Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Анализ состояния здоровья и некоторых генотипических особенностей детей различного возраста, родившихся у матерей, страдающих бронхиальной астмой
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Анализ состояния здоровья и некоторых генотипических особенностей детей различного возраста, родившихся у матерей, страдающих бронхиальной астмой
На правах рукописи
ВАХАРЛОВСКАЯ МАРИЯ ВИКТОРОВНА
АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ И НЕКОТОРЫХ ГЕНОТИПИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ДЕТЕЙ РАЗЛИЧНОГО ВОЗРАСТА, РОДИВШИХСЯ У МАТЕРЕЙ, СТРАДАЮЩИХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
14.01.25. - Пульмонология 14.01.08.-Педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 1 МАЙ 2012
САНКТ - ПЕТЕРБУРГ 2012
005043051
Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет им. И.П.Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Петрова Мария Анатольевна Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Сергеева Клара Михайловна
Официальные оппоненты: Главный научный сотрудник лаборатории хронической обструктивной патологии легких НИИ пульмонологии СПбГМУ им.И.П.Павлова, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Кокосов Алексей Николаевич Заведующая кафедрой педиатрии, эндокринологии и абилитологии ФПК и ПП ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ, доктор медицинских наук, профессор Желенина Людмила Александровна
Ведущая организация: Федеральное государственное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская Академия имени С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации
Защита диссертации состоится » мая 2012г. в /Г часов на заседании
диссертационного совета Д 208.090.02. при ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова» Минздравсоцразвития РФ в НИИ пульмонологии (197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова» (197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 6-8).
Автореферат разослан « Ж 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
Александров Альберт Леонидович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В последние десятилетия отмечается неуклонный рост распространенности аллергических заболеваний, особенно среди детей. По данным эпидемиологических исследований ими страдает до 25% детского населения (Балаболкин И.И., 2003). Бронхиальная астма (БА) - ведущая патология среди хронических заболеваний органов дыхания (Баранов А.А., Хаитов P.M., 2008), распространенность которой среди детского и взрослого населения варьирует в среднем от 5 до 10% (Чучалин А.Г. и др., 2000, Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2008; Богданова А.В. и др., 2009). Начавшись в детстве, она часто продолжается в зрелом возрасте, что приводит к снижению качества жизни, экономическим потерям и может явиться причиной инвалидизации, а иногда и гибели пациентов.
БА относится к группе мультифакториальных заболеваний (МФЗ), этиология и патогенез которых определяются сложным взаимодействием генетических и средовых факторов (Пузырев В.П. и др., 2007; Баранов B.C., 2009; Noguchi Е, 2009; Tamari M. et al, 2011). В реализации генетически обусловленных дефектов играют роль внешние воздействия на организм матери и ребенка: нерациональное питание, высокий уровень антигенной нагрузки, респираторные инфекции и другие причины.
Отягощенность семейного анамнеза по аллергической патологии относится к наиболее значимым факторам формирования этих заболеваний у детей (Aberg N., 1993; Tariq S.M. et al., 1998; Hagendorens M.M. et al., 2005). Наличие БА y родителей достоверно повышает риск развития БА у ребенка (Lim R.H. et al., 2010). При сравнении риска развития БА у потомства отягощенность по материнской линии более значима, чем по отцовской (Sears M.R. et al., 1996; Liu С.A. et al., 2003), что доказывает важность влияния внутриутробного развития на формирование аллергии и БА в частности.
В работах, посвященных изучению течения беременности у больных БА, было установлено, что состояние здоровья ребенка зависит от степени тяжести и контролируемости БА матери в период беременности (Купаев В.И. и др., 2004; Лаврова О.В., 2009). Однако лишь в единичных работах представлены данные по изучению влияния клинико-патогенетических особенностей БА матери на формирование аллергической патологии у ребенка (Петрова И.В., 1998). Практически не встречается исследований, базирующихся на длительном динамическом наблюдении за детьми, рожденными от матерей, больных БА. Также малочисленны данные о взаимодействии
генов, входящих в генную сеть БА, и их влиянии на формирование аллергического статуса ребенка, рожденного от матери, больной БА.
В связи с этим представляется актуальным изучение генотипических и фенотипических особенностей детей, рожденных от матерей, страдающих БА, и выявление у них факторов риска развития аллергической патологии в ходе динамического наблюдения. Знание «неблагоприятного» генетического профиля при рождении ребенка позволит выделить группу повышенного риска по развитию данной патологии, а расширение знаний о факторах, влияющих на формирование аллергической патологии у ребенка - разработать методы ранней профилактики этих заболеваний.
Цель работы. Проведение анализа различных форм аллергической патологии и некоторых генотипических особенностей детей, родившихся у матерей, страдающих бронхиальной астмой, для совершенствования методов прогнозирования, ранней профилактики и разработки адекватных лечебных мероприятий.
Задачи исследования:
1. Оценить клинические проявления и этапы формирования аллергической патологии у детей, родившихся от матерей, страдающих БА.
2. Установить значимость отягощенности семейного анамнеза по аллергической патологии в развитии различных форм и сроков манифестации аллергических заболеваний у ребенка. Проанализировать родословные в группах детей в зависимости от состояния их здоровья к окончанию срока наблюдения.
3. Определить влияние гено- и фенотипических особенностей БА матери и ее состояния здоровья в период беременности на формирование аллергических заболеваний у детей наблюдаемой группы.
4. Оценить влияние аллельного полиморфизма генов 11-4 (С -590Т), 1Ь-4Н ((.?57бД'), ТМч» (С -308А) , Ы05,(АЛТ)„ С8ТТ,(с1е1), ОЗТМ^е!) и некоторых внешних факторов (характер вскармливания, пассивное табакокурение) на формирование аллергических заболеваний у детей, матери которых страдали БА.
Научная новизна. Впервые в условиях выполнения комплексной программы СЗО РАМН «Семейные аспекты первичной и вторичной профилактики бронхиальной астмы» осуществлено динамическое наблюдение за развитием и состоянием здоровья детей, родившихся у матерей, страдающих бронхиальной астмой, с периода новорожденности и до младшего школьного возраста.
Доказана высокая значимость генотипических особенностей БА матери в формировании аллергической патологии у детей (высокая частота возникновения
4
аллергических заболеваний, особенно БА, по сравнению с популяционной), идентичность особенностей развития болезни у матери и ребенка.
Впервые у детей, родившихся от матерей, страдающих БА, и сформировавших за период наблюдения аллергическую патологию, был обнаружен более высокий суммарный показатель частоты встречаемости функционально «ослабленных» генотипов по генам 1Ь-4,11-411, ТИГа в отличие от детей без проявлений аллергии.
Практическая значимость работы. Доказана эффективность поэтапного динамического наблюдения за беременными, страдающими БА, и их детьми с периода планирования беременности специалистами различного профиля (пульмонологом, акушером-гинекологом, педиатром, аллергологом) в отношении выявления факторов риска, прогнозирования сроков возникновения и формы аллергической патологии у ребенка.
Доказана важность превентивных мер: грудное вскармливание не менее 4 месяцев, а также отказ от курения матерью и контактирующими с ней членами семьи будущего ребенка в предупреждении развития аллергических заболеваний у детей, матери которых страдали БА.
Выявлены особенности течения синдрома «свистящего» дыхания у детей младшего возраста, требующие проведения дифференциальной диагностики формы патологии мелких бронхов и обладающие высоким прогностическим риском в отношении дальнейшего формирования БА у детей, матери которых страдали БА.
Использование балльной оценки суммарного эффекта функционально «ослабленных» генотипов генов 11-4, 11-4К, ТЫЕа может быть рекомендовано как способ выявления риска возникновения аллергических заболеваний у лиц с отягощенной наследственностью по БА.
Положения, выносимые на защиту:
1. Высокая частота возникновения аллергических заболеваний и БА у детей дошкольного и младшего школьного возраста связана как с наследственной отягощенностью семьи по аллергической патологии, так и с наличием БА у матери, ее гено- и фенотипическими особенностями, определяющими идентичность развития болезни матери и ребенка («детский» фенотип).
2. Возникновение, форма и частота аллергических заболеваний у детей, матери которых страдали БА, зависят от особенностей течения БА матери в период беременности и соблюдения ею врачебных рекомендаций.
3. Поэтапность проявлений аллергического синдрома («атопический марш») отражает процесс генерализации и прогрессирования аллергического воспаления.
4. Формирование аллергической патологии, и БА в частности, у детей, матери которых страдали Б А, ассоциировано с полиморфными вариантами гена TNFa -308 (G -308А), а также межгенным взаимодействием «функционально ослабленных» полиморфизмов генов цитокинов и их рецепторов, а также медиаторов воспаления (IL-4 (С -590Т), IL-4R (Q 576R), TNFa(G -308А)).
Апробация и внедрение результатов работы. Материалы диссертации доложены на конгрессе Европейского респираторного общества (Берлин, Германия, 2008), конгрессе для врачей Санкт-Петербурга «От научных исследований к практической пульмонологии (Санкт-Петербург, Россия, 2008), конференции для врачей Санкт-Петербурга «Бронхо-легочная патология: от детства к взрослым» (Санкт-Петербург, Россия, 2009), Санкт-Петербургском обществе терапевтов имени С.П.Боткина (Санкт-Петербург, Россия, 2010, 2011). Результаты исследования внедрены в практическую деятельность пульмонологического отделения ДГБ №4, аллерго-пульмонологического отделения СПбГПМА. Полученные результаты используются в обучении студентов 5-6 курсов и на факультете постдипломного образования СПбГПМА.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (6 в отечественных изданиях и 2 в зарубежных), из которых 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Личное участие диссертанта. Автором лично проведены: сбор клинико-анамнестических данных, изучение медицинской документации беременных, составление и анализ родословных, выделение ДНК и проведение молекулярно-генетического анализа изученных генов, разработка и заполнение формализованных карт, динамическое наблюдение за детьми с периода новорожденное™ и до младшего школьного возраста, анализ и интерпретация результатов, формулировки выводов и практических рекомендаций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, характеристика материалов и методов исследования, результаты собственных наблюдений), заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 62 таблицы, 9 рисунков. Список литературы включает 297 источников: 72 отечественных, 225 иностранных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Настоящее исследование проводилось на базе НИИ пульмонологии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова и городской детской поликлиники №4 г. Санкт-Петебурга (гл. врач Мельникова И.В.). Данная работа является фрагментом проекта «Семейные аспекты первичной и вторичной профилактики бронхиальной астмы», курируемого СЗО РАМН (руководители проекта: чл.-корр. РАМН проф. Г.Б.Федосеев, акад. РАМН проф. Э.К. Айламазян).
Беременные женщины, страдающие БА, при постановке их на учет терапевтами женских консультаций Санкт-Петербурга в 2002-2009 гг. направлялись на консультацию пульмонолога в НИИ пульмонологии СПбГМУ им. И.П.Павлова, где в дальнейшем они находились на диспансерном наблюдении. С целью решения поставленных задач нами осуществлялось динамическое наблюдение за 117 женщинами, страдающими БА и рожденными ими детьми. Возраст обследованных колебался от 17 до 43 лет (средний возраст- 27,7±5,2 года). По клинико-анамнестическим данным, большинство пациенток (88 человек-75,2%), заболели в дошкольном и школьном возрасте (до 15 лет), тогда как у 29 (24,8%) женщин БА дебютировала в возрасте старше 15 лет (соответственно «детский» и «взрослый» фенотипы БА). Все беременные, включенные в исследование, страдали аллергической формой БА.
У большинства беременных отмечено легкое течение БА: интермитгирующая форма (БАЛТи) - у 36 (30,8%) пациенток, персистирующая (БАЛТп) - у 50 (42,7%), у 31 (26,5%) больной была БА средней степени тяжести (БАСТп). На фоне беременности улучшение течения БА отметили 26 (22,2%) женщин, ухудшение - 52 (44,4%), не было изменений в характере течения БА у 39 (33,3%) обследованных.
Всем пациенткам, находившимся под наблюдением, с учетом данных клинико-лабораторных показателей была назначена адекватная терапия, однако лишь 32 (27,4%) больные принимали назначенные ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), ни одна из наблюдавшихся женщин во время беременности не получала системных ГКС.
Родившиеся у матерей с БА дети находились под наблюдением педиатра-пульмонолога: 64 (54,7%) мальчика и 53 (45,2%) девочки. Более 70% детей к концу срока наблюдения (01.01.2011) достигли младшего школьного возраста (7-9 лет) и около 30% были дошкольниками.
Для изучения динамики состояния здоровья и развития ребенка была составлена электронная карта диспансерного наблюдения, в которой учитывались анамнестические, общеклинические данные, результаты специальных методов исследования.
7
К окончанию периода наблюдения дети, рожденные от матерей, страдающих БА, по состоянию здоровья были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили 55 (47%) детей, у которых за период наблюдения не отмечалось каких-либо проявлений аллергической патологии; 2-ю (23 ребенка - 19,7%) - дети с диагностированными в ходе наблюдения атопическим дерматитом (АД) и (или) аллергическим ринитом (АР), аллергическим ларинготрахеитом (Ал.л/трахеитом); в 3-ю группу вошли 39 (33,3%) детей, у которых за период наблюдения сформировалась БА. Все диагнозы были поставлены в соответствии с международными руководствами и МКБ-10.
Всем беременным женщинам были даны рекомендации по соблюдению гипоаллергенного быта и диеты, однако, в 64 семьях в период беременности женщины, страдающей БА, продолжали курить как сама женщина, так и ее родные и близкие.
Комплекс обследования детей включал: детальный сбор анамнеза с акцентом на пульмонологические и аллергологические аспекты, анализ медицинской документации матери, составление родословной семьи пробанда, физикальное обследование, аллергологическое исследование: определение общего и специфических IgE, молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов IL-4 (С -590Т), IL-4R (!Q576R), TNFa (G -308А), NOS,(AAT)m GSTT,, GSTM¡.
Генетическое исследование осуществлялось в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней человека НИИАГ им. Д.О.Отта СЗО РАМН (руководитель чл.-корр. РАМН, профессор В.С.Баранов) под руководством д.б.н., проф. Т.Э.Иващенко.
Методом ПЦР и ПЦР - ПДРФ анализа исследованы частоты полиморфных вариантов генов IL-4 (С -590Т), IL-4R (Q576R), TNFa (G -308А), NOS,(AAT)„, GSTT ¡(del), GSTMi(del) y 100 матерей, страдающих БА, и у 85 детей, находившихся под нашим наблюдением. Группу сравнения для анализа распределения изучаемых аллельных вариантов генов составили 117 здоровых доноров Северо-Западного региона РФ. Группу для сравнения распределения данных полиморфных вариантов генов среди беременных составили 75 здоровых доноров (женщин) Северо-Западного региона РФ. Выделение ДНК проводили по стандартной методике (Sambrook J. et al., 1989).
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного комплекса SPSS 13. Применялись следующие методы математической статистики: t-test и критерий Манна-Уитни, однофакторный дисперсионный анализ ANOVA, хи-квадрат (х2) критерий и/или точный критерий Фишера. Статистические решения принимались на 5%-ном уровне значимости.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящий момент аллергические заболевания и, в частности, БА рассматриваются как типичный пример мультифакториальной патологии. Наиболее значимым внутренним фактором, предопределяющим развитие аллергии и БА, является наследственная предрасположенность. По данным проведенного исследования, формирование аллергической патологии к младшему школьному возрасту у детей, чьи матери страдали БА, отмечалось более чем в 2 раза чаще, чем в популяции (52,9% против 25% (Балаболкин И.И., 2003 г.)).
В результате анализа генеалогических данных детей наблюдаемой группы была выявлена ассоциация числа больных родственников в семье и развития аллергической патологии у ребенка. Средний балл генетической отягощенное™ по числу родственников (с учетом степени их родства с пробандом), страдающих различными формами аллергии, был несколько выше в семьях детей, сформировавших БА, чем не имевших каких-либо проявлений аллергии и в семьях детей с другими нозологическими формами аллергической патологии (р=0.15 ир=0.1 соответственно) (рис. I).
100 -¡---
95 35
95 ---
90--7--,J -<-
% 86 34
„.. ß Щ--- ----8<фз _
80 ...................ШЯШ......................................................................
75 -----ISillSill--'ЛЖМЕД-ШШШШШ-,
Ш здоровые дети ш дети, сформировавшие БА Ш АР, АД, Ал. л/трахеит
Рис. 1. Влияние наследственной отягощенности по аллергической патологии в семье на развитие аллергической патологии у потомства
В семьях детей, сформировавших какие-либо проявления атопической патологии к окончанию периода наблюдения, аллергические заболевания у обоих родителей наблюдались чаще (62,5%), чем в семьях детей, где аллергическая патология (БА) наблюдалась только у матери (37,5%) (р=0.08), что согласуется с данными литературы (Gerrard J.W., 1976; Amos C.I., 2007; Lam A.C. et al., 2009).
86 34
84.
Анализ связи фенотипа БА матери и аллергического статуса ребенка показал, что у детей, рожденных от матерей, БА которых имела «детский» фенотип, достоверно чаще (р=0,034, ((Ж=3.04[С1:1.013-9.132])) к концу периода наблюдения сформировалась БА, чем у детей, матери которых имели «взрослый» фенотип БА (38.6% и 17.2% соответственно). Полученные результаты позволяют предположить, что определенное сочетание аллельных вариантов генов, обусловливающих развитие различных клинических фенотипов БА у матери, оказывает влияние на формирование определенного, вероятно, идентичного, клинико-патогенетического варианта БА у ребенка.
Нами было также изучено влияние тяжести и динамики течения БА в период беременности на ранние проявления аллергии у ребенка. С учетом возможности ^Е -обусловленной сенсибилизации в период гестации были проанализированы проявления пищевой аллергии (ПА) в виде острых кожных аллергических реакций и АД у детей раннего возраста.
Анализ влияния степени тяжести БА матери в период беременности на возникновение ПА у детей до 1 года показал, что последняя в виде острых кожных реакций, значимо реже (р=0.006) встречалась у детей от матерей с БАЛТи (61.1%)), чем с БАСТп (90.3%). Соотношение количества детей с симптомами АД и без него при БАЛТ(и) у матери составило 1:4, в то время как при БАСТ(п) это соотношение составило всего лишь 1:2,5. Значимых различий частоты ПА в зависимости от приема матерью ИГКС во время беременности не выявлено. Ухудшение течения БА матери в период беременности приводило к некоторому увеличению (80.8%) частоты встречаемости проявлений ПА у их детей по сравнению с детьми, матери которых имели улучшение в течении астмы (61.5%) на фоне беременности (р=0.06). На основании этих данных можно предположить, что активность аллергического воспаления у матери в период беременности оказывает влияние на развитие пренатальной сенсибилизации плода, обусловливая, в свою очередь, проявления ПА у детей до 1 года.
Большинство детей (94,7%) родилось в срок; преждевременные роды отмечены у одной женщины, переношенная беременность у двух. Естественным путем были рождены 95 (81,2%) детей, с помощью кесарева сечения - 22 (18,8%) ребенка. Достоверных различий в частоте формирования аллергической патологии у детей в зависимости от способа родоразрешения не выявлено, однако, в группе детей, родившихся путем кесарева сечения, формирование БА к концу периода наблюдения отмечалось в 1,5 раза чаще, чем
среди детей, родившихся через естественные родовые пути, что совпадает с данными других авторов (Аппев^Маевапо I. е1 а1., 2001).
Несмотря на противоречивость результатов различных исследований, посвященных вопросу протективной роли грудного вскармливания, по данным нашей работы, была отмечена достоверно меньшая встречаемость АД у детей первого года жизни (р=0.033), при наличии чисто грудного вскармливания не менее четырех месяцев (14%), в отличие от детей, находившихся на грудном вскармливании менее четырех месяцев (32.7%). Достоверной связи с другими проявлениями аллергии (ПА, синдромом «свистящего» дыхания) у детей раннего возраста получено не было (рис. 2).
-75%.........................-................—......................................
.,80%
НЗДо 4-х месяцев ^ Более 4-х месяцев
ПА(+)
АД(+)
синдром "свистящего" дыхания
Рис. 2. Влияние длительности чисто грудного вскармливания на развитие аллергической патологии у ребенка
Учитывая этапность проявлений аллергической патологии в детском возрасте, было проанализировано течение «атопического марша» у детей наблюдаемой группы. Достоверно чаще симптомы поражения респираторного тракта встречались у детей с проявлениями АД, чем без него, как на первом году жизни (р=0,0002) ((Ж-5,805[С1:2,147-15,696]), так и среди детей старше года (р=0.03, СЖ-3,102[С1:1,034-9,417]) и составили 79,3% и 72,2% соответственно. Частота формирования БА у детей при наличии АД на первом году жизни составила 58,6%, она также достоверно чаще формировалась у детей, имевших АД на первом году жизни (р=0.0009), а риск формирования БА при наличии АД у детей до 1 года в 4,3 раза (СЖ-4,250[С1:1,758-10,273]) превышал таковой у ребенка без АД.
Среди детей группы наблюдения синдром «свистящего дыхания» был отмечен у 77 человек (65,8%). Среди них у 12 человек (15,6%) наблюдался однократный эпизод
свистящего дыхания, у 26 детей (33,8%) отмечались его рецидивы в возрасте до 5 лет, и у 39 (50,6%) впоследствии сформировалась БА.
Одним из значимых факторов, способствующих увеличению риска «свистящего дыхания» у детей раннего возраста, является влияние пассивного табакокурения (ПТБК) в пренатальном периоде. Нами выявлены достоверные различия (р<0,01) в частоте встречаемости синдрома «свистящего дыхания» у детей до 1 года в зависимости от курения матери и членов ее семьи в период беременности. Так дети, подвергавшиеся ПТБК в пренатальном периоде, в 32,8% случаев имели данную патологию на первом году жизни (OR= 4,688[С1: 1,627-13,513]), в отличие от детей, которые не подвергались ПТБК (9,4%). Полученные данные могут быть объяснены отрицательным воздействием продуктов табакокурения на процессы роста и развития бронхо-легочной системы ребенка в пренатальном периоде (Gilliland F.D. et al., 2001; Carlsen K.H., Carlsen K.C., 2008).
Анализ тяжести течения БА у детей наблюдаемой группы на момент постановки диагноза соответствовал общей тенденции, а именно, у подавляющего большинства (64,1 %) наблюдалось легкое течение. Полный контроль над заболеванием был достигнут у 14,3% детей, частично контролируемая астма наблюдалась у 66,7% детей и у 19% патология носила неконтролируемый характер. Динамическое наблюдение за детьми, страдающими БА, позволило выявить формирование стойкой спонтанной ремиссии (клинически) к концу периода наблюдения у 18 человек (46,2%). Анализ группы детей, у которых была диагностирована спонтанная ремиссия, обнаружил ассоциацию последней со степенью тяжести течения астмы, а именно: частота спонтанной ремиссии достоверно реже (р=0,028) встречалась при БАСТ(п), в отличие от детей с БАЛТ(и) (р=0,006). Полученные данные согласуется с данными литературы (Upham J.W., James A.L., 2011). Также была выявлена более низкая частота формирования спонтанной ремиссии БА у детей, страдающих АР в отличие от детей, с отсутствием АР (27,7% и 72,2% соответственно, р=0,006).
Несмотря на отсутствие статистической достоверности, следует отметить различия в частоте формирования спонтанной клинической ремиссии астмы в зависимости от уровня общего IgE сыворотки крови: среди больных со спонтанной клинической ремиссией данного заболевания гипериммуноглобулинемия Е встречалась почти в 1,5 раза реже, чем у больных с отсутствием ремиссии (55,5% и 76,2% соответственно).
Анализ полиморфизмов некоторых генов предрасположенности к атопии и БА у детей наблюдаемой группы показал, что среди детей с симптомами АД на первом году жизни и отсутствием формирования респираторных симптомов аллергии к окончанию
12
периода наблюдения, «неблагоприятный» генотип (т/-) полиморфизма С -590Т гена 1L-4 не наблюдался ни в одном случае, тогда как в группе детей, страдавших АД на первом году жизни, и в дальнейшем сформировавших различные проявления респираторной аллергии, данный генотип встречался в 26,3% случаев. Полученные данные позволяют предположить наличие ассоциации данного полиморфизма с развитием респираторных проявлений аллергии. Также была выявлена более высокая частота встречаемости «неблагоприятного» генотипа (т/-) по гену IL-4 у детей, сформировавших БА, и имеющих гипериммуноглобулинемию Е крови (52,9%) в отличие от детей с БА, но показателями общего IgE сыворотки крови не превышающими значения возрастной нормы (20%).
Анализ встречаемости полиморфизма Q576R гена IL-4R среди детей наблюдаемой группы также имел свои особенности. У детей, сформировавших БА, «неблагоприятный» генотип ('«/-) по данному гену встречался в 1,5 раза чаще, чем в группе сравнения (51,8% и 33,3% соответственно). Среди детей с АД на первом году жизни, у которых за период наблюдения сформировалась БА, «неблагоприятный» генотип по гену IL-4R (т/-) встречался почти в 2 раза чаще, чем у детей с симптомами АД в раннем возрасте, но без формирования БА в дальнейшем (50% и 30% соответственно). Анализ распределения генотипов изучаемого полиморфизма в зависимости от показателя IgE сыворотки крови у детей с БА выявил, что дети с nmepIgEeMiieii имели «неблагоприятный» генотип (т/-) в 1,5 раза чаще (58,8%), чем дети с показателями igE в пределах нормы (40%). Полученные результаты могут косвенно подтверждать ассоциативную связь данных полиморфизмов (С -590Т и Q 576R) генов интерлейкина 4 и его рецептора как с БА, так и с уровнем IgE сыворотки крови, что согласуется с литературными данными (Rosenwasser L.J. et al., 1995; Mitsuyasu H. et al., 1998; Kruse S. et al., 1999).
Исследование полиморфизма G -308A гена фактора некроза опухоли альфа (TNFa) у детей, сформировавших за период наблюдения БА, и в группе сравнения, показало, что частота «неблагоприятного» генотипа по гену TNFa -308 А/- была достоверно выше (р<0,001) у детей, страдающих БА, чем в группе сравнения. Наличие ассоциации данного полиморфизма с развитием БА также было получено в работе Sandford A.J. et al. (2004). Связи данного полиморфизма с уровнем общего IgE сыворотки крови выявлено не было.
Ассоциации «нулевых» аллелей по генам системы детоксикации (GSTTi, GSTMj) в зависимости от формирования аллергической патологии у детей, матери которых страдали БА, выявлено не было.
Принимая во внимание, что аллергическая патология в целом, и БА в частности, имеют общую наследственную основу и детерминируются значительным числом генов,
13
Принимая во внимание, что аллергическая патология в целом, и БА в частности, имеют общую наследственную основу и детерминируются значительным числом генов, вовлеченных в единый процесс аллергического воспаления, мы оценили суммарный вклад полиморфизмов изучаемых генов (IL-4 (-590 С/Т), IL-4Ra (Q576R), TNFa (-308 G>A)) у детей группы наблюдения в зависимости от состояния их здоровья, к окончанию периода наблюдения.
Для оценки суммарного эффекта была использована балльная система, где каждому генотипу исследуемого полиморфизма гена присваивалось определенное количество баллов в зависимости от его функциональной значимости с проведением суммирования баллов у каждого индивидуума с последующим сравнением суммарных показателей в группах детей в зависимости от состояния их здоровья к концу периода наблюдения.
В результате проведенного исследования было выявлено, что дети, сформировавшие аллергическую патологию, имели более высокий суммарный показатель функционально «ослабленных» генотипов по генам, вовлеченным в формирование генетической предрасположенности к развитию атопии и аллергического воспаления (IL-4 + IL-4R + TNFa), в отличие от детей, не имевших каких-либо проявлений данной патологии (р=0.05) (рис.3). Для других генов различий выявлено не было. 5 4,5 4
¡ 3,5 ц
3 2,5 2
■ здоровые дети Ш больные дети
Рис. 3. Распределение суммарных показателей бальной оценки генотипов генов IL-4 + IL-4R + TNFa у детей с аллергической патологией и здоровых.
Таким образом, полученные данные подтверждают значимость наследственной предрасположенности, а также влияния некоторых факторов внешней среды (грудное вскармливание, пассивное табакокурение), начиная с внутриутробного периода жизни
4,33
3,95 Г
выводы
1. У детей, матери которых страдали бронхиальной астмой, различные нозологические формы аллергической патологии встречаются чаще, чем в популяции (52,9% и 25%).
2. Основными факторами риска развития аллергической патологии у детей первых 7 лет жизни, матери которых страдали БА, являются: накопление генетического груза аллергических заболеваний в семье, наличие аллергической патологии у обоих родителей (р=0,08), «детский» фенотип бронхиальной астмы матери (р<0,05), характер и степень тяжести течения БА матери в период беременности.
3. Для детей, рожденных от матерей, страдающих БА, характерно увеличение с возрастом сочетанных форм аллергической патологии с вовлечением респираторной системы. У 75% детей наблюдаемой группы при наличии атопического дерматита в раннем возрасте к 7 годам сформировалась бронхиальная астма
4. Установлен более высокий суммарный показатель функционально «ослабленных» генотипов по генам IL4,IL-4R,TNFa у детей, сформировавших аллергические заболевания, в отличие от детей, не имевших каких-либо проявлений данной патологии (р=0,05). Редкий аллель -308А гена фактора некроза опухоли альфа (TNFa) ассоциирован с развитием бронхиальной астмы у детей, матери которых страдали бронхиальной астмой (р<0.001).
5. Воздействие табакокурения в пренатальном периоде значительно повышает риск развития синдрома «свистящего дыхания» у детей первого года жизни, матери которых страдали бронхиальной астмой (р<0,0025).
6. Грудное вскармливание более 4 месяцев является протективным фактором в формировании АД у детей, матери которых страдали БА (р=0.033).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Поэтапный подход к выявлению факторов риска формирования аллергических заболеваний у детей с отягощенной наследственностью по этим заболеваниям должен осуществляться следующим образом и включать:
На этапе беременности или ее планирования: активное выявление аллергической патологии, и в первую очередь БА, у женщин терапевтами женских консультаций; при их наличии направление на консультацию врача пульмонолога-аллерголога для уточнения диагноза, клинических особенностей болезни, назначения адекватной
15
терапии (элимииационной, медикаментозной), дальнейшего ведения больной; наблюдение акушера-гинеколога с целью предупреждения, диагностики и лечения осложнений беременности и родов.
На этапе рождения ребенка и его дальнейшего развития: наблюдение педиатра с целью оценки состояния здоровья и развития ребенка, проведение профилактических мероприятий (гипоаллергенный быт, борьба с курением, грудное вскармливание), выявление ранних проявлений аллергии; оценка степени наследственной отягощенности семьи по аллергической патологии и проведение молекулярно-генетического исследования генов-кандидатов атопии с проведением балльной оценки их значимости, с целью выделения детей группы риска; при выявлении ранних признаков аллергии наблюдение у аллерголога, проведение аллергологического обследования и назначение адекватной терапии; при выявлении синдрома «свистящего» дыхания консультация пульмонолога для определения дальнейшей тактики ведения ребенка.
СПИСОК ОБПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ РАБОТ:
1. Лаврова О.В., Петрова М.А., Федосеев Г.Б., Иващенко Т.Э., Шаповалова Е.А., Келембет Н.А., Черменский А.Г., Захарова М.Н., Вахарловская М.В. Факторы риска формирования бронхиальной астмы у детей младшего возраста // Мед. акад. жури. - 2008. - Т.8, №3. - С. 69-75.
2. Вахарловская М.В., Петрова М.А., Иващенко Т.Э. К вопросу об ассоциации полиморфизма гена NOSi в формировании бронхиальной астмы у детей в Санкт-Петербурге. Современные технологии профилактики наследственных болезней и детской инвалидности». СПб. ГУЗ МГЦ: Феникс, 2009 - С. 76.
3. Лаврова О.В., Петрова М.А., Федосеев Г.Б., Иващенко Т.Э., Шаповалова Е.А., Андреева О.С., Захарова М.Н., Вахарловская М.В. Система профилактики аллергических заболеваний у детей, рожденных матерями, страдающими бронхиальной астмой // Пульмонология. - 2010. - №3. - С. 67-73.
4. Петрова М.А., Вахарловская М.В., Лаврова О.В. Состояние здоровья беременной женщины в формировании аллергических заболеваний у ребенка // Врач. - 2012. - №2. - С. 71-73.
5. Лаврова О.В., Суховская О.А., Петрова М.А., Вахарловская М.В., Шаповалова Е.А. Влияние статуса курения на течение и исходы беременности у женщин с бронхиальной астмой // Врач. - 2012. - № 3. - С. 89-91.
6. Vakharlovskaya M., Ivashenko T., Lavrova О., Petrova M. Association of NOSi gcnc polymorphism with atopy and asthma in children born to mothers suffering from asthma // Abstracts of the 4Л Europaediatrics, Moscow, July 3-6,2009. - P678. - (СО-4л Europaediatrics, 2010:)
7. Lavrova O., Petrova M., Vakharlovskaya M., Shapovalova E. The relationship between placenta histological features and asthma severity and prescribed therapy // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol.38, suppl. 55: Abstr. ERS Annual Congr., Amsterdam, the Netherlands, 24-28 Sept. 2011. - P.75s (P530).
8. Vakharlovskaya M., Lavrova O., Petrova M. Maternal asthma phenotypes and children allergy status // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol.38, suppl. 55: Abstr. ERS Annual Congr., Amsterdam, the Netherlands, 24-28 Sept. 2011. P.206s (PI 137).
Подписано в печать 17.04.12 Формат 60х84'/16 Цифровая Печ. л. 1.0 Тираж 100 Заказ 15/04 печать
Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)
Оглавление диссертации Вахарловская, Мария Викторовна :: 2012 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Влияние особенностей течения беременности женщины, страдающей Б А, на состояние здоровья будущего ребенка.
1.2. Особенности иммунного статуса женщины в период беременности и его влияние на формирование иммунного ответа ребенка
1.3. Становление иммунной системы и формирование атопического» профиля иммунного ответа ребенка.
1.4. Естественное течение (эволюция) Ig-E опосредованной аллергической патологии у ребенка.
1.5. генетические аспекты аллергических заболеваний и бронхиальной астмы.
2.1. Клиническая характеристика обследованных матерей и рожденных ими детей.
2.2. Методы исследования детей, матери которых страдали бронхиальной астмой.
2.3. Молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов IL-4 {С-59 ОТ), IL-4R (Q576R), TNF А (G-308A), NOSi{AAT)n, GSTT,, GSTMj.
2.4. Статистическая обработка.
ГЛАВА III. АНАЛИЗ ФАКТОРОВ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ
АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ, СТРАДАЮЩИХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.
3.1. Влияние генетической предрасположенности на развитие аллергических заболеваний у детей группы наблюдения.
3.2. Влияние состояния здоровья матери в период беременности на развитие плода и формирование аллергических заболеваний у детей группы наблюдения.
3.3. Влияние грудного вскармливания на развитие аллергической патологии у детей группы наблюдения.
ГЛАВА IV. АНАЛИЗ ДИНАМИКИ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ, МАТЕРИ КОТОРЫХ СТРАДАЛИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.
4.1. Ранние проявления аллергической сенсибилизации у детей группы наблюдения (клинические и молекулярно-генетические аспекты).
4.2. Синдром «свистящего» дыхания и его фенотипы у детей наблюдаемой группы.
4.3. Особенности формирования бронхиальной астмы у детей группы наблюдения.
4.4. Молекулярно-генетические особенности полиморфизмов некоторых генов, участвующих в генной сети атопии и бронхиальной астмы, у детей, сформировавших бронхиальную астму за период наблюдения.
4.5. Комплексный анализ полиморфизмов некоторых генов -кандидатов предрасположенности к аллергическим заболеваниям у детей группы наблюдения.
Введение диссертации по теме "Пульмонология", Вахарловская, Мария Викторовна, автореферат
Эпидемиологические исследования последних лет подтверждают высокую распространенность БА как у детей, так и у взрослых, которая варьирует в среднем от 5 до 10% (Чучалин А.Г. и др., 2000; Емельянов А.В. и др., 2002; Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2008; Богданова А.В. и др., 2009.). БА относится к группе мультифакториальных заболеваний (МФЗ), этиология и патогенез которых определяется сложным взаимодействием генетических и средовых факторов (Пузырев В.П., 2005; Пузырев В.П. и др., 2007; Баранов B.C., 2009; Noguchi Е, 2009; Tamari М. et al, 2011). В реализации генетически обусловленных дефектов играют роль внешние воздействия на организм матери и ребенка: нерациональное питание, высокий уровень антигенной нагрузки, респираторные инфекции и другие причины.
Отягощенность семейного анамнеза по аллергической патологии относится к наиболее значимым факторам формирования этих заболеваний у детей (Aberg N., 1993; Tariq S.M. et al., 1998; Hagendorens M.M. et al., 2005). Наличие БА у родителей достоверно повышает риск развития БА у ребенка (Lim R.H. et al., 2010). При сравнении риска развития БА у потомства, отягощенность по материнской линии более значима, чем по отцовской (Sears M.R. et al., 1996; Liu С.A. et al., 2003), что доказывает важность 6 влияния внутриутробного развития на формирование аллергии и БА в частности.
В работах, посвященных изучению течения беременности у больных БА, было установлено, что состояние здоровья ребенка зависит от степени тяжести и контролируемости Б А матери в период беременности (Купаев В.И. и др., 2004; Лаврова О.В., 2009). Однако лишь в единичных работах представлены данные, базирующиеся на длительном динамическом наблюдении за детьми, рожденными от матерей, больных БА. Практически не встречается исследований по изучению влияния клинико-патогенетических особенностей БА матери на формирование аллергической патологии у ребенка. Также малочисленны данные о взаимодействии генов, входящих в генную сеть БА, и их влиянии на формирование аллергического статуса ребенка, рожденного от матери, больной БА.
В связи с этим представляется актуальным изучение генотипических и фенотипических особенностей детей, рожденных от матерей, страдающих БА, и выявление у них риска развития аллергической патологии в ходе динамического наблюдения. Знание «неблагоприятного» генетического профиля при рождении ребенка позволит выделить группу повышенного риска по развитию данной патологии, а расширение знаний о факторах, влияющих на формирование аллергической патологии у ребенка, позволит разработать методы ранней профилактики этих заболеваний.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Проведение анализа различных форм аллергической патологии и некоторых генотипических особенностей детей, родившихся у матерей, страдающих бронхиальной астмой, для совершенствования методов прогнозирования, ранней профилактики и разработки адекватных лечебных мероприятий.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Оценить клинические проявления и этапы формирования аллергической патологии у детей, родившихся от матерей, страдающих бронхиальной астмой.
2. Установить значимость отягощенности семейного анамнеза по аллергической патологии в развитии различных форм и сроков манифестации аллергических заболеваний у ребенка. Проанализировать родословные в группах детей в зависимости от состояния их здоровья к окончанию срока наблюдения.
3. Определить влияние гено- и фенотипических особенностей Б А матери и ее состояния здоровья в период беременности на формирование аллергических заболеваний у детей наблюдаемой группы.
4. Оценить влияние аллельного полиморфизма генов 1Ь-4 (С -590Т), 1Ь-4К ((157611), ТШа(С -30А), ЫОБ^ААТ)^ в8ТТ,(с1е1), вЗТМ^йе!) и некоторых внешних факторов (характер вскармливания, пассивное табакокурение) на формирование аллергических заболеваний у детей, матери которых страдали БА.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
1. Впервые в условиях комплексной программы СЗО РАМН «Семейные аспекты первичной и вторичной профилактики бронхиальной астмы» осуществлено динамическое наблюдение за развитием и состоянием здоровья детей, родившихся у матерей, страдающих бронхиальной астмой, с периода новорожденности и до младшего школьного возраста.
2. Впервые доказана высокая значимость генотипических особенностей бронхиальной астмы матери в формировании аллергической патологии у детей (высокая частота возникновения аллергических заболеваний, особенно бронхиальной астмы, по сравнению с популяционной), идентичность особенностей развития болезни у матери и ребенка.
3. Впервые у детей, родившихся от матерей, страдающих бронхиальной астмой, и сформировавших за период наблюдения аллергическую патологию, был обнаружен более высокий суммарный показатель частоты встречаемости функционально «ослабленных» генотипов по генам 1Ь-4,1Ь-4Я, ГМч* в отличие от детей без проявлений аллергии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
1. Доказана эффективность поэтапного динамического наблюдения за беременными, страдающими бронхиальной астмой, и их детьми с периода планирования беременности специалистами различного профиля (пульмонологом, акушером-гинекологом, педиатром, аллергологом) в отношении выявления факторов риска, прогнозирования сроков возникновения и формы аллергической патологии у ребенка.
2. Доказана важность превентивных мер: грудное вскармливание не менее 4 месяцев, а также отказ от курения матерью и контактирующими с ней членами семьи будущего ребенка в предупреждении развития аллергических заболеваний у детей, матери которых страдали бронхиальной астмой.
3. Выявлены особенности течения синдрома «свистящего» дыхания у детей младшего возраста, требующие проведения дифференциальной диагностики формы патологии мелких бронхов и обладающие высоким прогностическим риском в отношении дальнейшего формирования бронхиальной астмы у детей, матери которых страдали бронхиальной астмы.
4. Использование балльной оценки суммарного эффекта функционально «ослабленных» генотипов генов 1Ь-4, 1Ь-4Я, ГТУ/чх может быть рекомендовано как способ выявления риска возникновения аллергических заболеваний у лиц с отягощенной наследственностью по бронхиальной астме.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Высокая частота возникновения аллергических заболеваний и бронхиальной астмы у детей дошкольного и младшего школьного возраста, связана как с наследственной отягощенностью семьи по аллергической патологии, так и с наличием бронхиальной астмы у матери, ее гено- и фенотипическими особенностями, определяющими идентичность развития болезни матери и ребенка («детский» фенотип).
2. Возникновение, форма и частота аллергических заболеваний у детей, матери которых страдали БА, зависят от особенностей течения бронхиальной астмы матери в период беременности, и соблюдения ею врачебных рекомендаций.
3. Поэтапность проявлений аллергического синдрома («атопический марш») отражает процесс генерализации и прогрессирования аллергического воспаления.
4. Формирование аллергической патологии, и БА в частности, у детей, матери которых страдали БА, ассоциировано с полиморфными вариантами гена ГМчх {С -308А), а также межгенным взаимодействием «функционально ослабленных» полиморфизмов генов цитокинов и их рецепторов, а также медиаторов воспаления {1Ь-4 (С -590Т), 1Ь-411 (057бЯ), Т1^Еа(С -308А)).
РЕАЛИЗАЦИЯ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Материалы диссертации доложены на конгрессе Европейского респираторного общества (Берлин, Германия, 2008), конгрессе для врачей Санкт-Петербурга «От научных исследований к практической пульмонологии (Санкт-Петербург, Россия, 2008), конференции для врачей Санкт-Петербурга «Бронхо-легочная патология: от детства к взрослым» (Санкт-Петербург, Россия, 2009), Санкт-Петербургском обществе терапевтов С.П.Боткина (Санкт-Петербург, Россия, 2010, 2011). Результаты исследования внедрены в практическую деятельность пульмонологического отделения ДГБ №4, аллерго-пульмонологического отделения СПбГПМА. Полученные результаты используются в обучении студентов 5-6 курсов и на факультете постдипломного образования СПбГПМА.
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (6 в отечественных изданиях и 2 в зарубежных), из которых 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ состояния здоровья и некоторых генотипических особенностей детей различного возраста, родившихся у матерей, страдающих бронхиальной астмой"
выводы
1. У детей, матери которых страдали бронхиальной астмой, различные нозологические формы аллергической патологии встречаются чаще, чем в популяции (52,9% и 25%).
2. Основными факторами риска развития аллергической патологии у детей первых 7 лет жизни, матери которых страдали БА, являются: накопление генетического груза аллергических заболеваний в семье, наличие аллергической патологии у обоих родителей (р=0,08), «детский» фенотип бронхиальной астмы матери (р<0,05), характер и степень тяжести течения Б А матери в период беременности.
3. Для детей, рожденных от матерей, страдающих Б А, характерно увеличение с возрастом сочетанных форм аллергической патологии с вовлечением респираторной системы. У 75% детей наблюдаемой группы при наличии атопического дерматита в раннем возрасте к 7 годам сформировалась бронхиальная астма.
4. Установлен более высокий суммарный показатель функционально «ослабленных» генотипов по генам IL4, IL-4R, TNFa у детей, сформировавших аллергические заболевания, в отличие от детей, не имевших каких-либо проявлений данной патологии (р=0,05). Редкий аллель -308А гена фактора некроза опухоли альфа (TNFa) ассоциирован с развитием бронхиальной астмы у детей, матери которых страдали бронхиальной астмой (р<0,001).
5. Воздействие табакокурения в пренатальном периоде значительно повышает риск развития синдрома «свистящего дыхания» у детей первого года жизни, матери которых страдали бронхиальной астмой (р<0,0025).
6. Грудное вскармливание более 4 месяцев является протективным фактором в формировании АД у детей, матери которых страдали БА (р=0,033).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Поэтапный подход к выявлению факторов риска формирования аллергических заболеваний у детей с отягощенной наследственностью по этим заболеваниям должен осуществляться следующим образом и включать:
На этапе беременности или ее планирования:
- активное выявление аллергической патологии, в первую очередь БА, у женщин терапевтами женских консультаций;
- при их наличии направление на консультацию врача пульмонолога-аллерголога для уточнения диагноза, клинических особенностей болезни, назначения адекватной терапии (элиминационной, медикаментозной), дальнейшего ведения больной; наблюдение акушера-гинеколога с целью предупреждения, диагностики и лечения осложнений беременности и родов.
На этапе рождения ребенка и его дальнейшего развития:
- наблюдение педиатра с целью оценки состояния здоровья и развития ребенка, проведение профилактических мероприятий (гипоаллергенный быт, борьба с курением, грудное вскармливание), выявление ранних проявлений аллергии; оценка степени наследственной отягощенности семьи по аллергической патологии проведение молекулярно-генетического исследования генов-кандидатов атопии (1Ь-4 (-590 С/Т), 1Ь-4Яа (С>576Ю, ТИРа (-308 в>А) С проведением балльной оценки их значимости; с целью выделения детей группы риска;
- при выявлении ранних признаков аллергии наблюдение у аллерголога, проведение аллергологического обследования и назначение адекватной терапии;
- при выявлении синдрома «свистящего» дыхания консультация пульмонолога для определения дальнейшей тактики ведения ребенка.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Вахарловская, Мария Викторовна
1. Абольян JI.B. Медико-организационная модель охраны и поддержки грудного вскармливания в лечебно-профилактических учреждениях родовспоможения и детства первичного звена: Автореф. . докт. мед. наук. М., 2006.-50 с.
2. Авербах М.М., Гергерт В.Я., Литвинов В.И. Повышенная чувствительность замедленного типа и инфекционный процесс. М.: Медицина, 1974. - 248 с.
3. Аллергические болезни у детей / под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. М., 1998. - 352 с.
4. Аллергия у детей: от теории к практике / под ред. Л.С. Намазовой-Барановой. - М.: Союз педиатров России, 2011. - 668 с.
5. Аллергология и иммунология / под ред. А.А.Баранова, P.M. Хаитова. -М.: Союз педиатров России, 2010. 248 с. - (Серия «Клинические рекомендации для педиатров».)
6. Атопический дерматит: новые подходы к профилактике в наружной терапии: рекомендации для врачей / под ред. Ю.В.Сергеева. М.: Медицина для всех, 2005. - 64 с.
7. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003. -319 с.
8. Балаболкин И.И., Денисова С.Н., Юхтина Н.В. и др. Пищевая аллергия у детей. Пособие для врачей / под ред. И.И. Балаболкина. М., 2006. - 52 с.
9. Баранов A.A., Балаболкин И.И., Субботина O.A. Гастроинтестинальная пищевая аллергия у детей. М.: Изд. дом «Династия», 2002. - 180 с.
10. Ю.Баранов A.A., Ревякина В.А, Короткий Н.Г. и др. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. Пособие для врачей. М., 2004. - 104 с.
11. П.Баранов B.C. Программа «Геном человека» и научная основа профилактической медицины // Вестн. РАМН. 2000. - № 10. - С. 27-37.
12. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности»: Введение в предиктивную медицину. -СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.
13. Белан Э.Б. Развитие бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом: анализ факторов риска // Рос. аллергол. журн. 2005. - № 5. - С. 60-64.
14. И.Богданова A.B., Бойцова Е.В., Орлова Г.П. и др. Распространенность бронхиальной астмы у детей в Санкт-Петербурге и Ленинградской области // Рос. педиатр, журн. 2009. - № 4. - С.63-64.
15. Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Яцык Г.В. и др. Национальная стратегия вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. Естественное вскармливание // Практика педиатра. 2008. - № 2. - С. 1116.
16. Босенко Ю.А. Атопический дерматит и аллергический ринит как этапы возрастной эволюции аллергических заболеваний у детей первых пяти лет жизни: Автореф. . канд. мед. наук. М., 2008. - 25 с.
17. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. М.: Медицина, 1997. -288 с.
18. Бронхиальная астма у детей / под ред. С.Ю. Каганова. М.: Медицина, 1999. - 368 с.
19. Вавилин В.А., Часовникова О.Б., Ляхович В.В. и др. Генетический полиморфизм глутатион-Б-трансферазы Ml и Т1 у детей, больных бронхиальной астмой // Вопр. мед. химии. 2000. - № 4. - С. 388-397.
20. Вахарловский В.Г., Романенко О.П., Горбунова В.Н. Генетика в практике педиатра: Руководство для врачей. СПб.: Феникс, 2009. - 288 с.
21. Воронцов И.М. Гетерогенность истоков бронхиальной астмы у детей // Рождение здорового ребенка при астме и аллергии: Материалы междунар симпоз. СПб.,1998. - С.17-18.
22. Воронцов И.М., Фатеева Е.М. Современная концепция естественного вскармливания // Вопр. питания. 1996. - № 5. - С. 35-40.
23. Гаращенко Т. И. Современная терапия аллергических ринитов у детей // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 5. - С. 273-278.
24. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. В.С.Баранова. - СПб.: Изд-во H-JI, 2009. - 528 с.
25. Геппе H.A., Мокина H.A. Санаторная помощь в профилактике инвалидности у детей с бронхиальной астмой. М.: Фармарус Принт, 2007.-231 с.
26. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2007 г.) / под ред. А.Г. Чучалина. - М.: Изд. дом «Атмосфера», 2007. - 104 с.
27. Емельянов A.B., Федосеев Г.Б., Сергеева Г.Р. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга // Аллергология. 2002. - № 2. - С. 10-15.
28. Желенина Л.А., Иващенко Т.Э., Ефимова Н.С. и др. Полиморфизм генов семейства GST при бронхиальной астме у детей // Аллергология. 2003. - № 2. - С. 13-16.
29. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г., Петрова М.А. и др. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. 2001. -Т. 37, № 1.-С. 107-111.
30. Илькович М.М., Мусийчук Ю.И., Игнатьев В.А. и др. Болезни органов дыхания и пульмонологическая служба в Санкт-Петербурге. СПб.: Мед. пресса, 2004. - 245 с.
31. Карпова Е.П. Лечение аллергического ринита у детей (руководство для врачей). М.: Изд. группа «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 192 с.
32. Карцева T.B. Клинико-эпидемиологическая характеристика эволюции бронхиальной астмы у школьников города Новосибирска: Автореф. . докт. мед. наук. Новосбирск, 2005. - 38 с.
33. Келембет H.A. Клинико-генетические особенности формирования бронхообструктивного синдрома при моногенных (муковисцидоз) и мультифакториальных (бронхиальная астма) заболеваниях легких: Автореф. . канд. мед. наук. СПб., 2005. - 23 с.
34. Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник. 3-е изд., перераб. и дополн. М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. -448 е., 236 ил.
35. Кондюрина Е.Г., Зеленская В.В., Нечаева H.H. Влияние бытовых факторов на формирование атопического дерматита у школьников Новосибирска // Вопр. соврем, педиатрии. 2004. - Т. 1, Приложение 1. -С.210.
36. Конь И.Я. Некоторые актуальные проблемы современной детской диетологии (нутрициологии). Часть 1. Питание здоровых детей // Вопр. детской диетологии. 2003. - Т. 1, № 1. - С. 8-15.
37. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал. 1999. - № 1. - С.8-12.
38. Кунгуров Н.В., Смолкин Ю.С., Кохан М.М. и др. Атопический дерматит: типы течения и катамнез // Педиатрия. 2001. - № 2. - С. 29-33.
39. Лаврова O.B. Клинико-диагностические и организационные подходы к ведению беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой, как основа первичной профилактики аллергических заболеваний их детей: Автореф. . докт. мед. наук. СПб., 2009. - 38 с.
40. Лильин Е.Т., Савицкая Т.В., Захарова О.М. и др. Пособие для изучающих медицинскую и клиническую генетику. М., 1996. - 120 с.
41. Лолор Г., Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология. Пер. с англ. М.: Практика, 2000. - 806 с.
42. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 3-е изд. М., 2008. - 109 с.
43. Пампура А.Н., Варламов Е.Е. Диетопрофилактика и диетотерапия аллергических заболеваний у детей раннего возраста // Рос. аллергол. журн. 2005. - № 5. - С. 54-64.
44. Петровский Ф.И., Петровская Ю.А., Огородова Л.М., Серебров В.Ю. Цитокины и оксид азота при бронхиальной астме // Бюл. сиб. медицины. 2002. - № 1.-С. 70-74.
45. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34-40.
46. Потемкина A.M. Диагностика и лечение аллергических заболеваний у детей. Казань: Изд-во Казан, ун-та, 1990. - 319 с.
47. Прямкова Ю.В., Самсыгина Г.А. Фетальный иммунный ответ на протяжении 22-40 недели гестации // Педиатрия. 2007. - № 1. - С. 7-14.
48. Пузырев В.П., Степанов В.А., Фрейдин М.Б. Молекулярные основы распространенных мультифакториальных заболеваний // Геномика -медицине. М.: Академкнига, 2005. - С.100-150.
49. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Кучер А.Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2007. - 320 с.
50. Ревякина В.А. Атопия и атопические заболевания у детей // Consillium medicum. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 188-190.
51. Ревякина В.А. Клинические проявления и принципы терапии дерматореспираторного синдрома у детей // Consilium medicum. 2001. -Т. 3, № 8, Приложение. - С. 28-31.
52. Саприн А.Н., Калинина Е.В. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов // Успехи биол. химии. 1999. - Т. 39. - С. 289-326.
53. Сардарян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GSTT1, GSTM1, АСЕ, eNOS): Автореф. . канд. мед. наук. СПб., 2009. - 22 с.
54. Сеитова Г.Н., Букреева Е.Б., Буйкин С.В. и др. Роль полиморфизма в промоторной области гена TNF в развитии хронической обструктивной болезни легких // Бюл. сиб. медицины. 2004. - № 2. - С.29-34
55. Сергеева Г.Р. Бронхиальная астма и аллергический ринит в Санкт-Петербурге (распространенность и подходы к совершенствованию специализированной помощи взрослому населению): Автореф. . канд. мед. наук. СПб., 2003. - 24 с.
56. Сиделева О.Г. Полиморфные аллели генов, ассоциированные с патогенезом атопической формы бронхиальной астмы у жителей Северо-запада России: Автореф. . канд. биол. наук. СПб., 2002. - 19 с.
57. Смирнова Г.И. Энтеросорбция в лечении атопического дерматита у детей // Лечащий врач. 2009. - №1. - С. 16-21.
58. Тутельян В.А., Конь И.Я. Детское питание. Руководство для врачей. -М.: МИА, 2009. 952 с.
59. Федорова О.С., Огородова Л.М., Солодовникова О.В., Гонсорунова Д.С. Пищевая аллергия у детей: аспекты эпидемиологии и естественного течения // Педиатрия. 2009. - № 2. - С. 120-125.
60. Федосеев Г.Б. Определение, классификация и этапы развития бронхиальной астмы // Бронхиальная астма / под ред. Г.В.Федосеева. -СПб.: Мед. информ. агентство, 1996. С. 12-16. - (Библиотека врача общей практики. Т.2.)
61. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. СПб.: Нормедиздат, 2006. - 308 с.
62. Флейс Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций. Пер. с англ. М.: Финансы и статистика, 1989. - С. 74-86.
63. Фрейдин М.Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к атопической бронхиальной: Автореф. . канд. биол. наук. Томск, 2001. - 26 с.
64. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние // Информационный вестник ВОГиС. -2006. Т. 10, № з. с. 492-503.
65. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Геномные основы подверженности атопическим заболеваниям // Молекуляр. медицина. 2007. - № 3. - С. 26-35.
66. Чучалин А.Г. Генетические аспекты бронхиальной астмы // Пульмонология. 1999. - Т.9, №4. - С. 3-10.
67. Чучалин А.Г. Белая книга. Пульмонология. Россия 2003: Науч.-аналит. обзор. М.: Б.и., 2003. - 68 с.
68. Чучалин А.Г., Самсыгина Г.А., Свердлов Е.Д. Генетические аспекты бронхиальной астмы // Consilium medicum. 2000. - Экстра-вып. - С. 3-6.
69. Шабалов Н.П. Неонатология: Учебное пособие: В 2 т. Т. 1. 4-е изд., испр. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 608 с.
70. Aberg N. Familial occurrence of atopic disease: genetic versus environmental factors // Clin. Exp. Allergy. 1993. - Vol. 23, № 10. - P. 829-834.
71. Adlerberth I., Strachan D.P., Matricardi P.M. et al. Gut microbiota and development of atopic eczema in 3 European birth cohorts // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. - Vol. 120, № 2. - P. 343-350.
72. Alexander S., Dodds L., Armson B.A. Perinatal outcomes in women with asthma during pregnancy // Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 92, № 3. - P. 435440.
73. AH M., Khoo S.K., Turner S. et al. NOS1 polymorphism is associated with atopy but not exhaled nitric oxide levels in healthy children // Pediatr. Allergy Immunol. 2003. - Vol. 14, № 4. - P. 261-265.
74. Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus // Nat. Immunol. 2004. - Vol. 5, № 3. - P. 266-271.
75. Alving K., Weitzberg E., Lundberg J.M. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics // Eur. Respir. J. 1993. - Vol. 6, № 9. - P. 13681370.
76. Amos C.I. Successful design and conduct of genome-wide association studies // Hum. Mol. Genet. 2007. - Vol. 16, Spec. № 2. - P. R220-R225.
77. Arai K.I., Lee F., Miyajima A. et al. Cytokines: co-ordinators of immune and inflammatory responses // Annu. Rev. Biochem. 1990. - Vol. 59. - P. 783836.
78. Ashutosh K. Nitric oxide and asthma: a review // Curr. Opin. Pulm. Med. -2000. Vol. 6, № 1. p. 21-25.
79. Bachofen H. Asthma und pregnancy // Schweiz. Med. Wochenschr. 1984. -Vol. 114, № 11.-p. 369-373.
80. Baranov V.S., Ivaschenko T., Bakay B. et al. Proportion of the GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and other multifactorial diseases // Hum. Genet. 1996. - Vol. 97, № 4. - P. 516-520.
81. Baranova H., Perriot J., Albuisson E. et al. Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis // Hum. Genet. 1997. - Vol. 99, № 6. - P. 822-826.
82. Barnes K.C., Marsh D.G. The genetics and complexity of allergy and asthma // Immunol. Today. 1998. - Vol. 19, № 7. - P. 325-332.
83. Barrett E.G. Maternal influence in the transmission of asthma susceptibility // Pulm. Pharmacol. Ther. 2008. - Vol. 21, № 3. - P. 474-484.
84. Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J. et al. Global strategy for asthma management and prevention: GIN A executive summary // Eur. Respir. J. -2008.-Vol. 31, № 1.-P. 143-178.
85. Beghe B., Padoan M., Moss C.T. et al. Lack of association of HLA class I genes and TNF alpha-308 polymorphism in toluene diisocyanate-induced asthma // Allergy. 2004. - Vol. 59, № 1. - P. 61-64.
86. Benhamou A.H., Eigenmann P.A. Atopic dermatitis and food allergies // Rev. Med. Suisse. 2007. - Vol. 3, № 108. - P. 1038-1043.
87. Bergmann R.L., Bergmann K.E., Lau-Schadensdorf S. et al. Atopic diseases in infancy: the German multicenter atopy study (MAS-90) // Pediatr. Allergy Immunol. 1994. - Vol. 5, № 6, suppl. - P. 19-25.
88. Bergmann R.L., Diepgen T.L., Kuss O. et al. Breastfeeding duration is a risk factor for atopic eczema // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 32, № 2. - P. 205-209.
89. Bidwell J., Keen L., Gallagher G. et al. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases // Genes Immun. -1999. Vol. 1, № 1. - P. 3-19.
90. Bilolikar H., Nam A.R., Rosenthal M. et al. Tumour necrosis factor gene polymorphisms and childhood wheezing // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 26, №4.-P. 637-646.
91. Bisgaard H., Szefler S. Prevalence of asthma-like symptoms in young children // Pediatr. Pulmonol. 2007. - Vol. 42, № 8. - P. 723-728.
92. Bottcher M.F., Jenmalm M.C., Bjorksten B., Garofalo R.P. Chemoattractant factors in breast milk from allergic and nonallergic mothers // Pediatr. Res. -2000. Vol. 47, № 5. - P. 592-597.
93. Bousquet J., Vignola A.M., Demoly P. Links between rhinitis and asthma // Allergy. 2003 - Vol. 58, № 8. - P. 691-706.
94. Boyce J.A., Assa'ad A., Burks A.W. et al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Summary of the NIAID-Sponsored Expert Panel Report // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. - Vol. 126, №6.-P. 1105-1118.
95. Bracken M.B., Triche E.W., Belanger K. et al. Asthma symptoms, severity, and drug therapy: a prospective study of effects on 2205 pregnancies // Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 102, № 4. - P. 739-752.
96. Breckler L.A., Hale J., Jung W. et al. Modulation of in vivo and in vitro cytokine production over the course of pregnancy in allergic and non-allergic mothers // Pediatr. Allergy Immunol. 2010. - Vol.21, № 1, pt. 1. - P. 14-21.
97. Breckler L.A., Hale J., Taylor A. et al. Pregnancy IFN-gamma responses to foetal alloantigens are altered by maternal allergy and gravidity status // Allergy. 2008. - Vol. 63, № 11. - P. 1473-1480.
98. Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. - Vol. 126, № 3. - P. 466-476.130
99. Brussee J.E., Smit H.A., Kerkhof M. et al. Exhaled nitric oxide in 4-year-old children: relationship with asthma and atopy // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 25, №3 -P. 455-461.
100. Burchard E.G., Silverman E.K., Rosenwasser L.J. et al. Association between a sequence variant in the IL-4 gene promoter and FEV(l) in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160, № 3. - P. 919-922.
101. Burks A.W., James J.M., Hiegel A. et al. Atopic dermatitis and food hypersensitivity reactions // J. Pediatr. 1998. - Vol. 132, № 1. - P. 132-136.
102. Burks A.W., Mallory S.B., Williams L.W., Shirrell M.A. Atopic dermatitis: clinical relevance of food hypersensitivity reactions // J. Pediatr. 1988. -Vol. 113, № 3. - P. 447-451.
103. Burks W. Skin manifestations of food allergy // Pediatrics. 2003. - Vol. Ill, № 6, pt. 3. - P. 1617-1624.
104. Bush A., Menzies-Gow A. Phenotypic differences between pediatric and adult asthma // Proc. Am. Thorac. Soc. 2009. - Vol. 6, № 8. - P. 712-719.
105. Bussmann C., Weidinger S., Novak N. Genetics of atopic dermatitis // J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2011. - Vol. 9, № 9. - P. 670-676.
106. Calder P.C., Krauss-Etschmann S., de Jong E.C. et al. Early nutrition and immunity progress and perspectives // Br. J. Nutr. - 2006. - Vol. 96, № 4. -P. 774-790.
107. Carlsen K.H., Carlsen K.C. Respiratory effects of tobacco smoking on infants and young children // Paediatr. Respir. Rev. 2008. - Vol. 9, № 1. - P. 11-19.
108. Caspi A., Williams B., Kim-Cohen J. et al. Moderation of breastfeeding effects on the IQ by genetic variation in fatty acid metabolism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. - Vol. 104, № 47. - P. 18860-18865.
109. Chatila T.A. Interleukin-4 receptor signaling pathways in asthma pathogenesis // Trends. Mol. Med. 2004. - Vol. 10, № 10. - P. 493-499.
110. Chavan S.S., Tian W., Hsueh K. et al. Characterization of the human homolog of the IL-4 induced gene-1 (Fig 1) // Biochim. Biophys. Acta.2002. Vol. 1576, № 1-2. - P. 70-80.
111. Chazotte C. Asthma in pregnancy: a review // J. Assoc. Acad. Minor. Phys. 1994. - Vol. 5, № 3. - P. 107-110.
112. Chung K.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma // Thorax. 1999. - Vol. 54, № 9. - P. 825-857.
113. Civelek E., Cakir B., Orhan F. et al. Risk factors for current wheezing and its phenotypes among elementary school children // Pediatr Pulmonol. 2011. -Vol. 46, №2.-P. 166-174.
114. Clifton V.L., Murphy V.E. Maternal asthma as a model for examining fetal sex-specific effects on maternal physiology and placental mechanisms that regulate human fetal growth // Placenta. 2004. - Vol. 25, Suppl. A. - P. S45-S52.
115. Cook D.G., Strachan D.P., Carey I.M. Parental smoking and Spirometrie indices in children // Thorax. 1998. - Vol. 53, № 10. - P. 884-893. -(Review Series: Health effects of passive smoking. 9.)
116. Corrigan CJ. Cytokines (Interleukines) // Allergy and Allergic Diseases / Ed. by A.B. Kay. Oxford e.a.: Blackwell Science, 1997. - P. 340-353.
117. Dell'Orco V., Forastiere F., Agabiti N. et al Household and community determinants of exposure to involuntary smoking: a study of urinary cotinine in children and adolescents // Am. J. Epidemiol. 1995. - Vol. 142, № 4. - P. 419-427.
118. Dempsey D.A., Benowitz N. L. Risks and benefits of nicotine to aid smoking cessation in pregnancy // Drug Saf. 2001. - Vol. 24, № 4. - P. 277322.
119. Di Somma C., Charron D., Deichmann K. et al. Atopic asthma and TNF-308 alleles: linkage disequilibrium and association analyses // Hum. Immunol.2003. Vol. 64, № 3. - P. 359-365.
120. Dizier M.H., James A., Faux J. et al. Segregation analysis of the specific response to allergens: a recessive major gene controls the specific IgE response to Timothy grass pollen // Genet. Epidemiol. 1999. - Vol. 16, № 3. -P. 305-315.
121. Dombrowski M.P., Schatz M., Wise R. et al. Randomized trial of inhaled beclomethasone dipropionate versus theophylline for moderate asthma during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 190, № 3. - P. 737-744.
122. Doucette J.T., Bracken M.B. Possible role of asthma in the risk of preterm labor and delivery // Epidemiology. 1993. - Vol. 4, № 2. - P. 143-150.
123. Edenharter G., Bergmann R.L., Bergmann K.E. et al. Cord blood-IgE as risk factor and predictor for atopic diseases // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Vol. 28, №6.-P. 671-678.
124. Ege M.J., Bieli C., Frei R. et al. Prenatal farm exposure is related to the expression of receptors of the innate immunity and to atopic sensitization in school-age children // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 117, № 4. - P. 817-823.
125. ESPGHAN Committee on Nutrition: Agostinini C., Braegger C., Decsi et al. Breast-feeding: A commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009. - Vol. 49, № 1. - P. 112-125.
126. The European Community Respiratory Health Survey Group. Genes for asthma? An analysis of the European Community Respiratory Health Survey // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156, № 6. - P. 1773-1780.
127. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Summary Report 2007. National Asthma Education and Prevention Program // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120, № 5, suppl.-P. S94-S138.
128. Fasano M.B. Dermatologie food allergy // Pediatr. Ann. 2006. - Vol. 35, № 10.-P. 727-731.
129. Ferreira H.H., Bevilacqua E., Gagioti S.M. et al. Nitric oxide modulates eosinophil infiltration in antigen-induced airway inflammation in rats // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 358, № 3. p. 253-259.
130. Förstermann U., Closs E.I., Pollock J.S. et al. Nitric oxide synthase isozymes. Characterization, purification, molecular cloning, and functions // Hypertension. 1994. - Vol. 23, № 6, pt. 2. - P. 1121-1131.
131. Friedman N.J., Zeiger R.S. The role of breast-feeding in the development of allergies and asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - Vol. 115, № 6. -P. 1238-1248.
132. Fryer A.A., Bianco A., Hepple M. et al. Polymorphism at the glutathione S-transferase GSTPI locus. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161, № 5. - P. 14371442.
133. Fukamatsu Y., Tomita K., Fukuta T. Further evidence of prolactin production from human decidua and its transport across fetal membrane // Gynecol. Obstet. Invest. 1984. - Vol. 17, № 6. - P. 309-316.
134. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A.K. et al. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2001. Vol. 10, № 12. - P. 1239-1248.
135. GeneCard for gene TNF. URL: http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp?TNF
136. Gerrard J.W., Vickers P., Gerrard C.D. The familial incidence of allergic disease // Ann. Allergy. 1976. - Vol. 36, № 1. - P. 10-15.
137. Gilliland F.D., Li Y.F., Dubeau L. et al. Effects of glutathione S-transferase Ml, maternal smoking during pregnancy, and environmental tobacco smoke on asthma and wheezing in children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. -Vol. 166, №4.-P. 457-463.
138. Gilliland F.D., Li Y.F., Peters J.M. Effects of maternal smoking during pregnancy and environmental tobacco smoke on asthma and wheezing in134children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163, № 2. - P. 429436.
139. Gluck J.C., Gluck P. The effects of pregnancy on asthma: a prospective study // Ann. Allergy. 1976. - Vol. 37, № 3. - P. 164-168.
140. Goldman A.S. The immune system of human milk: antimicrobial, antiinflammatory and immunomodulating properties // Pediatr. Infect. Dis. J. -1993. Vol. 12, № 8. - P. 664-671.
141. Greenberger P.A., Patterson R. The outcome of pregnancy complicated by severe asthma // Allergy Proc. 1988. - Vol. 9, № 5. - P. 539-543.
142. Guilbert T.W., Morgan W.J., Zeiger R.S. et al. Atopic characteristics of children with recurrent wheezing at high risk for the development of childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 114, № 6. - P. 1282-1287.
143. Guillet G., Guillet M.H. Natural history of sensitizations in atopic dermatitis. A 3-year follow-up in 250 children: food allergy and high risk of respiratory symptoms // Arch. Dermatol. 1992. - Vol. 128, № 2. - P. 187-192.
144. Gustafsson L.E. Exhaled nitric oxide as a marker in asthma // Eur. Respir. J. Suppl. 1998. - Vol. 26. - P. 49S-52S.
145. Hagendorens M.M., Bridts C.H., Lauwers K. et al. Perinatal risk factors for sensitization, atopic dermatitis and wheezing during the first year of life (PIPO study) // Clin. Exp. Allergy. 2005. - Vol. 35, № 6. - P. 733-740.
146. Hamada K., Suzaki Y., Goldman A. et al. Allergen-independent maternal transmission of asthma susceptibility // J. Immunol. 2003. - Vol. 170, № 4. -P. 1683-1689.
147. Henderson J., Granell R., Heron J. et al. Associations of wheezing phenotypes in the first 6 years of life with atopy, lung function and airway responsiveness in mid-childhood // Thorax. 2008. - Vol. 63, № 11. - P. 974980.
148. Hershey G.K., Friedrich M.F., Esswein L.A. et al. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337, № 24. - P. 1720-1725.
149. Holla L.I., Schüller M., Buckovä D., Vacha J. Neuronal nitric oxide synthase gene polymorphism and IgE-mediated allergy in the Central Europen population // Allergy. 2004. - Vol. 59, № 5. - P. 548-552.
150. Holloway J.A., Warner J.O., Vance G.H. et al. Detection of house-dust-mite allergen in amniotic fluid and umbilical-cord blood // Lancet. 2000. - Vol. 356, №9245.-P. 1900-1902.
151. Holloway J.W., Yang I.A., Holgate S.T. Genetics of allergic disease // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. - Vol. 125, № 2, suppl 2. - P. S81-S94.
152. Holt P.G., Clough J.B., Holt B.J. et al. Genetic 'risk' for atopy is associated with delayed postnatal maturation of T-cell competence // Clin. Exp. Allergy. 1992. - Vol. 22, № 12. - P. 1093-1099.
153. Holt P.G., Jones C.A. The development of the immune system during pregnancy and early life // Allergy. 2000. - Vol. 55, № 8. - P. 688-697.
154. Holt P.G., Macaubas C. Development of long-term tolerance versus sensitisation to environmental allergens during the perinatal period // Curr. Opin. Immunol. 1997. - Vol. 9, № 6. - P. 782-787.
155. Humbles A.A., Lloyd C.M., McMillan S.J. et al. A critical role for eosinophils in allergic airways remodeling // Science. 2004. - Vol. 305, № 5691.-P. 1776-1779.
156. Jaakkola J.J., Nafstad P., Magnus P. Environmental tobacco smoke, parental atopy, and childhood asthma // Environ. Health. Perspect. 2001. - Vol. 109, № 6. - P. 579-582.
157. James J.M. Respiratory manifestations of food allergy // Pediatrics. 2003. -Vol. Ill, №6, pt. 3.-P. 1625-1630.
158. Jones A.C., Miles E.A., Warner J.O. et al. Fetal peripheral blood mononuclear cell proliferative responses to mitogenic and allergenic stimuli136during gestation // Pediatr. Allergy Immunol. 1996. - Vol. 7, № 3. - P. 109116.
159. Jones C.A., Holloway J.A., Warner J.O. Does atopic disease start in foetal life? // Allergy. 2000. - Vol. 55, № 1. - P. 2-10.
160. Jones C. A., Kilburn S.A., Warner J.A., Warner J.O. Intrauterine environment and fetal allergic sensitization // Clin. Exp. Allergy. 1998. -Vol. 28, № 6. - P. 655-659.
161. Jones C.A., Warner J.A., Warner J.O. Fetal swallowing of IgE // Lancet. -1998. Vol. 351, № 9119. - P. 1859.
162. Joos L., Paré P.D., Sandford A.J. Genetic risk factors of chronic obstructive pulmonary disease // Swiss Med. Wkly. 2002. - Vol. 132, № 3-4. - P. 27-37.
163. Juronen E., Tasa G., Uusküla M. et al. Purification, characterization and tissue distribution of human class theta glutathione S-transferase Tl-1 // Biochem. Mol. Biol. Int. 1996. - Vol. 39, № 1. - P. 21-29.
164. Jutel M., Akdis C.A. T-cell subset regulation in atopy // Curr. Allergy Asthma Rep.-2011.-Vol. 11, №2.-P. 139-145.
165. Kabesch M., Hoefler C., Carr D. et.al. Glutathione S transferase deficiency and passive smoking increase childhood asthma // Thorax. 2004. - Vol.59, № 7. -P. 569-573.
166. Kawashima T., Noguchi E., Arinami T. et al. Linkage and association of an interleukin 4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families // J. Med. Genet. 1998. - Vol. 35, № 6. - P. 502-504.
167. Klebanoff S.J., Vadas M.A., Harlan J.M. et al. Stimulation of neutrophils by tumor necrosis factor // J. Immunol. 1986. - Vol. 136, № 11. - P. 42204225.
168. Kelly Y.J., Brabin B.J., Milligan P. et al. Maternal asthma, premature birth, and the risk of respiratory morbidity in schoolchildren in Merseyside // Thorax. 1995. - Vol. 50, № 5. - P. 525-530.
169. Kerkhof M., Koopman L.P., van Strien R.T. et al. Risk factors for atopic dermatitis in infants at high risk of allergy: the PIAMA study // Clin. Exp. Allergy.-2003.-Vol. 33, № 10.-P. 1336-1341.
170. Kharitonov S.A., Wells A.U., O'Connor B.J. et al. Elevated levels of exhaled nitric oxide in bronchiectasis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151, № 6. - P. 1889-1893.
171. Koch C.A., Piatt J.L. T cell recognition and immunity in the fetus and mother // Cell Immunol. 2007. - Vol. 248, № 1. - P. 12-17.
172. Koppelman G.H., Stine O.C., Xu J. et al. Genome-wide search for atopy susceptibility genes in Dutch families with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 109, № 3. - P. 498-506.
173. Kruse S., Forster J., Kuehr J., Deichmann K.A. Characterization of the membrane-bound and a soluble form of human IL-4 receptor alpha produced by alternative splicing // Int. Immunol. 1999. - Vol. 11, № 12. - P. 19651970.
174. Kulig M., Bergmann R., Tacke U. et al. Long-lasting sensitization to food during the first two years precedes allergic airway disease: the MAS Study Group, Germany // Pediatr. Allergy Immunol. 1998. - Vol. 9, № 2. - P. 6167.
175. Kull I., Almqvist C., Lilja G. et al. Breast-feeding reduces the risk of asthma during the first 4 years of life // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 114, №4.-P. 755-760.
176. Kuperman D.A., Schleimer R.P. Interleukin-4, interleukin-13, signal transducer and activator of transcription factor 6, and allergic asthma // Curr. Mol. Med. 2008. - Vol. 8, № 5. - P. 384-392.
177. Laitinen T., Rasanen M., Kaprio J. et al. Importance of genetic factors in adolescent asthma: a population-based twin-family study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157, № 4, pt. 1. - P 1073-1078.
178. Lam A.C., Powell J., Wei W.H. et al. A combined strategy for quantitative trait loci detection by genome-wide association // BMC Proc. 2009. - Vol. 3, suppl. l.-P. S6.
179. Lau S., Nickel R., Niggemann B. et al. The development of childhood asthma: lessons from the German Multicentre Allergy Study (MAS) // Paediatr. Respir. Rev. 2002. - Vol. 3, № 3. - P.265-272.
180. Laubereau B., Brockow I., Zirngibl A. et al. Effect of breast-feeding on the development of atopic dermatitis during the first 3 years of life results from the GINI-birth cohort study // J. Pediatr. - 2004. - Vol. 144, № 5. p. 602607.
181. Lawrence S., Beasley R., Doull I. et al. Genetic analysis of atopy and asthma as quantitative traits and ordered polychotomies // Ann. Hum. Genet. 1994. -Vol. 58, pt. 4. - P. 359-368.
182. Leung T.F., Liu E.K., Tang N.L. et al. Nitric oxide synthase polymorphisms and asthma phenotypes in Chinese children // Clin. Exp. Allergy. 2005. -Vol. 35, № 10. - P. 1288-1294.
183. Leynaert B., Neukirch F., Demoly P., Bousquet J. Epidemiologic evidence for asthma and rhinitis comorbidity // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 106, № 5, suppl. - P. S201-S205.
184. Lim R.H., Kobzik L. Maternal transmission of asthma risk // Am. J. Reprod. Immunol. 2009. - Vol. 61, № 1. - P. 1-10.
185. Lim R.H., Kobzik L., Dahl M. Risk for asthma in offspring of asthmatic mothers versus fathers: a meta-analysis // PLoS One. 2010. - Vol. 5, № 4, el0134.
186. Lis G., Kostyk E., Sanak M., Pietrzyk J.J. Molecular studies in a population of children with bronchial asthma. I. Polymorphism in the promotor region of gene CD14 // Pneumonol. Alergol. Pol. 2001. - Vol. 69, № 5-6. - P. 265272.
187. Litonjua A.A., Carey V.J., Burge H.A. et al. Parental history and the risk for childhood asthma. Does mother confer more risk than father? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 158, № 1. - P. 176-181.
188. Liu C.A., Wang C.L., Chuang H. et al. Prenatal prediction of infant atopy by maternal but not paternal total IgE levels // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. -Vol. 112, №5. -P. 899-904.
189. Louis R., Leyder E., Malaise M. et al Lack of association between adult asthma and the tumour necrosis factor alpha-308 polymorphism gene // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16, № 4. - P. 604-608.
190. M'Rabet L., Vos A.P., Boehm G., Garssen J. Breast-feeding and its role in early development of the immune system in infants: consequences for health later in life //J. Nutr. 2008. - Vol. 138, № 9. - P. 1782S-1790S.
191. Marsh D.G., Neely J.D., Breazeale D.R. et al. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations // Science. 1994. - Vol. 264, № 5162. - P. 1152-1156.
192. Martinez F.D., Wright A.L., Taussig L.M. et al. Asthma and wheezing in the first six years of life // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332, № 3. - P. 133-138.
193. Mawhinney H., Spector S.L. Optimum management of asthma in pregnancy // Drugs. 1986. - Vol. 32, № 2. - P. 178-187.
194. McCunney R.J. Asthma, genes, and air pollution // J. Occup. Environ. Med. 2005. - Vol. 47, № 12. - P. 1285-1291.
195. Merkus P.J.F.M., Hislop A.A. Lung development from infancy to adulthood // Respiratory Diseases in Infants and Children. 2006. - Ch. 2. - P. 8-21. -(European Respiratory Socitey Monograph; Vol. 37.)
196. Meyer D.J., Coles B., Pemble S.E. et al. Theta, a new class of glutathione transferases purified from rat and man // Biochem. J. 1991. - Vol. 274, pt. 2. -P. 409-414.
197. Middle F., Jones I., Robertson E. et al. Tumor necrosis factor alpha and bipolar affective puerperal psychosis // Psychiatr. Genet. 2000. - Vol. 10, № 4. - P.195-198.
198. Miller R.L., Chew G.L., Bell C.A. et al. Prenatal exposure, maternal sensitization, and sensitization in utero to indoor allergens in an inner-city cohort // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164, № 6. - P. 9951001.
199. Minelli C., Granell R., Newson R. et al. Glutathione-S-transferase genes and asthma phenotypes: a Human Genome Epidemiology (HuGE) systematic review and meta-analysis including unpublished data // Int. J. Epidemiol. -2010. Vol. 39, № 2. - P. 539-562.
200. Minerbi-Codish I., Fraser D., Avnun L. et al. Influence of asthma in pregnancy on labor and the newborn // Respiration. 1998. - Vol. 65, № 2. -P. 130-135.
201. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.Q. et al. Ile50Val variant of IL4R alpha upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat. Genet. -1998. Vol. 19, № 2. - P. 119-120.
202. Mitsuyasu H., Yanagihara Y., Mao X.Q. et al. Cutting edge: dominant effect of Ile50Val variant of the human IL-4 receptor alpha-chain in IgE synthesis // J. Immunol. 1999. - Vol. 162, № 3. - P. 1227-1231.
203. Miyake Y., Yura A., Iki M. Breastfeeding and the prevalence of symptoms of allergic disorders in Japanese adolescents // Clin. Exp. Allergy. 2003. -Vol. 33, №3,-P. 312-316.
204. Moffatt M.F., Cookson W.O. Tumour necrosis factor haplotypes and asthma // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol. 6, № 4. - P. 551-554.
205. Moncada S., Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway // New Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329, № 27. - P. 2002-2012.
206. Muche-Borowski C., Kopp M., Reese I. et al. Allergy prevention // Dtsch. Arztebl. Int. 2009. - Vol. 106, № 39. p. 625-631.
207. Murphy V.E., Clifton V.L., Gibson P.G. Asthma exacerbations during pregnancy: incidence and association with adverse pregnancy outcomes // Thorax. 2006. - Vol. 61, № 2. - P. 169-176.
208. Murphy V.E., Gibson P.G., Giles W.B. et al. Maternal asthma is associated with reduced female fetal growth // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. -Vol. 168, № 11.-P. 1317-1323.
209. Murphy V.E., Gibson P.G., Smith R., Clifton V.L. Asthma during pregnancy: mechanisms and treatment implications // Eur Respir J. 2005. -Vol. 25, №4.-P. 731-750.
210. Murphy V.E., Gibson P., Talbot P.I., Clifton V.L. Severe asthma exacerbations during pregnancy // Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 106, № 5, pt. l.-P. 1046-1054.
211. Murphy V.E., Johnson R.F., Wang Y.C. et al. The effect of maternal asthma on placental and cord blood protein profiles // J. Soc. Gynecol. Investig. -2005. Vol. 12, № 5. - P. 349-355.
212. Murphy V.E., Zakar T., Smith R. et al. Reduced 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 activity is associated with decreased birth weight centile in pregnancies complicated by asthma // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. -Vol. 87, №4.-P. 1660-1668.
213. Namazy J.A., Schatz M. Treatment of asthma during pregnancy and perinatal outcomes // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2005. - Vol. 5, № 3.-P. 229-233.
214. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Update on Selected
215. Topics 2002 // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol.110, № 5, suppl. -P.S141-S219.
216. Noguchi E. Genetics of allergic disease // Nihon Rinsho. 2009. - Vol. 67, № 11.-P. 2049-2054.
217. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T. et al. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Vol. 28, №4.-P. 449-453.
218. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T. et al. No association between atopy/asthma and the ILe50Val polymorphism of IL-4 receptor // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160, № 1. - P. 342-345.
219. North M.L., Ellis A.K. The role of epigenetics in the developmental origins of allergic disease // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2011. - Vol. 106, № 5. -P. 355-361.
220. Ober C., Hoffjan S. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery // Genes Immun. 2006. - Vol. 7, № 2. - P. 95-100.
221. Ober C., Leavitt S.A., Tsalenko A. et al. Variation in the interleukin 4-receptor alpha gene confers susceptibility to asthma and atopy in ethnically diverse populations // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66, № 2. - P.517-526.
222. Oddy W.H., Peat J.K., de Klerk N.H. Maternal asthma, infant feeding, and the risk of asthma in childhood // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 110, № l.-P. 65-67.
223. Odelram H., Bjorksten B., Leander E., Kjellman N.I. Predictors of atopy in newborn babies // Allergy. 1995. - Vol. 50, № 7. - P. 585-592.
224. Palm J., Heyner S., Brinster R. L. Differential immunofluorescence of fertilized mouse eggs with H-2 and non-H-2 antibody // J. Exp. Med. 1971. -Vol. 133, №6.-P. 1282-1293.
225. Patrizi A., Guerrini V., Ricci G. et al. The natural history of sensitizations to food and aeroallergens in atopic dermatitis: a 4-year follow-up // Pediatr. Dermatol. 2000. - Vol. 17, № 4. - P. 261-265.
226. Patuzzo C., Trabetti E., Malerba G. et al. No linkage or association of the IL-4Ralpha gene Q576R mutation with atopic asthma in Italian families // J. Med. Genet. 2000. - Vol. 37, № 5. - P. 382-384.
227. Pawankar R. Allergic rhinitis and its impact on asthma: an evidence-based treatment strategy for allergic rhinitis // Asian Pac. J. Allergy Immunol. -2002. Vol 20, № 1. - P.43-52.
228. Penders J., Thijs C., van den Brandt P.A. et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study // Gut. 2007. - Vol. 56, № 5. - P. 661-667.
229. Perlow J.H., Montgomery D., Morgan M.A. et al. Severity of asthma and perinatal outcome // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 167, № 4, pt. 1. -P. 963-967.
230. Pistiner M., Gold D.R., Abdulkerim H. et al. Birth by cesarean section, allergic rhinitis, and allergic sensitization among children with a parental history of atopy // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. - Vol. 122, № 2. - P. 274-279.
231. Postma D.S., Bleecker E.R., Amelung P.J. et al. Genetic susceptibility to asthma bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy // New Eng. J. Med. - 1995. - Vol. 333, № 14. - P. 894-900.
232. Prevention of Allergy and Allergic Asthma. Based on the WHO/WAO Meeting on the Prevention of Allergy and Allergic Asthma, Geneva, 8-9 January 2002. WHO, 2003. - 14 p. (WHO/NMH/MNC/CRA/03.2)
233. Rayburn W.F., Atkinson B.D., Gilbert K., Turnbull G.L. Short-term effects of inhaled albuterol on maternal and fetal circulations // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 171, № 3. - P. 770-773.
234. Rogers A.J., Raby B.A., Lasky-Su J.A. et al. Assessing the reproducibility of asthma candidate gene associations, using genome-wide data // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. - Vol. 179, № 12. - P. 1084-1090.
235. Rosenau M.J., Anderson J.F. A study of the cause of sudden death following the injection of horse serum: hereditary transmission of the susceptibility in guinea pigs // Hyg. Lab. Bull. 1906. - № 29. - P. 73-79.
236. Rosenwasser L.J., Klemm D.J., Dresback J.K. et al. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy // Clin. Exp. Allergy. -1995. Vol. 25, suppl. 2. - P. 74-78.
237. Rotschild A., Solimano A., Sekhon H.S. et al. Effect of triamcinolone acetonide on the development of the pulmonary airways in the fetal rat // Pediatr. Pulmonol. 1997. - Vol. 23, № 2. - P. 76-86.
238. Rowe J., Kusel M., Holt B J. et al. Prenatal versus postnatal sensitization to environmental allergens in a high-risk birth cohort // J. Allergy Clin. Immunol.- 2007. Vol. 119, № 5. - P. 1164-1173.
239. Ruiz R.G., Kemeny D.M., Price J.F. Higher risk of infantile atopic dermatitis from maternal atopy than from paternal atopy // Clin. Exp. Allergy.- 1992. Vol. 22, № 8. - P. 762-766.
240. Sakamoto M.K., Nakamura K., Handa J. et al. Studies of variant palatal rugae in normal and corticosteroid-treated mouse embryos // Anat. Ree. -1991.-Vol. 230, № l.-P. 121-130.
241. Salam M.T., Margolis H.G., McConnell R. et al. Mode of delivery is associated with asthma and allergy occurrences in children // Ann. Epidemiol.- 2006. Vol. 16, № 5. - P. 341-346.
242. Sambrook J., Fritsch E., Maniatis T. Molecular cloning. A Laboratory Manual. 2nd ed. Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. - 1885 p.
243. Sandford A.J., Chan H.W., Wong G.W. et al. Candidate genetic polymorphisms for asthma in Chinese schoolchildren from Hong Kong // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004. - Vol. 8, № 5. - P. 519-527.
244. Schatz M., Dombrowski M.P., Wise R. et al. The relationship of asthma medication use to perinatal outcomes // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. -Vol. 113, № 6. - P. 1040-1045.
245. Schatz M., Zeiger R.S., Harden K. et al. The safety of asthma and allergy medications during pregnancy // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 100, № 3. - P. 301-306.
246. Schatz M., Zeiger R.S., Hoffman C.P., Kaiser-Permanente Asthma and Pregnancy Study Group. Intrauterine growth is related to gestational pulmonary function in pregnant asthmatic women // Chest. 1990. - Vol. 98, № 2. - P. 389-392.
247. Schatz M., Zeiger R.S., Hoffman C.P. et al. Perinatal outcomes in the pregnancies of asthmatic women: a prospective controlled analysis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151, № 4. - P. 1170-1174.
248. Schultz Larsen F. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample // J. Am. Acad. Dermatol. 1993. - Vol. 28, № 5, pt 1.-P. 719-723.
249. Scott N.M., Hodyl N.A., Murphy V.E. et al. Placental cytokine expression covaries with maternal asthma severity and fetal sex // J. Immunol. 2009. -Vol. 182, №3. p. 1411-1420.
250. Sears M.R., Greene J.M., Willan A.R. et al. Long-term relation between breastfeeding and development of atopy and asthma in children and young adults: a longitudinal study // Lancet. 2002. - Vol. 360, № 9337. - P. 901907.
251. Sears M.R., Holdaway M.D., Flannery E.M. et al. Parental and neonatal risk factors for atopy, airway hyper-responsiveness, and asthma // Arch. Dis. Child. 1996. - Vol. 75, № 5. p. 392-398.
252. Settipane R.J., Hagy G.W., Settipane G.A. Long term risk factors for developing asthma and allergic rhinitis: a 23-year follow-up study of college students // Allergy Proc. 1994. - Vol. 15, № 1. - P. 21-25.
253. Shah A., Church M.K., Holgate S.T. Tumour necrosis factor alpha: a potential mediator of asthma // Clin. Exp. Allergy. 1995. - Vol. 25, № 11. -P. 1038-1044.
254. Shin H.D., Park B.L., Kim L.H. et al. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE // Hum. Mol. Genet. 2004. -Vol. 13, №4.-P. 397-403.
255. Sibille Y., Marchandise F.-X. Pulmonary immune cells in health and disease: polymorphonuclear neutrophils // Eur. Respir. J. 1993. - Vol. 6, № 10.-P. 1529-1543.
256. Sigurs N., Hattevig G., KjellmanB. et al. Appearance of atopic disease in relation to serum IgE antibodies in children followed up from birth for 4 to 15 years // J. Allergy Clin. Immunol. 1994. - Vol. 94, № 4. - P. 757-763.
257. Singh S., Evans T.W. Nitric oxide, the biological mediator of the decade: fact or fiction? // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10, № 3. - P. 699-707.
258. Singh V., Singh K., Amdekar S. et al. Innate and specific gut-associated immunity and microbial interference // FEMS Immunol. Med. Microbiol. -2009.-Vol. 55, № l.-P. 6-12.
259. Skolnick H.S., Conover-Walker M.K., Barnes-Koerner C. et al. The natural history of peanut allergy // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 107, № 2. - P. 367-374.
260. Song Z., Casolaro V., Chen R. et al. Polymorphic nucleotides within the human IL-4 promoter that mediate overexpression of the gene // J. Immunol. -1996. Vol. 156, № 2. - P. 424-429.
261. Spergel J.M., Beausoleil J.L., Pawlowski N.A. Resolution of childhood peanut allergy // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000. - Vol. 85, № 6, pt. 1. -P. 473-476.
262. Steinke J.W., Borish L., Rosenwasser L.J. Genetics of hypersensitivity // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol.111, № 2, suppl. - P. S495-S501.
263. Stenius-Aarniala B.S., Hedman J., Teramo K.A. Acute asthma during pregnancy // Thorax. 1996. - Vol. 51, № 4. - P. 411-414.
264. Stocks J., Dezateux C. The effect of parental smoking on lung function and development during infancy // Respirology. 2003. - Vol. 8, №3. - P. 266285.
265. Storm van's Gravesande K., Wechsler M.E., Grasemann H. et al. Association of a missense mutation in the NOS3 gene with exhaled nitric oxide levels // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 168, № 2. - P. 228-231.
266. Suzuki I., Hizawa N., Yamaguchi E., Kawakami Y. Association between a C+33T polymorphism in the IL-4 promoter region and total serum IgE levels // Clin. Exp. Allergy. 2000. - Vol. 30, № 12. - P. 1746-1749.
267. Szepfalusi Z., Huber W.D., Ebner C. et al. Early sensitization to airborne allergens // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. - Vol. 107, № 4. - P. 595598.
268. Tamari M., Tomita K., Hirota T. Genome-wide association studies of asthma // Allergol. Int. 2011. - Vol. 60, № 3. - P. 247-252.
269. Tang M.L., Robinson M. Allergy prevention Current recommendations and new insights // Aust. Fam. Physician. - 2008. - Vol. 37, № 4. - P. 204208.
270. Tariq S.M., Matthews S.M., Hakim E.A. et al. The prevalence of and risk factors for atopy in early childhood: a whole population birth cohort study // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. -Vol. 101, № 5. - P. 587-593.
271. Taylor P.V., Hancock K.W. Antigenicity of trophoblast and possible antigen-masking effects during pregnancy // Immunology. 1975. - Vol. 28, №5.-P. 973-982.
272. Tepper R.S., Morgan W.J., Cota K. et al. Physiologic growth and development of the lung during the first year of life // Am. Rev. Respir. Dis. -1986. Vol. 134, № 3. - P. 513-519.
273. Thavagnanam S., Fleming J., Bromley A. et al. A meta-analysis of the association between Caesarean section and childhood asthma // Clin. Exp. Allergy. 2008. - Vol. 38, № 4. - P. 629-633.
274. Torgerson D.G., Ampleford E.J., Chiu G.Y. et al. Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically diverse North American populations // Nat. Genet. 2011. - Vol. 43, № 9. p. 887-892.
275. Upham J.W., James A.L. Remission of asthma: The next therapeutic frontier? // Pharmacol. Ther. 2011. - Vol. 130, № 1. p. 38-45.
276. Uthoff H., Spenner A., Reckelkamm W. et al. Critical role of preconceptional immunization for protective and nonpathological specific immunity in murine neonates // J. Immunol. 2003. - Vol. 171, № 7. - P. 3485-3492.
277. VercelliD. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy // Nat. Rev. Immunol. 2008. - Vol. 8, № 3. - P. 169-182.
278. Von Mutius E., Martinez F.D., Fritzsch C. et al. Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 149, № 2, pt. 1. - P. 358-364.
279. Wahn H.U. Strategies for atopy prevention // J. Nutr. 2008. - Vol. 138, № 9.-P. 1770S-1772S.
280. Walley A.J., Cookson W.O. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for associations with asthma and atopy // J. Med. Genet. -1996. Vol. 33, № 8. - P. 689-692.
281. Wan Y.I., Strachan D.P., Evans D.M. et al. A genome-wide association study to identify genetic determinants of atopy in subjects from the United Kingdom // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. - Vol. 127, № 1. - P. 223-231.
282. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S. et al. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17, № 11. - P. 3147-3153.
283. Wechsler M.E., Grasemann H., Deykin A. et al. Exhaled nitric oxide in patients with asthma: association with NOS1 genotype // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162, № 6. - P. 2043-2047.
284. Weinberg E.G. The Atopic march // Curr. Allergy Clin. Immunol. 2005. -Vol 18, No.l - P.4-5.
285. Wendel P.J., Ramin S.M., Barnett-Hamm C. et al. Asthma treatment in pregnancy: a randomized controlled study // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. -Vol. 175, № l.-P. 150-154.
286. Wilton L.V., Pearce G.L., Martin R.M. et al. The outcomes of pregnancy in women exposed to newly marketed drugs in general practice in England // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998. - Vol. 105, № 8. - P. 882-899.
287. Wing A. "Why does he wheeze?": wheezing and asthma in young children // J. Fam. Health Care. 2006. - Vol. 16, № 3. p. 87-89.
288. Wise L.D., Vetter C.M., Anderson C.A. et al. Reversible effects of triamcinolone and lack of effects with aspirin or L-656,224 on external genitalia of male Sprague-Dawley rats exposed in utero // Teratology. 1991. -Vol. 44, №5.-P. 507-520.
289. Witte J.S., Palmer L.J., O'Connor R.D. et al. Relation between tumour necrosis factor polymorphism TNFa-308 and risk of asthma // Eur. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 10, № 1. - P. 82-85.
290. Wright A.L., Holberg C.J., Taussig L.M., Martinez F.D. Factors influencing the relation of infant feeding to asthma and recurrent wheeze in childhood // Thorax. 2001. - Vol. 56, № 3. - P. 192-197.150
291. Yunginger J.W., Reed C.E., O'Connell E.J. et al. A community-based study of the epidemiology of asthma: incidence rates, 1964-1983 // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol. 146, № 4. - P. 888-894.
292. Zenclussen A.C., Gerlof K., Zenclussen M.L. et al. Regulatory T cells induce a privileged tolerant microenvironment at the fetal-maternal interface // Eur. J. Immunol. 2006. - Vol. 36, № 1. - P. 82-94.1. КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 1
293. Ира С., 4.05.2003 года рождения
294. Из анамнеза жизни: Ребенок от 1 беременности, протекавшей на фоне гестоза, 1 срочных родов на 39/40 неделе, масса тела 3000 г, длина - 49 см, оценка по Апгар 7/7 баллов. К груди приложена в родильном зале. Выписана на 5 сутки.
295. Течение БА матери на фоне беременности характеризовалось выраженным улучшением, ИГКС не получала.
296. Во время кормления грудью обострений БА у матери не наблюдалось.
297. Ребенок с рождения находился на чисто грудном вскармливании до 6 месяцев. Введение прикормов с 6 месяцев (проявлений пищевой аллергии не отмечалось).
298. С 2-х лет начала посещать детский сад, чаще болеть не стала.
299. Анализ крови на общий и специфический ^Е (6,5 лет): Общий ^Е 47 МЕ/кл, мандарины ++, луговые травы +++, береза +++, библиотечная пыль ++, клещ домашней пыли +++.
300. Бронхитами, пневмониями не болела (к концу периода наблюдения).
301. У матери наблюдается «детский» фенотип БА.
302. Мать во время беременности и кормления грудью рекомендации по гипоаллергенному быту и диете соблюдала.
303. Даня Б., 20.01.2004 года рождения.
304. Из анамнеза жизни: Ребенок от 1 беременности, протекавшей с угрозой прерывания на всем сроке, 1 срочных родов на 39/40 неделе, масса тела -3400 г, длина тела 51 см, оценка по Апгар - 9 баллов. К груди приложен в родильном зале. Выписан на 4 сутки.
305. Течение БА матери на фоне беременности характеризовалось выраженным ухудшением вплоть до родоразрешения, что потребовало применения ИГКС с 21 недели гестации (будесонид).
306. В период кормления грудью у матери также отмечались обострения БА.
307. С 2 лет 8 мес. начал посещать д/сад стал значимо чаще болеть.
308. В 2г. 11 мес. диагностирован аллергический ринит, рецидивирующий ларинготрахеит аллергического генеза (назначена базисная терапия назонексом).
309. С 3 лет частые ОРВИ с синдромом «свистящего дыхания» («+» эффект от ингаляций бронхолитиков).
310. Анализ крови на общий и специфический ^Е (5,5 лет): Общий ^Е 19 МЕ/кл, куриное яйцо ++, орех ++, пыльца деревьев ++, сорные травы ++, перо подушки ++, шерсть собаки ++.
311. В 5,5 лет диагностирована Б А, атопическая (поливалентный спектр сенсибилизации), среднетяжелое течение.
312. У матери наблюдается «взрослый» фенотип БА (диагноз поставлен в 20 лет), до этого с раннего возраста страдала АР.
313. Мать во время беременности и кормления грудью рекомендации по гипоаллергенному быту и диете не соблюдала.
314. В настоящий момент ребенок наблюдается с диагнозом:
315. Бронхиальная астма, атопическая (поливалентный спектр сенсибилизации), среднетяжелое персистирующее течение, частично контролируемая, фаза медикаментозной ремиссии (базисная терапия -серетид 25/125, по 1 вдоху 2 раза в день).
316. Аллергический ринит, персистирующий, фаза медикаментозной ремиссии (авамис).
317. Таким образом, все вышеуказанные особенности роста и развития ребенка способствовали формированию атопической патологии, с развитием БА, в дошкольном возрасте.