бредовых построений, волевые нарушения и неадекватность аффекта. У больных шизофренией значимо больше была выраженность когнитивной дезорганизации и неадекватности аффекта (Oulis Р и др.,2000), что еще раз указывает на специфическое и фундаментальное значение этого расстройства при шизофрении В этом контексте полученные нами данные могут указывать на то, при фармакогенной подвижности дезорганизации мышления антипсихотик затрагивает один из основных патогенетических механизмов развития психотического состояния при шизофрении.

В нашем исследовании дезорганизация мышления оказывалась подвижной не во всех случаях. Динамика обнаруживалась, если наряду с другими когнитивными расстройствами (нарушением абстрактного мышления, внимания, способности поддерживать беседу) у больных обнаруживался симптом активного избегания общения, то есть поведенческого проявления остроты состояния. Кроме того, при клиническом наблюдении обнаружилось, что подвижный вариант симптома дезорганизации мышления был в большей степени доступен рефлексии больных, чем любой другой из психотических расстройств.

Так как с одной стороны состояние больных определялось галлюцинаторно-бредовым или бредовым синдромом и при клиническом наблюдении снижение тяжести именно этих признаков представлялось важнейшим показателем улучшения состояния больных, а с другой стороны при анализе данных структурно-динамическим методом характер ответа на фармакотерапию атипичным антипсихотиком был тесно связан с редукцией другого психотического симптома - психотически дезорганизованного мышления, было проведено сравнительное изучение динамического паттерна состояния больных для подвижных вариантов каждого из этих расстройств. Для этого был использован факторный анализ.

Он показал, что паттерн изменения тяжести всех признаков психопатологического состояния больных, где обнаруживалась редукция бреда, описывается тремя факторами. Первый фактор был составлен из психотических и познавательных (бред, дезорганизация мышления, нарушение внимания) нарушений, а также снижения способности к рефлексии. Иными словами, выделялся симптомокомплекс, демонстрирующий тесную динамическую связь бредового расстройства с нарушениями формального аспекта процесса мышления и нарушением самоотчета, которая образовывалась под действием атипичного аьпипсихотика Этот симптомокомплекс представляет собой наиболее значимое направление реализации фармакогенного эффекта. Интересно заметить, что галлюцинаторная симптоматика здесь не участвует.

Второй фактор состоял из эмоционально дефицитарных нарушений (уплощенности аффекта, эмоциональной отгороженности, пассивность в общении и отстраненность от окружающих) Таким образом, выделился второй симптомокомплекс, динамика которого у больных этой группы происходит по единому стереотипу и не зависит от динамики психотических нарушений. Это второе направление синдромокинеза, индуцированного атипичным антипсихотиком.

Третий фактор был образован тревожно-депрессивным комплексом, изменение которого происходило независимо от первых двух. Он представляет собой третье направление действия препарата.

Несколько другие закономерности прослеживались в группе больных, выделенных по признаку редукции дезорганизации мышления. Здесь удалось выделить только два фактора. Первый был назван психотическим и был во многом похож на первый фактор в группе больных с динамикой бреда (бред, подозрительность, необычное содержание мыслей, нарушение самоотчета), а второй - дефицитарным, который в отличие от вышеописанного фактора, включал в себя и эмоциональные и когнитивные нарушения.

Факторный анализ показателей динамики состояния больных, выделенных по признаку редукции галлюцинаторной симптоматики, отличался от первых двух Здесь первый фактор состоял из негативных расстройств, включающих и жоциональный и когнитивный дефицит Второй фактор был представлен разнообразными расстройствами мышления Третий же фактор отражал третье направление действия атипичного антипсихотика - тревожно-депрессивную симптоматику

Таким образом, обнаруживается, что для того, чтобы под влиянием антипсихотика осуществилась динамика каждого из трех выбранных симптомов, воздействие на состояние должно происходить как минимум в двух направлениях снижения выраженности психотических и дефицитарных признаков, которые составляют разные факторы, а следовательно являются отражением реализации разных патогенетических механизмов и фармакогенных эффектов Для групп с динамикой бреда и галлюцинаций был выделен третий механизм реализации клинического эффекта - влияние на тревожно-депрессивный синдром

Хотя клинически случаи совместной динамики бреда и галлюцинаторной симптоматики встречаются довольно часто, закономерности снижения тяжести этих клинически близких расстройств различны В группе с динамикой бреда редукция психотической симптоматики оказывалась приоритетной, в то время как в группе с динамикой галлюцинаций наиболее важное место занимала редукция эмоционально-когнитивного дефицита. Разница в характере реализации терапевтического эффекта, возможно, отражает различия в динамических внутрисиндромальных связях.

При анализе динамики симптомов дефицита, описанных негативной подшкалой PANSS, было обнаружено, что изначальная выраженность бреда и галлюцинаций не оказывает существенного влияния на редукцию их выраженности в ходе исследования. Наибольшую роль играет исходная выраженность дезорганизации мышления. Чем тяжелее был этот симптом в исходном состоянии больных, тем лучше была динамика дефицитарных проявлений.

Другим важным показателем, связанным с улучшением многих симптомов дефицита, было качество взаимодействия врача и пациента. Если врач исходно плохо оценивал свой контакт с больным (признак «плохой раппорт»), то у последнего в ходе терапии эмоционально-когнитивные расстройства дефицитарного круга оказывались подвижными.

Эмоциональные дефицитарные расстройства (эмоциональное обеднение и отгороженность) были подвижны, если они были тесно связаны с коммуникативными расстройствами. Это противоречит распространенным представлениям о взаимной обусловленности эмоциональных дефицитарных расстройств и психотических симптомов в рамках психотического приступа (Tandon R и др., 1995). Прямое действие атипичных антипсихотиков на нарушение коммуникации было показано, в гом числе на моделях на животных (Carey и Bergman, 1997, Nilsson и др ,2001) Динамика коммуникативных нарушений в свою очередь была связана с большей исходной выраженностью эмоциональных расстройств, причем как дефицитарных, так и тревожно -депрессивных. Таким образом, связь большей выраженности коммуникативных нарушений в исходной клинической картине с подвижностью эмоциональной уплощенности и отгороженности, и большей выраженности эмоционального дефицита с подвижностью коммуникативных расстройств, показанная в нашем исследовании, является аргументом в пользу того, что краткосрочному влиянию атипичного антипсихотика подвержен не синдром эмоционального дефицита в целом и не все коммуникативные нарушения, а лишь их взаимно обусловленная часть.

Все три признака когнитивного дефицита (нарушение абстрактного мышления, нарушение спонтанности в беседе и стереотипность мышления) оказывались подвижными в том случае, если в изначальном статусе больных присутствовало сочетание более выраженных когнитивных нарушений (дезорганизации мышления, нарушение спонтанности в разговоре), возбуждения, и нарушений поведения (нарушения установки на сотрудничество и активное избегание общения). В рамках краткосрочной терапии доступными для антипсихотика оказывались те варианты когнитивного дефицита, которые были обусловлены дезорганизующими психотическими процессами (дезорганизацией мышления и психомоторным возбуждением). Собственно нарушения более дифференцированных когнитивных функций за это время не попадали в сферу влияния препарата. Отчасти похожие результаты были получены в исследовании Potkin (Potkin и др., 2001), где также было показано, что влияние на дезорганизующие нейрокогнитивные нарушения является фундаментальным свойством атипичного антипсихотика клозапина.

Нарушение внимания по данным последних исследований является одним из наиболее важных когнитивных симптомов, так как лежит в основе разнообразных как психотических, так и дефицитарных нарушений при шизофрении В нашем исследовании было показано, что подвижность этого нарушения на этапе терапии острого психотического состояния связана со многими расстройствами позитивными (галлюцинаторное поведение и возбуждение) и негативными симптомами (нарушение спонтанности в разговоре), нарушением коммуникации (некооперативность, активное избегание общения), нарушением связи с реальностью (дезориентация и загруженность), а также нарушениями регуляции произвольной деятельности больного (волевые нарушения и нарушения контроля над импульсивностью). Можно предположить, что среди прочего атипичный антипсихотик положительно влияет на произвольное функционирование больных вообще, составной частью которого является произвольный компонент внимания.

При проверке гипотезы активности антипсихотиков в отношении только вторичных негативных нарушений и терапевтической недоступности первичных дефицитарных расстройств, которая была выдвинута наиболее осторожными исследователями (Carpenter, 1995, Kopelowicz А и др., 2000), оказалось, что различий в динамике того и другого вида симптомов не обнаруживается. Практически все негативные симптомы оказывались подвижными, если исходно в клинической картине тяжесть дезорганизации мышления была больше. Можно предположить, что краткосрочная антипсихотическая терапия оказывает влияние не на специфические проявления дефицита, а на общий компонент, формирующийся вследствие модулирующего воздействия на негативные нарушения психотической дезорганизации мыслительной деятельности, через который и опосредуется на этом этапе лечения терапевтический эффект.

В некотором смысле сходные данные были получены Tandon R. с сотрудниками (Tandon R. и др., 2000). Они выделили фазные негативные симптомы, которые наблюдаются в ходе психотического эпизода, и постоянные негативные нарушения, которые наблюдаются в ремиссии. Авторы показали, что эти клинически сходные группы расстройств имеют несколько различные патофизиологические механизмы в своем развитии.

Анализ терапевтической динамики тревожно-депрессивного компонента в состоянии больных (тревога, депрессия, напряженность и чувство вины) обнаружил, что при краткосрочной терапии атипичным антипсихотиком редукция депрессии происходит в том случае, если она изначально «встроена» в единый симптомокомплекс с тревогой и чувством вины. Характерное для шизофрении единство тревожно-депрессивных нарушении отмечали Norman и Malla (Norman and Malta 1991). Они показали, что при шизофрении выраженность депрессии и тревоги четко коррелирует между собой, и объединили эти симптомы в один, выявив в нем качества такого расстройства, как дисфория. Была описана роль этого расстройства в развитии рецидивов при шизофрении (Birchwood, 1992). Высказывалось предположение, что психотический приступ в рамках приступообразно-прогредиентного течения этого заболевания начинается именно с дисфории, включающей в себя тревогу, угасание влечений, подозрительность, идеи отношения, чувство измененности (Birchwood, 1992). Дисфория (что особенно важно для наших результатов по исследованию этапа ремиссии), в свою очередь, по мнению Bannister и Fransella (Bannister and Fransella, 1986), может являться реакцией на события жизни, ввиду того, что нарушение синтеза и нестабильность концептуальных структур у больных шизофренией повышают вероятность переживания и истолкования рутинных обстоятельств как стрессогенных.

Страх, описанный шкалой PANSS признаками «тревога» и « напряженность», редуцируется в той мере, в которой он имеет конкретное содержание, выражающееся идеями преследования, а также чувством угрозы, сопровождающимся враждебным поведением. Кроме того, важным фактором подвижности оказывается его связь с депрессией.

Обращает на себя внимание тот факт, что в целом редукция тревожно-депрессивного комплекса происходит относительно независимо от многих других расстройств, что еще раз наводит на мысль о том, что как некоторые нейрохимически обусловленные механизмы его формирования, так и действие препарата в отношении этих нарушений своеобразны и самостоятельны.

Одним из важных показателей устойчивости редукции психотических симптомов является формирование критического отношения больных к переживаемому психотическому эпизоду. В нашем исследовании увеличение степени осознанности болезненности своего психического состояния происходило у тех больных, где изначально снижение самоотчета было тесно связано с продуктивной симптоматикой, в частности с галлюцинаторно-параноидными расстройствами.

При общем анализе характерных признаков клинической картины, где была обнаружена динамика большинства симптомов, выявилось, что в исходном статусе в большей степени были проявлены коммуникативные расстройства: взаимодействия и социального поведения. Здесь больше была нарушена способность вести беседу (спонтанность в разговоре), сотрудничать (некооперативность) и более очевидным было стремление избегать контактов с окружающими. В целом такой характер поведения больных отражал остроту психотического приступа. Эти данные имеют практическое значение, так как поведенческие нарушения в состоянии больного легче всего регистрируются и могут являться надежным критерием отбора наиболее перспективных для терапии атипичным антипсихотиком больных.

В ходе исследования был обнаружен еще один важный факт. В отношении довольно большой группы симптомов существует ограничение степени редукции их выраженности в течение восьминедельного курса терапии. Как уже упоминалась, исходная психопатологическая структура синдрома подвижного и инертного вариантов всех без исключения симптомов различалась. К концу исследования в отношении целой группы расстройств эти различия стирались. Группы становились гомогенными вне зависимости от того, была или нет редукция следующих признаков: бред, галлюцинации, подозрительность, нарушение спонтанности в разговоре, стереотипность мышления, озабоченность состоянием своего соматического здоровья, тревога, чувство вины, манерность, депрессия, некооперативность, дезориентация, волевые нарушения и загруженность. Вероятно, здесь динамика состояния происходила разнопланово, как в сторону уменьшения, так и в сторону увеличения тяжести симптомов в группах «с динамикой» и «без динамики» выбранного расстройства, что нивелировало существовавшие в начале исследования различия. При этом подвижность образующих группы симптомов оказывалась недостаточной для того, чтобы состояние больных группы «с динамикой» было лучше по сравнению с больными группы «без динамики» в конце исследования, в связи с чем и по этому признаку они выравнивались. Подвижные в ходе исследования симптомы оказывались более тяжелыми в начале, но их редукция к концу исследования останавливалась на том уровне выраженности, который характеризовал и инертные симптомы, не подвергавшиеся изменению в ходе терапии. Исходя из этого, можно предположить, что изначально большая тяжесть подвижных симптомов была обусловлена дополнительным фактором. Например, «подвижные» бредовые расстройства выглядели более выраженными из-за их сочетания в клинической картине с ощущением угрозы и настороженности, или бредовым аффектом. Клиническое уменьшение тяжести бреда было связано не с уменьшением выраженности собственно бредовых идей, но в первую очередь с облегчением его аффективной насыщенности. В конце исследования группы «с динамикой» и «без динамики» бредовых нарушений перестали различаться между собой. Следовательно, механизмы, формирующие менее клинически яркие, но специфические проявления бредового нарушения, остались пока не затронутыми. Можно предположить, что на этом терапевтическом этапе собственно «антибредового» действия препарата еще не проявилось ни в той, ни в другой группе, а эффективность препарата в группе «с динамикой» была опосредована через влияние на аффективную составляющую.

Иные закономерности наблюдались при анализе динамики других симптомов. По 16 пунктам редукция симптома приводила к такому общему изменению состояния, что у больных группы «с динамикой» выраженность ряда признаков были меньше, чем у больных группы «без динамики». Из позитивной подшкалы это были дезорганизация мышления и враждебность; из негативной подшкалы - уплощенность аффекта, эмоциональная отгороженность, социальная отгороженность вследствие пассивности, нарушение абстрактного мышления; из шкалы общей психопатологии - напряженность, моторная затор ^оженность, необычное содержание мыслей, нарушение внимания, некритичность к своему состоянию, волевые нарушения и активное избегание общения. Кажется, что динамика этих психопатологических образований не имеет тех ограничений, о которых говорилось выше, а следовательно, они более непосредственно попадают в спектр действия атипичного антипсихотика.

О роли тяжести дезорганизации мышления в начале исследования для дальнейшей динамики состояния уже было сказано. Этот вывод подтверждался еще одним фактом: оказалось, что и к концу исследования группы « с динамикой» и «без динамики» нарушений наиболее часто различались по признаку дезорганизации мышления. Этот феномен больше выражен у тех больных, где множество других признаков не подвергалось обратному развитию. Таким образом, заключение о том, что фармакогенная подвижность дезорганизации мышления является фундаментальным показателем для выбранной клинической модели и метода воздействия, который определяет чувствительность целостного состояния к кратковременному воздействию препарата.

На модели ремиссии в рамках приступообразно-прогредиентной шизофрении обнаружилось, что, несмотря на то, что для этой группы больных наиболее характерными были негативные нарушения, почти у половины пациентов, достигших устойчивой ремиссии на фоне лекарственной схемы, включающей в себя наряду с другими препаратами, типичные нейролептики, выявляется рудиментарная психотическая симптоматика, которая носит осколочный характер и незначительно влияет на повседневную жизнь больного и уровень его функционирования. Были описаны четыре клинических варианта рудиментарных психотических нарушений, три из которых были бредовыми и один - псевдогаллюцинаторно-бредовым. При сравнительном анализе особенностей динамики выделенных вариантов на фоне монотерапии атипичным антипсихотиком был получен неожиданный результат: существенных различий в характере реакции на лечение не обнаружилось. Такое сходство терапевтического ответа пациентов с различными вариантами рудиментарных психотических нарушений может указывать на то, что клиническая и биологическая вариабельность не вполне соответствуют друг другу. Эта гипотеза не была разработана в ходе настоящего исследования, но может являться перспективным направлением дальнейших исследований.

Исследование группы больных в ремиссии включало три периода, временной отсчет которых велся от начала исследования. Первый период (восемь недель) определялся необходимостью отмены предыдущей терапии и перевода пациентов на монотерапию атипичным антипсихотиком. Второй интервал (шестнадцать недель, считая от начала исследования) показывал динамику состояния на стабильной антипсихотической терапии не менее трех месяцев. Это был период получения основной информации. Третий отрезок времени - один год после начала терапии, представлял собой период катамнестического наблюдения и являлся дополнительным.

Уже в конце первого периода терапии выявилось снижение числа клинически выраженных случаев большинства симптомов, которые встречались в психопатологической картине больных в начале исследования. Подвижными оказались рудиментарные бредовые нарушения и дезорганизация мышления. Но наибольшее число случаев улучшения наблюдалось по показателям коммуникативных и аффег ^вных нарушений, таким как социальная пассивность и депрессия.

Ухудшения по какому-либо из симптомов встречались редко, в единичных случаях, но все же нужно отметить, что чаще всего это было нарастание тревоги.

Такая динамика состояния больных в этом периоде терапии может быть связана не только с более широким действием атипичных антипсихотиков, но с прекращением приема типичных нейролептиков. Некоторые исследователи (Carpenter и др., 1985 Emerich и Sanberg , 1991, Allan и др. 1998) предполагают, что сочетание некоторых аспектов когнитивных расстройств с эмоциональным обеднением, аффективной сглаженностью, дисфорией, а также появление депрессивных расстройств при шизофрении является результатом приема нейролептиков.

К концу второго периода наиболее значительным было уменьшение количества случаев как формальных, так и содержательных когнитивных нарушений (у многих пациентов исчезли признаки нарушения абстрактного мышления и стереотипности мыслительных процессов), коммуникативных расстройств («некооперативность». «плохой раппорт»), а также нереалистической ориентации всего сгроя психической жизни больных («загруженность») Ни у одного пациента к концу этого интервала тяжесть вышеописанных признаков не нарастала. В отношении некоторых симптомов группа распадалась надвое: у части больных наблюдалось значительное улучшение, но довольно часто встречались и случаи ухудшения. Это касалось таких симптомов, как уплощенность аффекта, снижение побуждений, а также депрессия. Количество больных с рудиментарными бредовыми симптомами продолжало неуклонно снижаться.

В конце второго периода исследования выявилось два лидирующих признака, определяющих психопатологическую картину группы: манерность и нарушение критики к своему психическому состоянию. Их изменения не были связаны между собой и, по-видимому, отражали два разных патологических процесса Редукция манерности коррелировала с уменьшением уплощенности аффекта, а сниженной критики - с уменьшением бреда.

Для того, чтобы изучить степень подвижности каждого из симптомов, была предпринята попытка оценить скорость динамики симптомов за первый и второй периоды исследования. Этот показагель вычислялся как разница разницы между показателями в начале исследования и в конце первого периода и разницы между показателями в конце первого периода и в конце второго периода. Было обнаружено, что симптомы, изучаемые в настоящем исследовании, подчиняются разной закономерности в своей реакции на терапию атипичным антипсихотиком. Некоторые нарушения быстро реагировали в первый период терапии, но затем процесс редукции останавливался. К ним относились проявления актуального аффективного состояния («тревога», «напряженность», «депрессия»), моторная заторможенность и некоторые коммуникативные расстройства («социальная пассивность» и «некооперативность»). Другие нарушения, проделав незначительную динамику в первый период, затем наращивали темп редукции. Эти расстройства включали в себя широкий спектр нарушений. Из рудиментарных психотических признаков это была только дезорганизация мышления. Дефицитарные расстройства были представлены практически полностью, включая эмоциональный, когнитивный и коммуникативный дефицит. В эту же группу симптомов попадали признаки аутизации и импульсивного поведения.

В целом конец второго этапа наблюдения динамики клинической картины в ремиссии является наиболее благоприятной точкой за всё исследование в целом, где как будто бы реализуются в максимальной степени все возможности пациентов, актуализировавшиеся на фоне проводимой терапии.

В третий период исследования происходит ухудшение некоторых аспектов состояния больных. Исключение составляют бред, галлюцинаторные нарушения, эмоциональная уплощенность и манерность, где эффект продолжает наращиваться. Нужно отметить, что галлюцинаторные расстройства медленнее, чем какие-либо другие нарушения, реагировали на изменение терапевтической стратегии. Уменьшение количества больных, имеющих эти нарушения, достигло статистический достоверности лишь к концу исследования.

К концу исследования наиболее часто отмечалось нарастание тревоги, которая по числу случаев даже превосходила исходную. Несколько меньше увеличивалось количество случаев напряженности, нарушения абстрактного мышления и необычного содержания мыслей.

При анализе связи тревоги с другими психопатологическими проявлениями в начале и конце исследования были получены неожиданные результаты. Обнаружилось, что в ходе исследования психопатологический

262 контекст тревоги изменился. Если в начале, на фоне лечебной схемы, тревога была связана только с напряженностью, то в конце наряду с напряженностью она тесно сопрягалась с депрессией, а также с активным избеганием общения, когнитивными нарушениями (дезорганизацией мышления), нарушением побуждений вообще и социальной пассивностью в частности. За время исследования редукция тревоги происходила совместно со снижением выраженности напряженности и депрессии, а также в одном блоке с уменьшением тяжести расстройств когнитивного (дезорганизация мышления и стереотипность мышления, нарушение внимания), эмоционального (эмоциональной отгороженности) и коммуникативного (пассивное социальное поведение) круга. Таким образом, если в начале исследования психический компонент тревоги выступал совместно с ее соматическим компонентом, то в конце исследования этот симптом входил как элемент в более широкое психопатологическое образование, включающее в себя социальное поведение, упорядоченность мышления, аффективные и волевые нарушения. Оказалось, что динамика уровня тревоги влияет на динамику не только очевидным образом связанных с ней расстройств, таких как напряженность Во взаимосвязи с динамикой тяжести тревоги находилась редукция выраженности эмоциональной вовлеченности в окружающую жизнь, а также выраженности нарушений формального мышления и инициативы в социальных контактах Отсюда можно предположить, что если в начале исследования тревога незначительно определяла психическое состояние больного, то к концу исследования она заняла центральное место При этом выявилась на первый взгляд парадоксальная закономерность чем выше был уровень тревоги у больного в конце исследования, тем выше была его социальная активность и уровень адаптации.

Представляется, что под влиянием атипичного антипсихотика не происходит равномерного наращивания терапевтического эффекта в зависимости от увеличения длительности терапии. Данные психометрического исследования и клиническое наблюдение показали, что в психопатологической картине выявляются противоположные тенденции. Выраженность психотических аспектов, таких как бред и галлюцинации постоянно снижается, но появляются или усиливают свою тяжесть некоторые из симптомов неврозоподобного ряда. Однако и этот процесс роста тяжести нарушений при тщательном анализе оказывается противоречивым. Увеличение общей тяжести сопровождается изменением качества: диффузная напряженность и беспричинное беспокойство сменяются тревогой о конкретных реальных проблемах и событиях. Предположение о том, что повышение уровня тревожности не указывает на истинное глобальное ухудшение состояния, подкрепляется упомянутым фактом прямой связи тревоги и социальной адаптированности больного.

Попытка выявить прогностически значимые признаки в начале исследования для редукции того или иного расстройства впоследствии привела к следующим результатам. Только часть симптомов, присутствовавших в изначальной клинической картине, имела прогностически значимый психопатологический контекст. Динамика рудиментарного бреда была тем больше, чем меньше была выраженность нарушения внимания и чем больше была возможность пациентов поддерживать беседу, иначе говоря, чем меньше этот психотический симптом был связан с когнитивными расстройствами и нарушением вербальной коммуникации. Проявления подозрительности редуцировались в большей степени там, где меньше были выражены или отсутствовали вообще галлюцинаторные расстройства и напряженность, а также где больше была выражена аутистическая ориентация психической жизни больного. Эта интересная закономерность может быть интерпретирована таким образом. Проявления подозрительности оказываются подвижными в том случае, если они являются отражением не опирающейся на факты (аутистической) установки личности больного, которая проявляется в представлении об угрозе и опасности, исходящей от окружающего мира.

Хорошим прогностическим признаком для последующей редукции враждебности была меньшая уплощенность аффекта в начале терапии атипичным антипсихотиком. Видимо, враждебность может существовать в клинической картине и попадать в сферу действия препарата только при достаточно насыщенной эмоциональности больного. В случае сочетания ее с уплощенным аффектом она имеет несколько другой смысл, возможно, устойчивой характерологической черты, и оказывается некурабельной.

Интересно отметить, что очень близкие между собой проявления эмоционального дефицита, эмоциональная отгороженность и уплощенность, не были связаны между собой прогностическими признаками. Точнее динамика уплощенности была лучше, если отгороженность была исходно меньше. Редукция же отгороженности зависела от исходно большей выраженности плохих коммуникативных возможностей больных. Можно предположить, что такие особенности динамики эмоционального дефицита указывают на сложный характер реализации терапевтического эффекта и, возможно, его опосредованность.

Как показывают данные, возможно, в некоторых случаях мы имеем дело с ложной оценкой тех или иных нарушений, ввиду больших затруднений дифференциации той или иной сферы расстройств. Так, большая выраженность таких коммуникативных расстройств, как плохое взаимодействие с врачом («плохой раппорт») и неспособность поддерживать беседу («нарушение спонтанности в разговоре»), оказывались положительным прогностическим признаком для динамики качества мыслительных процессов («нарушение абстрактного мышления»). Это может означать, что утяжеление оценки когнитивных нарушений может быть обусловлено коммуникативными расстройствами у больного. Динамика нарушений в сфере коммуникации, а не истинный рост интеллектуальных возможностей пациента, получила отражение в более значительном улучшении показателей способности больного к категориальному мышлению.

В свою очередь, нарушения, приводящие к неспособности поддерживать диалог, оказались более чувствительными к терапии в том случае, когда исходно они сочетались со стереотипностью мышления. Можно предположить, что нарастание гибкости мышления под влиянием терапии играло первостепенную роль в редукции этого нарушения вербального взаимодействия пациента с окружающими.

При анализе психопатологического контекста подвижности отдельных симптомов обнаружилось, что исходная клиническая картина у больных с последующей динамикой остаточных психотических, в частности бредовых, расстройств отличалась большей ригидностью процессов мышления и более тяжелым нарушением невербальной коммуникации. В отличие от бредовых расстройств в рамках острого приступа, где аффективная насыщенность играла ведущую роль в подвижности его проявления, здесь прослеживается связь попадания расстройства в поле действия препарата с тем, насколько оно обусловлено когнитивными и коммуникативными нарушениями. Можно предположить, что подвижность бредовых нарушений в ремиссии и в остром эпизоде может быть обеспечена разными механизмами. В случае острого эпизода бред редуцируется при его большей аффективной насыщенности, а при остаточных элементах бреда в рамках ремиссии подвижность связана с уменьшение ригидности когнитивных процессов и коммуникативных расстройств. С этих позиций становится понятным, почему типичные нейролептики не оказывают влияние на это психопатологическое проявление, а атипичные антипсихотики, имея в спектре своего воздействия когнитивную и коммуникативную сферу психической жизни (Яничак и др, 1999), в ряде случаев оказываются эффективными.

Наиболее быстрая редукция остаточных психотических нарушений у больных в состоянии ремиссии происходила в первый период терапии атипичным антипсихотиком. В конце этого периода признаки, которые исходно определяли клиническую картину больных группы «с динамикой», находящихся в состоянии ремиссии, пс юльшинству из психотических симптомов были очень похожи на таковые у больных группы «с динамикой», переживающих острый приступ. Различия касались признаков психотической остроты (психомоторное возбуждение, дезориентированность, активное избегание общения), определяющих динамику картины острого приступа, и аутистического характера мышления («необычное содержание мыслей»), характерного для такой клинической картины ремиссии, где динамике подверглось наибольшее число рудиментарных психотических расстройств. Полученные факты позволяют предположить, что в структуре психотического приступа при приступообразно-прогредиентной шизофрении есть такие психотические нарушения, которые не подвергаются спонтанной редукции и оказываются частично резистентными к традиционной психофармакотерапии. Они удерживаются в рудиментарной форме недостаточно эффективными компенсаторными механизмами, которые

266 препятствуют развитию развернутой картины психоза, но в то же время выводят их из сферы активности антипсихотиков. Возможно, фактором, отличающим эти рудиментарные психотические расстройства от острых психотических состояний, является особенность их связи с аффективным элементом, как это было описано Е. Блейлером в процессе изучения феномена диссоциации (Е. Блейлер, 2001). Как показывают клинические наблюдения, аффективная составляющая при остром психотическом расстройстве на высоте своего развития как бы отщепляет элемент бредовых построений, спаиваясь с ним и одновременно утрачивая связь с общим аффективным фоном психической жизни больного. Именно этот отщепившийся аффективный компонент и обеспечивает актуальность бредового суждения. При этом необходимым условием поддержания такой психопатологической конструкции оказывается особая форма когнитивного функционирования: снижение целенаправленности мыслительных процессов и аутистическая установка мышления пациента. Вероятно, отщепившаяся аффективная составляющая недоступна ни для типичных нейролептиков, ни для атипичных антипсихотиков. Несколько большая эффективность атипичного антипсихотика в этих случаях может быть обусловлена его способностью влиять на когнитивный компонент. Иными словами, здесь антипсихотический эффект опосредуется через улучшение когнитивного функционирования.

В отличие от психотических нарушений скорость редукции тяжести дг фицитарных симптомов нарастала с длительностью терапии. При переводе с типичных нейролептиков на атипичные число больных с клинически значимыми дефицитарными нарушениями снижалось по каждому из признаков негативной подшкалы.

При анализе подвижности признаков эмоционального дефицита обнаруживается ее связь с исходной тяжестью когнитивных нарушений. Инертность же этих симптомов обусловливалась исходной выраженной слабостью побуждений. Сходная закономерность выявлялась и при изучении модели острого приступа. Можно предположить, что мотивационно-эмоциональный дефицит отражает наличие нарушения, выходящего за рамки возможностей атипичного антипсихотика на любом этапе течения шизофрении.

Если когнитивные расстройства играют важную роль в подвижности эмоциональных нарушений, то справедливым оказывается и обратное. Нарушение способности к категориальному мышлению («нарушение абстрактного мышления») оказывалось подвижным, когда, среди прочего, оно сочеталось с более выраженным эмоциональным снижением. Однако при этом динамика этих расстройств определялась исходной выраженностью нарушений во многих других сферах. Сочетание выраженного когнитивного, волевого дефицита и большей аутизации выявлялось в статусе больных с подвижными когнитивными нарушениями. По-видимому, этот комплекс симптомов отражает наличие точки пересечения в патогенетических механизмах этих проявлений, которая и является местом приложения лействия препарата. Обращает на себя внимание факт, что эмоционально-волевой и когнитивно-волевой дефицит имеют принципиально разную чувствительность к атипичному антипсихотику, а значит не собственно волевые расстройства являются причиной терапевтической инертности состояния, а степень их связи с эмоциональной или познавательной областями психической жизни.

Мы уже упоминали о данных, полученных как на моделях на животных, так и в исследованиях с участием человека, коюрые указывали на прямое действие атипичных антипсихотиков на способность к социальному поведению. В нашем исследовании было показано, что поведение больного один на один со значимым для него лицом или в группе улучшалось, если изначально больше были выражены когнитивные и мотивационные нарушения, подозрительность, а эмоциональный фон был представлен депрессией.

В целом наибольшее влияние на подвижность различных дефицитарных симптомов оказывала их связь в изначальной клинической картине с проявлениями когнитивных нарушений, в первую очередь нарушением абстрактного мышления.

Нарастание числа случаев с клинически выраженными дефицитарными симптомами к концу исследования было тесно связано с нарастанием тревоги. Можно предположить, что если в ситуации острого приступа не качество, но выраженность негативных расстройств связывается с тяжестью психотической симптоматики, то в условиях ремиссии их выраженность определяется уровнем тревоги. Так как тревога в большой степени влияет на когнитивные расстройства, возможно, происходит актуализация следующей цепочки: нарастание тревоги - нарастание когнитивных нарушений - нарастание дефицитарных (эмоциональных и коммуникативных) нарушений. Иными словами, влияние атипичного антипсихотика как на тревогу, так и на когнитивные нарушения может препятствовать развитию проявлений дефицита.

Помимо уже приведенных фактов, о сходном механизме реализации терапевтического эффекта атипичного антипсихотика при разных психопатологических состояниях (в ходе острого приступа и в ремиссии) говорит и похожий паттерн ответа на лечение депрессивного синдрома. В ремиссии депрессия также оказывалась подвижной в том случае, если она была интегрирована в тревожно-депрессивный синдром. Однако этим различия клинической картины у больных с подвижной и инертной депрессией в ремиссии не исчерпывались. При долгосрочном наблюдении важным оказывалось уже не сочетание депрессии и тревоги, но совокупность депрессивных и невербальных коммуникативных элементов. Интересно отметить, что динамика собственно тревоги не имела признаков, различающих подвижные и инертные группы между собой. Возможно, это отражает неспецифичность этого симптома и разноплановость механизмов, обусловливающих ее реакцию на терапевтическое воздействие. Сходные закономерности были обнаружены для нарушений побуждения, где так же не выявлялось различий между группами «с динамикой» и «без динамики», хотя сами симптомы снижения побуждений являлись различающими факторами для многих расстройств

В отношении такого важного аспекта состояния больных шизофренией, как нарушенный самоотчет, выявились закономерности, также сходные с аналогичными при остром эпизоде. Симптом попадал в сферу действия препарата, когда изначально обнаруживалась его связь с рудиментарными психотическими нарушениями. Если же выявлялась интеграция нарушенной рефлексии с коммуникативными расстройствами, улучшения качества самоотчета не обнаруживалось.

Изменение выраженности одного из фундаментальных шизофренических нарушений - аутистической ориентации психической жизни пациента, оказывалось доступным терапии только в том случае, если оно сопрягалось с рудиментарными психотическими расстройствами. По-видимому, здесь нет прямого попадания симптома в поле действия препарата. Терапевтический эффект опосредуется через влияние на психотические нарушения, а учитывая сказанное выше, через действие на когнитивные симптомы.

Наиболее быстро, но наименее устойчиво, при переводе с лечебной схемы на терапию атипичным антипсихотиком редуцировались аффективные симптомы (напряженность и депрессия). Наиболее инертными оказались признаки, описывающие различные аспекты коммуникации, которые имеют, однако, общее свойство - переходят из разряда симптомов в разряд поведенческих стереотипов.

Очень постепенно, но неуклонно, уменьшалось число больных с нарушением критики к своему состоянию и нарушением побуждений.

Как уже упоминалось, к концу исследования выявилось значительное увеличение числа случаев «без симптома» по всем пунктам шкалы PANSS, за исключением тревоги.

В ходе исследования происходило изменение характера симптомов, указывающих на подвижность разнообразных аспектов состояния больных. Если учитывалась динамика за восемь недель монотерапии, то изначально более подвижная клиническая картина >пределялась большей выраженностью рудиментарных бредовых расстройств и связанным с ними нарушением критики к своему психическому расстройству.

При учете второго периода исследования (16 недель монотерапии) наиболее характерным признаком многоплановой подвижности состояния было более выраженное нарушение абстрактного мышления. Иными словами, в ходе более короткого времени наблюдения наиболее важным признаком будущей динамичности синдрома была тяжесть психотической симптоматики, более длительный период терапии выявлял другую закономерность: маркером подвижности синдромальной структуры оказывалось нарушение возможности использовать более зрелые формы мышления. Однако если учесть факты, представленные выше, то легко увидеть, что и психотические расстройства в основе своей динамике имеют редукцию когнитивных нарушений. Так что, как представляется, попадание именно когнитивных расстройств в поле действия препарата обеспечивает общую динамику состояния, даже в тех аспектах, которые внешне не связаны с расстройством мышления. Сходная картина наблюдается и при анализе динамики острого эпизода. Эти данные хорошо соотносятся с существующим в настоящее время представлением о более прицельном действии антагонистов допамина-серотонина на разные форм когнитивных нарушений (Meltzer HY и McGurk SR, 1999; Marder, 2000; Jorgensen НА, 2002; Sharma Т. 2002).

Психопатологическая картина больных с инертным в отношении большинства проявлений состоянием определялась в конце каждого из периодов симптомами эмоционального дефицита и нарушением побуждений. Как уже было сказано выше результаты нашего исследования позволяют предположить, это сочетание расстройств является границей действия атипичного антипсихотика и препятствует реализации других механизмов, обеспечивающих эффект препарата, либо же знаменует собой «поломку» таких механизмов Однако в других исследованиях были получены более обнадеживающие данные Бовин Р Я , выделил два основных типа шизофренического дефекта тонический с преобладанием нарушений энергетической составляющей, клинически проявляющийся «астенией, апато-адинамией, дисбулией и атимией» и органоидный с преобладанием когнитивных расстройств в виде расстройства внимания, памяти, речи, а также общей дезинтеграции И в своем исследовании автор нашел основания для предположения об обратимости и курабельности «дефекта» в его апато-абулической форме (Бовин и др, 1991)

Кроме психопатологического анализа, была предпринята попытка изучить динамику уровня функционирования пациентов, как общею, так и белее дифференцированного, с учетом разнообразных аспектов взаимодействия и поведения в повседневной жизни Достоверное улучшение общего функционирования обнаружилось уже в конце первого периода исследования и затем неуклонно нарастало. В начале исследования уровень функционирования определялся тяжестью негативных расстройств и не зависел от выраженности рудиментарных психотических нарушений. Это может быть связано с тем, что тяжесть психотических нарушений была значительно более низкой, чем тяжесть дефицитарных проявлений, и имела значительно меньший размах. Однако и клинически не складывалось впечатления, что наличие остаточных бредовых или псевдогаллюцинаторных расстройств действительно существенно влияет на уровень социального функционирования больных. По-видимому, компенсаторные механизмы, позволяющие удерживать психотические расстройства ограниченными, оказывались достаточно эффективными и позволяли больным в большой степени «оставаться в жизни».

В ходе исследования снижение выраженности психопатологических проявлений приводило к тому, что показатель общего уровня функционирования утрачивал связь с клиническими проявлениями психических нарушений.

Другая ситуация складывалась при использовании более дифференцированного инструмента - опросника качества жизни. Здесь обнаруживалось, что способность больных общаться с хорошо знакомыми им лицами не была связана с их психопатологическими нарушениями. В то же время способность знакомиться с новыми людьми определялась отсутствием рудиментов психотических симптомов. Таким образом, оказывается, что уровень психических нарушений в большей степени сказывается на характере взаимодействия между людьми, чем на способности больного к регламентированным формам поведения, например к профессиональной деятельности. В наибольшей степени на способность больного устанавливать стабильные близкие отношения с людьми, быть социально активным и организовывать свою деятельность целенаправленно, получать удовольствие зависит от качества формальных мыслительных процессов: целенаправленности и переключаемости мышления (низкий уровень дезорганизации и стереотипии мышления). Причем наиболее значительно на участии больного в повседневной жизни сказывалось отсутствие или небольшая выраженность стереотипности мышления.

Обнаружилось, что для больных с инертными психотическими симптомами более характерно было активное избегание взаимодействия с другими людьми из-за дискомфорта или отсутствия интереса, и, кроме того, ангедония не депрессивного генеза. Больные с улучшением критики к своему состоянию, произошедшей в ходе исследования, отличались лучшей способностью устанавливать приятельские отношения с новыми людьми, оценить степень заботы и участия других людей в своей жизни, проявлять инициативу в отношениях с другими людьми, вовлечь себя в коллективные развлечения. Они были более успешны в поисках работы, их мотивация была более устойчива и деятельность - целенаправленна. В тех случаях, где за время исследования снижалась выраженность волевых нарушений, больные отличались большей способностью проявлять инициативу в отношениях с другими людьми, меньшей склонностью к активному избеганию взаимодействия с другими людьми из-за дискомфорта или отсутствия интереса, меньшей степенью ангедонии, не связанной с депрессией, и большей способностью устанавливать эмоциональный контакт со значимыми лицами, в частности с врачом. Анализ этих фактов показывает, что лучшее когнитивное функционирование, большая подвижность нарушенного самоотчета и побуждений обусловливают более высокий уровень взаимодействия с людьми и более высокий уровень вовлеченности в повседневную жизнь.

В целом анализ динамики состояния больных приступообразно-прогредиенгной шизофренией, находящихся в состоянии ремиссии на фоне применения атипичных антипсихотиков, показал, что наиболее значительно терапевтический эффект в этих условиях реализуется через улучшение когнитивного функционирования Сходные результаты были получены и при анализе динамики состояния больных, переживающих острый психотический эпизод

Большинство исследований эффективности атипичных антипсихотиков в ремиссии в качестве основной цели выдвигают противорецидивное действие этих препаратов (Arato М, и др, 2002, Csernansky JG и др., 2002). Однако еще в конце 70-х годов Пантелеевой Г П с соавторами было выполнено исследование долгосрочных эффектов первого атипичного антипсихотика клозапина у больных шизофренией Обнаружилось, что длительная терапия клозапином не только позволяет предотвратить рецидивы или уменьшить их выраженность, переводя на амбулаторный уровень, но при длительном лечении - уменьшать выраженность негативных расстройств, которое было названо антиаутистическим свойством препарата, способствовать ресоциализации больных. Исследователи отмечали, что в ходе длительной терапии, особенно в первые полгода, видоизменяется структура позитивных расстройств.

В нашем исследовании также было показано, что при переводе больных с традиционной лекарственной схемы на монотерапию атипичным антипсихотиком происходит не только уменьшение выраженности практически всех симптомов, но и значительное изменение внутрисиндромальных динамических связей между элементами психопатологической картины.

При сопоставлении средних доз оланзапина, препарата, который больные получали и в остром эпизоде и в ремиссии, различий не обнаружилось. При этом выбор доз не ограничивался условиями исследования и обусловливался только клинической необходимос-i > >о Это может говорить о том, что когнитивные нарушения вне зависимости от остроты состояния оказываются доступными при сходном влиянии на нейротрансмиттерные системы.

В заключение можно отметить, что в результате изучения связи динамических характеристик отдельных элементов психопатологической картины со структурой синдрома раскрывается клинически не явный внутренний смысл болезненных проявлений. Структурно-динамический подход к исследованию достижимых для того или иного лекарственного средства психопатологических образований позволяет выявить наиболее значимые в терапевтическом отношении звенья психопатологической картины, движение тяжести которых вовлекает в динамический процесс многие другие элементы болезненного состояния. Эти нарушения являются опорными признаками эффективности лечения. Они далеко не во всех случаях клинически определяют состояние больного и часто затушевываются другими более яркими болезненными проявлениями. Однако изменение выраженности последних не отражает глубинных процессов и является лишь их опосредованным отражением.